Бикситор

Etoricoxib

Capsules, comprimé pelliculé

Сикситор est indiqué chez les adultes et les adolescents de 16 ans et plus pour le soulagement symptomatique de l'arthrose (OA), de la polyarthrite rhumatoïde (PR), de la spondylarthrite ankylosante, ainsi que pour la douleur et les signes d'inflammation associés à l'arthrite goutteuse aiguë.

Кикситор est indiqué chez les adultes et les adolescents de 16 ans et plus pour le traitement à court terme de la douleur modérée associée à la chirurgie dentaire.

La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX-2 doit être fondée sur une évaluation des risques globaux du patient.

Posologie

Étant donné que les risques cardiovasculaires de l'étoricoxib peuvent augmenter avec la dose et la durée de l'exposition, la durée la plus courte possible et la dose quotidienne efficace la plus faible doivent être utilisées. Le besoin de soulagement symptomatique et de réponse au traitement du patient doit être réévalué périodiquement, en particulier chez les patients souffrant d'arthrose.

Arthrose

La dose recommandée est de 30 mg une fois par jour. Chez certains patients présentant un soulagement insuffisant des symptômes, une dose accrue de 60 mg une fois par jour peut augmenter l'efficacité. En l'absence d'une augmentation du bénéfice thérapeutique, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

La polyarthrite rhumatoïde

La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour. Chez certains patients présentant un soulagement insuffisant des symptômes, une dose accrue de 90 mg une fois par jour peut augmenter l'efficacité. Une fois que le patient est cliniquement stabilisé, un titrage à 60 mg une fois par jour peut être approprié. En l'absence d'une augmentation du bénéfice thérapeutique, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Spondylarthrite ankylosante

La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour. Chez certains patients présentant un soulagement insuffisant des symptômes, une dose accrue de 90 mg une fois par jour peut augmenter l'efficacité. Une fois que le patient est cliniquement stabilisé, un titrage à 60 mg une fois par jour peut être approprié. En l'absence d'une augmentation du bénéfice thérapeutique, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Conditions de douleur aiguë

En cas de douleur aiguë, l'étoricoxib ne doit être utilisé que pendant la période symptomatique aiguë.

Arthrite goutteuse aiguë

La dose recommandée est de 120 mg une fois par jour. Dans les essais cliniques sur l'arthrite goutteuse aiguë, l'étoricoxib a été administré pendant 8 jours.

Douleur de chirurgie dentaire postopératoire

La dose recommandée est de 90 mg une fois par jour, limitée à un maximum de 3 jours. Certains patients peuvent avoir besoin d'une autre analgésie postopératoire en plus de Кикситор pendant la période de traitement de trois jours.

Les doses supérieures à celles recommandées pour chaque indication n'ont pas démontré d'efficacité supplémentaire ou n'ont pas été étudiées. Donc:

La dose pour l'arthrose ne doit pas dépasser 60 mg par jour.

La dose pour la PR et la spondylarthrite ankylosante ne doit pas dépasser 90 mg par jour.

La dose pour la goutte aiguë ne doit pas dépasser 120 mg par jour, limitée à un maximum de 8 jours de traitement.

La dose pour la douleur aiguë postopératoire de chirurgie dentaire ne doit pas dépasser 90 mg par jour, limitée à un maximum de 3 jours.

Populations particulières

Les patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. Comme avec d'autres médicaments, la prudence doit être exercée chez les patients âgés.

Les patients atteints d'insuffisance hépatique

Quelle que soit l'indication, chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger (score de Child-Pugh 5-6), une dose de 60 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée. Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique modéré (score de Child-Pugh 7-9), quelle que soit l'indication, la dose de 30 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée.

L'expérience clinique est limitée chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique modéré et la prudence est conseillée. Il n'y a pas d'expérience clinique chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère (score de Child-Pugh >10), par conséquent, son utilisation est contre-indiquée chez ces patients.

Les patients avec insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine >30 ml/min. L'utilisation de l'étoricoxib chez les patients ayant une clairance de la créatinine <30 ml/min est contre-indiquée.

Population pédiatrique

Étoricoxib est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans.

Mode d'administration

Сикситор est administré par voie orale et peut être pris avec ou sans nourriture. L'apparition de l'effet du médicament peut être plus rapide lorsque Сикситор est administré sans nourriture. Cela doit être pris en compte lorsque le soulagement symptomatique rapide est nécessaire.

-

- Ulcération peptique active ou saignement gastro-intestinal actif (GI).

- Les patients qui, après avoir pris de l'acide acétylsalicylique ou des AINS, y compris des inhibiteurs de la COX-2 (cyclooxygénase-2), présentent un bronchospasme, une rhinite aiguë, des polypes nasaux, un œdème angioneurotique, une urticaire ou des réactions de type allergique.

- La grossesse et l'allaitement.

- Dysfonctionnement hépatique sévère (albumine sérique <25 g/l ou score de Child-Pugh >10).

- Clairance de la créatinine rénale estimée <30 ml / min.

- Enfants et adolescents de moins de 16 ans.

- Maladies inflammatoires de l'intestin.

- Insuffisance cardiaque congestive (NYHA II-IV).

- Patients hypertendus dont la pression artérielle est constamment élevée au-dessus de 140/90 mmHg et n'a pas été contrôlée de manière adéquate.

- Cardiopathie ischémique établie, maladie artérielle périphérique et/ou maladie cérébrovasculaire.

Effets gastro-intestinaux

Des complications gastro-intestinales supérieures [perforations, ulcères ou saignements (PUBs)], dont certaines ont entraîné une issue fatale, sont survenues chez des patients traités par l'étoricoxib.

La prudence est recommandée avec le traitement des patients les plus à risque de développer une complication gastro-intestinale avec les AINS, les personnes âgées, les patients utilisant tout autre AINS ou acide acétylsalicylique concomitamment ou les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale, tels que des ulcérations et des saignements gastro-intestinaux.

Il existe une nouvelle augmentation du risque d'effets indésirables gastro-intestinaux (ulcération gastro-intestinale ou autres complications gastro-intestinales) lorsque l'étoricoxib est pris en même temps que l'acide acétylsalicylique (même à faible dose). Une différence significative dans la sécurité GI entre les inhibiteurs sélectifs de la COX - 2 acide acétylsalicylique vs. AINS acide acétylsalicylique n'a pas été démontré dans les essais cliniques à long terme.

Effets cardiovasculaires

Les essais cliniques suggèrent que la classe d'inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut être associée à un risque d'événements thrombotiques (en particulier infarctus du myocarde (IM) et accident vasculaire cérébral), par rapport au placebo et à certains AINS. Étant donné que les risques cardiovasculaires de l'étoricoxib peuvent augmenter avec la dose et la durée de l'exposition, la durée la plus courte possible et la dose quotidienne efficace la plus faible doivent être utilisées. Le besoin de soulagement symptomatique et de réponse au traitement du patient doit être réévalué périodiquement, en particulier chez les patients souffrant d'arthrose.

Les patients présentant des facteurs de risque significatifs d'événements cardiovasculaires (par exemple hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ne doivent être traités par l'étoricoxib qu'après un examen attentif.

Les inhibiteurs sélectifs de la COX - 2 ne remplacent pas l'acide acétylsalicylique pour la prophylaxie des maladies thrombo-emboliques cardiovasculaires en raison de leur manque d'effet antiplaquettaire. Par conséquent, les traitements antiplaquettaires ne doivent pas être interrompus.

Effets rénaux

Les prostaglandines rénales peuvent jouer un rôle compensateur dans le maintien de la perfusion rénale. Par conséquent, dans des conditions de perfusion rénale compromise, l'administration d'étoricoxib peut entraîner une réduction de la formation de prostaglandines et, secondairement, du flux sanguin rénal, et ainsi altérer la fonction rénale. Les patients présentant le plus grand risque de cette réponse sont ceux présentant une insuffisance rénale significative préexistante, une insuffisance cardiaque non compensée ou une cirrhose. La surveillance de la fonction rénale chez ces patients doit être envisagée.

La rétention d'eau, œdème et de l'hypertension

Comme avec d'autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, une rétention hydrique, un œdème et une hypertension ont été observés chez les patients prenant de l'étoricoxib. Des précautions doivent être prises chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque, de dysfonction ventriculaire gauche ou d'hypertension et chez les patients présentant un œdème préexistant pour toute autre raison. S'il existe des signes cliniques de détérioration de l'état de ces patients, des mesures appropriées, y compris l'arrêt de l'étoricoxib, doivent être prises.

L'étoricoxib peut être associé à une hypertension plus fréquente et sévère que certains autres AINS et inhibiteurs sélectifs de la COX-2, en particulier à des doses élevées. Par conséquent, l'hypertension doit être contrôlée avant le traitement par l'étoricoxib et une attention particulière doit être accordée à la surveillance de la pression artérielle pendant le traitement par l'étoricoxib. La pression artérielle doit être surveillée dans les deux semaines suivant le début du traitement et périodiquement par la suite. Si la pression artérielle augmente de manière significative, un traitement alternatif doit être envisagé.

Effets hépatiques

Des élévations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et/ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) (environ trois fois ou plus la limite supérieure de la normale) ont été rapportées chez environ 1% des patients dans les essais cliniques traités jusqu'à un an par étoricoxib 30, 60 et 90 mg par jour.

Tous les patients présentant des symptômes et/ou des signes suggérant une dysfonction hépatique, ou chez lesquels un test de la fonction hépatique anormale est survenu, doivent être surveillés. Si des signes d'insuffisance hépatique apparaissent ou si des tests de la fonction hépatique anormaux persistants (trois fois la limite supérieure de la normale) sont détectés, l'étoricoxib doit être arrêté.

Général

Si au cours du traitement, les patients se détériorent dans l'une des fonctions du système organique décrites ci-dessus, des mesures appropriées doivent être prises et l'arrêt du traitement par étoricoxib doit être envisagé. Une surveillance médicale appropriée doit être maintenue lors de l'utilisation de l'étoricoxib chez les personnes âgées et chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal, hépatique ou cardiaque.

Des précautions doivent être prises lors de l ' initiation du traitement par étoricoxib chez les patients déshydratés. Il est conseillé de réhydrater les patients avant de commencer le traitement par l'étoricoxib.

Des réactions cutanées graves, dont certaines mortelles, y compris la dermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, ont été très rarement rapportées en association avec l'utilisation d'AINS et de certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 pendant la surveillance post-commercialisation. Les patients semblent être à plus haut risque pour ces réactions tôt dans le cours du traitement avec le début de la réaction se produisant dans la majorité des cas dans le premier mois de traitement. Des réactions d'hypersensibilité graves (telles que l'anaphylaxie et l'œdème de quincke) ont été rapportées chez des patients recevant de l'étoricoxib. Certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont été associés à un risque accru de réactions cutanées chez les patients ayant des antécédents d'allergie médicamenteuse. L'étoricoxib doit être arrêté dès la première apparition d'une éruption cutanée, de lésions muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité

L'étoricoxib peut masquer une fièvre et d'autres signes d'inflammation.

Des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante d'étoricoxib et de warfarine ou d'autres anticoagulants oraux.

L'utilisation de l'étoricoxib, comme avec tout médicament connu pour inhiber la synthèse de la cyclooxygénase / prostaglandine, n'est pas recommandée chez les femmes qui tentent de concevoir .

Сикситор comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Les patients qui éprouvent des étourdissements, des vertiges ou une somnolence pendant la prise d'étoricoxib doivent s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines.

Résumé du profil de sécurité

Dans les essais cliniques, l'innocuité de l'étoricoxib a été évaluée chez 9 295 personnes, dont 6 757 patients atteints d'arthrose, de PR, de lombalgie chronique ou de spondylarthrite ankylosante (environ 600 patients atteints d'arthrose ou de PR ont été traités pendant un an ou plus).

Dans les études cliniques, le profil des effets indésirables était similaire chez les patients atteints d'arthrose ou de PR traités par l'étoricoxib pendant un an ou plus.

Dans une étude clinique sur l'arthrite goutteuse aiguë, les patients ont été traités par 120 mg d'étoricoxib une fois par jour pendant huit jours.

Dans les études cliniques sur la douleur dentaire aiguë postopératoire après une intervention chirurgicale, incluant 614 patients traités par l'étoricoxib (90 mg ou 120 mg), le profil d'expérience indésirable dans ces études était généralement similaire à celui rapporté dans les études combinées sur l'arthrose, la PR et la lombalgie chronique.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence supérieure au placebo dans les essais cliniques chez les patients atteints d'arthrose, de PR, de lombalgie chronique ou de spondylarthrite ankylosante traités par l'étoricoxib 30 mg, 60 mg ou 90 mg jusqu'à la dose recommandée pendant une période maximale de 12 semaines, dans les études du Programme MEDAL pendant une période maximale de 3½ ans, dans les études de douleur aiguë à court terme pendant une période maximale de 7 jours, ou dans l'expérience post-commercialisation (voir Tableau 1):

Le tableau 1:

Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés en association avec l'utilisation d'AINS et ne peuvent être exclus pour l'étoricoxib: néphrotoxicité incluant néphrite interstitielle et syndrome néphrotique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Dans les études cliniques, l'administration de doses uniques d'étoricoxib jusqu'à 500 mg et de doses multiples jusqu'à 150 mg/jour pendant 21 jours n'a pas entraîné de toxicité significative. Des cas de surdosage aigu avec l'étoricoxib ont été rapportés, bien qu'aucune expérience indésirable n'ait été signalée dans la majorité des cas. Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient conformes au profil d'innocuité de l'étoricoxib (p. ex. événements gastro-intestinaux, événements cardiorénaux).

En cas de surdosage, il est raisonnable d'utiliser les mesures de soutien habituelles, par exemple, retirer le matériel non absorbé du tractus gastro-intestinal, recourir à une surveillance clinique et instaurer un traitement de soutien, si nécessaire.

Etoricoxib n'est pas dialysable par hémodialyse, on ne sait pas si l'étoricoxib est dialysable par dialyse péritonéale.

Classe pharmacothérapeutique: Produits anti-inflammatoires et antirhumatismaux, non stéroïdiens, coxibs, Code ATC: M01 AH05

Mécanisme d'action

L'étoricoxib est un inhibiteur sélectif oral de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) dans la plage de doses cliniques.

Au cours des études de pharmacologie clinique, Кикситор a produit une inhibition dose-dépendante de la COX-2 sans inhibition de la COX-1 à des doses allant jusqu'à 150 mg par jour. L'étoricoxib n'a pas inhibé la synthèse des prostaglandines gastriques et n'a eu aucun effet sur la fonction plaquettaire.

La cyclooxygénase est responsable de la génération de prostaglandines. Deux isoformes, COX-1 et COX-2, ont été identifiées. La COX-2 est l'isoforme de l'enzyme qui a été induite par des stimuli pro-inflammatoires et a été postulée pour être principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre. La COX-2 est également impliquée dans l'ovulation, l'implantation et la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale et les fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonction cognitive). Il peut également jouer un rôle dans la guérison de l'ulcère. La COX-2 a été identifiée dans les tissus autour des ulcères gastriques chez l'homme, mais sa pertinence pour la guérison des ulcères n'a pas été établie

Efficacité clinique et innocuité

Efficacité

Chez les patients souffrant d'arthrose (arthrose), l'étoricoxib 60 mg une fois par jour a apporté une amélioration significative de la douleur et de l'évaluation de l'état de la maladie par les patients. Ces effets bénéfiques ont été observés dès le deuxième jour de traitement et maintenue jusqu'à 52 semaines. Des études avec l'étoricoxib 30 mg une fois par jour ont démontré une efficacité supérieure au placebo sur une période de traitement de 12 semaines (en utilisant des évaluations similaires à celles des études ci-dessus). Dans une étude de dosage, l'étoricoxib 60 mg a montré une amélioration significativement plus importante que 30 mg pour les 3 paramètres primaires sur 6 semaines de traitement. La dose de 30 mg n'a pas été étudiée dans l'arthrose des mains.

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), l'étoricoxib 60 mg et 90 mg une fois par jour ont tous deux apporté une amélioration significative de la douleur, de l'inflammation et de la mobilité. Dans les études évaluant les doses de 60 mg et de 90 mg, ces effets bénéfiques ont été maintenus pendant les périodes de traitement de 12 semaines. Dans une étude évaluant la dose de 60 mg par rapport à la dose de 90 mg, l'étoricoxib 60 mg une fois par jour et 90 mg une fois par jour ont tous deux été plus efficaces que le placebo. La dose de 90 mg était supérieure à la dose de 60 mg pour l'Évaluation globale de la douleur par le patient (échelle analogique visuelle de 0 à 100 mm), avec une amélioration moyenne de -2,71 mm (IC à 95%: -4,98 mm, -0,45 mm).

Chez les patients présentant des crises d'arthrite goutteuse aiguë, l'étoricoxib 120 mg une fois par jour sur une période de traitement de huit jours a soulagé des douleurs articulaires modérées à extrêmes et une inflammation comparable à l'indométhacine 50 mg trois fois par jour. Un soulagement de la douleur a été observé dès quatre heures après le début du traitement.

Chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, l'étoricoxib 90 mg une fois par jour a apporté une amélioration significative de la douleur, de l'inflammation, de la raideur et de la fonction de la colonne vertébrale. Le bénéfice clinique de l'étoricoxib a été observé dès le deuxième jour de traitement après le début du traitement et a été maintenu tout au long de la période de traitement de 52 semaines. Dans une deuxième étude évaluant la dose de 60 mg par rapport à la dose de 90 mg, l'étoricoxib 60 mg par jour et 90 mg par jour ont démontré une efficacité similaire à celle du naproxène 1 000 mg par jour. Parmi les répondeurs inadéquats à 60 mg par jour pendant 6 semaines, l'augmentation de la dose à 90 mg par jour a amélioré le score d'intensité de la douleur vertébrale (échelle analogique visuelle de 0-100 mm) par rapport à la poursuite de 60 mg par jour, avec une amélioration moyenne de -2.70 mm (IC à 95%: -4.88 mm, -0.52 mm).

Dans une étude clinique évaluant la douleur dentaire postopératoire, l'étoricoxib 90 mg a été administré une fois par jour pendant trois jours maximum. Dans le sous-groupe de patients présentant une douleur modérée à l'inclusion, l'étoricoxib 90 mg a démontré un effet analgésique similaire à celui de l'ibuprofène 600 mg (16.11 vs. 16.39, P=0.722), et supérieure à celle du paracétamol / codéine 600 mg / 60 mg (11.00, P<0.001) et placebo (6.84, P<0.001) mesurée par le soulagement total de la douleur au cours des 6 premières heures (TOPAR6). La proportion de patients ayant déclaré avoir utilisé des médicaments de secours dans les 24 premières heures suivant l'administration était de 40.8% pour l'étoricoxib 90 mg, 25.5% pour l'ibuprofène 600 mg Q6h, et 46.7% pour le paracétamol / codéine 600 mg / 60 mg Q6h par rapport à 76.2% pour le placebo. Dans cette étude, le début d'action médian (soulagement perceptible de la douleur) de 90 mg d'étoricoxib était 28 minutes après l'administration

Sécurité

Programme multinational sur l'arthrite à long terme (MÉDAILLE) à l'Étoricoxib et au Diclofénac

Le Programme MEDAL était un programme prospectif de résultats sur l'innocuité cardiovasculaire (CV) composé de données regroupées provenant de trois essais contrôlés randomisés à double insu par comparateur actif, l'étude MEDAL, EDGE II et EDGE.

L'étude MEDAL était une étude sur les résultats de CV axée sur les critères d'évaluation chez 17 804 patients atteints d'arthrose et 5 700 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par l'étoricoxib 60 (arthrose) ou 90 mg (arthrose et polyarthrite rhumatoïde) ou le diclofénac 150 mg par jour pendant une période moyenne de 20,3 mois (maximum de 42,3 mois, médiane de 21,3 mois). Dans cet essai, seuls les événements indésirables graves et les abandons dus à des événements indésirables ont été enregistrés.

Les études EDGE et EDGE II ont comparé la tolérance gastro-intestinale de l'étoricoxib par rapport au diclofénac. L'étude EDGE a inclus 7 111 patients atteints d'arthrose traités par une dose d'étoricoxib 90 mg par jour (1,5 fois la dose recommandée pour l'arthrose) ou de diclofénac 150 mg par jour pendant une période moyenne de 9,1 mois (maximum 16,6 mois, médiane 11,4 mois). L'étude EDGE II a inclus 4 086 patients atteints de PR traités par l'étoricoxib 90 mg par jour ou le diclofénac 150 mg par jour pendant une période moyenne de 19,2 mois (maximum 33,1 mois, médiane 24 mois).

Dans le cadre du programme MEDAL groupé, 34 701 patients atteints d'arthrose ou de PR ont été traités pendant une durée moyenne de 17,9 mois (maximum 42,3 mois, médiane 16,3 mois) et environ 12 800 patients ont reçu un traitement pendant plus de 24 mois. Les patients inscrits au programme présentaient un large éventail de facteurs de risque cardiovasculaires et gastro-intestinaux à l'inclusion. Les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde, de pontage aorto-coronarien ou d'intervention coronarienne percutanée dans les 6 mois précédant l'inscription ont été exclus. L'utilisation d'agents gastroprotecteurs et d'aspirine à faible dose a été autorisée dans les études.

Sécurité Générale:

Il n'y avait pas de différence significative entre l'étoricoxib et le diclofénac dans le taux d'événements thrombotiques cardiovasculaires. Les effets indésirables cardiorénaux ont été observés plus fréquemment avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac, et cet effet était dose-dépendant (voir les résultats spécifiques ci-dessous). Des effets indésirables gastro-intestinaux et hépatiques ont été observés significativement plus fréquemment avec le diclofénac qu 'avec l' étoricoxib. L'incidence des expériences indésirables dans EDGE et EDGE II et des expériences indésirables considérées comme graves ou ayant entraîné l'arrêt du traitement dans l'étude MEDAL était plus élevée avec l'étoricoxib que le diclofénac.

Résultats de sécurité cardiovasculaire:

Le taux d'événements indésirables graves cardiovasculaires thrombotiques confirmés (comprenant des événements cardiaques, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques) était comparable entre l'étoricoxib et le diclofénac, et les données sont résumées dans le tableau ci-dessous. Il n'y avait pas de différences statistiquement significatives dans les taux d'événements thrombotiques entre l'étoricoxib et le diclofénac dans tous les sous-groupes analysés, y compris les catégories de patients dans une gamme de risque cardiovasculaire initial. Considérés séparément, les risques relatifs d'événements indésirables graves thrombotiques cardiovasculaires confirmés avec l'étoricoxib 60 mg ou 90 mg par rapport au diclofénac 150 mg étaient similaires.

La mortalité CV, ainsi que la mortalité globale, étaient similaires entre les groupes traités par l'étoricoxib et le diclofénac.

Événements Cardiorénaux:

Environ 50% des patients inscrits dans l'étude MEDAL avaient des antécédents d'hypertension à l'inclusion. Dans l'étude, l'incidence des interruptions dues à des événements indésirables liés à l'hypertension était statistiquement significativement plus élevée pour l'étoricoxib que pour le diclofénac. L'incidence des événements indésirables liés à l'insuffisance cardiaque congestive (interruptions et événements graves) s'est produite à des taux similaires pour l'étoricoxib 60 mg par rapport au diclofénac 150 mg, mais était plus élevée pour l'étoricoxib 90 mg par rapport au diclofénac 150 mg (statistiquement significatif pour l'étoricoxib 90 mg par rapport au diclofénac 150 mg. 150 mg de diclofénac dans la cohorte MEDAL OA). L'incidence des événements indésirables confirmés d'insuffisance cardiaque congestive (événements graves ayant entraîné une hospitalisation ou une visite aux urgences) était non significativement plus élevée avec l'étoricoxib que le diclofénac 150 mg, et cet effet était dose-dépendant. L'incidence des interruptions dues à des événements indésirables liés à un œdème était plus élevée pour l'étoricoxib que pour le diclofénac 150 mg, et cet effet était dose-dépendant (statistiquement significatif pour l'étoricoxib 90 mg, mais pas pour l'étoricoxib 60 mg)

Les résultats cardiorénaux pour EDGE et EDGE II étaient conformes à ceux décrits pour l'étude MEDAL.

Dans les études individuelles du programme MEDAL, pour l'étoricoxib (60 mg ou 90 mg), l'incidence absolue de l'arrêt du traitement dans n'importe quel groupe était jusqu'à 2,6% pour l'hypertension, jusqu'à 1,9% pour l'œdème et jusqu'à 1,1% pour l'insuffisance cardiaque congestive, avec des taux d'arrêt plus élevés observés avec l'étoricoxib 90 mg que l'étoricoxib 60 mg.

Programme de MÉDAILLES Résultats de Tolérabilité Gastro intestinale:

Un taux significativement plus faible d'arrêt du traitement pour tout événement indésirable gastro-intestinal clinique (par exemple, dyspepsie, douleur abdominale, ulcère) a été observé avec l'étoricoxib par rapport au diclofénac dans chacune des trois études du programme MEDAL. Les taux d'arrêts dus à des événements gastro-intestinaux indésirables par cent patients-années sur toute la période de l'étude étaient les suivants: 3,23 pour l'étoricoxib et 4,96 pour le diclofénac dans l'étude MEDAL, 9,12 pour l'étoricoxib et 12,28 pour le diclofénac dans l'étude EDGE, et 3,71 pour l'étoricoxib et 4,81 pour le diclofénac dans l'étude EDGE II.

Programme de MÉDAILLES Résultats de Sécurité Gastro intestinale:

Dans l'ensemble, les événements gastro-intestinaux supérieurs ont été définis comme des perforations, des ulcères et des saignements. Le sous-ensemble des événements gastro-intestinaux supérieurs considérés comme compliqués comprenait les perforations, les obstructions et les saignements compliqués, le sous-ensemble des événements gastro-intestinaux supérieurs considérés comme non compliqués comprenait les saignements non compliqués et les ulcères non compliqués. Un taux significativement plus faible d'événements gastro intestinaux supérieurs globaux a été observé avec l'étoricoxib par rapport au diclofénac. Il n'y avait pas de différence significative entre l'étoricoxib et le diclofénac dans le taux d'événements compliqués. Pour le sous-ensemble des hémorragies gastro-intestinales supérieures (compliquées et non compliquées combinées), il n'y avait pas de différence significative entre l'étoricoxib et le diclofénac. Le bénéfice gastro-intestinal supérieur de l'étoricoxib par rapport au diclofénac n'était pas statistiquement significatif chez les patients prenant concomitamment de l'aspirine à faible dose (environ 33% des patients).

Les taux par cent patients-années d'événements cliniques gastro-intestinaux supérieurs compliqués et non compliqués confirmés (perforations, ulcères et saignements (PUBs)) étaient de 0,67 (IC à 95% 0,57, 0,77) avec l'étoricoxib et de 0,97 (IC à 95% 0,85, 1,10) avec le diclofénac, donnant un risque relatif de 0,69 (IC à 95% 0,57, 0,83).

Le taux d'événements gastro-intestinaux supérieurs confirmés chez les patients âgés a été évalué et la réduction la plus importante a été observée chez les patients âgés de plus de 75 ans (1,35 [IC à 95% 0,94, 1,87] contre 2,78 [IC à 95% 2,14, 3,56] par cent patients-années pour l'étoricoxib et le diclofénac, respectivement.

Les taux d'événements cliniques gastro-intestinaux inférieurs confirmés (perforation du petit ou du gros intestin, obstruction ou hémorragie, (POBs)) n'étaient pas significativement différents entre l'étoricoxib et le diclofénac.

Programme de MÉDAILLES Résultats de Sécurité hépatique:

L'étoricoxib a été associé à un taux d'arrêt statistiquement significativement plus faible en raison d'effets indésirables liés au foie que le diclofénac. Dans le programme MEDAL groupé, 0,3% des patients traités par l'étoricoxib et 2,7% des patients traités par le diclofénac ont été arrêtés en raison d'effets indésirables liés au foie. Le taux par cent patients-années était de 0,22 pour l'étoricoxib et de 1,84 pour le diclofénac (la valeur p était <0,001 pour l'étoricoxib par rapport au diclofénac). Cependant, la plupart des effets indésirables hépatiques du programme MEDAL n'étaient pas graves.

Données Supplémentaires Sur La Sécurité Cardiovasculaire Thrombotique

Dans les études cliniques excluant les études du programme MEDAL, environ 3 100 patients ont été traités par l'étoricoxib >60 mg par jour pendant 12 semaines ou plus. Il n'y avait pas de différence perceptible dans le taux d'événements cardiovasculaires thrombotiques graves confirmés entre les patients recevant de l'étoricoxib > 60 mg, un placebo ou des AINS non naproxènes. Cependant, le taux de ces événements était plus élevé chez les patients recevant de l'étoricoxib que chez ceux recevant du naproxène 500 mg deux fois par jour. La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut avoir une signification clinique chez les patients à risque d'événements thrombo-emboliques. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 réduisent la formation de prostacycline systémique (et donc éventuellement endothéliale) sans affecter le thromboxane plaquettaire. La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie.

Données Supplémentaires Sur L''Innocuité Gastro-Intestinale

Dans deux études d'endoscopie en double aveugle de 12 semaines, l'incidence cumulée des ulcérations gastroduodénales était significativement plus faible chez les patients traités par l'étoricoxib 120 mg une fois par jour que chez les patients traités par le naproxène 500 mg deux fois par jour ou l'ibuprofène 800 mg trois fois par jour. L'étoricoxib avait une incidence plus élevée d'ulcération par rapport au placebo.

Étude de la fonction rénale chez les personnes âgées

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupe parallèle a évalué les effets de 15 jours de traitement de l'étoricoxib (90 mg), du célécoxib (200 mg deux fois par jour), du naproxène (500 mg deux fois par jour) et du placebo sur l'excrétion urinaire de sodium, la pression artérielle et d'autres paramètres de la fonction rénale chez des sujets âgés de 60 à 85 ans. L'étoricoxib, le célécoxib et le naproxène ont eu des effets similaires sur l'excrétion urinaire de sodium au cours des 2 semaines de traitement. Tous les comparateurs actifs ont montré une augmentation par rapport au placebo en ce qui concerne la pression artérielle systolique, cependant, l'étoricoxib a été associé à une augmentation statistiquement significative au jour 14 par rapport au célécoxib et au naproxène (variation moyenne par rapport aux valeurs initiales de la pression artérielle systolique: étoricoxib 7.7 mmHg, célécoxib 2.4 mmHg, naproxène 3.6 mmHg)

Absorption

L'étoricoxib administré par voie orale est bien absorbé. La biodisponibilité absolue est d'environ 100%. Après administration de 120 mg une fois par jour à l'état d'équilibre, la concentration plasmatique maximale (moyenne géométrique C_Max = 3,6 µg/ml) a été observé à environ 1 heure (T_Max) après administration aux adultes à jeun. L'aire moyenne géométrique sous la courbe (ASC_{De 0 à 24 heures}) était de 37,8 Μg-h/ml. La pharmacocinétique de l'étoricoxib est linéaire sur toute la plage de doses cliniques.

L'administration d'aliments (repas riche en matières grasses) n'a eu aucun effet sur le degré d'absorption de l'étoricoxib après administration d'une dose de 120 mg. Le taux d'absorption a été affecté, entraînant une diminution de 36% de C_Max et une augmentation de T_Max par 2 heures. Ces données ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Dans les essais cliniques, l'étoricoxib a été administré sans tenir compte de l'apport alimentaire.

Distribution

L'étoricoxib est lié à environ 92% aux protéines plasmatiques humaines dans la plage de concentrations de 0,05 à 5 Μg/ml. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (V_DSS) était d'environ 1,20 l chez l'homme.

L'étoricoxib traverse le placenta chez le rat et le lapin, et la barrière hémato-encéphalique chez le rat.

Biotransformation

L'étoricoxib est largement métabolisé avec <1% d'une dose retrouvée dans les urines en tant que médicament parent. La voie principale du métabolisme pour former le dérivé 6 ' - hydroxyméthyle est catalysée par les enzymes CYP. Le CYP3A4 semble contribuer au métabolisme de l'étoricoxib in vivo. In vitro des études indiquent que les CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 et CYP2C19 peuvent également catalyser la principale voie métabolique, mais leurs rôles quantitatifs in vivo n'ont pas été étudiés.

Cinq métabolites ont été identifiés chez l'homme. Le métabolite principal est le dérivé de l'acide 6'-carboxylique de l'étoricoxib formé par une oxydation supplémentaire du dérivé 6 ' - hydroxyméthyle. Ces métabolites principaux ne montrent aucune activité mesurable ou ne sont que faiblement actifs en tant qu'inhibiteurs de la COX-2. Aucun de ces métabolites n'inhibe la COX-1.

Élimination

Après administration d'une dose intraveineuse unique d'étoricoxib radiomarquée de 25 mg à des sujets sains, 70% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 20% dans les fèces, principalement sous forme de métabolites. Moins de 2% ont été récupérés sous forme inchangée.

L'élimination de l'étoricoxib se fait presque exclusivement par métabolisme suivi d'une excrétion rénale. Les concentrations d'étoricoxib à l'état d'équilibre sont atteintes dans les sept jours suivant l'administration quotidienne de 120 mg, avec un taux d'accumulation d'environ 2, correspondant à une demi-vie d'environ 22 heures. La clairance plasmatique après une dose intraveineuse de 25 mg est estimée à environ 50 ml/min.

Caractéristiques chez les patients

Les patients âgés: La pharmacocinétique chez les personnes âgées (65 ans et plus) est similaire à celle des jeunes.

Sexe: La pharmacocinétique de l'étoricoxib est similaire entre les hommes et les femmes.

Insuffisance hépatique: Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger (score de Child-Pugh 5-6) ayant reçu 60 mg d'étoricoxib une fois par jour ont eu une ASC moyenne supérieure d'environ 16% par rapport aux sujets sains ayant reçu le même traitement. Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique modéré (score de Child-Pugh 7-9) ont administré 60 mg d'étoricoxib tous les autres jours l 'ASC moyenne était similaire à celle des sujets sains ayant reçu 60 mg d' étoricoxib une fois par jour, l 'étoricoxib 30 mg une fois par jour n' a pas été étudié dans cette population. Il n'existe aucune donnée clinique ou pharmacocinétique chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère (score de Child-Pugh >10).

Insuffisance rénale: La pharmacocinétique d 'une dose unique d' étoricoxib 120 mg chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère et chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale sous hémodialyse n ' était pas significativement différente de celle observée chez les sujets sains. L'hémodialyse a contribué de manière négligeable à l'élimination (clairance de la dialyse d'environ 50 ml/min).

Les patients pédiatriques: La pharmacocinétique de l'étoricoxib chez les enfants (<12 ans) n'a pas été étudiée.

Dans une étude pharmacocinétique (n=16) menée chez des adolescents (âgés de 12 à 17 ans), la pharmacocinétique chez des adolescents de 40 à 60 kg ayant reçu 60 mg d 'étoricoxib une fois par jour et chez des adolescents de plus de 60 kg ayant reçu 90 mg d' étoricoxib une fois par jour était similaire à la pharmacocinétique chez des adultes ayant reçu 90 mg d ' étoricoxib une fois par jour. L'innocuité et l'efficacité de l'étoricoxib chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Produits anti-inflammatoires et antirhumatismaux, non-stéroïdes, coxibs, code ATC: M01 AH05

Dans des études précliniques, il a été démontré que l'étoricoxib n'était pas génotoxique. L'étoricoxib n'était pas cancérogène chez la souris. Les rats ont développé des adénomes des cellules folliculaires hépatocellulaires et thyroïdiennes à une dose >2 fois supérieure à la dose quotidienne humaine [90 mg] en fonction de l'exposition systémique lorsqu'ils ont été administrés quotidiennement pendant environ deux ans. Les adénomes des cellules folliculaires hépatocellulaires et thyroïdiennes observés chez le rat sont considérés comme une conséquence du mécanisme spécifique au rat lié à l'induction de l'enzyme CYP hépatique. Il n'a pas été démontré que l'étoricoxib provoque l'induction de l'enzyme CYP3A hépatique chez l'homme.

Chez le rat, la toxicité gastro-intestinale de l'étoricoxib a augmenté avec la dose et le temps d'exposition. Dans l'étude de toxicité de 14 semaines, l'étoricoxib a provoqué des ulcères gastro-intestinaux à des expositions supérieures à celles observées chez l'homme à la dose thérapeutique. Dans l'étude de toxicité de 53 et 106 semaines, des ulcères gastro - intestinaux ont également été observés à des expositions comparables à celles observées chez l'homme à la dose thérapeutique. Chez le chien, des anomalies rénales et gastro-intestinales ont été observées à des expositions élevées.

L'étoricoxib n'a pas été tératogène dans les études de toxicité sur la reproduction menées chez le rat à une dose de 15 mg/kg/jour (ce qui représente environ 1,5 fois la dose quotidienne humaine [90 mg] en fonction de l'exposition systémique). Chez le lapin, une augmentation liée au traitement des malformations cardiovasculaires a été observée à des niveaux d'exposition inférieurs à l'exposition clinique à la dose quotidienne humaine (90 mg). Cependant, aucune malformation externe ou squelettique fœtale liée au traitement n'a été observée. Chez le rat et le lapin, il y a eu une augmentation dose-dépendante de la perte post-implantation à des expositions supérieures ou égales à 1,5 fois l'exposition humaine.

L'étoricoxib est excrété dans le lait des rats allaitants à des concentrations environ deux fois plus élevées que dans le plasma. Une diminution du poids corporel des petits a été observée à la suite de l'exposition de ces derniers au lait provenant de mères ayant reçu de l'étoricoxib pendant la lactation.

Non applicable.

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Pas d'exigences particulières.

Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

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