Demanitol

Demanitolol Solution à 10% pour perfusion est indiqué pour une utilisation comme diurétique osmotique dans les situations suivantes:

- Promotion de la diurèse dans la prévention et / ou le traitement de la phase oligurique de l'insuffisance rénale aiguë avant l'établissement d'une insuffisance rénale irréversible.

- Réduction de la pression intracrânienne et de l'œdème cérébral, lorsque la barrière sanguine est intacte.

- Réduction de la pression intraoculaire élevée lorsqu'elle ne peut pas être abaissée par d'autres moyens.

- Promotion de l'élimination des substances toxiques excrétées par voie rénale en cas d'empoisonnement.

Demanitol est indiqué pour le traitement de la fibrose kystique (CF) chez les adultes âgés de 18 ans et plus en tant que traitement complémentaire au meilleur niveau de soins.

Posologie:

Le choix de la concentration spécifique de demanitolol, de la posologie et du taux d'administration dépend de l'âge, du poids, de l'état clinique et biologique du patient et du traitement concomitant.

Les adultes et les adolescents:

Insuffisance rénale aiguë

La gamme générale de doses est de 50 à 200 g de Demanitolol (500 ml à 2000 ml/jour) sur une période de 24 heures, avec une limite de dose de 50 g (500 ml de Demanitolol) en une seule occasion. Dans la plupart des cas, une réponse adéquate sérums obtenue à une dose de 50 à 100 g de demanitolol/jour (500 ml à 1000 ml /jour).

Le taux d'administration hne généralement ajusté verse maintenir des nations unies débit urinaire d'au moins 30 à 50 ml/heure.

Ce n'est qu'en cas d'urgence que le débit maximal de perfusion peut atteindre 200 mg/kg pendant en 5 minutes (voir aussi dose d'essai). Après 5 minutes, le débit de perfusion doit être réajusté pour maintenir un débit urinaire d'au moins 30-50 ml/heure, avec une dose maximale de 200 g/24h.

Utilisation chez les patients présentant une oligurie ou une insuffisance rénale

Les patients présentant une oligurie marquée ou une fonction rénale présumée inadaptée doivent d'abord recevoir une dose d'essai d'environ 200 mg de demanitolol / kg p. C. (poids corporel) (2 ml / kg de p. C.) sur une période de 3 à 5 minutes. Par exemple: chez des nations unies patient adulte pesant 70 kg: environ 75 ml d'une solution à 20% ou 100 ml d'une solution à 15% . La réponse à la dose d'essai est considérée comme adéquate si au moins 30-50 ml / heure d'urine est excrétée pendant 2-3 heures. Si une réponse adéquate n'est pas atteinte, une dose d'essai supplémentaire peut être administrée. Si une réponse adéquate à la deuxième dose d'essai n'est pas atteinte, le traitement par le démanitolol doit être interrompu et le patient réévalué en cas d'insuffisance rénale établie.

Réduction de la pression intracrânienne, du volume cérébral et de la pression intraoculaire

La dose habituelle est de 1,5 à 2 g/kg p. c. (15 à 20 ml/kg p. c.), infusée pendant 30 à 60 minutes. En cas d'utilisation préopératoire, la dose doit être administrée 1 à 1,5 heure avant la chirurgie pour obtenir l'effet maximal.

Promotion de l'élimination des substances toxiques excrétées par voie rénale en cas d'empoisonnement

Dans la diurèse forcée, la dose de Demanitolol doit être ajustée pour maintenir un débit urinaire d'au moins 100 ml/heure et un bilan hydrique positif de 1 à 2 litres. Une dose initiale de charge d'environnement 25 g (250 ml) peut être administrée.

Population pédiatrique:

En cas d'insuffisance rénale, la dose d'essai doit être de 200 mg de demanitolol/kg p. c. (2 ml/kg p. c.) pendant 3 à 5 minutes. La dose de traitement varie de 0,5 à 1,5 g/kg p. c. (5 ml/kg p. c. à 15 ml/kg p. c.). Cette dose peut être répétée une ou deux fois, après un intervalle de 4 à 8 heures, si nécessaire.

En cas d'œdème cérébral et oculaire, cette dose peut être administrée pendant 30 à 60 minutes comme chez l'adulte.

De la population âgée:

En ce qui concerne les adultes, la posologie dépend du poids, de l'état clinique et biologique du patient et du traitement concomitant. La gamme générale de doses est la même que pour les adultes, 50 à 200 g par période de 24 heures (500 ml à 2000 ml/jour), avec une limite de dose de 50 g de démanitolol (500 ml) en une seule occasion. Étant donné qu'une insuffisance rénale naissante peut être présente, la prudence doit être de mise lors de l'examen de l'état du patient avant le choix de la dose.

Mode d'administration:

La solution hne destinée à l'administration intraveineuse à travers l'onu équipement stérile et non pyrogène.

Les solutions de démanitolol hyperosmolaire peuvent causer des lésions veineuses. Vérifier l'osmolarité du produit avant administration.

Utilisez un ensemble d'administration qui comprend un filtre final en ligne en raison du potentiel de formation de cristaux de démanitolol et en utilisant une technique aseptique. L'équipement doit être appris avec la solution afin d'empêcher l'air de pénétrer dans le système.

Ne retirez pas l'appareil du suremballage avant d'être prêt à l'emploi. Le sac intérieur maintient la stabilité du produit.

Utiliser uniquement si la solution hne claire, sans particules visibles ou décoloration et si le joint hne intègre. Confirmer l'intégrité de la poche. Utiliser uniquement si le contenu n'est pas endommagé. Administrer immédiatement après l'insertion du kit de perfusion.

Cette solution hypertonique doit être administrée par une grande veine périphérique ou de préférence une veine centrale. Une perfusion rapide dans les veines périphériques peut être nocif.

Les solutions de demanitolol peuvent cristalliser lorsqu'elles sont exposées à basse température.6.

La dose initiale de démanitol du patient doit être utilisée sous la supervision et la surveillance d'un médecin expérimenté ou d'un autre professionnel de la santé dûment formé et équipé pour effectuer la spirométrie, surveiller la saturation en oxygène( SpO₂), et gérer le bronchospasme aigu, y compris l'utilisation appropriée de l'équipement de réanimation.

Posologie

Évaluation de la dose initiale

Avant de commencer le traitement par Demanitol, tous les patients doivent être évalués pour une hyperréactivité bronchique au mannitol inhalé pendant l'administration de leur dose initiale.

Le patient doit être pré-médicamenteux avec un bronchodilatateur 5-15 minutes avant la dose initiale mais après le VEF initial₁ et SpO₂ (Saturation en oxygène dans le sang) mesure. Tous FEV₁ mesures et SpO₂ la surveillance doit être effectuée 60 secondes après l'inhalation de la dose.

Il est important de former le patient à la pratique de la technique correcte de l'inhalateur lors de l'évaluation de la dose initiale.

L'évaluation de la dose d'initiation doit être effectuée selon les étapes suivantes:

Étape 1: Patients à l'inclusion FEV₁ et SpO₂ hne mesurée avant la dose initiale

Étape 2: Le patient inhale 40 mg (capsules de 1x40 mg) et SpO₂ hne surveillé

Étape 3: Le patient inhale 80 mg (gélules de 2x40 mg) et SpO₂ hne surveillé

Étape 4: Le patient inhale 120 mg (capsules de 3x40 mg), FEV₁ hne mesuré et SpO₂ hne surveillé

Étape 5: Le patient inhale 160 mg (capsules de 4x40 mg), FEV₁ hne mesuré et SpO₂ hne surveillé

Étape 6: Patients FEV₁ hne mesurée à 15 minutes après l'initiation de la dose.

Les patients asthmatiques peuvent présenter un bronchospasme léger temporaire réversible après avoir réussi l'évaluation de la dose initiale et par conséquent tous les patients doivent être surveillés jusqu'à leur VEF₁ hne revenus à des niveaux de référence.

Schéma posologique thérapeutique

Le schéma posologique thérapeutique ne doit pas être prescrit tant que l'évaluation de la dose initiale n'a pas été effectuée. Le patient doit terminer et réussir l'évaluation de la dose initiale avant de commencer le traitement par Demanitol.

Un bronchodilatateur doit être administré 5 à 15 minutes avant chaque dose de Démanitol.

La dose recommandée de Demanitol est de 400 mg deux fois par jour. Cela nécessite l'inhalation du contenu de dix capsules via le dispositif inhalateur deux fois par jour.

Les doses doivent être prises matin et soir avec la dose du soir prise 2-3 heures avant le coucher.

Pour les patients recevant plusieurs thérapies respiratoires, de l'ordre recommande hne:

1. Bronchodilatateurs

2. Démanitol

3. Physiothérapie / exercice

4. Dornase alfa (le cas échappant)

5. Antibiotiques inhalés (le cas échéant)

Populations particulières

Les patients âgés( > 65 sna)

Les données dans cette population sont insuffisantes pour appuyer une recommandation pour ou contre l'ajustement posologique.

Insuffisance rénale ou hépatique

Le démanitol n'a pas été spécifiquement étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique. Les données disponibles des études DPM-CF-301 et 302 suggèrent qu'un ajustement posologique n'est nécessaire pour ces populations de patients.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du Demanitol chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 18 ans n'ont pas encore été établies.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

La sécurité et l'efficacité du Demanitol chez les enfants âgés de moins de 6 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Demanitol est destiné à une utilisation par inhalation, en utilisant l'inhalateur fourni dans l'emballage. Il ne doit pas être administré par une autre voie ou en utilisant un autre inhalateur. Les gélules ne doivent pas être avalées.

Chacune des capsules hne chargée séparément dans l'appareil. Le contenu des capsules hne inhalé par le dispositif inhalateur avec une ou deux respirations. Après inhalation, chaque capsule vide est jetée avant d'insérer la capsule suivante dans le dispositif inhalateur avec le moins de retard possible entre les capsules.

L'analyseur doit être remplacé après une semaine d'utilisation. Si l'aspirateur ne nécessite un nettoyage, il convient de s'assurer que l'appareil est vide, il doit être lavé à l'eau tiède et avant l'utilisation, de l'aspirateur doit être autorisé à sécher totalement.

Des instructions détaillées sur l'utilisation de l'analyseur se trouvent dans la notice d'information du patient. Les patients doivent être invités à les lire attentivement.

Demanitolol verser la Solution de perfusion à 10% hne contre-indiqué chez les patients présents:

- Hyperosmolarité plasmatique préexistante.

- Une déshydratation sévère.

- Anurie bien établie.

- Insuffisance cardiaque sévère.

- Congestion pulmonaire sévère ou œdème pulmonaire.

- Nettoyage intracrânien actif, sauf pendant la craniotomie.

- Perturbation de la barrière hémato-encéphalique.

- Hypersensibilité au Démanitolol.

Hypersensibilité à la substance active.

Hyperréactivité bronchique au mannitol inhalé.

Hypersensibilité

Des réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes, y compris l'anaphylaxie, ainsi que d'autres réactions d'hypersensibilité / perfusion ont été rapportées avec le démanitolol. Une question fatale a été signalée.

La perfusion doit être immédiatement arrêtée si des signes ou symptômes d'une réaction d'hypersensibilité présumée apparaissent. Des contre-mesures thérapeutiques appropriées doivent être mises en place selon les indications cliniques.

Le demanitolol se produit dans la nature (par exemple, dans certains fruits et légumes) et est largement utilisé comme excipient dans les médicaments et les cosmétiques. Par conséquent, les patients peuvent être sensibilisés sans avoir reçu de traitement intraveineux par Démanitolol.

La toxicité du SNC

Une toxicité du SNC se manifestant par une confusion, une léthargie et un coma a été rapportée chez des patients traités par le démanitolol, en particulier en présence d'une insuffisance rénale. Question fatale, ont été rapportés.

La toxicité du SNC peut résulter de:

- Concentrations sérieuses élevées de Démanitolol.

- Hyperosmolarité sérique entraînant une déshydratation intracellulaire au sein du SNC.

- Hyponatrémie ou autres perturbations de l'équilibre électrolytique et acide / base secondaires à l'administration de Démanitolol.

À des concentrations élevées, le Demanitolol peut traverser la barrière hémato-encéphalique et interférer avec la capacité du cerveau à maintenir le pH du liquide céphalo-rachidien en particulier en présence d'une acidose.

Chez les patients présentant une atteinte préexistante de la barrière hémato-encéphalique, le risque d'augmentation de l'œdème cérébral (général ou focal) associé à l'utilisation répétée ou continue du démanitolol doit être évalué individuellement par rapport aux bénéfices attendus.

Une augmentation de rebond de la pression intracrânienne peut survenir plusieurs heures après l'utilisation du Demanitolol. Les patients présentant une barrière hémato-encéphalique compromis courent un risque accru.

Risque de complications rénales

Une insuffisance rénale oligoanurique aiguë réversible est survenue chez des patients présentant une fonction rénale normale avant traitement, qui ont reçu de fortes doses intraveineuses de démanitolol.

Des lésions rénales progressives ou un dysfonctionnement, après l'instauration d'un traitement au démanitolol, y compris une oligurie et une azotémie croissantes, ont également été décrits.

Bien que la néphrose osmotique associée à l'administration de démanitolol soit, en principe, réversible, la néphrose osmotique en général est connue pour entraîner potentiellement une insuffisance rénale chronique ou même terminale.

Les patients présentant une insuffisance rénale préexistante, ou ceux recevant des médicaments potentiellement néphrotoxiques, courent un risque accru d'insuffisance rénale après l'administration de démanitolol. L'écart osmolaire sérique et la fonction rénale doivent être extrêmement surveillés et une action appropriée doit être initiée, si des signes d'aggravation de la fonction rénale apparaissent.

Le demanitolol doit être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance rénale sévère. Une dose d'essai doit être utilisée et le traitement par le démanitolol ne doit être poursuivi que si l'onu débite urinaire suffisamment hne atteint.

Si le débit urinaire diminue pendant la perfusion de Demanitolol, l'état clinique du patient doit être examiné de près pour détecter une insuffisance rénale et la perfusion de Demanitolol doit être suspendue, si nécessaire.

Risque de hypervolaemia

L'état cardiovasculaire du patient doit être soigneusement évalué avant l'administration rapide de Demanitolol Solution pour perfusion à 10%.

Des doses élevées et / ou des taux de perfusion élevés ainsi qu'une accumulation de Démanitolol (due à une excrétion rénale insuffisante du Démanitolol) peuvent entraîner une hypervolémie, une surexpansion du liquide extracellulaire, pouvant entraîner ou exiger une insuffisance cardiaque congestive existante.

Une accumulation de démanitolol peut en résulter si le débit urinaire continue de diminuer pendant l'administration, ce qui peut intensifier l'insuffisance cardiaque congestive existante ou latente.

Si la fonction cardiaque ou pulmonaire du patient se détériore, le traitement doit être interrompu.

Risque de déséquilibres hydriques et électrolytiques, hyperosmolarité

La diurèse osmotique induite par le démanitolol peut provoquer ou aggraver une déshydratation / hypovolémie et une hémoconcentration. L'administration de démanitolol peut également provoquer une hyperosmolarité.

En outre, selon la posologie et la durée de l'administration, des déséquilibres électriques et acides/bases peuvent résulter de déplacements transcellulaires de l'eau et des électrolytes, de la diurèse osmotique et/ou d'autres mécanismes. De ces déséquilibres peuvent être graves et potentiellement mortels.

Les déséquilibres pouvant résulter du traitement au Demanitolol comprennent:

- Hypernatrémie, déshydratation et hémoconcentration (résultat d'une perte excessive d'eau).

- Hyponatrémie (Le déplacement du liquide intracellulaire sans sodium dans le compartiment extra cellulaire après la perfusion de démanitolol peut abaisser la concentration sérique de sodium et aggraver l'hyponatrémie préexistante. Le sodium peut être perdu dans l'urine).

L'hyponatrémie peut entraîner des maux de tête, des nausées, des convulsions, une léthargie, un coma, un œdème cérébral et la mort. L'encéphalopathie hyponatrémique symptomatique aiguë hne considérée comme une urgence médicale.

Le risque de développer une hyponatrémie hne augmenté, par exemple:

- Chez les enfants.

- Chez les patients âgés.

- Chez les femmes.

- En post-opératoire.

- Chez les personnes atteintes de polydipsie psychogène.

Le risque de développer une encéphalopathie en tant que complication de l'hyponatrémie est augmenté, par exemple:

- Chez les enfants (‰¤16 ans).

- Chez les femmes (en particulier, les femmes préménopausées).

- Chez les patients présentant une hypoxémie.

- Chez les patients atteints d'une maladie sous jacente du système nerveux central.

Hypokaliémie, hyperkaliémie, autres déséquilibres électriques, acidose métabolique et alcalose métabolique.

Le démanitolol peut masquer et un amplificateur d'une hydratation insuffisante et une hypovolémie.

Les réactions à la perfusion

Des réactions au site de perfusion se sont produites avec l'utilisation de Démanitolol.

L'ajout d'autres médicaments ou l'utilisation d'une technique d'administration incorrecte peut provoquer des réactions fébriles dues à l'introduction possible de pyrogènes.6.

Remplacement du volume et de l'électrolyte avant utilisation

Chez les patients présentant un choc et un dysfonctionnement rénal, le démanitolol ne doit pas être administré tant que le volume (liquide, sang) et les électrolytes n'ont pas été remplacés.

Surveiller

L'équilibre acido-basique, la fonction rénale et l'osmolarité doivent être surveillés attentivement lorsque le démanitolol est utilisé.

Les patients recevant du démanitolol doivent être surveillés pour toute détérioration de la fonction rénale, cardiaque ou pulmonaire et le traitement doit être interrompu en cas d'événements indésirables.

Le débit urinaire, l'équilibre hydrique, la pression veineuse centrale et l'équilibre électrolytique (en particulier les taux sérieux de sodium et de potassium) doivent être surveillés attentivement.

Incompatibilité avec le sang

Le demanitolol ne doit pas être administré en même temps que du sang, car il peut provoquer une agglutination et une crénation des cellules sanguines.

Cristallisation

Lorsqu'elles sont exposées à de basses températures, des solutions de démanitolol peuvent cristalliser.

Interférences des tests de laboratoire

Le demanitolol peut provoquer de faux résultats faibles dans certains systèmes de tests pour les concentrations sanguines de phosphore inorganique.

Le demanitolol produit des résultats faussement positifs dans les tests de concentration d'éthylène glycol dans le sang dans lesquels le demanitolol est initialement oxydé en aldéhyde.

L'utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité dans la population pédiatrique n'ont pas été établies dans les études cliniques.

Utilisation gériatrique

En général, la sélection de la dose chez un patient âgé doit être prudente, compte tenu de la fréquence plus élevée de la diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de la maladie concomitante ou du traitement médical.

Le risque d'embolie gazeuse

N'utilisez pas de récepteurs en plastique dans des connexions en série. Une telle utilisation pourrait entraîner une embolie gazeuse due au fait que de l'air résiduel est aspiré du récepteur primaire avant que l'administration du fluide du récepteur secondaire ne soit terminée.

La mise sous pression de solutions intraveineuses, contenues dans des récipients en plastique souple, afin d'augmenter les débits peut entraîner une embolie gazeuse si l'air résiduel dans le récipient n'est pas complètement évacué avant l'administration.

L'utilisation d'un ensemble d'administration intraveineuse ventilée avec l'événement en position ouverte pourrait entraîner une embolie gazeuse. Les ensembles d'administration intraveineuse ventilés avec l'élément en position ouverte ne doivent pas être utilisés avec des récepteurs en plastique souple.

Hyperréactivité au mannitol

Les patients doivent être surveillés pour l'hyperréactivité bronchique au mannitol inhalé pendant leur évaluation de la dose initiale avant de commencer le schéma posologique thérapeutique de Demanitol.Si le patient n'est pas en mesure d'effectuer la spirométrie ou de terminer l'évaluation de la dose d'initiation, il ne doit pas lui prescrire de Démanitol. Les patients hyperréponsifs ne doivent pas recevoir le schéma posologique thérapeutique de Demanitol.Les précautions habituelles concernant la surveillance de l'hyperactivité bronchique s'appliquent.

Un patient est défini comme hyperréponsif au mannitol inhalé et ne doit pas se voir prescrire le schéma posologique thérapeutique s'il présente l'un des symptômes suivants lors de l'évaluation de la dose initiale:

- >10% de baisse par rapport au niveau de référence dans le SpO₂ à tout moment de l'évaluation,

- FEV₁ la chute par rapport à la valeur initiale est >20% à la dose cumulative de 240 mg,

- FEV₁ a chuté de 20 à<50% (par rapport au niveau de référence) à la fin de l'évaluation et ne revient pas à <20% dans les 15 minutes,

- FEV₁ a chuté >50% (de base) à la fin de l'évaluation.

Si une réaction hyperréponsive induite par le traitement est suspectée, le déminitol doit être arrêté.

Bronchospasme

Un bronchospasme peut survenir lors de l'inhalation du médicament et a été rapporté avec le Démanitol dans les études cliniques, même chez des patients qui n'étaient pas hyperréponsifs à la dose initiale de mannitol inhalé. Le bronchospasme doit être traité avec un bronchodilatateur ou si médicalement approprié.

S'il existe des symptômes de bronchospasme induits par la thérapie, le médecin doit évaluer soigneusement si les avantages de l'utilisation continuent de Démanitol l'emportent sur les risques pour le patient.

Tous les patients doivent être formellement examinés après environ six semaines de traitement par Demanitol afin d'évaluer les signes et symptômes évocateurs d'un bronchospasme induit par la substance active.

Asthme

La sécurité / efficacité du mannitol chez les patients asthmatiques n'a pas été correctement étudiée. Les patients asthmatiques doivent faire l'objet d'une surveillance attentive pour déceler une aggravation des signes et symptômes de l'asthme après la dose initiale de Demanitol.

Les patients doivent être avisés de signaler à leur médecin l'aggravation des signes et symptômes de l'asthme pendant l'utilisation thérapeutique. S'il existe des symptômes de bronchospasme induits par la thérapie, le médecin doit évaluer soigneusement si les avantages de l'utilisation continuent de Démanitol l'emportent sur les risques pour le patient. Le bronchospasme doit être traité avec un bronchodilatateur ou si médicalement approprié.

Hémoptysie

Des hémoptysies ont été fréquemment rapportées avec le Demanitol au cours des études cliniques. Le démanitol n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'épisodes significatifs d'hémoptysie (>60 ml) au cours des trois mois précédents. En conséquence, ces patients doivent être surveillés attentivement et le demanitol doit être retenu en cas d'hémoptysie massive. Une hémoptysie massive / grave hne considérée comme:

- lavage aigu >240 ml par période de 24 heures

- saignements courants >100 ml / jour sur plusieurs jours

La réinstauration ou la rétention de Démanitol après des épisodes d'hémoptysie plus petits doit être basée sur un jugement clinique.

Toux

La toux a été très fréquemment rapportée avec l'utilisation de Demanitol dans les études cliniques. Les patients doivent être formés à la pratique de la technique correcte de l'inhalateur pendant le traitement et invités à signaler à leur médecin la toux persistante avec l'utilisation de Demanitol.

Altération de la fonction pulmonaire

L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez les patients atteints d'un VEF₁ de moins de 30% de la valeur prédite. L'utilisation de Demanitol n'est pas recommandée chez ces patients.

Bronchectasie sans FC

L'efficacité et l'innocuité n'ont pas été établies chez les patients non atteints de bronchectasie. Par conséquent, le traitement avec Demanitol n'est pas recommandé.

N est pas pertinent.

Le déminitol n'a aucune influence ou une influence négligeable sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés après la commercialisation. La fréquence des effets indésirables énumérés dans cette section ne peut pas être estimée à partir des données disponibles.

Autres effets indésirables

Anaphylaxie sévère avec arrêt cardiaque et question fatale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune.

Site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Résumé du profil de sécurité

Évaluation de la dose initiale

L'effet indescriptible le plus fréquemment observé associé à l'utilisation de Démanitol lors de l'évaluation de la dose initiale est la toux (3,6% des patients),.

L'effet indescriptible le plus important associé à l'utilisation de Démanitol pendant l'évaluation de la dose initiale est le bronchospasme.

Schéma posologique thérapeutique

L'effet indescriptible le plus fréquemment observé associé à l'utilisation de Demanitol est la toux. Cela a été observé chez 10,2% des patients par rapport à 5,0% des patients du bras contrôle. La toux qui a conduit à l'arrêt du traitement a également été fréquemment ressentie et a été observée chez 4,7% des patients dans le bras de traitement Demanitol.

L'effet indescriptible le plus important associé à l'utilisation du Démanitol est l'hémoptysie. La proportion de patients ayant présenté une hémoptysie comme effet irréversible était de 7,3% et 2,9% dans les bras Demanitol pour les études 301 et 302, respectivement contre 3,4% et 0% dans les bras témoins. L'indice total de l'hématopsie, y compris pendant l'excitation, était de 15,8% dans le bras mannitol et de 14,6% dans le bras témoin.

Liste tabulée des effets indésirables

Les fréquences indiquées dans les tableaux 1 et 2 sont basées sur les observations effectuées le jour du dépistage et au cours de deux études cliniques comparatives pivots portant sur l'effet du Démanitol (population de sécurité, 361 patients sous Démanitol).

Les fréquences sont définies comme:

Très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), peu fréquents (>1/1 000, <1/100), rares (>1/10 000, <1/1 000), très rare (>1/100 000 à <1/10 000), inconnu (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Fréquence des effets indésirables associés au Démanitol pendant la phase de traitement et le jour du dépistage

¹Effet indescriptible survenu le jour du dépistage

²L'effet irréversible est survenu à la fois pendant la phase de traitement et le jour du dépistage

Description de certains effets indésirables

Vingt-sept (7%) des 389 patients inscrits dans l'étude 301 et 14 (4,1%) des 342 patients inscrits dans l'étude 302 n'ont pas été randomisés en raison d'un test de tolérance au mannitol (MTT) positif. Dans l'étude 301, dans l'ensemble, les événements les plus fréquemment rapportés pendant le TTM étaient la toux chez 18 sujets (4,8%), une respiration sifflante/bronchospasme chez huit sujets (2,1%) et une gêne thoracique chez six sujets (1,6%). Dans l'étude 302, le signe clinique ou le symptôme le plus fréquemment signalé pendant le TTM était la toux (7,9%).

Population pédiatrique (6 à 17 scn)

La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les enfants sont similaires à ceux observés chez les adultes.

Initiation à la dose (de 6 à 17 sna)

L'effet indescriptible le plus fréquemment observé associé à l'utilisation de Démanitol lors de l'évaluation de la dose initiale chez la population pédiatrique est la toux (4,8% des patients).

L'effet indescriptible le plus important associé à l'utilisation de Démanitol lors de l'évaluation de la dose initiale chez la population pédiatrique est le bronchospasme.

Schéma posologique thérapeutique (6 à 17 scn)

L'effet indescriptible le plus fréquemment observé associé à l'utilisation de Demanitol est la toux. Cela a été observé chez 7,8% des patients par rapport à 3,8% des patients du bras contrôle. L'effet indescriptible le plus important associé à l'utilisation du Démanitol est l'hémoptysie.

Tableau 2: Fréquence des effets indésirables associés au Démanitol pendant la phase de traitement et le jour du dépistage-population pédiatrique (6 à 17 ans)

¹Effet indescriptible survenu le jour du dépistage

²L'effet irréversible est survenu à la fois pendant la phase de traitement et le jour du dépistage

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune au Royaume-Uni, Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou en Irlande à HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL-Dublin 2, Tel: 353 1 6764971, Fax: 353 1 6762517, Site Web: www.hpra.ie, courriel: medsafety@hpra.ie.

Les signes et symptômes d'un surdosage avec le démanitolol peuvent inclure une insuffisance rénale aiguë, un déséquilibre électrolytique, une hypervolémie, une toxicité du SNC.

Une administration prolongée ou une perfusion rapide de grands volumes de solutions hyperosmotiques peut entraîner une surcharge circulaire et une acidose. Des maux de tête, des nausées et des frissons sans changement de température peuvent représenter des signes/symptômes initiaux. La Confusion, la léthargie, les convulsions, la stupeur et le coma peuvent suivre.

En cas de suspicion de surdosage, le traitement par le demanitolol doit être arrêté immédiatement.

La prise en charge est symptomatique et favorable, avec une surveillance de l'équilibre hydrique et électrolytique. Le demanitolol hne dialysable. L'hémodialyse peut être utile.

Les personnes sensibles peuvent souffrir de bronchoconstriction en cas de surdosage inhalé. En cas de toux excessive et de bronchoconstriction, une bête -₂ l'onu agoniste doit être administré et de l'oxygène si nécessaire.

Classe pharmacothérapeutique: “Solutions la production de osmotique diuresis”, code ATC: “B05BC01”

Le démanitolol, l'onu cupule, est confiné au compartiment extracellulaire. Les nations unies, de l'effet osmotique qui fait passer le liquide du compartiment intracellulaire au compartiment extracellulaire.

Le demanitolol est librement filtrable au niveau du glomérule rénal et moins de 10% est résorbé à partir du tubule rénal. Confiné aux tubules rénaux, le démanitolol exerce un effet osmotique qui empêche la réabsorption du liquide par le filtrat glomérulaire et produit une diurèse. Il favorise ainsi l'écoulement de l'urine dans l'urine / anurie ou dans les situations où le patient est à risque d'apparition d'une insuffisance rénale aiguë. Le demanitolol augmente également l'extraction électrolytique, en particulier le sodium, le potassium et le chlore. L'extraction de substances toxiques excrétées par voie rénale, telles que l'aspirine et les barbituriques also augmentée

Le démanitolol ne pèse pas dans la barrière hémato-encéphalique dans les circonstances habituelles. Confiné au plasma, le démanitolol exerce une pression osmotique, provoquant la sortie du liquide du tissu cérébral et une réduction du volume cérébral et de la pression intracrânienne.

Le demanitolol ne pèse pas dans l'œil. Le démanitolol favorise l'extraction de l'humeur aqueuse et réduit ainsi la pression intraoculaire.

Classe pharmacothérapeutique: Préparations contre la toux et le rhum, mucolytiques. Code ATC: R05CB16

Mécanisme d'action

Demanitol est un médicament hyperosmotique inhalé. Bien que le mécanisme d'action exact soit inconnu, le mannitol inhalé peut modifier les propriétés viscoélastiques du mucus, augmenter l'hydratation de la couche de liquide périciliaire et contribuer à l'augmentation de la clarté du mucus des sécrétions retenues par l'activité mucociliaire. La toux productive peut contribuer à la clarté des expectorations.

Effets pharmacodynamiques

Dans la population d'ITT d'une étude ouverte dose-réponse, DPM-CF-202, la variation moyenne (écart-type) en pourcentage du VEF₁ pour la dose de 400 mg était de 8,75 (SD: 12,4) et de -1,569 (SD: 9,0) pour la dose de 40 mg (p < 0,0001).

Efficacité clinique et innocuité

Deux études de phase 3, randomisées en double aveugle, à bras parallèle, contrôlées, de 26 semaines (DPM-CF-301 et DPM-CF-302) ont été réalisées dans lesquelles 324 (DPM-CF-301) et 318 (DPM-CF-302) patients âgés de 6 ans et plus ont été randomisés dans un rapport de 3:2 pour le mannitol inhalé à 400 mg deux fois par jour ou pour le contrôle (mannitol inhalé à 50 mg deux fois par jour). Vingt-sept (7%) des 389 patients inscrits dans l'étude 301 et 14 (4,1%) des 342 inscrits dans l'étude 302 n'ont pas été randomisés en raison d'un test de tolérance au mannitol (TDM) positif défini comme 1) une baisse du VEF₁ >20% par rapport à la valeur initiale au point médian (étape 4) ou 2) chute par rapport à la valeur initiale > 20% à la fin du test qui n'a pas récupéré à < 20% dans les 15 minutes ou 3) qui ont eu une chute du VEF₁ > 50% par rapport à la valeur initiale à la fin de l'essai (étape 6) ou 4) qui avaient une chute de Sp02 à < 89% pendant la procédure. 4% supplémentaires (n=27) des patients des deux études présentaient des MTT incomplètes et n'étaient pas randomisés.

Moyenne (SD) de la base de FEV₁ le pourcentage prévu dans l'étude DPM-CF-301 (population de sécurité, N= 295) était de 62.4 (Type ÉCRAN: 16.45) et 61.4 (Type ÉCRAN: 16.13) dans les groupes mannitol et contrôle, respectivement. Ces chiffres pour l'étude DPM-CF-302 (N=305) sont les suivants: 65.24 (Type Écran: 13.90) et 64.35 (Type Écran: 15.29). En cours d'étude DPM-CF-301 64.4 % de la population de patients étaient des adultes alors que dans l'étude DPM-CF-302, ce chiffre était de 49.5%. Cinquante-cinq%des patients recevaient rhDNase dans l'étude DPM-CF-301 alors que dans l'étude DPM-CF-302, ce nombre était de 75%. Le pourcentage de patients recevant des antibiotiques inhalés était de 55% dans l'étude DPM-CF-301 et de 56% dans l'étude DPM-CF-302. L'administration concomitante avec une solution saline hypertonique n'a pas été autorisée dans ces essais.

Le paramètre primaire pré-spécifique, c'est-à-dire le changement par rapport à la ligne de base dans FEV₁ (ml) dans la population modifiée d'ITT (mITT) (n=269 et 297 dans les études DPM-CF-301 et DPM-CF-302, respectivement) par rapport au contrôle sur la période de 26 semaines est fourni dans le tableau 1 avec FEV₁ présenté comme % de variation absolue et relatif prédit.

Tableau 1-Variation de la VFE₁ à partir de l'inclusion sur 26 semaines dans les populations mITT et adultes

Chez les utilisateurs de rhDNase dans l'étude 301 la variation relative du VEF₁ Le % prédit à partir de l'inclusion sur 26 semaines de traitement était de 2,83 (IC à 95% -0,62, 6,27). Pour les non-utilisateurs, la variation relative était de 4,30 (IC à 95% 0,53, 8,07). Dans l'étude 302, le changement relatif (IC à 95%) pour les utilisateurs de rhDNase et les non-utilisateurs était de 3,21 (-0,61, 7,03) et de 4,73 (-1,93, 11,40), respectivement.

Le nombre de sujets présentant au moins un protocole d'excerbation pulmonaire défini (PDPE, défini par la présence d'au moins 4 symptômes et signes plus l'utilisation d'antibiotiques par voie intraveineuse) était de 18,1% dans le bras mannitol et de 28% dans le bras témoin dans l'étude 301 (population ITT). Dans l'étude 302, 15,2% des sujets dans le bras mannitol et 19% dans le contrôle avaient un PDPE.

L'effet estimé du traitement (variation moyenne et IC à 95% par rapport aux valeurs initiales sur 26 semaines, population mITT) sur la CVF était de 108,78 ml (IC à 95%: 49,21, 168,35) dans l'étude 301 et de 71,4 ml (IC à 95%: 10,57, 132,13) dans l'étude 302.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du Demanitol chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Dans les études DPM-CF-301 et 302% relatif prédit FEV₁ comparé au contrôle chez les enfants (6-11 ans) a été amélioré de 0,44% (IC à 95% -5,90, 6,77, N=43) et de 6,1% (IC à 95% -1,28, 13,54, N=59) sur 26 semaines (p=0,892 et 0,104) respectivement.

Chez les adolescents (12-17 ans) variation relative du % prédit FEV₁ par rapport au contrôle amélioré de 3,31% (IC à 95% -2,29, 8,90, N=55) et 0,42% (IC à 95% -5,45, 6,29, N=94) sur 26 semaines (p=0,245 et 0,888) respectivement.

Lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, le démanitolol est éliminé en grande partie non métabolisé par les glomérules. Il est librement filtré par les glomérules, avec moins de 10% de réabsorption tubulaire et n'est pas sécrété par les cellules tubulaires. La demi-vie d'élimination chez l'adulte est d'environ 2 heures, plus longue en cas d'insuffisance rénale. 80% d'une dose intraveineuse hne excrétée sous forme inchangée dans les 3 heures.

Absorption

Dans une étude de 18 volontaires adultes de sexe masculin en bonne santé, la biodisponibilité absolue de la poudre de mannitol pour inhalation par comparaison au mannitol administré par voie intraveineuse était de 0,59% ± 0,15.

Le taux et l'étendue de l'absorption du mannitol après administration inhalée étaient très similaires à ceux observés après administration orale. La T_Max après administration inhalée était de 1,5± 0,5 heures.

Dans une étude portant sur 9 patients atteints de fibrose kystique (6 adultes, 3 adolescents), utilisant 400 mg de mannitol inhalé en dose unique (jour 1) puis deux fois par jour pendant 7 jours (jours 2 à 7), les paramètres pharmacocinétiques étaient similaires chez les adultes et les adolescents, à l'exception d'une demi - vie terminale apparemment moyenne plus longue chez les adolescents (Jour 1 = 7,29 heures, Jour 7 = 6,52 heures) par rapport aux adultes (jour 1 = 6,10 heures, Jour 7 = 5,42 heures). Dans l'ensemble, la comparaison des ASC entre le jour 1 et le jour 7 a montré une indépendance temporelle de la pharmacocinétique, indiquant une linéarité au niveau de la dose administrée dans cette étude

Biotransformation

Un faible pourcentage de mannitol absorbé par voie systématique subit un métabolisme hépatique en glycogène et en dioxyde de carbone. Des études chez le rat, la souris et l'homme ont démontré que le mannitol n'a pas de métabolites toxiques. La voie métabolique du mannitol inhalé n'a pas été examinée dans les études pharmacocinétiques.

Distribution

Des études sur les dépôts pulmonaires ont montré un dépôt de mannitol inhalé de 24,7% confirmant sa distribution à l'organisme cible. Les études toxicologiques non cliniques indiquent que le mannitol inhalé dans les poumons est absorbé dans la circulation sanguine, la concentration sérique maximale étant atteinte à 1 heure. Il n'y a aucune preuve que le mannitol est accumulé dans le corps, donc la distribution du mannitol inhalé n'a pas été examinée dans les études PK.

Élimination

La quantité cumulative de mannitol filtré dans l'urine au cours de la période de collecte de 24 heures était similaire pour le mannitol inhalé (55%) et oral (54%). Lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, le mannitol, hne, éliminé en grande partie par filtration glomérulaire et 87% de la dose hne excrétée dans l"urine dans les 24 heures. La demi-vie terminale moyenne chez l'adulte était d'environ 4 à 5 heures à partir du sérum et d'environ 3,66 heures à partir de l'urine.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du Demanitol chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 18 ans n'ont pas encore été établies.

Les données limitées disponibles chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans indiquent que les paramètres pharmacocinétiques du mannitol inhalé sont similaires à ceux de la population adulte.

Il n'y a pas de données disponibles pour les enfants de moins de 12 ans.

Les additifs peuvent être incompatibles avec la solution de Démanitolol à 10% pour perfusion.

L'incompatibilité du médicament à ajouter avec la solution dans le récipient Viaflo doit être évaluée avant l'ajout.

Avant d'ajouter un médicament, vérifiez qu'il est soluble et stable dans l'eau au pH de la solution de démanitolol (4,5 à 7,0)

Demanitolol Solution pour perfusion à 10% ne doit pas être administré simultanément avec, avant ou après l'administration de sang par le même équipement de perfusion, en raison du risque de pseudoagglutination.

Le mode d'emploi du médicament à ajouter doit être consulté.

À titre d'exemple, le céfépime, l'imipénème, la cilastine et le filgrastim sont incompatibles avec les solutions de démanitolol, mais cette liste n'est pas exhaustive. En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

L'ajout de chlorure de potassium ou de sodium au Démanitolol à 10% peut provoquer une précipitation du démanitolol.

Non applicable.

Utilisez des ensembles d'administration avec un filtre final en ligne en raison du potentiel de formation de cristaux de démanitolol.

Des additifs peuvent être introduits avant la perfusion ou pendant la perfusion par l'orifice refermable du médicament.

L'onu mélange aseptique complet et prudente de tout additif est obligatoire. Les solutions contenant des additifs doivent être utilisées immédiatement et non stockées.

Avant d'ajouter un médicament, vérifiez qu'il est soluble dans l'eau au pH de la solution de démanitolol.

Jeter après une seule utilisation.

Jeter toute portion inutilée.

Ne rebranchez pas les sacs partiellement utilisés.

Ouverture

- Retirez le reçu Via du surpouch juste avant utilisation.

- Vérifier les fuites minuscules en serrant fermement le sac intérieur. Si des fuites sont trouvées, jetez la solution, car la stabilité peut être altérée.

- Vérifier la limpidité de la solution et l'absence de corps étrangers. Si la solution n'est pas claire ou contient des corps étrangers, jetez la solution.

Préparation à l'administration

Utiliser du matériel stérile pour la préparation et l'administration.

- Suspendre le récepteur du soutien d'oeillet. Retirez le protecteur en plastique de l'orifice de sortie au fond du récipient:

- Utiliser une méthode aseptique pour mettre en place la perfusion. Joindre l'ensemble d'administration. Reportez-vous aux instructions complètes accompagnant l'ensemble.

Techniques d'injection de médicaments additionnels

Avertissement: Les additifs peuvent être incompatibles. Vérifier la compatibilité des additifs avec la solution et le contenu avant utilisation.

Ajouter des médicaments avant administration:

- Désinfecter le site du médicament. En utilisant une seringue avec une aiguille de calibre 19 à 22, percer le port de médicament refermable et injecter.

Mélanger soigneusement la solution et le médicament. Pour les médicaments à haute densité tels que le chlore de potassium, appliquez doucement sur les orifices pendant que les orifices sont droits et mélangez.

Attention: Ne conservez pas de sacs contenant des médicaments ajoutés.

Verser ajouter des médicaments pendentifs de l'administration:

1. Fermer la pince sur l'ensemble

2. Désinfecter le site du médicament.

3. En utilisant une seringue avec une aiguille de calibre 19 à 22, percer le port de médicament refermable et injecter.

4. Retirez le récepteur du poteau intraveineux et / ou tournez-le en position verticale.

5. Évacuez les deux orifices en tapotant doucement pendant que le conteneur hne en position verticale.

6. Mélanger soigneusement la solution et le médicament.

7. Remettre le contenu en position d'utilisation, rouvrir la pince et poursuivre l'administration.

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament inutilisé ou déchets doit être éliminé conformément aux exigences locales