Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 06.04.2022
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ELIXOPHYLLIN Elixir est disponible en bouteilles de
473 ml NDC 49708-644-90
Stockage recommandé
Conserver à 25 ° C (77 ° F); excursions autorisées à 15 - 30 ° C (59 - 86 ° F) .
Distribuer dans un récipient hermétique.
Fabriqué par: SUN Pharmaceutical Industries, Inc., 705 East Mulberry Street, Bryan, Ohio 43506. Distribué par: Caraco Pharmaceutical Laboratories, Ltd., 1150 Elijah McCoy Drive, Detroit, MI 48202. Révisé: mars 2014:
La théophylline est indiquée pour le traitement du symptômes et obstruction réversible du flux d'air associée à l'asthme chronique et d'autres maladies pulmonaires chroniques, par ex., emphysème et bronchite chronique.
Considérations générales
La concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre est de une fonction de la dose, de l'intervalle posologique et du taux de théophylline absorption et clairance chez chaque patient. En raison de l'individu marqué différences dans le taux de clairance de la théophylline, la dose nécessaire pour atteindre une concentration sérique maximale de théophylline dans la plage de 10 à 20 mcg / ml varie quadruple chez des patients par ailleurs similaires en l'absence de facteurs connus modifier la clairance de la théophylline (par ex., 400-1600 mg / jour chez les adultes de moins de 60 ans et 10-36 mg / kg / jour chez les enfants de 1 à 9 ans). Pour une population donnée, il y en a pas de dose unique de théophylline qui fournira à la fois du sérum sûr et efficace concentrations pour tous les patients. Administration de la dose médiane de théophylline nécessaire pour atteindre une concentration thérapeutique sérique de théophylline dans une donnée la population peut entraîner une théophylline sérique sous-thérapeutique ou potentiellement toxique concentrations chez chaque patient. Par exemple, à une dose de 900 mg / j adultes <60 ans ou 22 mg / kg / j chez les enfants de 1 à 9 ans, pic à l'état d'équilibre la concentration sérique de théophylline sera <10 mcg / mL dans environ 30% des cas patients, 10-20 mcg / mL chez environ 50% et 20-30 mcg / mL chez environ 20% des patients. La dose de théophylline doit être individualisée sur le bas est de sérum de pointe mesures de concentration de théophylline afin d'obtenir une dose qui le fera fournir un avantage potentiel maximal avec un risque minimal d'effets indésirables.
Effets indésirables transitoires de type caféine et excessifs les concentrations sériques dans les métaboliseurs lents peuvent être évitées chez la plupart des patients en commençant par une dose suffisamment faible et en augmentant lentement la dose, si elle est jugée à indiquer cliniquement, par petits incréments (voir Tableau V). Dose les augmentations ne doivent être effectuées que si la posologie précédente est bien tolérée et at intervalles d'au moins 3 jours pour permettre aux concentrations sériques de théophylline de atteindre le nouvel état d'équilibre. L'ajustement posologique doit être guidé par la théophylline sérique mesure de la concentration (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire et DOSAGE ET ADMINISTRATION, Tableau VI). Les prestataires de soins de santé devraient instruire les patients et les soignants doivent interrompre toute posologie qui provoque des effets indésirables retenir le médicament jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent, puis reprendre traitement à une posologie inférieure, précédemment tolérée (voir AVERTISSEMENTS).
Si les symptômes du patient sont bien contrôlés, ils le sont aucun effet indésirable apparent et aucun facteur intermédiaire susceptible de modifier la posologie exigences (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS), théophylline sérique les concentrations doivent être surveillées à des intervalles de 6 mois pour une croissance rapide les enfants et à intervalles annuels pour tous les autres. Chez les patients gravement malades, le sérum les concentrations de théophylline doivent être surveillées à intervalles fréquents, par ex., toutes les 24 heures.
La théophylline se distribue donc mal dans la graisse corporelle la dose de mg / kg doit être calculée sur la base du poids corporel idéal.
Le tableau V contient un schéma de titration posologique de la théophylline recommandé pour les patients de divers groupes d'âge et circonstances cliniques. Le tableau VI contient des recommandations pour l'ajustement posologique de la théophylline sur la base de concentrations sériques de théophylline. Application de ces recommandations posologiques générales aux patients individuels doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations devraient servir de supérieur limite pour les ajustements d'âge dos afin de diminuer le risque de potentiellement grave événements indésirables associés à de fortes augmentations inattendues de la théophylline sérique concentration.
Tableau V: Initiation et titration posologiques (comme anhydre théophylline).*
A. Nourrissons <1 an.
1. Posologie initiale.
- Néonates prématurés:
- <24 jours d'âge postnatal; 1,0 mg / kg toutes les 12 heures
- ≥ 24 jours d'âge postnatal; 1,5 mg / kg toutes les 12 heures
- Enfants et nourrissons à terme jusqu'à 52 semaines:
- Dose quotidienne totale (mg) = [(0,2 x âge en semaines) + 5,0] x (Kg
corps Wt).
- jusqu'à 26 semaines; diviser la dose en 3 quantités égales administré à 8 heures d'intervalle.
- > 26 semaines; diviser la dose en 4 quantités égales administré à des intervalles de 6 heures.
2. Dosage final.
Ajusté pour maintenir un sérum à l'état d'équilibre maximal concentration de théophylline de 5 à 10 mcg / ml chez les nouveau-nés et de 10 à 15 mcg / mL chez les plus âgés nourrissons (voir Tableau VI). Depuis le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre est une fonction de la demi-vie théophylline, jusqu'à 5 jours peuvent être nécessaires pour atteindre état d'équilibre dans un nouveau-né prématuré alors que seulement 2-3 jours peuvent être nécessaires dans un 6 nourrisson d'un mois sans autres facteurs de risque de dégagement altéré dans le absence de dose de charge. Si une concentration sérique de théophylline est obtenue avant que l'état d'équilibre ne soit atteint, la dose d'entretien ne doit pas être augmentée même si la concentration sérique de théophylline est <10 mcg / mL
B. Enfants (1-15 ans) et adultes (16-60 ans) sans facteurs ris k pour une clairance altérée.
Étape de titration | Enfants <45 kg | Enfants> 45 kg et adultes |
1. Démarrage de Dosage | 12-14 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 300 mg / jour divisé Q4-6 heures * | 300 mg / jour divisé Q6-8 heures * |
2. Après 3 jours, si elle est tolérée, augmentez la dose à: | 16 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 400 mg / jour divisé Q4-6 heures * | 400 mg / jour divisé Q6-8 heures * |
3. Après 3 jours de plus, si elle est tolérée, augmentez la dose à: | 20 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 600 mg / jour divisé Q4-6 heures * | 600 mg / jour divisé Q6-8 heures * |
C. Patients présentant des facteurs de risque de clairance altérée , Les personnes âgées (> 60 ans), et celles en qui il n'est pas agréable de surveiller Concentrations de théophylline sérique
Chez les enfants de 1 à 15 ans, la théophylline finale la dose ne doit pas dépasser 16 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 400 mg / jour dans le présence de facteurs de risque de réduction de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.
Chez les adolescents ≥ 16 ans et les adultes, y compris le personnes âgées, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 400 mg / jour dans le présence de facteurs de risque de réduction de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.
D. Dose de chargement pour la bronchodilatation aiguë
Un agoniste sélectif bêta-2 inhalé, seul ou dedans la combinaison avec un corticostéroïde administré par voie systémique est la plus importante traitement efficace des exacerbations aiguës de l'obstruction des voies respiratoires réversibles. La théophylline est un bronchodilatateur relativement faible, moins efficace qu'un agoniste sélectif bêta-2 inhalé et n'apporte aucun avantage supplémentaire dans le traitement de bronchospasme aigu. Si un agoniste bêta inhalé ou parentéral ne l'est pas disponible, une dose de charge d'une théophylline à libération immédiate orale peut être utilisée à titre temporaire. Une dose unique de 5 mg / kg de théophylline, chez un patient qui n'a reçu aucune théophylline au cours des 24 heures précédentes, produira un concentration moyenne de théophylline sérique maximale de 10 mcg / mL (plage de 5 à 15 mcg / mL). Si l'administration de théophylline doit se poursuivre au-delà de la dose de charge, le lignes directrices dans les sections A.1.b., B.3 ou C. ci-dessus, doit être utilisé et la théophylline sérique concentration surveillée à des intervalles de 24 heures pour ajuster la posologie finale.
* Patients présentant un métabolisme plus rapide, cliniquement identifié par des besoins de dose supérieurs à la moyenne, devrait recevoir un plus petit dose plus fréquemment pour prévenir les symptômes révolutionnaires résultant d'un creux faible concentrations avant la prochaine dose. Une libération lente absorbée de manière fiable la formulation diminuera les fluctuations et permettra des intervalles de dosage plus longs.
Tableau VI: Ajustement posologique guidé par le sérum
concentration de théophylline
Concentration maximale en sérum | Ajustement posologique |
<9,9 mcg / mL | Si les symptômes ne sont pas contrôlés et que la posologie actuelle est tolérée, augmentez la dose d'environ 25%. Reprendre la concentration sérique après trois jours pour un ajustement posologique supplémentaire. |
10 à 14,9 mcg / mL | Si les symptômes sont contrôlés et que la posologie actuelle est tolérée, maintenir la dose et revérifier la concentration sérique à des intervalles de 6 à 12 mois.¶ Si les symptômes ne sont pas contrôlés et que la posologie actuelle est tolérée, envisagez d'ajouter des médicaments supplémentaires au schéma thérapeutique. |
15-19,9 mcg / mL | Considérez une diminution de 10% de la dose pour offrir une plus grande marge de sécurité même si la posologie actuelle est tolérée¶ |
20-24,9 mcg / mL | Diminuez la dose de 25% même en l'absence d'effets indésirables. Reprendre la concentration sérique après 3 jours pour guider un ajustement posologique supplémentaire. |
25-30 mcg / mL | Évitez la dose suivante et diminuez les doses suivantes d'au moins 25% même en l'absence d'effets indésirables. Reprendre la concentration sérique après 3 jours pour guider un ajustement posologique supplémentaire. En cas de symptomatique, examinez si un traitement de surdosage est indiqué (voir les recommandations pour les chroniques SURDOSAGE). |
> 30 mcg / mL | Traitez le surdosage comme indiqué (voir les recommandations pour le surdosage chronique). Si la théophylline est reprise par la suite, diminuer la dose d'au moins 50% et revérifier la concentration sérique après 3 jours pour guider l'ajustement posologique supplémentaire. |
¶ Réduction de la dose et / ou mesure de la concentration sérique de théophylline est indiqué chaque fois que des effets indésirables sont présents, des anomalies physiologiques qui peut réduire la clairance de la théophylline se produisent (par ex., fièvre soutenue) ou un médicament qui interagit avec la théophylline est ajoutée ou interrompue (voir AVERTISSEMENTS). |
ELIXOPHYLLIN Elixir est contre-indiqué chez les patients atteints de a antécédents d'hypersensibilité à la théophylline ou à d'autres composants du produit.
AVERTISSEMENTS
Maladie concomitante
La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru de exacerbation de la condition concurrente :
Maladie de l'ulcère gastro-duodénal actif
Troubles des crises
Arythmies cardiaques (à l'exclusion des bradyarythmies)
Conditions qui réduisent la clairance théophylline
Il existe plusieurs causes de réduction facilement identifiables clairance de la théophylline. Si la dose quotidienne totale
n'est pas suffisamment réduit en présence de ceux-ci des facteurs de risque, une toxicité théophylline sévère et potentiellement mortelle peut se produire. Une attention particulière doit être accordée aux avantages et aux risques de la théophylline utilisation et nécessité d'une surveillance plus intensive de la théophylline sérique concentrations chez les patients présentant les facteurs de risque suivants
Âge
Néonates (terme et prématuré)
Enfants <1 an
Personnes âgées (> 60 ans)
Maladies concomitantes
Œdème pulmonaire aigu
Insuffisance cardiaque congestive
Cor pulmonale
Fièvre; ≥ 102 ° F pendant 24 heures ou plus; ou moins
élévations de température pour des périodes plus longues
Hypothyroïdie
Maladie du foie; cirrhose, hépatite aiguë
Réduction de la fonction rénale chez les nourrissons de moins de 3 mois
Séparation avec défaillance multi-organes
Choc
Cessation de fumer
Interactions médicamenteuses
Ajout d'un médicament qui inhibe le métabolisme de la théophylline érythromycine,
tacrine) ou l'arrêt d'un médicament administré simultanément qui améliore
métabolisme de la théophylline (par ex., carbamazépine, rifampicine).
(voir PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES, Table
II).
Lorsque des signes ou des symptômes de toxicité théophylline sont présents
Chaque fois qu'un patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs, ou d'autres signes ou symptômes compatible avec la toxicité de la théophylline (même si une autre cause peut être suspectée) des doses supplémentaires de théophylline doivent être retenues et la concentration d'asérum théophylline mesuré immédiatement. Les patients doivent être informés de ne poursuivre aucune posologie qui provoque des effets indésirables et retient les doses suivantes jusqu'aux symptômes ont résolu, moment auquel le clinicien peut demander au patient de reprendre le médicament à une posologie inférieure (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Dosage Des lignes directrices, Tableau VI).
La posologie augmente
Aucune augmentation de la dose de théophylline ne doit être effectuée en réponse à une exacerbation aiguë des symptômes d'une maladie pulmonaire chronique depuis la théophylline apporte peu d'avantages supplémentaires aux agonistes bêta-sélectifs inhalés et des corticostéroïdes administrés par voie systémique dans cette circonstance et augmente le risque d'effets indésirables. Une théophylline sérique à l'état d'équilibre maximal la concentration doit être mesurée avant d'augmenter la dose en réponse à symptômes chroniques persistants pour vérifier si une augmentation de la dose est sûre. Avant d'augmenter la dose de théophylline sur la base d'un faible sérum concentration, le clinicien doit déterminer si l'échantillon de sang était obtenu à un moment approprié par rapport à la dose et si le le patient a adhéré au régime prescrit (voir PRÉCAUTIONS, Laboratoire Tests).
Comme le taux de clairance de la théophylline peut l'être dépendant de la dose (c.-à-d., les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter disproportionnellement à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur a la mesure de la concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, limiter les augmentations de dose à environ 25% de la dose quotidienne totale précédente réduire le risque d'augmentation excessive involontaire de la théophylline sérique concentration (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Tableau VI).
PRÉCAUTIONS
Général
Prise en compte minutieuse des divers médicaments en interaction et les conditions physiologiques qui peuvent altérer la clairance de la théophylline et l'exigent un ajustement posologique doit se produire avant le début du traitement par la théophylline avant l'augmentation de la dose de théophylline et pendant le suivi (voir AVERTISSEMENTS). La dose de théophylline sélectionnée pour l'initiation du traitement doit être faible et, si toléré, augmenté lentement sur une période d'une semaine ou plus avec la finale dose guidée par la surveillance des concentrations sériques de théophylline et de celle du patient réponse clinique (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Tableau V).
Surveillance des concentrations sériques de théophylline
Les mesures de concentration sérique de théophylline sont faciles disponible et doit être utilisé pour déterminer si la posologie est appropriée. Plus précisément, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée comme suit:
- Lors de l'initiation du traitement pour guider l'ajustement posologique final après titration.
- Avant d'augmenter la dose pour déterminer si le la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui continue d'être symptomatique.
- Chaque fois que des signes ou des symptômes de toxicité théophylline le sont présent.
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, aggravation d'une chronique maladie ou changement du schéma thérapeutique du patient qui peut altérer clairance de la théophylline (par ex., fièvre> 102 ° F maintenus pendant ≥ 24 heures, une hépatite ou des médicaments répertoriés dans le tableau II sont ajoutés ou abandonné).
Pour guider une augmentation de la dose, l'échantillon de sang doit être obtenu au moment de la concentration sérique maximale attendue de théophylline; 1-2 des heures après une dose à l'état d'équilibre. Pour la plupart des patients, l'état d'équilibre sera atteint après 3 jours d'administration lorsqu'aucune dose n'a été oubliée, aucune dose supplémentaire n'a été effectuée ajouté, et aucune des doses n'a été prise à des intervalles inégaux. Un creux concentration (c.-à-d., à la fin de l'intervalle posologique) ne fournit aucun supplément des informations utiles et peuvent entraîner une augmentation inappropriée de la dose depuis le la concentration sérique maximale de théophylline peut être deux fois ou plus supérieure à la concentration minimale avec une formulation à libération immédiate. Si l'échantillon de sérum est tiré plus de deux heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec prudence car la concentration peut ne pas refléter le pic concentration. En revanche, lorsque des signes ou symptômes de toxicité théophylline sont présent, l'échantillon de sérum doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement, et le résultat signalé au clinicien sans délai. Dans les patients chez lesquels une diminution de la liaison aux protéines sériques est suspectée (par ex., cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesuré et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / mL .
Les concentrations de salive de théophylline ne peuvent pas être utilisées ajuster de manière fiable le dosage sans techniques spéciales.
Effets sur les tests de laboratoire
Du fait de ses effets pharmacologiques, la théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / ml augmente légèrement le plasma glucose (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%), acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dl à 6 mg / dl), acides gras libres (d'une moyenne de 451 μeq / l à 800 μeq / l), cholestérol total (à partir d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dl), HDL (à partir d'une moyenne de 36 à 50 mg / dl), rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et cortisol libre urinaire excrétion (d'une moyenne de 44 à 63 mcg / 24 h). Théophylline au sérum les concentrations dans la plage de 10 à 20 mcg / ml peuvent également diminuer de façon transitoire concentrations sériques de triiodothyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dl après 4 semaines de théophylline). L'importance clinique de ceux-ci les changements doivent être mis en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel de théophylline chez chaque patient.
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont en attente.
La théophylline a été étudiée à Ames salmonella in vivo et in vitro cytogénétique, micronoyau et systèmes de test ovaire de hamster chinois et n'a pas été démontré génotoxique.
Dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, la théophylline , administré à des paires d'accouplements de B6C3F1 souris à des doses orales de 120 , 270 et 500 mg / kg (environ 1,0 à 3,0 fois la dose humaine en mg / m²) altération de la fertilité, comme en témoigne la diminution du nombre de chiots vivants par litière, diminution du nombre moyen de portées par paire fertile et augmente dans la période de gestation à la dose élevée ainsi que la diminution de la proportion de chiots nés vivants à la dose moyenne et élevée.
Dans des études de toxicité de 13 semaines, la théophylline l'était administré à des rats F344 et à des souris B6C3F1 à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m²). À la dose élevée , une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces, y compris une diminution de poids testiculaire.
Grossesse
Catégorie C: Il n'y en a pas de adéquate et de bien études contrôlées chez la femme enceinte. De plus, il n'y a pas de tératogénicité études chez des non-rongeurs (par ex., lapins). La théophylline ne s'est pas révélée tératogène chez la souris CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 400 mg / kg, environ 2,0 fois l'humain dose en mg / m ou chez des rats CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 260 mg / kg environ 3,0 fois la dose humaine recommandée en mg / m². À une dose de 220 mg / kg, une embryotoxicité a été observée chez le rat en l'absence de maternelle toxicité.
Mères infirmières
La théophylline est excrétée dans le lait maternel et peut provoquer irritabilité ou autres signes de toxicité légère chez les nourrissons allaités. Le la concentration de théophylline dans le lait maternel est à peu près équivalente à la maternelle concentration sérique. Un nourrisson ingérant un litre de lait maternel contenant 10 à 20 mcg / ml de théophylline par jour devraient recevoir 10 à 20 mg de théophylline par jour. Les effets indésirables graves chez le nourrisson sont peu probables à moins que la mère a des concentrations sériques toxiques de théophylline.
Utilisation pédiatrique
La théophylline est sûre et efficace pour les personnes approuvées indications chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS ET UTILISATION). Le la dose d'entretien de théophylline doit être sélectionnée avec prudence en pédiatrie les patients car le taux de clairance de la théophylline est très variable dans tous les cas tranche d'âge des nouveau-nés aux adolescents (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Table JE, AVERTISSEMENTS, et DOSAGE ET ADMINISTRATION, Tableau V). En raison de l'immaturité des voies métaboliques théophyllines chez les nourrissons sous le âge d'un an, attention particulière à la sélection posologique et fréquente une surveillance des concentrations sériques de théophylline est nécessaire lorsque la théophylline est prescrit aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge.
Utilisation gériatrique
Les patients âgés courent un risque significativement plus élevé présentant une toxicité grave de la théophylline par rapport aux patients plus jeunes changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques associés au vieillissement. Théophylline la clairance est réduite chez les patients de plus de 60 ans, ce qui entraîne augmentation des concentrations sériques de théophylline en réponse à une théophylline donnée dose. La liaison aux protéines peut être diminuée chez les personnes âgées, ce qui entraîne une augmentation proportion de la concentration sérique totale de théophylline dans le forme non liée active. Les patients âgés semblent également plus sensibles à la effets toxiques de la théophylline après surdosage chronique que les patients plus jeunes. Pour ces raisons, la dose quotidienne maximale de théophylline chez les patients est plus élevée à 60 ans ne doit généralement pas dépasser 400 mg / jour, sauf si le patient continue d'être symptomatique et la concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Doses de théophylline plus de 400 mg / j doivent être prescrits avec prudence chez les patients âgés.
EFFETS CÔTÉ
Les effets indésirables associés à la théophylline le sont généralement léger lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline sont <20 mcg / mL et se composent principalement d'effets indésirables transitoires de type caféine tels que les nausées vomissements, maux de tête et insomnie. Lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline dépasser 20 mcg / mL, cependant, la théophylline produit une large gamme de indésirables réactions, y compris vomissements persistants, arythmies cardiaques et intraitables saisies mortelles (voir SURDOSAGE). Le transitoire des effets indésirables de type caféine surviennent chez environ 50% des patients lorsque le traitement par la théophylline est initié à des doses supérieures aux doses initiales recommandées (par ex.,> 300 mg / jour chez l'adulte et> 12 mg / kg / jour chez l'enfant au-delà> 1 année d'âge). Au début du traitement par la théophylline, semblable à de la caféine les effets indésirables peuvent altérer transitoirement le comportement des patients, en particulier à l'école les enfants d'âge, mais cette réponse persiste rarement.
Initiation du traitement par théophylline à faible dose avec une titration lente ultérieure à une dose maximale prédéterminée liée à l'âge réduire considérablement la fréquence de ces effets indésirables transitoires (voir Dans a petit pourcentage de patients (<3% d'enfants et <10% d'adultes) le des effets indésirables de type caféine persistent pendant le traitement d'entretien, même au pic sérique concentrations de théophylline dans la plage thérapeutique (c.-à-d., 10-20 mcg / mL). La réduction de la posologie peut atténuer les effets indésirables de type caféine dans ces derniers les patients, cependant, des effets indésirables persistants devraient entraîner une réévaluation de la nécessité d'un traitement théophylline continu et du potentiel thérapeutique bénéfice d'un traitement alternatif.
Autres effets indésirables rapportés au sérum les concentrations de théophylline <20 mcg / ml comprennent la diarrhée, l'irritabilité agitation, tremblements fins du muscle squelettique et diurèse transitoire. Chez les patients avec hypoxie secondaire à la MPOC, la tachycardie auriculaire multifocale et le flutter l'ont a été signalé à des concentrations sériques de théophylline ≥ 15 mcg / mL. Il y a quelques rapports isolés de convulsions à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL chez les patients atteints d'une maladie neurologique sous-jacente ou chez les personnes âgées patients. La survenue de convulsions chez des patients âgés avec du sérum les concentrations de théophylline <20 mcg / ml peuvent être secondaires à une diminution des protéines liaison entraînant une plus grande proportion de la théophylline sérique totale concentration sous forme non liée pharmacologiquement active. Les caractéristiques cliniques des crises rapportées chez les patients présentant des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL ont généralement été plus doux que les saisies associées concentrations sériques excessives de théophylline résultant d'un surdosage (c.-à-d., ils ont généralement été transitoires, souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et n'a pas abouti à résidua neurologique).
Tableau IV: Manifestations de la toxicité de la théophylline.*
Signe / Symptôme | Pourcentage de patients rapportés avec signe ou symptôme | |||
Surdosage aigu (Grande tion Single Inges) |
Âge chronique d'Overdos (Doses multiples sive) |
|||
Étude 1 (n = 157) |
Étude 2 (n = 14) |
Étude 1 (n = 92) |
Étude 2 (n = 102) |
|
Asymptomatique | NR ** | 0 | NR ** | 6 |
Gastro-intestinal | ||||
Vomissements | 73 | 93 | 30 | 61 |
Douleur abdominale | NR ** | 21 | NR ** | 12 |
Diarrhée | NR ** | 0 | NR ** | 14 |
Hématémèse | NR ** | 0 | NR ** | 2 |
Métabolique / Autre | ||||
Hypokaliémie | 85 | 79 | 44 | 43 |
Hyperglycémie | 98 | NR ** | 18 | NR ** |
Perturbation acide / base | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rhabdomyolyse | NR ** | 7 | NR ** | 0 |
Cardiovasculaire | ||||
Tachycardie sinusale | 100 | 86 | 100 | 62 |
Autres tachycardies supraventriculaires | 2 | 21 | 12 | 14 |
Battements prématurés ventriculaires | 3 | 21 | 10 | 19 |
Fibrillation auriculaire ou flottement | 1 | NR ** | 12 | NR ** |
Tachycardie auriculaire multifocale | 0 | NR ** | 2 | NR ** |
Arythmies ventriculaires à instabilité hémodynamique | 7 | 14 | 40 | 0 |
Hypotension / choc | NR ** | 21 | NR ** | 8 |
Neurologique | ||||
Nervosité | NR ** | 64 | NR ** | 21 |
Tremors | 38 | 29 | 16 | 14 |
Désorientation | NR ** | 7 | NR ** | 11 |
Convulsions | 5 | 14 | 14 | 5 |
Mort | 3 | 21 | 10 | 4 |
* Ces données sont dérivées de deux études chez des patients
concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL. Dans la première étude (étude n ° 1 -
Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), les données ont été collectées prospectivement
de 249 cas consécutifs de toxicité théophylline par rapport à un poison régional
centre de consultation. Dans la deuxième étude (étude n ° 2 - Sessler, Am J Med
1990; 88: 567-76), les données ont été collectées rétrospectivement dans 116 cas avec du sérum
concentrations de théophylline> 30 trois services d'urgence. Différences dans
l'incidence des manifestations de la toxicité théophylline entre les deux
les études peuvent refléter la sélection des échantillons à la suite de la conception de l'étude (par ex., dans
Étude n ° 1, 48% des patients présentaient des intoxications aiguës contre seulement 10% dans l'étude
# 2) et différentes méthodes de communication des résultats. ** NR = Non rapporté de manière comparable. |
INTERACTIONS DE DROGUES
La théophylline interagit avec une grande variété de médicaments. Le l'interaction peut être pharmacodynamique, c'est-à-dire., altérations thérapeutiques réponse à la théophylline ou à un autre médicament ou apparition d'effets indésirables sans un changement de la concentration sérique de théophylline. Plus souvent, cependant, le l'interaction est pharmacocinétique, c'est-à-dire., le taux de clairance de la théophylline est altéré par un autre médicament entraînant une augmentation ou une diminution de la théophylline sérique concentrations. La théophylline ne modifie que rarement la pharmacocinétique des autres drogues.
Les médicaments répertoriés dans le tableau II ont le potentiel de le faire produire des interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques cliniquement significatives avec la théophylline. Les informations contenues dans la colonne «Effet» du tableau II supposent que le médicament en interaction est ajouté à une théophylline à l'état d'équilibre régime. Si la théophylline est initiée chez un patient qui prend déjà un médicament qui inhibe la clairance de la théophylline (par ex., cimétidine, érythromycine), la dose de théophylline nécessaire pour obtenir une théophylline sérique thérapeutique la concentration sera plus petite. Inversement, si la théophylline est initiée chez un patient qui prend déjà un médicament qui améliore la clairance de la théophylline (par ex., rifampicine), la dose de théophylline nécessaire pour obtenir une thérapeutique la concentration sérique de théophylline sera plus importante. Arrêt d'un concomitant un médicament qui augmente la clairance de la théophylline entraînera une accumulation de théophylline à des niveaux potentiellement toxiques, sauf si la dose de théophylline est convenablement réduit. Arrêt d'un médicament concomitant qui inhibe la clairance de la théophylline entraînera une diminution de la théophylline sérique concentrations, sauf si la dose de théophylline est correctement augmentée.
Les médicaments énumérés au tableau III ont été documentés ne pas interagir avec la théophylline ou ne pas produire de significatif cliniquement interaction (c.-à-d., <15% de variation de la clairance de la théophylline).
La liste des médicaments des tableaux II et III est à jour du 9 février 1995. De nouvelles interactions sont continuellement signalées théophylline, en particulier avec de nouvelles entités chimiques. Le clinicien devrait ne pas supposer qu'un médicament n'interagit pas avec la théophylline s'il n'est pas répertorié dans le tableau II. Avant l'ajout d'un médicament nouvellement disponible chez un patient recevant de la théophylline, l'encart de la nouvelle drogue et / ou le médicament la littérature doit être consultée pour déterminer si une interaction entre le nouveau un médicament et de la théophylline ont été signalés.
Tableau II: Interactions médicamenteuses cliniquement significatives
avec théophylline *.
Médicament | Type d'interaction | Effet** |
Adénosine | La théophylline bloque les récepteurs de l'adénosine. | Des doses plus élevées d'adénosine peuvent être nécessaires pour obtenir l'effet souhaité. |
Alcool | Une seule grande dose d'alcool (3 ml / kg de whisky) diminue la clairance de la théophylline jusqu'à 24 heures. | Augmentation de 30% |
Allopurinol | Diminue la clairance de la théophylline à des doses d'allopurinol ≥ 600 mg / jour. | Augmentation de 25% |
Amino glutethimide | Augmente la clairance de la théophylline par induction de l'activité enzymatique microsomale. | 25% de diminution |
Carbamazépine | Similaire à l'aminoglutethimide. | 30% de diminution |
Cimétidine | Diminue la clairance de la théophylline en inhibant le cytochrome P450 1A2. | Augmentation de 70% |
Ciprofloxacine | Similaire à la cimétidine. | Augmentation de 40% |
Clarithromycine | Similaire à l'érythromycine. | Augmentation de 25% |
Diazépam Disulfiram | Les benzodiazépines augmentent les concentrations d'adénosine dans le SNC, un puissant dépresseur du SNC, tandis que la théophylline bloque les récepteurs de l'adénosine. Diminue la clairance de la théophylline en inhibant l'hydroxylation et la déméthylation. | Des doses de diazépam plus importantes peuvent être nécessaires pour produire le niveau de sédation souhaité. L'arrêt de la théophylline sans réduction de la dose de diazépam peut entraîner une dépression respiratoire. Augmentation de 50% |
Enoxacine | Similaire à la cimétidine. | Augmentation de 300% |
Éphédrine | Effets synergiques du SNC | Fréquence accrue des nausées, de la nervosité et de l'insomnie. |
Érythromycine | Le métabolite de l'érythromycine diminue la clairance de la théophylline en inhibant le cytochrome P450 3A3. | Augmentation de 35%. Les concentrations sériques à l'état d'équilibre de l'érythromycine diminuent d'une quantité similaire. |
Estrogène | Les œstrogènes contenant des contraceptifs oraux diminuent la clairance de la théophylline de manière dose-dépendante. L'effet de la progestérone sur la clairance de la théophylline est inconnu. | Augmentation de 30% |
Flurazépam | Similaire au diazépam. | Similaire au diazépam. |
Fluvoxamine | Similaire à la cimétidine | Similaire à la cimétidine |
Halothane | L'halothane sensibilise le myocarde aux catécholamines, la théophylline augmente la libération de catécholamines endogènes. | Risque accru d'arythmies ventriculaires. |
Interféron, alpha-A recombinant humain | Diminue la clairance de la théophylline. | Augmentation de 100% |
Isoprotérénol (IV) | Augmente la clairance de la théophylline. | 20% de diminution |
Kétamine | Pharmacologique | Peut abaisser le seuil de saisie de la théophylline. |
Lithium | La théophylline augmente la clairance rénale du lithium. | La dose de lithium requise pour atteindre une concentration sérique thérapeutique a augmenté en moyenne de 60%. |
Lorazepam | Similaire au diazépam. | Similaire au diazépam. |
Méthotrexate (MTX) | Diminue la clairance de la théophylline. | Augmentation de 20% après une faible dose de MTX, une dose plus élevée de MTX peut avoir un effet plus important. |
Mexiletine | Similaire au disulfirame. | Augmentation de 80% |
Midazolam | Similaire au diazépam. | Similaire au diazépam. |
Moricizine | Augmente la clairance de la théophylline. | 25% de diminution |
Pancuronium | La théophylline peut antagoniser les effets de blocage neuromusculaire non dépolarisants; peut-être en raison de l'inhibition de la phosphodiestérase. | Une dose plus importante de pancuronium peut être nécessaire pour obtenir un blocage neuromusculaire. |
Pentoxifylline | Diminue la clairance de la théophylline. | Augmentation de 30% |
Phénobarbital (PB) | Similaire à l'aminoglutethimide. | 25% de diminution après deux semaines de PB simultané |
Phénytoïne | La phénytoïne augmente la clairance de la théophylline en augmentant l'activité enzymatique microsomale. La théophylline diminue l'absorption de la phénytoïne. | Les concentrations sériques de théophylline et de phénytoïne diminuent d'environ 40%. |
Propafénone | Diminue la clairance de la théophylline et l'interaction pharmacologique. | Augmentation de 40%. L'effet de blocage Beta-2 peut diminuer l'efficacité de la théophylline. |
Propranolol | Similaire à l'interaction cimétidine et pharmacologique. | Augmentation de 100%. L'effet de blocage Beta-2 peut diminuer l'efficacité de la théophylline. |
Rifampin | Augmente la clairance de la théophylline en augmentant l'activité du cytochrome P450 1A2 et 3A3. | 20-40% de diminution |
Sulfinpyrazone | Augmente la clairance de la théophylline en augmentant la déméthylation et l'hydroxylation. Diminue le clairance rénale de la théophylline. | 20% de diminution e |
T acrine | Semblable à la cimétidine, augmente également la clairance rénale de la théophylline. | Augmentation de 90% |
Thiabendazole | Diminue la clairance de la théophylline. | Augmentation de 190% |
T iclo pidine | Diminue la clairance de la théophylline. | 60% d'augmentation |
Troleandomycine | iSimilaire à l'érythromycine. | Augmentation de 33 à 100% en fonction de la dose de troléandomycine. |
Verapamil | Similaire au disulfirame. | Augmentation de 20% |
* Reportez-vous à PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses pour plus loin
informations concernant la table. ** Effet moyen sur la concentration de théophylline à l'état d'équilibre ou autre clinique effet pour les interactions pharmacologiques. Les patients peuvent ressentir changements plus importants dans la concentration sérique de théophylline que la valeur indiquée. |
Tableau III. Médicaments qui ont été documentés pour ne pas le faire
interagir avec la théophylline ou des médicaments qui ne produisent aucune signification clinique
interaction avec la théophylline.*
albutérol, systémique et inhalé | félodipinefinastéride | nizatidine norfloxacine |
amoxicilline | hydrocortisone | ofloxacine |
ampicilline, avec ou sans | isoflurane isoniazide | oméprazole prednisone, |
sulbactam atenolol | isradipine | prednisolone ranitidine |
azithromycine | vaccin antigrippal | rifabutine |
caféine, ingestion alimentaire | kétoconazo léloméfloxacine | roxithromycine sorbitol (les doses purgatives n'inhibent pas l'absorption de la théophylline) |
cefaclor | mébendazole | |
co-trimoxazole (triméthoprime et sulfaméthoxazole) | médroxyprogestérone méthylprednisolone |
|
diltiazem | métronidazole | sucralfate |
dirithromycine | métoprolol | terbutaline, systémique |
enflurane | nadolol | terfénadine |
famotidine | nifédipine | tétracycline tocaïnide |
*Reportez-vous à PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES pour information concernant la table. |
L'effet des autres drogues sur le sérum théophylline Mesures de concentration
La plupart des tests de théophylline sérique à usage clinique le sont immunodosages spécifiques à la théophylline. D'autres xanthines comme la caféine, la dyphylline et la pentoxifylline ne sont pas détectées par ces tests. Certains drogues (par ex., céfazoline, céphalothine), cependant, peut interférer avec certains HPLC techniques. Métabolites de caféine et de xanthine chez les nouveau-nés ou les patients atteints une dysfonction rénale peut entraîner la lecture de certaines méthodes de bureau des réactifs secs être supérieur à la concentration sérique réelle de théophylline.
Catégorie C: Il n'y en a pas de adéquate et de bien études contrôlées chez la femme enceinte. De plus, il n'y a pas de tératogénicité études chez des non-rongeurs (par ex., lapins). La théophylline ne s'est pas révélée tératogène chez la souris CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 400 mg / kg, environ 2,0 fois l'humain dose en mg / m ou chez des rats CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 260 mg / kg environ 3,0 fois la dose humaine recommandée en mg / m². À une dose de 220 mg / kg, une embryotoxicité a été observée chez le rat en l'absence de maternelle toxicité.
Les effets indésirables associés à la théophylline le sont généralement léger lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline sont <20 mcg / mL et se composent principalement d'effets indésirables transitoires de type caféine tels que les nausées vomissements, maux de tête et insomnie. Lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline dépasser 20 mcg / mL, cependant, la théophylline produit une large gamme de indésirables réactions, y compris vomissements persistants, arythmies cardiaques et intraitables saisies mortelles (voir SURDOSAGE). Le transitoire des effets indésirables de type caféine surviennent chez environ 50% des patients lorsque le traitement par la théophylline est initié à des doses supérieures aux doses initiales recommandées (par ex.,> 300 mg / jour chez l'adulte et> 12 mg / kg / jour chez l'enfant au-delà> 1 année d'âge). Au début du traitement par la théophylline, semblable à de la caféine les effets indésirables peuvent altérer transitoirement le comportement des patients, en particulier à l'école les enfants d'âge, mais cette réponse persiste rarement.
Initiation du traitement par théophylline à faible dose avec une titration lente ultérieure à une dose maximale prédéterminée liée à l'âge réduire considérablement la fréquence de ces effets indésirables transitoires (voir Dans a petit pourcentage de patients (<3% d'enfants et <10% d'adultes) le des effets indésirables de type caféine persistent pendant le traitement d'entretien, même au pic sérique concentrations de théophylline dans la plage thérapeutique (c.-à-d., 10-20 mcg / mL). La réduction de la posologie peut atténuer les effets indésirables de type caféine dans ces derniers les patients, cependant, des effets indésirables persistants devraient entraîner une réévaluation de la nécessité d'un traitement théophylline continu et du potentiel thérapeutique bénéfice d'un traitement alternatif.
Autres effets indésirables rapportés au sérum les concentrations de théophylline <20 mcg / ml comprennent la diarrhée, l'irritabilité agitation, tremblements fins du muscle squelettique et diurèse transitoire. Chez les patients avec hypoxie secondaire à la MPOC, la tachycardie auriculaire multifocale et le flutter l'ont a été signalé à des concentrations sériques de théophylline ≥ 15 mcg / mL. Il y a quelques rapports isolés de convulsions à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL chez les patients atteints d'une maladie neurologique sous-jacente ou chez les personnes âgées patients. La survenue de convulsions chez des patients âgés avec du sérum les concentrations de théophylline <20 mcg / ml peuvent être secondaires à une diminution des protéines liaison entraînant une plus grande proportion de la théophylline sérique totale concentration sous forme non liée pharmacologiquement active. Les caractéristiques cliniques des crises rapportées chez les patients présentant des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL ont généralement été plus doux que les saisies associées concentrations sériques excessives de théophylline résultant d'un surdosage (c.-à-d., ils ont généralement été transitoires, souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et n'a pas abouti à résidua neurologique).
Tableau IV: Manifestations de la toxicité de la théophylline.*
Signe / Symptôme | Pourcentage de patients rapportés avec signe ou symptôme | |||
Surdosage aigu (Grande tion Single Inges) |
Âge chronique d'Overdos (Doses multiples sive) |
|||
Étude 1 (n = 157) |
Étude 2 (n = 14) |
Étude 1 (n = 92) |
Étude 2 (n = 102) |
|
Asymptomatique | NR ** | 0 | NR ** | 6 |
Gastro-intestinal | ||||
Vomissements | 73 | 93 | 30 | 61 |
Douleur abdominale | NR ** | 21 | NR ** | 12 |
Diarrhée | NR ** | 0 | NR ** | 14 |
Hématémèse | NR ** | 0 | NR ** | 2 |
Métabolique / Autre | ||||
Hypokaliémie | 85 | 79 | 44 | 43 |
Hyperglycémie | 98 | NR ** | 18 | NR ** |
Perturbation acide / base | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rhabdomyolyse | NR ** | 7 | NR ** | 0 |
Cardiovasculaire | ||||
Tachycardie sinusale | 100 | 86 | 100 | 62 |
Autres tachycardies supraventriculaires | 2 | 21 | 12 | 14 |
Battements prématurés ventriculaires | 3 | 21 | 10 | 19 |
Fibrillation auriculaire ou flottement | 1 | NR ** | 12 | NR ** |
Tachycardie auriculaire multifocale | 0 | NR ** | 2 | NR ** |
Arythmies ventriculaires à instabilité hémodynamique | 7 | 14 | 40 | 0 |
Hypotension / choc | NR ** | 21 | NR ** | 8 |
Neurologique | ||||
Nervosité | NR ** | 64 | NR ** | 21 |
Tremors | 38 | 29 | 16 | 14 |
Désorientation | NR ** | 7 | NR ** | 11 |
Convulsions | 5 | 14 | 14 | 5 |
Mort | 3 | 21 | 10 | 4 |
* Ces données sont dérivées de deux études chez des patients
concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL. Dans la première étude (étude n ° 1 -
Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), les données ont été collectées prospectivement
de 249 cas consécutifs de toxicité théophylline par rapport à un poison régional
centre de consultation. Dans la deuxième étude (étude n ° 2 - Sessler, Am J Med
1990; 88: 567-76), les données ont été collectées rétrospectivement dans 116 cas avec du sérum
concentrations de théophylline> 30 trois services d'urgence. Différences dans
l'incidence des manifestations de la toxicité théophylline entre les deux
les études peuvent refléter la sélection des échantillons à la suite de la conception de l'étude (par ex., dans
Étude n ° 1, 48% des patients présentaient des intoxications aiguës contre seulement 10% dans l'étude
# 2) et différentes méthodes de communication des résultats. ** NR = Non rapporté de manière comparable. |
Général
La chronique et le schéma du surdosage de théophylline influence de manière significative les manifestations cliniques de la toxicité, de la gestion et résultat. Il existe deux présentations courantes: (1) surdosage aigu, c'est-à-dire., ingestion d'une dose excessive unique importante (> 10 mg / kg) telle qu'elle se produit dans le contexte d'un tentative de suicide ou erreur de médication isolée, et (2) surdosage chronique c'est à dire., ingestion de doses répétées excessives pour le taux de patient clairance de la théophylline. Les causes les plus courantes de la théophylline chronique le surdosage comprend une erreur du patient ou du soignant lors du dosage, la prescription du clinicien d'une dose excessive ou d'une dose normale en présence de facteurs connus diminuer le taux de clairance de la théophylline et augmenter la dose réponse à une exacerbation des symptômes sans mesurer d'abord le sérum concentration de théophylline pour déterminer si une augmentation de dose est sûre.
Une toxicité sévère due à un surdosage de théophylline est a événement relativement rare. Dans une organisation de maintien de la santé, la fréquence de les admissions à l'hôpital pour surdosage chronique de théophylline étaient d'environ 1 pour 1000 exposition personne-années. Dans une autre étude, parmi 6000 échantillons de sang obtenus pour la mesure de la concentration sérique de théophylline, pour quelque raison que ce soit, des patients traités un service d'urgence, 7% étaient dans la plage de 20 à 30 mcg / ml et 3% étaient> 30 mcg / mL. Environ les deux tiers des patients atteints de théophylline sérique les concentrations dans la plage de 20 à 30 mcg / ml avaient une ou plusieurs manifestations de toxicité alors que> 90% des patients présentant des concentrations sériques de théophylline > 30 mcg / ml étaient cliniquement intoxiqués. De même, dans d'autres rapports, grave la toxicité de la théophylline est observée principalement à des concentrations sériques> 30 mcg / mL .
Plusieurs études ont décrit la clinique manifestations d'un surdosage de théophylline et tenté de déterminer les facteurs qui prédisent une toxicité mortelle. En général, les patients qui ressentent un les surdoses aiguës sont moins susceptibles de souffrir de convulsions que les patients qui en ont a connu une surdose chronique, sauf si la théophylline sérique maximale la concentration est> 100 mcg / mL. Après un surdosage chronique, généralisé des convulsions, des arythmies cardiaques potentiellement mortelles et la mort peuvent survenir à la théophylline sérique concentrations> 30 mcg / mL. La gravité de la toxicité après surdosage chronique est plus fortement corrélé avec l'âge du patient que le sérum de pointe concentration de théophylline; les patients> 60 ans sont les plus à risque toxicité sévère et mortalité après une surdose chronique. Préexistant ou la maladie concomitante peut également augmenter considérablement la sensibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière, par ex., patients neurologiques les troubles présentent un risque accru de convulsions et de patients atteints d'une maladie cardiaque avoir un risque accru d'arythmies cardiaques pour une concentration sérique de théophylline donnée par rapport aux patients sans maladie sous-jacente.
La fréquence des diverses manifestations rapportées de le surdosage de théophylline selon le mode de surdosage est répertorié dans le tableau IV
D'autres manifestations de la toxicité de la théophylline comprennent augmentation du calcium sérique, de la créatine kinase, de la myoglobine et du nombre de leucocytes diminution du phosphate sérique et du magnésium, infarctus aigu du myocarde, et rétention urinaire chez les hommes souffrant d'ulropathie obstructive.
Convulsions associées aux concentrations sériques de théophylline > 30 mcg / mL sont souvent résistants au traitement anticonvulsivant et peuvent en résulter lésion cérébrale irréversible si elle n'est pas rapidement contrôlée. Mort de théophylline la toxicité est le plus souvent secondaire à un arrêt cardio-respiratoire et / ou hypoxique encéphalopathie après des crises généralisées prolongées ou cardiaque insoluble arythmies provoquant un compromis hémodynamique.
Gestion des surdoses
Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de Surdosage ou sérum théophylline
Concentrations de théophylline> 30 mcg / mL (Remarque: sérum les concentrations de théophylline peuvent continuer d'augmenter après la présentation du patient pour soins médicaux.)
- Tout en instaurant simultanément un traitement, contactez a centre régional de lutte contre le poison pour obtenir des informations et des conseils à jour individualiser les recommandations qui suivent.
- Instituer des soins de soutien, y compris la création de accès intraveineux, entretien des voies respiratoires et électrocardiographie surveillance.
- Traitement des convulsions En raison de la morbidité élevée et mortalité associée aux crises induites par la théophylline, le traitement doit l'être rapide et agressif. Le traitement anticonvulsivant doit être instauré avec un benzodiazépine intraveineuse, par ex., diazépam, par incréments de 0,1 à 0,2 mg / kg toutes les 1-3 minutes jusqu'à la fin des saisies. Les saisies répétitives devraient l'être traité avec une dose de charge de phénobarbital (20 mg / kg infusé sur 30 à 60 minutes). Rapports de cas de surdosage de théophylline chez l'homme et études animales suggèrent que la phénytoïne est inefficace pour mettre fin aux crises induites par la théophylline. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital doivent cesser les crises induites par la théophylline sont proches des doses qui peuvent provoquer des graves dépression respiratoire ou arrêt respiratoire; le clinicien doit donc l'être préparé pour fournir une ventilation assistée. Patients âgés et patients avec La MPOC peut être plus sensible aux effets dépresseurs respiratoires des anticonvulsivants. Le coma induit par le barbiturique ou l'administration d'anesthésie générale peut être requis pour mettre fin aux crises répétitives ou au statut d'épileptique. Général l'anesthésie doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un surdosage de théophylline car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde catécholamines endogènes libérées par la théophylline. L'enflurane semble moins probable à associer à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les agents de blocage neuromusculaires ne doivent pas être utilisés seuls pour mettre fin aux saisies puisqu'ils abolissent les manifestations musculo-squelettiques sans se terminer activité de crise dans le cerveau.
- Besoin d'anticiper pour les anticonvulsivants Chez les patients atteints surdosage de théophylline à haut risque de convulsions induites par la théophylline par exemple., patients présentant des surdoses aiguës et des concentrations sériques de théophylline > Surdosage chronique de 100 mcg / ml chez les patients> 60 ans atteints de théophylline sérique concentrations> 30 mcg / mL, le besoin d'un traitement anticonvulsivant doit être prévu. Une benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une seringue et gardé au chevet du patient et personnel médical qualifié pour traiter les saisies devraient être immédiatement disponibles. Chez certains patients à haut risque les saisies induites par la théophylline, il convient de tenir compte de l'administration de thérapie anticonvulsivante prophylactique. Situations prophylactiques un traitement anticonvulsivant doit être envisagé chez les patients à haut risque retards prévus dans l'instauration de méthodes d'élimination extracorporelle théophylline (par ex., transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de santé à un autre pour l'élimination extracorporelle) et les circonstances cliniques qui interférer considérablement avec les efforts visant à améliorer la clairance de la théophylline (par ex., une nouveau-né où la dialyse peut ne pas être techniquement réalisable ou avec un patient vomissements ne répondent pas aux antiémétiques qui sont incapables de tolérer le multiplédose oral charbon activé). Dans les études animales, administration prophylactique de il a été démontré que le phénobarbital, mais pas la phénytoïne, retarde le début de les crises généralisées induites par la théophylline et pour augmenter la dose de théophylline nécessaire pour provoquer des crises (c.-à-d., augmente considérablement la DL50). Bien que il n'y a pas d'études contrôlées chez l'homme, une dose de charge intraveineuse le phénobarbital (20 mg / kg infusé en 60 minutes) peut retarder ou prévenir convulsions potentiellement mortelles chez les patients à haut risque tout en s'efforçant d'améliorer la théophylline l'autorisation se poursuit. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire en particulier chez les patients âgés et les patients atteints de MPOC
- Traitement des arythmies cardiaques Tachycardie sinusale et les rythmes prématurés ventriculaires simples ne sont pas des signes avant-coureurs de la vie arythmies, elles ne nécessitent pas de traitement en l'absence d'hémodynamique faire des compromis, et ils résolvent avec la baisse des concentrations sériques de théophylline. Autre les arythmies, en particulier celles associées à un compromis hémodynamique, devraient l'être traités par une thérapie antiarythmique appropriée au type d'arythmie.
- Décontamination gastro-intestinale Oral activé charbon de bois (0,5 g / kg jusqu'à 20 g et répéter au moins une fois 1 à 2 heures après le première dose) est extrêmement efficace pour bloquer l'absorption de la théophylline partout le tractus gastro-intestinal, même administré plusieurs heures après ingestion. Si le patient vomit, le charbon de bois doit être administré à travers un tube nasogastrique ou après administration d'un antiémétique. Les antiémétiques phénothiazines tels que la prochlorpérazine ou la perphénazine doivent l'être évité car ils peuvent abaisser le seuil de saisie et provoquer fréquemment réactions dystoniques. Une dose unique de sorbitol peut être utilisée pour favoriser le tabouret faciliter l'élimination de la théophylline liée au charbon de bois du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol doit cependant être administré avec prudence car c'est un purgatif puissant qui peut provoquer des anomalies profondes des fluides et des électrolytes en particulier après plusieurs doses. Combinaisons fixes disponibles dans le commerce de le charbon de bois liquide et le sorbitol doivent être évités chez les jeunes enfants et après première dose chez les adolescents et les adultes car ils ne le permettent pas individualisation du charbon de bois et du sorbitol. Le sirop d'ipéca devrait l'être évité dans les surdoses de théophylline. Bien que l'ipéca induise des vomissements, ce n'est pas le cas réduire l'absorption de la théophylline à moins qu'elle ne soit administrée dans les 5 minutes suivant l'ingestion et même alors est moins efficace que le charbon activé par voie orale. De plus, les vomissements induits par l'ipéca peuvent persister pendant plusieurs heures après un seul dose et diminuer considérablement la rétention et l'efficacité de l'oral charbon activé.
- Surveillance de la concentration en théophylline sérique Le la concentration sérique de théophylline doit être mesurée immédiatement présentation, 2 à 4 heures plus tard, puis à intervalles suffisants, par ex., tous les 4 heures, pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité du traitement. Les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer d'augmenter après la présentation du patient pour les soins médicaux à la suite de l'absorption continue de théophylline du tractus gastro-intestinal. Surveillance série de la théophylline sérique les concentrations sériques doivent être maintenues jusqu'à ce qu'il soit clair que le la concentration n'augmente plus et est revenue à des niveaux non toxiques.
- Procédures générales de surveillance Électrocardiographique la surveillance doit être initiée sur présentation et poursuivie jusqu'au sérum le niveau de théophylline est revenu à un niveau non toxique. Électrolytes sériques et le glucose doit être mesuré sur présentation et à intervalles appropriés indiqué par les circonstances cliniques. Les anomalies fluides et électrolytiques devraient être rapidement corrigé. La surveillance et le traitement doivent être poursuivis jusqu'au la concentration sérique diminue en dessous de 20 mcg / ml
- Améliorez la clairance de la théophylline à doses multiples par voie orale charbon activé (par ex., 0,5 mg / kg jusqu'à 20 g, toutes les deux heures) augmente le clairance de la théophylline au moins double par adsorption de la théophylline sécrété en fluides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit être conservé et passé à travers, le tractus gastro-intestinal pour être efficace; les vomissements devraient donc être contrôlé par l'administration d'antiémétiques appropriés. Alternativement, le le charbon de bois peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique conjonction avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon activé pour favoriser le tabouret afin de faciliter le dégagement du théophylline adsorbée du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol seul ne le fait pas améliorer la clairance de la théophylline et doit être dosé avec prudence pour éviter des selles excessives pouvant entraîner de graves déséquilibres fluides et électrolytiques. Combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doit être évité chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car ils ne permettent pas l'individualisation du charbon de bois et du sorbitol dosage. Chez les patients présentant des vomissements intraitables, méthodes extracorporelles de l'élimination de la théophylline doit être instituée (voir SURDOSAGE, Extracorporel Retrait).
Recommandations spécifiques
Surdosage aigu
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL
- Administrer une dose unique de charbon activé par voie orale.
- Surveillez le patient et obtenez une théophylline sérique concentration en 2 à 4 heures pour s'assurer que la concentration n'augmente pas.
- Concentration sérique> 30 <100 mcg / mL
- Administrer le charbon activé par voie orale à doses multiples et mesures de contrôle des vomissements.
- Surveillez le patient et obtenez de la théophylline en série concentrations toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et pour guider les décisions de traitement supplémentaires.
- Instituer l'élimination extracorporelle en cas d'émésis, de convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlées de manière adéquate (voir SURDOSAGE, Extracorporel Retrait).
- Concentration sérique> 100 mcg / mL
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- Administrer le charbon activé oral à doses multiples et mesures de contrôle des vomissements.
- Envisagez l'élimination extracorporelle, même si le patient l'a fait pas subi de saisie (voir SURDOSAGE, Retrait extracorporel).
- Surveillez le patient et obtenez de la théophylline en série concentrations toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et pour guider les décisions de traitement supplémentaires.
Surdosage chronique
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL (avec
manifestations de la toxicité théophylline)
- Administrer une dose unique de charbon activé par voie orale.
- Surveillez le patient et obtenez une théophylline sérique concentration en 2 à 4 heures pour s'assurer que la concentration n'augmente pas.
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients
<60 ans
- Administrer le charbon activé oral à doses multiples et mesures de contrôle des vomissements.
- Surveillez le patient et obtenez de la théophylline en série concentrations toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et pour guider les décisions de traitement supplémentaires.
- Instituer l'élimination extracorporelle en cas d'émésis, de convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlées de manière adéquate (voir SURDOSAGE, Extracorporel Retrait).
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients
≥ 60 ans.
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- Administrer le charbon activé oral à doses multiples et mesures de contrôle des vomissements.
- Envisagez l'élimination extracorporelle même si le patient l'a fait pas subi de saisie (voir SURDOSAGE, Retrait extracorporel).
- Surveillez le patient et obtenez de la théophylline en série concentrations toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et pour guider les décisions de traitement supplémentaires.
Retrait extracorporel
Augmentation du taux de clairance de la théophylline par les méthodes extracorporelles peuvent diminuer rapidement les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doit être mise en balance avec l'avantage potentiel. Hémoperfusion de charbon de bois est la méthode la plus efficace d'élimination extracorporelle, augmentant la théophylline clairance jusqu'à six fois, mais complications graves, y compris hypotension, une hypocalcémie, une consommation de plaquettes et des diathèses hémorragiques peuvent survenir. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon de bois activé par voie orale à doses multiples et présente un risque moindre de complications graves que l'hémoperfusion de charbon de bois. Hémodialyse doit être considérée comme une alternative lorsque l'hémoperfusion de charbon de bois ne l'est pas le charbon de bois oral réalisable et à doses multiples est inefficace en raison de l'intraitable vomissements. Les concentrations sériques de théophylline peuvent rebondir 5-10 mcg / mL après arrêt de l'hémoperfusion de charbon de bois ou de l'hémodialyse en raison de la redistribution de théophylline du compartiment tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination de la théophylline; les transfusions d'échange dans les nouveau-nés ont été minimes efficace.
Aperçu
La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide à libération immédiate. La théophylline ne subit aucune élimination pré-systémique appréciable se distribue librement dans les tissus sans matières grasses et est largement métabolisé dans le foie.
La pharmacocinétique de la théophylline varie considérablement patients similaires et ne peuvent pas être prédits par âge, sexe, poids corporel ou autre caractéristiques démographiques. De plus, certaines maladies et altérations concomitantes en physiologie normale (voir tableau I) et co-administration d'autres médicaments (voir Le tableau II) peut modifier considérablement les caractéristiques pharmacocinétiques de théophylline. Une variabilité intra-sujet du métabolisme a également été rapportée dans certaines études, en particulier chez les patients gravement malades. Il est donc recommandé que les concentrations sériques de théophylline soient mesurées fréquemment chez les malades aigus patients (par ex., à intervalles de 24 heures) et périodiquement chez les patients recevant thérapie à long terme, par ex., à des intervalles de 6 à 12 mois. Mesures plus fréquentes doit être faite en présence de toute condition susceptible de modifier sensiblement clairance de la théophylline (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).
Tableau I: Moyenne et plage de la clairance corporelle totale et
demi-vie de la théophylline liée à l'âge et à des états physiologiques modifiés¶
Caractéristiques de la population | Dégagement corporel total * moyenne (plage) †† (mL / kg / min) | Moyenne demi-vie (plage) †† (h) |
Âge | ||
Néonates prématurés de 3 à 15 jours | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
âge postnatal 25-57 jours | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
T erm nourrissons | ||
âge postnatal 1-2 jours | NR † | 25,7 (25-26,5) |
âge postnatal 3-30 semaines | NR † | 11 (6-29) |
Enfants | ||
1-4 ans | 1,7 (0,5-2,9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 ans | 1,6 (0,8-2,4) | NR † |
13-15 ans | 0,9 (0,48-1,3) | NR † |
16-17 ans | 1,4 (0,2-2,6) | 3,7 (1,5-5,9) |
Adultes (16-60 ans) autrement sains | ||
asthmatiques non-fumeurs | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Personnes âgées (> 60 ans) | ||
non-fumeurs ayant une fonction cardiaque, hépatique et rénale normale | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Maladie concomitante ou état physiologique altéré | ||
Œdème pulmonaire aigu | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
C0PD-> 60 ans, stable | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
non fumeur> 1 an | ||
BPCO avec cor pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR † |
Fibrose kystique (14-28 ans) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Fièvre associée à une maladie respiratoire virale aiguë (enfants de 9 à 15 ans) | NR † | 7,0 (1,0-13) |
Maladie du foie - cirrhose | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hépatite aiguë | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
cholestase | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Grossesse - 1er trimestre | NR † | 8,5 (3,1-13,9) |
2e trimestre | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3e trimestre | NR † | 13,0 (8,4-17,6) |
Séparation avec défaillance multi-organes | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Maladie thyroïdienne - hypothyroïde | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
hyperthyroïde | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
¶Pour diverses populations de patients nord-américains de
rapports de littérature. Différents taux d'élimination et posologie conséquente
des exigences ont été observées chez d'autres peuples. * Le déminage représente le volume de sang complètement débarrassé de la théophylline par le foie en une minute. Les valeurs répertoriées étaient généralement déterminées au sérum concentrations de théophylline <20 mcg / mL; la clairance peut diminuer et la demi-vie peut augmenter à des concentrations sériques plus élevées en raison de la pharmacocinétique non linéaire. †† Plage déclarée ou plage estimée (moyenne ± 2 ET) où la plage réelle ne l'est pas signalé. † NR = non déclaré ou non déclaré dans un format comparable. ** Médiane |
Remarque: En plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clairance de la théophylline est augmentée et la demi-vie diminuée par un faible régimes glucidiques / riches en protéines, nutrition parentérale et consommation quotidienne de boeuf grillé au charbon de bois. Un régime riche en glucides / faibles en protéines peut diminuer dégagement et prolongation de la demi-vie de la théophylline.
Absorption
La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide à libération immédiate. Après une dose unique de 5 mg / kg chez l'adulte, une concentration sérique maximale moyenne de environ 10 mcg / mL (plage de 5 à 15 mcg / mL) peut être attendu 1 à 2 heures après la dose. La co-administration de théophylline avec des aliments ou des antiacides n'en est pas la cause changements cliniquement significatifs dans l'absorption de la théophylline formes posologiques à libération immédiate.
Distribution
Une fois que la théophylline entre dans la circulation systémique, environ 40% est lié aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Théophylline non liée distribue dans l'eau corporelle, mais se distribue mal dans la graisse corporelle. Le le volume apparent de distribution de la théophylline est d'environ 0,45 L / kg (plage 0,3-0,7 L / kg) en fonction du poids corporel idéal. La théophylline passe librement à travers le placenta, dans le lait maternel et dans le liquide céphalorachidien (LCR). Concentrations de salive théophylline approximatives des concentrations sériques non liées mais ne sont pas fiables pour la surveillance de routine ou thérapeutique, sauf s'ils sont spéciaux des techniques sont utilisées. Une augmentation du volume de distribution de la théophylline , principalement en raison de la réduction de la liaison aux protéines plasmatiques, se produit prématurément nouveau-nés, patients atteints de cirrhose hépatique, acidémie non corrigée, personnes âgées et chez les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le le patient peut présenter des signes de toxicité au sérum total (lié + non lié) concentrations de théophylline dans la plage thérapeutique (10-20 mcg / mL) en raison de concentrations élevées du médicament non lié pharmacologiquement actif. De même, un patient présentant une diminution de la liaison à la théophylline peut avoir un concentration totale de médicament sous-thérapeutique pendant la pharmacologie active la concentration non liée se situe dans la plage thérapeutique. Si seulement théophylline sérique totale la concentration est mesurée, cela peut conduire à un inutile et potentiellement augmentation dangereuse de la dose. Chez les patients avec une liaison protéique réduite, mesure de la concentration sérique de théophylline non liée fournit un moyen plus fiable de ajustement posologique que mesure de la concentration sérique totale de théophylline. Généralement, les concentrations de théophylline non liée doivent être maintenues dans le plage de 6-12 mcg / mL .
Métabolisme
Après administration orale, la théophylline n'en subit aucune élimination mesurable du premier passage. Chez l'adulte et l'enfant au-delà d'un an l'âge, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. Biotransformation se déroule par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation à l'acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est encore hydroxylée, par la xanthine oxydase, à l'acide 1-méthylurique. Environ 6% d'une dose de théophylline est N-méthylée à la caféine. La déméthylation de la théophylline en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que les cytochromes P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent le hydroxylation à l'acide 1,3-diméthylurique. Déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysé soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome étroitement apparenté. Chez les nouveau-nés, la voie de N-déméthylation est absente tandis que la fonction du la voie d'hydroxylation est nettement déficiente. L'activité de ces voies augmente lentement à des niveaux maximaux d'un an.
La caféine et la 3-méthylxanthine sont la seule théophylline métabolites avec activité pharmacologique. La 3-méthylxanthine a environ un dixième de l'activité pharmacologique de la théophylline et des concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont <1 mcg / mL. Chez les patients avec maladie rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations qui approximativement la concentration de théophylline non métabolisée. Caféine les concentrations sont généralement indétectables chez l'adulte, quelle que soit sa fonction rénale. Chez les nouveau-nés, la caféine peut s'accumuler à des concentrations qui se rapprochent du non métabolisé concentration de théophylline et donc, exercer un effet pharmacologique.
Les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation de la théophylline est limitée en capacité. En raison du large variabilité intersubjective du taux de métabolisme de la théophylline, non-linéarité de l'élimination peut commencer chez certains patients à des concentrations sériques de théophylline <10 mcg / mL. Cette non-linéarité se traduit par plus que proportionnelle les changements dans les concentrations sériques de théophylline avec les changements de dose, c'est le cas conseillé de faire des augmentations ou des diminutions de dose par petits incréments dans l'ordre pour obtenir les changements souhaités des concentrations sériques de théophylline (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Tableau VI). Prédiction précise de la dépendance à la dose du métabolisme de la théophylline chez les patients a priori ne l'est pas possible, mais les patients avec des taux de clairance initiale très élevés (c.-à-d., faible stable indiquer les concentrations sériques de théophylline à des doses supérieures à la moyenne) avoir le la plus grande probabilité de subir de grands changements dans la théophylline sérique concentration en réponse aux changements posologiques.
Excrétion
Chez les nouveau-nés, environ 50% de la dose de théophylline est excrété sous forme inchangée dans l'urine. Au-delà des trois premiers mois de la vie , environ 10% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Le reste est excrété dans l'urine principalement sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), acide 1-méthylurique (20-25%) et 3-méthylxanthine (15-20%). Depuis peu de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et depuis active métabolites de la théophylline (c.-à-d., caféine, 3-méthylxanthine) ne le font pas s'accumuler à des niveaux cliniquement significatifs même face à la phase rénale terminale maladie, aucun ajustement posologique pour insuffisance rénale n'est nécessaire chez l'adulte et les enfants> 3 mois. En revanche, la grande fraction de la théophylline dose excrétée dans l'urine sous forme inchangée de théophylline et de caféine chez les nouveau-nés nécessite une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente du sérum concentrations de théophylline dans les nouveau-nés à fonction rénale réduite (voir AVERTISSEMENTS).
Concentrations sériques à l'état d'équilibre
Après plusieurs doses de théophylline, l'état d'équilibre l'est atteint en 30 à 65 heures (moyenne 40 heures) chez l'adulte. À l'état d'équilibre, sur un schéma posologique avec des intervalles de 6 heures, la concentration minimale moyenne attendue est environ 60% de la concentration moyenne maximale, en supposant une théophylline moyenne demi-vie de 8 heures. La différence entre les concentrations maximales et minimales est plus important chez les patients présentant une clairance théophylline plus rapide. Chez les patients avec clairance théophylline élevée et demi-vie d'environ 4 à 5 heures, comme les enfants de 1 à 9 ans, la concentration sérique minimale de théophylline ne peut être que de 30% pic avec un intervalle de dosage de 6 heures. Chez ces patients, une libération lente la formulation permettrait un intervalle de dosage plus long (8-12 heures) avec un plus petit différence de pic / creux.