Forli

Forli en association avec des agents antirétroviraux est indiqué pour le traitement de l'infection par le VIH. Cette indication est basée sur deux essais cliniques d'une durée d'environ 1 an qui ont démontré: 1) une réduction du risque de maladies ou de décès définissant le SIDA; 2) une suppression prolongée de l'ARN du VIH

La posologie recommandée de Forli est de 800 mg (généralement deux gélules de 400 mg) par voie orale toutes les 8 heures.

Forli doit être pris à des intervalles de 8 heures. Pour une absorption optimale, Forli doit être administré sans nourriture mais avec de l'eau 1 heure avant ou 2 heures après un repas. Alternativement, Forli peut être administré avec d'autres liquides tels que le lait écrémé, le jus, le café ou le thé, ou avec un repas léger, par ex., pain grillé sec avec de la gelée, du jus et du café avec du lait écrémé et du sucre; ou des flocons de maïs, du lait écrémé et du sucre. (Voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Effet des aliments sur l'absorption orale.)

Pour assurer une hydratation adéquate, il est recommandé aux adultes de boire au moins 1,5 litre (environ 48 onces) de liquides au cours des 24 heures.

Thérapie concomitante (Voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Interactions médicamenteuses, et / ou PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES.)

Delavirdine

Une réduction de la dose de Forli à 600 mg toutes les 8 heures doit être envisagée lors de l'administration de de delavirdine 400 mg trois fois par jour.

Didanosine

Si l'indinavir et la didanosine sont administrés en concomitance, ils doivent être administrés à au moins une heure d'intervalle à jeun (consulter la circulaire du produit du fabricant pour la didanosine).

Itraconazole

Une réduction de la dose de Forli à 600 mg toutes les 8 heures est recommandée lors de l'administration simultanée d'itraconazole 200 mg deux fois par jour.

Kétoconazole

Une réduction de la dose de Forli à 600 mg toutes les 8 heures est recommandée lors de l'administration simultanée de kétoconazole.

Rifabutine

Une réduction de la dose de rifabutine à la moitié de la dose standard (consulter la circulaire du produit du fabricant pour la rifabutine) et une augmentation de la dose de Forli à 1000 mg toutes les 8 heures sont recommandées lorsque la rifabutine et Forli sont co-administrés.

Insuffisance hépatique

La posologie de Forli doit être réduite à 600 mg toutes les 8 heures chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à tomodérate due à une cirrhose.

Néphrolithiase / Urolithiase

En plus d'une hydratation adéquate, la prise en charge médicale chez les patients qui souffrent de néphrolithiase / urolithiase peut inclure une interruption temporaire (par ex., 1 à 3 jours) ou arrêt du traitement.

Forli est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative à l'un de ses composants.

L'inhibition du CYP3A4 par Forli peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées des médicaments suivants, provoquant potentiellement des réactions graves ou potentiellement mortelles:

Tableau 7: Interactions médicamenteuses avec Forli: médicaments contre-indiqués

AVERTISSEMENTS

ALERTE: Découvrez les médicaments qui ne doivent PAS être pris avec Forli. Cette déclaration est incluse sur l'étiquette de la bouteille du produit.

Néphrolithiase / Urolithiase

Une néphrolithiase / urolithiasie s'est produite avec le traitement par Forli. La fréquence cumulée de la néphrolithiase est sensiblement plus élevée chez les patients pédiatriques (29%) que chez les patients adultes (12,4%; plage dans les essais individuels: 4,7% à 34,4%). La fréquence cumulée des événements de néphrolithiase augmente avec l'augmentation de l'exposition à Forli; cependant, le risque dans le temps reste relativement constant. Dans certains cas, la néphrolithiase / urolithiase a été associée à une insuffisance rénale ou à une insuffisance rénale aiguë, une pyélonéphrite avec ou sans bactérémie. En cas de signes ou de symptômes de néphrolithiase / urolithiasie (y compris douleur au flanc, avec ou sans hématurie ou hématurie microscopique), interruption temporaire (par ex., 1-3 jours) ou l'arrêt du traitement peut être envisagé. Une hydratation adéquate est recommandée chez tous les patients traités par Forli. (Voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES et DOSAGE ET ADMINISTRATION, Néphrolithiase / Urolithiase.)

Anémie hémolytique

Une anémie hémolytique aiguë, y compris des cas de décès, a été rapportée chez des patients traités par Forli. Une fois le diagnostic apparent, des mesures appropriées pour le traitement de l'anémie hémolytique doivent être instituées, y compris l'arrêt de Forli.

Hépatite

Une hépatite, y compris des cas entraînant une insuffisance hépatique et la mort, a été rapportée chez des patients traités par Forli. Étant donné que la majorité de ces patients avaient des conditions médicales confondantes et / ou recevaient une ou des thérapies concomitantes, une relation causale entre Forli et ces événements n'a pas été établie.

Hyperglycémie

De nouveaux cas de diabète sucré, une exacerbation du diabète sucré préexistant et une hyperglycémie ont été rapportés lors de la surveillance post-commercialisation chez des patients infectés par le VIH recevant un traitement par inhibiteur de protéase. Certains patients ont dû initier ou ajuster la dose d'insuline ou d'agents hypoglycémiques oraux pour le traitement de ces événements. Dans certains cas, une acidocétose diabétique s'est produite. Chez les patients qui ont arrêté le traitement par inhibiteur de protéase, l'hyperglycémie a persisté dans certains cas. Étant donné que ces événements ont été signalés volontairement au cours de la pratique clinique, aucune estimation de la fréquence ne peut être faite et une relation causale entre le traitement par inhibiteur de protéase et ces événements n'a pas été établie.

Risque d'effets indésirables graves dus aux interactions médicamenteuses

Initiation de Forli, un inhibiteur du CYP3A, chez les patients recevant des médicaments métabolisés par le CYP3A ou l'initiation de médicaments métabolisés par le CYP3A chez les patients recevant déjà Forli, peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A. L'initiation de médicaments qui inhibent ou induisent le CYP3A peut augmenter ou diminuer les concentrations de Forli, respectivement. Ces interactions peuvent conduire à:

• Effets indésirables cliniquement significatifs, pouvant entraîner des événements graves, mettant la vie en danger ou mortels dus à une plus grande exposition de médicaments concomitants.
• Effets indésirables cliniquement significatifs d'une plus grande exposition de Forli.
• Perte d'effet thérapeutique de Forli et développement possible d'une résistance.

Voir le tableau 9 pour les étapes de prévention ou de gestion de ces interactions médicamenteuses importantes possibles et connues, y compris les recommandations posologiques. Considérez le potentiel d'interactions médicamenteuses avant et pendant le traitement par Forli; examiner les médicaments concomitants pendant le traitement par Forli; et surveiller les effets indésirables associés aux médicaments concomitants.

L'utilisation concomitante de Forli avec de la lovastatine ou de la simvastatine est contre-indiquée en raison d'un risque accru de myopathie, y compris la rhabdomyolyse. Des précautions doivent être prises si Forli est utilisé simultanément avec l'atorvastatine ou la rosuvastatine. Titrez soigneusement les doses d'atorvastatine et de rosuvastatine et utilisez la dose nécessaire la plus faible avec Forli. (Voir PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES.)

Le midazolam est largement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration avec Forli avec ou sans ritonavir peut entraîner une forte augmentation de la concentration de cette benzodiazépine. Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée pour la co-administration de Forli avec les benzodiazépines. Sur la base des données d'autres inhibiteurs du CYP3A4, les concentrations plasmatiques de midazolam devraient être significativement plus élevées lorsque le midazolam est administré par voie orale. Par conséquent, Forli ne doit pas être co-administré avec du midazolam administré par voie orale (voir CONTRAINDICATIONS), alors que la prudence est de mise avec la co-administration de Forli et du midazolam parentéral. Les données de l'utilisation concomitante de midazolam parentéral avec d'autres inhibiteurs de protéase suggèrent une augmentation possible de 3 à 4 fois des taux plasmatiques de midazolam. Si Forli avec ou sans ritonavir est co-administré avec du midazolam parentéral, cela doit être fait dans un cadre qui assure une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et / ou de sédation prolongée. Une réduction de la posologie du midazolam doit être envisagée, surtout si plus d'une dose unique de midazolam est administrée.

Une prudence particulière doit être portée lors de la prescription de sildénafil, de tadalafil ou de vardénafil chez les patients recevant de l'indinavir. La co-administration de Forli avec ces médicaments devrait augmenter considérablement les concentrations plasmatiques de sildénafil, de tadalafil et de vardénafil et peut entraîner une augmentation des événements indésirables, y compris l'hypotension, les changements visuels et le priapisme, qui ont été associés au sildénafil, au tadalafil et au vardénafil (voir CONTRAINDICATIONS et PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES et INFORMATIONS PATIENTES, et les informations de prescription complètes du fabricant pour le sildénafil, le tadalafil ou le vardénafil).

Utilisation concomitante de Forli et St. Millepertuis (Hypericum perforatum) ou produits contenant du St. Le millepertuis n'est pas recommandé. Co-administration de Forli et St. Il a été démontré que le millepertuis diminue considérablement les concentrations d'indinavir (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, INTERACTIONS DE DROGUES) et peut entraîner une perte de réponse virologique et une résistance possible à Forli ou à la classe des inhibiteurs de protéase.

PRÉCAUTIONS

Général

Une hyperbilirubinémie indirecte s'est produite fréquemment pendant le traitement par Forli et a rarement été associée à une augmentation des transaminases sériques (voir également RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Essais cliniques et Expérience post-commercialisation). On ne sait pas si Forli va exacerber l'hyperbilirubinémie physiologique observée chez les nouveau-nés. (Voir Grossesse.)

Néphrite tubulo-interstitielle

Des rapports de néphrite tubulo-interstitielle avec calcification médullaire et atrophie corticale ont été observés chez des patients atteints de leucocyturie sévère asymptomatique (> 100 cellules / champ de puissance élevée). Les patients atteints de leucocyturie sévère asymptomatique doivent être suivis de près et surveillés fréquemment avec des urinalyseurs. Une évaluation diagnostique plus approfondie peut être justifiée et l'arrêt de Forli doit être envisagé chez tous les patients atteints de leucocyturie sévère.

Un syndrome de reconstitution immunitaire a été rapporté chez des patients traités par un traitement antirétroviral combiné, y compris Forli. Pendant la phase initiale du traitement antirétroviral combiné, les patients dont le système immunitaire réagit peuvent développer une réponse inflammatoire aux infections opportunistes indolentes ou résiduelles (telles que Mycobacterium avium infection, cytomégalovirus, Pneumocystis jirovecii pneumonie [PCP] ou tuberculose), qui peut nécessiter une évaluation et un traitement supplémentaires. Des troubles auto-immunes (tels que la maladie de Graves, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) se sont également produits dans le cadre de la reconstitution immunitaire; cependant, le délai d'apparition est plus variable et peut survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Conditions coexistantes

Patients hémophiles: Des saignements spontanés ont été signalés chez des patients atteints d'hémophilie A et B traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains patients, un facteur VIII supplémentaire était nécessaire. Dans de nombreux cas signalés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi ou redémarré. Une relation causale entre le traitement par inhibiteur de protéase et ces épisodes n'a pas été établie. (Voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Expérience post-commercialisation.)

Patients atteints d'insuffisance hépatique due à une cirrhose: Chez ces patients, la posologie de Forli doit être diminuée en raison d'une diminution du métabolisme de Forli (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Patients atteints d'insuffisance rénale: Les patients atteints d'insuffisance rénale n'ont pas été étudiés.

Redistribution des graisses

Une redistribution / accumulation de graisse corporelle, y compris l'obésité centrale, l'élargissement de la graisse dorsocervicale (bosse de buffle), l'émaciation périphérique, l'émaciation faciale, l'élargissement du sein et «l'aspect cushingoïde» ont été observés chez des patients recevant un traitement antirétroviral. Le mécanisme et les conséquences à long terme de ces événements sont actuellement inconnus. Aucune relation causale n'a été établie.

Informations pour les patients

Une déclaration aux patients et aux prestataires de soins de santé est incluse sur l'étiquette du flacon du produit. ALERTE: Découvrez les médicaments qui ne doivent PAS être pris avec Forli. Un insert de package patient (PPI) pour Forli est disponible pour l'information du patient.

Forli n'est pas un remède contre l'infection par le VIH-1 et les patients peuvent continuer à souffrir de maladies associées à l'infection par le VIH-1, y compris des infections opportunistes. Les patients doivent rester sous la garde d'un médecin lors de l'utilisation de Forli.

Les patients doivent être avisés d'éviter de faire des choses qui peuvent propager l'infection par le VIH-1 à d'autres.

• Ne partagez pas d'aiguilles ou d'autres équipements d'injection.
• Ne partagez pas d'objets personnels qui peuvent contenir du sang ou des liquides corporels, comme des brosses à dents et des lames de rasoir.
• N'ayez aucune sorte de sexe sans protection. Pratiquez toujours des relations sexuelles sans risque en utilisant un préservatif en latex ou en polyuréthane pour réduire les risques de contact sexuel avec le sperme, les sécrétions vaginales ou le sang.
• N'allaitez pas. Nous ne savons pas si Forli peut être transmis à votre bébé dans votre lait maternel et si cela pourrait nuire à votre bébé. De plus, les mères séropositives ne doivent pas allaiter car le VIH-1 peut être transmis au bébé dans le lait maternel.

Les patients doivent être avisés de rester sous la garde d'un médecin lors de l'utilisation de Forli et ne doivent pas modifier ou interrompre le traitement sans consulter au préalable le médecin. Par conséquent, si une dose est oubliée, les patients doivent prendre la dose suivante à l'heure régulière et ne doivent pas doubler cette dose. Le traitement par Forli doit être initié et maintenu à la posologie recommandée.

Forli peut interagir avec certains médicaments; par conséquent, les patients doivent être avisés de signaler à leur médecin l'utilisation de tout autre médicament sur ordonnance, sans ordonnance ou à base de plantes, en particulier St. Millepertuis.

Pour une absorption optimale, Forli doit être administré sans nourriture mais avec de l'eau 1 heure avant ou 2 heures après un repas. Alternativement, Forli peut être administré avec d'autres liquides tels que le lait écrémé, le jus, le café ou le thé, ou avec un repas léger, par ex., pain grillé sec avec de la gelée, du jus et du café avec du lait écrémé et du sucre; ou des flocons de maïs, du lait écrémé et du sucre (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Effet des aliments sur l'absorption orale et DOSAGE ET ADMINISTRATION). L'ingestion de Forli avec un repas riche en calories, en graisses et en protéines réduit l'absorption de l'indinavir.

Les patients recevant un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) (sildénafil, tadalafil ou vardénafil) doivent être informés qu'ils peuvent présenter un risque accru d'événements indésirables associés à l'inhibiteur de la PDE5, y compris l'hypotension, les changements visuels et le priapisme, et doivent rapidement signaler tout symptôme à leurs médecins (voir CONTRAINDICATIONS et AVERTISSEMENTS, INTERACTIONS DE DROGUES).

Les patients doivent être informés que la redistribution ou l'accumulation de graisse corporelle peut se produire chez les patients recevant un traitement antirétroviral et que la cause et les effets à long terme sur la santé de ces conditions ne sont pas connus pour le moment.

Les capsules Forli sont sensibles à l'humidité. Les patients doivent être informés que Forli doit être stocké et utilisé dans le récipient d'origine et le dessiccant doit rester dans le flacon.

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Des études de cancérogénicité ont été menées chez la souris et le rat. Chez la souris, aucune incidence accrue de type de tumeur n'a été observée. La dose la plus élevée testée chez le rat était de 640 mg / kg / jour; à cette dose, une incidence accrue statistiquement significative d'adénomes thyroïdiens n'a été observée que chez le rat mâle. À cette dose, l'exposition systémique quotidienne chez le rat était environ 1,3 fois supérieure à l'exposition systémique quotidienne chez l'homme. Aucun signe de mutagénicité ou de génotoxicité n'a été observé in vitro tests de mutagenèse microbienne (Ames) in vitro tests d'élution alcaline pour la rupture d'ADN, in vitro et in vivo études d'aberration chromosomique, et in vitro dosages de mutagenèse sur cellules de mammifères. Aucun effet lié au traitement sur l'accouplement, la fertilité ou la survie de l'embryon n'a été observé chez les rats femelles et aucun effet lié au traitement sur les performances d'accouplement n'a été observé chez les rats mâles à des doses offrant une exposition systémique comparable ou légèrement supérieure à celle de la dose clinique. De plus, aucun effet lié au traitement n'a été observé sur la fécondité ou la fertilité des femelles non traitées accouplées aux mâles traités.

Grossesse

Catégorie de grossesse C: Des études de toxicité sur le développement ont été réalisées chez le lapin (à des doses allant jusqu'à 240 mg / kg / jour), le chien (à des doses allant jusqu'à 80 mg / kg / jour) et le rat (à des doses allant jusqu'à 640 mg / kg / jour). Les doses les plus élevées de ces études ont produit des expositions systémiques chez ces espèces comparables ou légèrement supérieures à l'exposition humaine. Aucun changement externe, viscéral ou squelettique lié au traitement n'a été observé chez le lapin ou le chien. Aucun changement externe ou viscéral lié au traitement n'a été observé chez le rat. Des augmentations liées au traitement des contrôles de l'incidence des côtes surnuméraires (à des expositions égales ou inférieures à celles chez l'homme) et des côtes cervicales (à des expositions comparables ou légèrement supérieures à celles de l'homme) ont été observées chez le rat. Chez les trois espèces, aucun effet lié au traitement sur la survie embryonnaire / fœtale ou le poids fœtal n'a été observé.

Chez le lapin, à une dose maternelle de 240 mg / kg / jour, aucun médicament n'a été détecté dans le plasma fœtal 1 heure après l'administration. Les taux plasmatiques de médicament fœtal 2 heures après l'administration représentaient environ 3% des taux plasmatiques maternels. Chez le chien, à une dose maternelle de 80 mg / kg / jour, les taux plasmatiques de médicament fœtal représentaient environ 50% des taux plasmatiques maternels 1 et 2 heures après l'administration. Chez le rat, à des doses maternelles de 40 et 640 mg / kg / jour, les taux plasmatiques de médicament fœtal étaient d'environ 10 à 15% et de 10 à 20% des taux plasmatiques maternels de 1 et 2 heures après l'administration, respectivement.

L'indinavir a été administré aux singes rhésus au cours du troisième trimestre de la grossesse (à des doses allant jusqu'à 160 mg / kg deux fois par jour) et aux singes rhésus néonatals (à des doses allant jusqu'à 160 mg / kg deux fois par jour). Lorsqu'il a été administré à des nouveau-nés, l'indinavir a provoqué une exacerbation de l'hyperbilirubinémie physiologique transitoire observée chez cette espèce après la naissance; les valeurs sériques de bilirubine étaient environ quadruples au-dessus des témoins à 160 mg / kg deux fois par jour. Une exacerbation similaire ne s'est pas produite chez les nouveau-nés après une exposition in utero à l'indinavir au cours du troisième trimestre de la grossesse. Chez les singes rhésus, les taux plasmatiques fœtaux étaient d'environ 1 à 2% des taux plasmatiques maternels environ 1 heure après l'administration maternelle à 40, 80 ou 160 mg / kg deux fois par jour.

Une hyperbilirubinémie s'est produite pendant le traitement par Forli (voir PRÉCAUTIONS et RÉACTIONS INDÉSIRABLES). On ne sait pas si Forli administré à la mère pendant la période périnatale aggravera l'hyperbilirubinémie physiologique chez les nouveau-nés.

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les patientes enceintes. Forli ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Une dose de Forli de 800 mg toutes les 8 heures (avec 200 mg de zidovudine toutes les 8 heures et 150 mg de lamivudine deux fois par jour) a été étudiée chez 16 patientes infectées par le VIH à 14 à 28 semaines de gestation lors de l'inscription (étude PACTG 358). Compte tenu des expositions à l'antépartum sensiblement plus faibles observées et des données limitées de cette population de patients, l'utilisation de l'indinavir n'est pas recommandée chez les patientes enceintes infectées par le VIH (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Patientes enceintes).

Registre de grossesse antirétrovirale

Pour surveiller les résultats maternels et fœtaux des patientes enceintes exposées à Forli, un registre de grossesse antirétrovirale a été établi. Les médecins sont encouragés à enregistrer les patients en composant le 1-800-258-4263.

Mères infirmières

Des études sur des rates allaitantes ont démontré que l'indinavir est excrété dans le lait. Bien que l'on ne sache pas si Forli est excrété dans le lait maternel, il existe un potentiel d'effets indésirables de l'indinavir chez les nourrissons allaités. Les mères doivent être invitées à cesser de allaiter si elles reçoivent Forli. Cela est conforme à la recommandation des Centers for Disease Control and Prevention du Service de santé publique des États-Unis selon laquelle les mères infectées par le VIH n'allaitent pas leurs nourrissons pour éviter de risquer la transmission postnatale du VIH

Utilisation pédiatrique

Le schéma posologique optimal pour l'utilisation de l'indinavir chez les patients pédiatriques n'a pas été établi. Une dose de 500 mg / m² toutes les huit heures a été étudiée dans des études non contrôlées de 70 enfants de 3 à 18 ans. Les profils pharmacocinétiques de l'indinavir à cette dose n'étaient pas comparables aux profils précédemment observés chez les adultes recevant la dose recommandée (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pédiatrique). Bien que la suppression virale ait été observée chez certains des 32 enfants qui ont été suivis pendant ce régime pendant 24 semaines, un taux de néphrolithiase sensiblement plus élevé a été signalé par rapport aux données historiques des adultes (voir AVERTISSEMENTS, Néphrolithiase / Urolithiase). Les médecins qui envisagent d'utiliser l'indinavir chez les patients pédiatriques sans autres options d'inhibiteur de protéase doivent être conscients des données limitées disponibles dans cette population et du risque accru de néphrolithiase.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de Forli n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, reflétant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse.

Essais cliniques chez les adultes

Néphrolithiase / urolithiase, y compris la douleur au flanc avec ou sans hématurie (y compris l'hématurie microscopique) a été signalé à environ 12,4% (301/2429; plage dans les essais individuels: 4,7% à 34,4%) des patients recevant Forli à la dose recommandée dans les essais cliniques avec un suivi médian de 47 semaines (plage: 1 jour à 242 semaines; Suivi de 2238 années-patients). La fréquence cumulée des événements de néphrolithiase augmente avec la durée d'exposition à Forli; cependant, le risque dans le temps reste relativement constant. Parmi les patients traités par Forli qui ont développé une néphrolithiase / urolithiase dans les essais cliniques pendant la phase en double aveugle, 2,8% (7/246) auraient développé une hydronéphrose et 4,5% (11/246) ont subi un placement de stent. Après l'épisode aigu, 4,9% (12/246) des patients ont arrêté le traitement. (Voir AVERTISSEMENTS et DOSAGE ET ADMINISTRATION, Néphrolithiase / Urolithiase.)

Une hyperbilirubinémie asymptomatique (bilirubine totale ≥ 2,5 mg / dL), rapportée principalement sous forme de bilirubine indirecte élevée, s'est produite chez environ 14% des patients traités par Forli. Dans <1%, cela était associé à des élévations de l'ALAT ou de l'AST

L'hyperbilirubinémie et la néphrolithiase / urolithiasie sont survenues plus fréquemment à des doses supérieures à 2,4 g / jour par rapport à des doses ≤ 2,4 g / jour.

Les expériences indésirables cliniques rapportées chez ≥ 2% des patients traités par Forli seul, Forli en association avec la zidovudine ou la zidovudine plus lamivudine, la zidovudine seule ou la zidovudine plus lamivudine sont présentées dans le tableau 10.

Tableau 10: Expériences cliniques indésirables rapportées chez ≥ 2% des patients

Dans les essais contrôlés de phase I et II, les événements indésirables suivants ont été rapportés beaucoup plus fréquemment par ceux randomisés dans les bras contenant Forli que par ceux randomisés dans les analogues nucléosidiques: éruption cutanée, infection des voies respiratoires supérieures, peau sèche, pharyngite, perversion gustative.

Certaines anomalies biologiques d'intensité sévère ou potentiellement mortelle rapportées chez des patients traités par Forli seul, Forli en association avec la zidovudine ou la zidovudine plus la lamivudine, la zidovudine seule ou la zidovudine plus lamivudine sont présentées dans le tableau 11.

Tableau 11: Anomalies de laboratoire sélectionnées de l'intensité sévère ou mortelle rapportées dans les études 028 et ACTG 320

Expérience post-commercialisation

Corps dans son ensemble: redistribution / accumulation de graisse corporelle (voir PRÉCAUTIONS, Redistribution des graisses).

Système cardiovasculaire: troubles cardiovasculaires, y compris infarctus du myocarde et angine de poitrine; trouble cérébrovasculaire.

Système digestif: anomalies de la fonction hépatique; hépatite, y compris les rapports d'insuffisance hépatique (voir AVERTISSEMENTS); pancréatite; jaunisse; distension abdominale; dyspepsie.

Hématologique: augmentation des saignements spontanés chez les patients hémophiles (voir PRÉCAUTIONS); anémie hémolytique aiguë (voir AVERTISSEMENTS).

Endocrinien / Métabolique: nouveau diabète sucré, exacerbation du diabète sucré préexistant, hyperglycémie (voir AVERTISSEMENTS).

Hypersensibilité: réactions anaphylactoïdes; urticaire; vascularite.

Système musculo-squelettique: arthralgie, périarthrite.

Système nerveux / psychiatrique: paresthésie orale; dépression.

Peau et peau Appendice: éruption cutanée, y compris érythème polymorphe et syndrome de Stevens-Johnson; hyperpigmentation; alopécie; ongles incarnés et / ou paronychie; prurit.

Système urogénital: néphrolithiase / urolithiasie, entraînant dans certains cas une insuffisance rénale ou une insuffisance rénale aiguë, une pyélonéphrite avec ou sans bactérémie (voir AVERTISSEMENTS); néphrite interstitielle parfois avec des dépôts cristallins d'indinavir; chez certains patients, la néphrite interstitielle n'a pas disparu après l'arrêt de Forli; insuffisance rénale; insuffisance rénale; leucocyturie (voir PRÉCAUTIONS), cristallurie; dysurie.

Anomalies de laboratoire

Augmentation des triglycérides sériques; augmentation du cholestérol sérique.

Il y a eu plus de 60 rapports de surdosage humain aigu ou chronique (jusqu'à 23 fois la dose quotidienne totale recommandée de 2400 mg) avec Forli. Les symptômes les plus fréquemment rapportés étaient rénaux (par ex., néphrolithiase / urolithiase, douleur au flanc, hématurie) et gastro-intestinale (par ex., nausées, vomissements, diarrhée).

On ne sait pas si Forli est dialyable par péritonéale ou hémodialyse.

Absorption

L'indinavir a été rapidement absorbé à jeun avec un temps de concentration plasmatique maximale (Tmax) de 0,8 ± 0,3 heure (moyenne ± S.D.) (n = 11). Une augmentation supérieure à la dose proportionnelle des concentrations plasmatiques de l'indinavir a été observée sur la plage de doses de 200 à 1 000 mg. À un schéma posologique de 800 mg toutes les 8 heures, zone de régime permanent sous la courbe de concentration plasmatique (AUC) était de 30 691 ± 11 407 nMà ¢ ¬Â ¢ heure (n = 16) concentration plasmatique maximale (Cmax) était de 12 617 ± 4037 nM (n = 16) et concentration plasmatique huit heures après la dose (auge) était de 251 ± 178 nM (n = 16).

Effet des aliments sur l'absorption orale

L'administration d'indinavir avec un repas riche en calories, en graisses et en protéines (784 kcal, 48,6 g de matières grasses, 31,3 g de protéines) a entraîné une réduction de 77% ± 8% de l'ASC et une réduction de 84% ± 7% de la Cmax (n = 10). Administration avec des repas plus légers (par ex., un repas de pain grillé sec avec de la gelée, du jus de pomme et du café avec du lait écrémé et du sucre ou un repas de flocons de maïs, du lait écrémé et du sucre) a entraîné peu ou pas de changement dans l'ASC, la Cmax ou la concentration minimale.

Distribution

L'indinavir était lié à environ 60% aux protéines plasmatiques humaines sur une plage de concentration de 81 nM à 16 300 nM

Métabolisme

Après une dose de 400 mg de 14C-indinavir, 83 ± 1% (n = 4) et 19 ± 3% (n = 6) de la radioactivité totale ont été récupérés dans les fèces et l'urine, respectivement; la radioactivité due au médicament parent dans les fèces et l'urine était de 19,1% et 9,4%, respectivement. Sept métabolites ont été identifiés, un conjugué glucuronide et six métabolites oxydants. In vitro des études indiquent que le cytochrome P-450 3A4 (CYP3A4) est la principale enzyme responsable de la formation des métabolites oxydants.

Élimination

Moins de 20% de l'indinavir est excrété sous forme inchangée dans l'urine. L'excrétion urinaire moyenne du médicament inchangé était de 10,4 ± 4,9% (n = 10) et 12,0 ± 4,9% (n = 10) après une dose unique de 700 mg et 1000 mg, respectivement. L'indinavir a été rapidement éliminé avec une demi-vie de 1,8 ± 0,4 heure (n = 10). Aucune accumulation significative n'a été observée après plusieurs doses à 800 mg toutes les 8 heures.