Ciklofosfamid Sandoz

Ciklofosfamid Sandoz

Cyclophosphamide

Maladies Malignes

Ciklofosfamid Sandoz (cyclophosphamide) est indiqué pour le traitement de:

• lymphomes malins (stades III et IV du système de stadification D'an Arbor), maladie de Hodgkin, lymphome lymphocytaire (nodulaire ou diffus), lymphome à cellules mixtes, lymphome histiocytaire, lymphome de Burkitt
• le myélome multiple
• leucémies: leucémie lymphocytaire chronique, leucémie granulocytaire chronique (elle est généralement inefficace en crise blastique aiguë), leucémie myélogène et monocytaire aiguë, leucémie lymphoblastique aiguë (cellules souches) (le cyclophosphamide administré en rémission est efficace pour prolonger sa durée)
• mycosis fongoides (maladie avancée)
• neuroblastome (maladie disséminée)
• l'adénocarcinome de l'ovaire
• le rétinoblastome
• le carcinome du sein

Le Cyclophosphamide, bien qu'efficace seul dans les tumeurs malignes sensibles, est plus fréquemment utilisé simultanément ou séquentiellement avec d'autres médicaments antinéoplasiques.

Changement Minimal Syndrome néphrotique chez les patients pédiatriques:

Le Cyclophosphamide est indiqué pour le traitement du syndrome néphrotique à changement minimal prouvé par biopsie chez les patients pédiatriques qui n'ont pas répondu adéquatement à la thérapie adrénocorticostéroïde ou qui sont incapables de la tolérer.

Les limites d'Utilisation

L'innocuité et l'efficacité du traitement du syndrome néphrotique chez l'adulte ou d'une autre maladie rénale n'ont pas été établies.

Pendant ou immédiatement après l'administration, des quantités adéquates de liquide doivent être ingérées ou perfusées pour forcer la diurèse afin de réduire le risque de toxicité des voies urinaires. Par conséquent, le cyclophosphamide doit être administré le matin.

Dosage pour les maladies malignes

Adultes et patients pédiatriques

Intraveineux

Lorsqu'il est utilisé comme seul traitement médicamenteux oncolytique, l'évolution initiale du cyclophosphamide chez les patients sans déficit hématologique se compose généralement de 40 mg par kg à 50 mg par kg administrés par voie intraveineuse en doses fractionnées sur une période de 2 à 5 jours. D'autres intraveineuse schémas de 10 mg par kg à 15 mg par kg toutes les 7 à 10 jours ou 3 mg / kg 5 mg / kg deux fois par semaine.

Oral

Le dosage Oral de cyclophosphamide est habituellement de l'ordre de 1 mg par kg par jour à 5 mg par kg par jour pour le dosage initial et d'entretien.

De nombreux autres schémas thérapeutiques de cyclophosphamide par voie intraveineuse et orale ont été rapportés. Les doses doivent être ajustées en fonction des signes d'activité antitumorale et/ou de leucopénie. Le nombre total de leucocytes est un bon guide objectif pour réguler la posologie.

Lorsque le cyclophosphamide est inclus dans des schémas cytotoxiques combinés, il peut être nécessaire de réduire la dose de cyclophosphamide ainsi que celle des autres médicaments.

Dosage pour le Syndrome néphrotique de changement Minimal dans les patients pédiatriques

Une dose orale de 2 mg par kg par jour pendant 8 à 12 semaines (dose cumulative maximale de 168 mg / kg) est recommandée. Le traitement au-delà de 90 jours augmente la probabilité de stérilité chez les mâles.

Préparation, Manipulation et Administration

Manipuler et éliminer les cyclophosphamide d'une manière compatible avec d'autres médicaments cytotoxiques.¹ Des précautions doivent être prises lors de la manipulation et de la préparation du Cyclophosphamide pour Injection, de L'USP (poudre lyophilisée) ou de flacons contenant des comprimés de cyclophosphamide. Pour minimiser le risque d'exposition cutanée, portez toujours des gants lorsque vous manipulez des flacons contenant du Cyclophosphamide pour Injection, de L'USP (poudre lyophilisée) ou des flacons contenant des comprimés de cyclophosphamide. Le revêtement des comprimés de cyclophosphamide empêche le contact direct des personnes manipulant les comprimés avec la substance active. Cependant, pour éviter une exposition accidentelle à la substance active, les comprimés de cyclophosphamide ne doivent pas être coupés, mâchés ou écrasés. Le Personnel doit éviter l'exposition à des comprimés cassés. En cas de contact avec des comprimés cassés, lavez-vous les mains immédiatement et soigneusement

Cyclophosphamide injectable, USP

Administration Intraveineuse

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour déceler les particules et la décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le contenant le permettent. N'utilisez pas de flacons de cyclophosphamide s'il y a des signes de fusion. Le cyclophosphamide fondu est un liquide visqueux clair ou jaunâtre généralement présent sous forme de phase connectée ou en gouttelettes dans les flacons affectés.

Le Cyclophosphamide ne contient aucun conservateur antimicrobien et il faut donc veiller à assurer la stérilité des solutions préparées. Utilisez une technique aseptique.

Pour L'Injection Intraveineuse Directe

Reconstituer le Cyclophosphamide avec une injection de chlorure de Sodium à 0,9%, USP seulement, en utilisant les volumes énumérés ci-dessous dans le tableau 1. Tourbillonner doucement le flacon pour dissoudre complètement le médicament. Ne pas utiliser D'eau stérile pour Injection, USP car il en résulte une solution hypotonique et ne doit pas être injecté directement.

Tableau 1: Reconstitution de verser de l'Injection intraveineuse directe

Pour Perfusion Intraveineuse

Reconstitution du Cyclophosphamide

Reconstituer le Cyclophosphamide en utilisant 0,9% de chlorure de Sodium Injectable, USP ou de l'eau stérile pour Injection, USP avec le volume de diluant indiqué ci-dessous dans le tableau 2. Ajouter le diluant dans le flacon et tourbillonner doucement pour dissoudre complètement le médicament.

Tableau 2: Reconstitution en préparation à la perfusion intraveineuse

Dilution du Cyclophosphamide reconstitué

Diluer en outre la solution de Cyclophosphamide reconstituée à une concentration minimale de 2 mg par mL avec l'un des diluants suivants:

• Dextrose injectable à 5%, USP
• 5% Dextrose et 0,9% injection de chlore de Sodium, USP
• 0,45% injection de chloration de Sodium, USP

Pour réduire la probabilité d'effets indésirables qui semblent dépendre du taux d'administration (p. ex. gonflement du visage, maux de tête, congestion nasale, brûlure du cuir chevelu), le cyclophosphamide doit être injecté ou perfusé très lentement. La durée de la perfusion doit également être adaptée au volume et au type de fluide porteur à perfuser.

Stockage de solution de Cyclophosphamide reconstituée et diluée

Si elles ne sont pas utilisées immédiatement, pour des raisons d'intégrité microbiologique, les solutions de cyclophosphamide doivent être conservées comme décrit dans le tableau 3:

Tableau 3: stockage des solutions de Cyclophosphamide

L'Utilisation de la Solution reconstituée verser à l'Administration orale

Les préparations liquides de cyclophosphamide pour administration orale peuvent être préparées en dissolvant le cyclophosphamide pour injection dans un élixir aromatique, formulaire National (NF) ces préparations doivent être conservées au réfrigérateur dans des récipients en verre et utilisées dans les 14 jours.

• Hypersensibilité

Le Cyclophosphamide est contre-indiqué chez les patients qui ont des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à celui-ci, à l'un de ses métabolites ou à d'autres composants du produit. Des réactions anaphylactiques incluant le décès ont été rapportées avec le cyclophosphamide. Une sensibilité croisée Possible avec d'autres agents alkylants peut se produire.

• Obstruction De Sortie Urinaire

Le Cyclophosphamide est contre-indiqué chez les patients présentant une obstruction de l'écoulement urinaire.

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.

PRÉCAUTION

Myélosuppression, Immunosuppression, insuffisance médullaire et Infections

Ciklofosfamid Sandoz (cyclophosphamide) peut provoquer une myélosuppression (leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie et anémie), une insuffisance médullaire et une immunosuppression sévère pouvant entraîner des infections graves et parfois mortelles, notamment une septicémie et un choc septique. Les infections latentes peuvent être réactivées.

Une prophylaxie antimicrobienne peut être indiquée dans certains cas de neutropénie à la discrétion du médecin traitant. En cas de fièvre neutropénique, un traitement antibiotique est indiqué. Antimycotiques et/ou des antiviraux peuvent également être indiqués.

La surveillance de la numération globulaire complète est essentielle pendant le traitement par cyclophosphamide afin que la dose puisse être ajustée, si nécessaire. Le Cyclophosphamide ne doit pas être administré aux patients ayant des neutrophiles ≤ 1 500 / mm3 et des plaquettes < 50 000 / mm3. Le traitement par Cyclophosphamide peut ne pas être indiqué, ou doit être interrompu, ou la dose réduite, chez les patients qui ont ou qui développent une infection grave. Le G-CSF peut être administré pour réduire les risques de complications de neutropénie associées à l'utilisation de cyclophosphamide. Une prophylaxie primaire et secondaire par G-CSF doit être envisagée chez tous les patients considérés comme présentant un risque accru de complications liées à la neutropénie. Les nadirs de la réduction du nombre de leucocytes et du nombre de thrombocytes sont généralement atteints dans les semaines 1 et 2 du traitement. Périphériques de globules devraient normaliser après environ 20 jours. Une insuffisance médullaire a été rapportée. Une myélosuppression sévère peut être attendue en particulier chez les patients prétraités avec et/ou recevant une chimiothérapie et / ou une radiothérapie concomitantes

Toxicité urinaire et rénale

Une cystite hémorragique, une pyélite, une urétérite et une hématurie ont été rapportées avec le cyclophosphamide. Un traitement de soutien médical et/ou chirurgical peut être nécessaire pour traiter les cas prolongés de cystite hémorragique sévère. Interrompre le traitement par cyclophosphamide en cas de cystite hémorragique sévère. L'urotoxicité (ulcération de la vessie, nécrose, fibrose, contracture et cancer secondaire) peut nécessiter une interruption du traitement par cyclophosphamide ou une cystectomie. Urotoxicity peut être fatale. L'urotoxicité peut survenir avec l'utilisation à court ou à long terme de cyclophosphamide.

Avant de commencer le traitement, exclure ou corriger toute obstruction des voies urinaires. Les sédiments urinaires doivent être vérifiés régulièrement pour la présence d'érythrocytes et d'autres signes d'urotoxicité et/ou de néphrotoxicité. Cyclophosphamide doit être utilisé avec prudence chez les, chez les patients présentant une infection urinaire. Une hydratation agressive avec diurèse forcée et vidange fréquente de la vessie peut réduire la fréquence et la gravité de la toxicité de la vessie. Mesna a été utilisé pour prévenir une toxicité sévère de la vessie.

Cardiotoxicité

Une myocardite, une myopéricardite, un épanchement péricardique, y compris une tamponnade cardiaque, et une insuffisance cardiaque congestive, qui peut être fatale, ont été rapportés avec un traitement par cyclophosphamide

Des arythmies supraventriculaires (y compris la fibrillation auriculaire et le flutter) et des arythmies ventriculaires (y compris un allongement sévère de L'intervalle QT associé à une tachyarythmie ventriculaire) ont été rapportées après un traitement par cyclophosphamide.

Le risque de cardiotoxicité peut être augmenté avec des doses élevées de cyclophosphamide, chez les patients à un âge avancé, et chez les patients ayant déjà reçu un traitement radiologique de la région cardiaque et/ou un traitement antérieur ou concomitant avec d'autres agents cardiotoxiques.

Une prudence particulière est nécessaire chez les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité et chez les patients présentant une maladie cardiaque préexistante.

Surveiller les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité et présentant une maladie cardiaque préexistante.

La Toxicité Pulmonaire

Une pneumonie, une fibrose pulmonaire, une maladie veino-occlusive pulmonaire et d'autres formes de toxicité pulmonaire entraînant une insuffisance respiratoire ont été rapportées pendant et après le traitement par le cyclophosphamide. Les pneumonites tardives (plus de 6 mois après le début du cyclophosphamide) semblent être associées à une augmentation de la mortalité. Une pneumonie peut se développer des années après le traitement par le cyclophosphamide.

Surveiller les patients pour les signes et les symptômes de toxicité pulmonaire.

Tumeurs Malignes Secondaires

Le Cyclophosphamide est génotoxique. Des tumeurs malignes secondaires (cancer des voies urinaires, myélodysplasie, leucémies aiguës, lymphomes, cancer de la thyroïde et sarcomes) ont été rapportées chez des patients traités par des traitements contenant du cyclophosphamide. Le risque de cancer de la vessie peut être réduit par la prévention de la cystite hémorragique.

Maladie hépatique veino-occlusive

Une maladie veino-occlusive du foie (VSD) incluant une issue fatale a été rapportée chez des patients recevant des traitements contenant du cyclophosphamide. Un régime cytoréductif en préparation à la greffe de moelle osseuse qui consiste en cyclophosphamide en combinaison avec une irradiation du corps entier, du busulfan ou d'autres agents a été identifié comme un facteur de risque majeur. Il a également été rapporté que la VOD se développait progressivement chez les patients recevant des doses immunosuppressives à faible dose de cyclophosphamide à long terme. D'autres facteurs de risque prédisposant au développement de la VOD comprennent des perturbations préexistantes de la fonction hépatique, une radiothérapie antérieure de l'abdomen et un faible état de performance

Toxicité Embryo-Fœtale

Le Cyclophosphamide peut causer des dommages au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. L'exposition au cyclophosphamide pendant la grossesse peut provoquer des malformations congénitales, une fausse couche, un retard de croissance fœtale et des effets fœtotoxiques chez le nouveau-né. Le Cyclophosphamide est tératogène et toxique pour l'embryon et le fœtus chez la souris, le rat, le lapin et le singe.

Conseiller aux patientes présentant un potentiel reproducteur d'éviter de tomber enceintes et d'utiliser une contraception très efficace pendant le traitement et jusqu'à 1 an après la fin du traitement.

Infertilité

La fonction reproductrice et la fertilité des hommes et des femmes peuvent être altérées chez les patients traités par cyclophosphamide. Le Cyclophosphamide interfère avec l'ovogenèse et la spermatogenèse. Il peut causer la stérilité chez les deux sexes. Le développement de la stérilité semble dépendre de la dose de cyclophosphamide, de la durée du traitement et de l'état de la fonction gonadique au moment du traitement. La stérilité induite par le Cyclophosphamide peut être irréversible chez certains patients. Conseiller les patients sur les risques potentiels d'infertilité.

Altération de la cicatrisation

Le Cyclophosphamide peut interférer avec la cicatrisation normale.

L'hyponatrémie

Une hyponatrémie associée à une augmentation de l'eau corporelle totale, à une intoxication aiguë par l'eau et à un syndrome ressemblant à SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique), qui peut être fatal, a été rapportée.

Toxicologie Non Clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Le Cyclophosphamide administré par différentes voies, y compris l'injection intraveineuse, sous-cutanée ou intrapéritonéale, ou dans l'eau potable, a provoqué des tumeurs chez les souris et les rats. En plus de la leucémie et du lymphome, des tumeurs bénignes et malignes ont été trouvées sur divers sites tissulaires, y compris la vessie, la glande mammaire, le poumon, le foie et le site d'injection.

Le Cyclophosphamide était mutagène et clastogène dans plusieurs in vitro et des études de toxicologie génétique in vivo.

Le Cyclophosphamide est génotoxique dans les cellules germinales mâles et femelles. Les données animales indiquent que l'exposition des ovocytes au cyclophosphamide au cours du développement folliculaire peut entraîner une diminution du taux d'implantations et de grossesses viables, et un risque accru de malformations. Les souris et les rats mâles traités avec du cyclophosphamide présentent des altérations des organes reproducteurs mâles (p. ex. diminution du poids, atrophie, modifications de la spermatogenèse) et une diminution du potentiel reproducteur (p. ex. diminution des implantations et augmentation de la perte post-implantation) et une augmentation des malformations fœtales lorsqu'ils sont accouplés avec des femelles non traitées.

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

Catégorie D De Grossesse-Résumé Des Risques

Le Cyclophosphamide peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte en fonction de son mécanisme d'action et des rapports publiés sur les effets chez les patientes enceintes ou les animaux. L'exposition au cyclophosphamide pendant la grossesse peut provoquer des malformations fœtales, une fausse couche, un retard de croissance fœtal et des effets toxiques chez le nouveau-né. Le Cyclophosphamide est tératogène et toxique pour l'embryon et le fœtus chez la souris, le rat, le lapin et le singe. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, informez-la du danger potentiel pour le fœtus.

Les Données Humaines

Des Malformations du squelette, du palais, des membres et des yeux ainsi que des fausses couches ont été rapportées après une exposition au cyclophosphamide au cours du premier trimestre. Un retard de croissance fœtal et des effets toxiques se manifestant chez le nouveau-né, notamment une leucopénie, une anémie, une pancytopénie, une hypoplasie médullaire sévère et une gastro-entérite, ont été rapportés après exposition au cyclophosphamide.

Les Données Sur Les Animaux

L'Administration de cyclophosphamide à des souris, des rats, des lapins et des singes gravides pendant la période d'organogenèse à des doses égales ou inférieures à la dose chez les patients en fonction de la surface corporelle a entraîné diverses malformations, notamment des anomalies du tube neural, des défauts des membres et des chiffres et d'autres anomalies squelettiques, une fente labiale

Les Mères Qui Allaitent

Le Cyclophosphamide est présent dans le lait maternel. Des cas de neutropénie, de thrombocytopénie, de faible taux d'hémoglobine et de diarrhée ont été rapportés chez des nourrissons nourris au sein par des femmes traitées par le cyclophosphamide. En raison de la possibilité d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités par le cyclophosphamide, une décision doit être prise d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation Pédiatrique

Les filles pré-pubères traitées avec du cyclophosphamide développent généralement des caractéristiques sexuelles secondaires normalement et ont des règles régulières. Une fibrose ovarienne avec perte apparemment complète des cellules germinales après un traitement prolongé par cyclophosphamide en pré-pubescence tardive a été rapportée. Les filles traitées avec du cyclophosphamide qui ont conservé la fonction ovarienne après avoir terminé le traitement courent un risque accru de développer une ménopause prématurée.

Les garçons pré-pubères traités avec du cyclophosphamide développent normalement des caractéristiques sexuelles secondaires, mais peuvent présenter une oligospermie ou une azoospermie et une sécrétion accrue de gonadotrophines. Un certain degré d'atrophie testiculaire peut survenir. L'azoospermie induite par le Cyclophosphamide est réversible chez certains patients, bien que la réversibilité puisse ne pas survenir pendant plusieurs années après l'arrêt du traitement.

Utilisation Gériatrique

Les données des études cliniques sur le cyclophosphamide chez les patients de 65 ans et plus sont insuffisantes pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose chez un patient âgé doit être prudente, en commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage, reflétant la plus grande fréquence de diminution du fonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, et de maladie concomitante ou d'un autre traitement médicamenteux.

Femelles et mâles ayant un potentiel reproducteur

Contraception

La grossesse doit être évitée pendant le traitement par le cyclophosphamide en raison du risque de lésion fœtale.

Les patientes ayant un potentiel reproducteur doivent utiliser une contraception très efficace pendant et jusqu'à 1 an après la fin du traitement.

Les patients masculins qui sont sexuellement actifs avec des partenaires féminines qui sont ou peuvent devenir enceintes devraient utiliser un préservatif pendant et pendant au moins 4 mois après le traitement.

Infertilité

Femme

L'aménorrhée, transitoire ou permanente, associée à une diminution de l'œstrogène et à une augmentation de la sécrétion de gonadotrophines se développe chez une proportion de femmes traitées par le cyclophosphamide. Les patients atteints reprennent généralement leurs règles régulières quelques mois après l'arrêt du traitement. Le risque de ménopause prématurée avec le cyclophosphamide augmente avec l'âge. Une oligoménorrhée a également été rapportée en association avec le traitement par le cyclophosphamide.

Les données animales suggèrent un risque accru d'échec de la grossesse et des malformations peuvent persister après l'arrêt du cyclophosphamide tant qu'il existe des ovocytes/follicules qui ont été exposés au cyclophosphamide au cours de l'une de leurs phases de maturation. La durée exacte du développement folliculaire chez l'homme n'est pas connue, mais peut dépasser 12 mois.

Homme

Les hommes traités par le cyclophosphamide peuvent développer une oligospermie ou une azoospermie qui sont normalement associées à une augmentation de la gonadotrophine mais à une sécrétion normale de testostérone.

Utilisation chez les Patients atteints d'insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, une diminution de l'excrétion rénale peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de cyclophosphamide et de ses métabolites. Cela peut entraîner une toxicité accrue. Surveiller les patients présentant une insuffisance rénale sévère (LCR =10 mL/min à 24 mL/min) pour détecter les signes et symptômes de toxicité.

Le Cyclophosphamide et ses métabolites sont dialysables bien qu'il existe probablement des différences quantitatives selon le système de dialyse utilisé. Chez les patients nécessitant une dialyse, l'utilisation d'un intervalle constant entre l'administration de cyclophosphamide et la dialyse doit être envisagée.

Utilisation chez les Patients présentant une insuffisance hépatique

Les Patients présentant une insuffisance hépatique sévère ont réduit la conversion du cyclophosphamide en métabolite actif du 4hydroxyle, ce qui pourrait réduire l'efficacité.

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage.

• Hypersensibilité
• Myélosuppression, Immunodépression, insuffisance médullaire et les Infections
• Toxicité urinaire et rénale
• Cardiotoxicité
• La Toxicité Pulmonaire
• Tumeurs Malignes Secondaires
• Maladie hépatique veino-occlusive
• Toxicité Embryonnaire-Fœtale
• Toxicité Du Système Reproducteur
• Modification De La Cicatrisation
• L'hyponatrémie

Effets Indésirables Fréquents

Système hématopoïétique

La neutropénie survient chez les patients traités par Ciklofosfamid Sandoz (cyclophosphamide). Le degré de neutropénie est particulièrement important car il est corrélé à une réduction de la résistance aux infections. Une fièvre sans infection documentée a été rapportée chez des patients neutropéniques.

Système gastro-intestinal

Des nausées et des vomissements surviennent avec le traitement par cyclophosphamide. L'anorexie et, moins fréquemment, l'inconfort ou la douleur abdominale et la diarrhée peuvent survenir. Il existe des cas isolés de colite hémorragique, d'ulcération de la muqueuse buccale et d'ictère survenant pendant le traitement.

La peau et ses structures

L'alopécie survient chez les patients traités par cyclophosphamide. Une éruption cutanée se produit occasionnellement chez les patients recevant le médicament. La Pigmentation de la peau et les changements dans les ongles peuvent se produire.

Expérience Post-Commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors des essais cliniques ou de la surveillance post-commercialisation. Étant donné qu'elles proviennent d'une population de taille inconnue, il est impossible de faire des estimations précises de leur fréquence.

Cardiaque: arrêt cardiaque, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire, choc cardiogénique, épanchement péricardique (progression vers tamponnade cardiaque), hémorragie myocardique, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque (y compris issue fatale), cardiomyopathie, myocardite, péricardite, cardite, fibrillation auriculaire, arythmie supraventriculaire, arythmie ventriculaire, bradycardie, tachycardie, palpitations, allongement de L'intervalle QT.

Congénitale, familiale et génétique: mort intra-utérine, malformation fœtale, retard de croissance fœtale, toxicité fœtale (y compris myélosuppression, gastro-entérite).

L'oreille et du Labyrinthe: surdité, malentendants, acouphènes.

Endocrinien: intoxication à l'eau.

Oeil: déficience visuelle, conjonctivite, larmoiement.

Le système digestif: hémorragie gastro-intestinale, pancréatite aiguë, colite, entérite, cécite, stomatite, constipation, inflammation de la glande parotide.

Troubles généraux et affections administratives du Site: défaillance multiorganique, détérioration physique générale, syndrome grippal, réactions au site d'injection/perfusion (thrombose, nécrose, phlébite, inflammation, douleur, gonflement, érythème), pyrexie, œdème, douleur thoracique, inflammation des muqueuses, asthénie, douleur, frissons, fatigue, malaise, maux de tête.

Hématologiques: myélosuppression, insuffisance médullaire, coagulation intravasculaire disséminée et syndrome hémolytique et urémique (avec microangiopathie thrombotique).

Hépatique: maladie hépatique veino-occlusive, hépatite cholestatique, hépatite cytolytique, hépatite, cholestase, hépatotoxicité avec insuffisance hépatique, encéphalopathie hépatique, ascite, hépatomégalie, augmentation de la bilirubine sanguine, anomalie de la fonction hépatique, augmentation des enzymes hépatiques.

Immunitaire: immunosuppression, choc anaphylactique et réaction d'hypersensibilité.

Infection: Les manifestations suivantes ont été associées à la myélosuppression et à l'immunosuppression causées par le cyclophosphamide: augmentation du risque et de la gravité des pneumonies (y compris des issues fatales), d'autres infections bactériennes, fongiques, virales, protozoaires et parasitaires, réactivation d'infections latentes (y compris l'hépatite virale, la tuberculose), Pneumocystis jiroveci, herpès zoster, Strongyloides, septicémie et choc septique.

Enquête: la lactate déshydrogénase sanguine a augmenté, la protéine C-réactive a augmenté.

Métabolisme et Nutrition: hyponatrémie, rétention hydrique, augmentation de la glycémie, diminution de la glycémie.

Système Musculo-squelettique et tissu conjonctif: rhabdomyolyse, sclérodermie, spasmes musculaires, myalgies, arthralgies.

Néoplasme: leucémie aiguë, syndrome myélodysplasique, lymphome, sarcomes, carcinome à cellules rénales, cancer du bassinet du rein, cancer de la vessie, cancer de l'uretère, cancer de la thyroïde.

Système Nerveux: des cas d'encéphalopathie, de convulsion, de vertiges, de neurotoxicité ont été rapportés et se sont manifestés par un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible, une myélopathie, une neuropathie périphérique, une polyneuropathie, une névralgie, une dysesthésie, une hypoesthésie, une paresthésie, des tremblements, une dysgueusie, une hypogeusie, une parosmie.

Grossesse: travail prématuré.

Psychiatrique: l'état confusionnel.

Rénaux et Urinaires: insuffisance rénale, trouble tubulaire rénal, insuffisance rénale, néphropathie toxique, cystite hémorragique, nécrose de la vessie, cystite ulcéreuse, contracture de la vessie, hématurie, diabète insipide néphrogénique, cellules épithéliales atypiques de la vessie.

Système De Reproduction: infertilité, insuffisance ovarienne, trouble ovarien, aménorrhée, oligoménorrhée, atrophie testiculaire, azoospermie, oligospermie.

Respiratoire: maladie veino-occlusive pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë, maladie pulmonaire interstitielle se manifestant par une insuffisance respiratoire (y compris des issues fatales), bronchiolite oblitérante, pneumonie organisatrice, alvéolite allergique, pneumonite, hémorragie pulmonaire, détresse respiratoire, hypertension pulmonaire, œdème pulmonaire, épanchement pleural, bronchospasme, dyspnée, hypoxie, toux, congestion nasale, gêne nasale, douleur oropharyngée, rhinorrhée.

De la peau et du Tissu sous-cutané: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, dermatite de rappel de rayonnement, éruption cutanée toxique, urticaire, dermatite, boursouflure, prurit, érythème, trouble des ongles, gonflement du visage, hyperhidrose.

Syndrome de lyse tumorale: comme d'autres médicaments cytotoxiques, le cyclophosphamide peut induire un syndrome de lyse tumorale et une hyperuricémie chez les patients présentant des tumeurs à croissance rapide.

Vasculaire: embolie pulmonaire, thrombose veineuse, vascularite, ischémie périphérique, hypertension, hypotension, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur.

Aucun antidote spécifique pour le cyclophosphamide n'est connu.

Le surdosage doit être pris en charge par des mesures de soutien, y compris un traitement approprié pour toute infection concomitante, myélosuppression ou toxicité cardiaque en cas de survenue.

Les conséquences graves du surdosage comprennent des manifestations de toxicités dose-dépendantes telles que la myélosuppression, l'urotoxicité, la cardiotoxicité (y compris l'insuffisance cardiaque), la maladie hépatique veino-occlusive et la stomatite.

Les Patients ayant reçu un surdosage doivent être étroitement surveillés pour le développement de toxicités, et de toxicité hématologique en particulier.

Ciklofosfamid Sandoz (cyclophosphamide) et ses métabolites sont dialysables. Par conséquent, une hémodialyse rapide est indiquée lors du traitement de tout surdosage ou intoxication suicidaire ou accidentel.

La prophylaxie de la cystite avec mesna peut être utile pour prévenir ou limiter les effets urotoxiques en cas de surdosage de cyclophosphamide.

Le Ciklofosfamid Sandoz (cyclophosphamide) est biotransformé principalement dans le foie en métabolites alkylants actifs par un système oxydase microsomal à fonction mixte. Ces métabolites interfèrent avec la croissance des cellules malignes susceptibles de proliférer rapidement.

Après administration IV, la demi-vie d ' élimination (t½) varie de 3 à 12 heures avec des valeurs de clairance corporelle totale (CL) de 4 à 5,6 L/h. La pharmacocinétique est linéaire sur la plage de doses utilisée en clinique. Lorsque le cyclophosphamide a été administré à 4,0 g / m2 sur une perfusion de 90 minutes, l'élimination saturable en parallèle avec l'élimination rénale de premier ordre décrit la cinétique du médicament.

Absorption

Après administration orale, les concentrations maximales de cyclophosphamide se sont produites à une heure. Surface sous le rapport de la courbe pour le médicament après administration orale et IV (AUCpo : AUCiv) variait de 0,87 à 0,96.

Distribution

Environ 20% du cyclophosphamide est lié aux protéines, sans modification dose-dépendante. Certains métabolites sont liés aux protéines dans une mesure supérieure à 60%. Le Volume de distribution se rapproche de l'eau corporelle totale (30 à 50 L).

Métabolisme

Le foie est le principal site d'activation du cyclophosphamide. Environ 75% de la dose administrée de cyclophosphamide est activée par le cytochrome microsomique hépatique P450s, y compris les CYP2A6, 2B6, 3A4, 3A5, 2C9, 2C18 et 2C19, la 2B6 affichant la plus forte activité de la 4-hydroxylase. Le Cyclophosphamide est activé pour former le 4-hydroxycyclophosphamide, qui est en équilibre avec son aldophosphamide tautomère à cycle ouvert. Le 4-hydroxycyclophosphamide et l'aldophosphamide peuvent subir une oxydation par des aldéhyde déshydrogénases pour former les métabolites inactifs 4-cétocyclophosphamide et carboxyphosphamide, respectivement. L'Aldophosphamide peut subir une β-élimination pour former des métabolites actifs phosphoramide moutarde et acroléine. Cette conversion spontanée peut être catalysée par l'albumine et d'autres protéines. Moins de 5% de cyclophosphamide peuvent être directement détoxifiés par oxydation de chaîne latérale, conduisant à la formation de métabolites inactifs 2-dechloroethylcyclophosphamide. À fortes doses, la fraction de composé parent éliminée par 4-hydroxylation est réduite, ce qui entraîne une élimination non linéaire du cyclophosphamide chez les patients. Cyclophosphamide semble induire son propre métabolisme. L'auto-induction entraîne une augmentation de la clairance totale, une augmentation de la formation de métabolites 4-hydroxyles et une réduction des valeurs de t1/2 Après administration répétée à intervalle de 12 à 24 heures

Élimination

Le Cyclophosphamide est principalement excrété sous forme de métabolites. 10 à 20% sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine et 4% sont excrétés dans la bile après administration IV.

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