Baclofen (Intrathecal)

Le baclofène (Intrathekal) est indiqué pour le traitement de la spasticité sévère chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 4 ans et plus. Les patients doivent d'abord répondre à une dose de dépistage de baclofène intrathécal avant d'envisager une perfusion à long terme d'une pompe implantable. Dans la spasticité de la moelle épinière, la perfusion chronique de baclofène (intrathécal) via une pompe implantable doit être réservée aux patients qui ne répondent pas au traitement par baclofène oral ou aux patients qui présentent des effets secondaires intolérables du SNC à des doses efficaces. Les patients spastiques dus à une lésion cérébrale traumatique doivent attendre au moins un an après la blessure avant d'envisager un traitement à long terme par baclofène intrathécal. Le baclofène (intrathécal) est destiné à une utilisation intrathécale dans des doses individuelles de test en bolus (par ponction alcaline ou lombaire) et à une utilisation chronique uniquement dans des pompes étiquetées pour l'administration intrathécale de baclofène (intrathécal)).

Avant l'implantation d'un dispositif de perfusion intrathécale chronique de baclofène (intrathécal), les patients doivent répondre au baclofène (intrathécal) dans une étude de dépistage.

Utiliser uniquement dans les pompes étiquetées pour l'administration intrathécale de baclofène (intrathécal)

Le baclofène (Intrathécal) n'est approuvé que pour une utilisation dans des pompes implantables étiquetées pour l'administration intrathécale de baclofène (Intrathécal). Reportez-vous au manuel du fabricant pour obtenir des instructions et des précautions spécifiques pour la programmation de la pompe et / ou le remplissage du réservoir. Il est important de sélectionner le kit de recharge approprié pour la pompe à baclofène (intrathécal). Le baclofène (Intrathekal) ne doit pas être composé avec d'autres médicaments.

Phase de dépistage

Avant l'implantation de la pompe et le début de la perfusion chronique de baclofène (intrathécal), les patients doivent démontrer une réponse clinique positive à une dose de bolus de baclofène intrathécal administrée dans une étude de dépistage. L'étude de dépistage utilise du baclofène (intrathécal) à une concentration de 50 mcg / mL. Une seringue de 1 ml (50 mcg / mL) est disponible pour l'étude de dépistage. Le processus de dépistage est le suivant. Un bolus initial de 50 microgrammes dans un volume de 1 millilitre est administré par barbotage dans la zone intrathécale pendant au moins une minute. Le patient est observé au cours des 4 à 8 heures suivantes. Une réaction positive consiste en une diminution significative du tonus musculaire et / ou de la fréquence et / ou des crises graves. Si la réponse initiale est inférieure à celle souhaitée, une deuxième injection de bolus peut être administrée 24 heures après la première injection de bolus. La deuxième dose de bolus de dépistage se compose de 75 microgrammes dans 1,5 millilitres. Ici aussi, le patient doit être observé à des intervalles de 4 à 8 heures. Si la réponse est encore insuffisante, une dose finale de criblage en bolus de 100 microgrammes dans 2 millilitres peut être administrée 24 heures plus tard.

Patients pédiatriques

La dose initiale pour les patients pédiatriques est la même que pour les patients adultes, D.H. 50 mcg. Chez les très petits patients, cependant, une dose de dépistage de 25 mcg peut être essayée en premier. Les patients qui ne répondent pas à un bolus intrathécal de 100 µg ne doivent pas être considérés comme candidats à une pompe implantée pour perfusion chronique.

Informations de préparation

Dépistage

Utilisez la seringue de criblage de 1 ml (50 mcg / mL) uniquement pour l'injection de bolus dans l'espace sous-arachnoïdien. Utilisez 1 ml de la seringue d'écran pour une dose de bolus de 50 µg. Utilisez une injection de baclofène de 1,5 ml 50 mcg / ml pour une dose de bolus de 75 mcg. Utilisez 2 ml de baclofène de 50 mcg / ml (2 seringues de criblage) pour la dose de criblage maximale de 100 mcg.

Entretien

La concentration spécifique à utiliser dépend de la dose quotidienne totale requise et du taux de refoulement de la pompe. Chez les patients qui ont besoin de concentrations autres que 500 mcg / mL, 1 000 mcg / mL, 2 000 mcg / mL ou 3 000 mcg / mL, le baclofène (intrathécal) doit être dilué avec du chlorure de sodium stérile et sans conservateur pour injection, USP .

Informations administratives

Les médicaments parentéraux doivent être vérifiés pour les particules et la décoloration avant l'administration, si la solution et le récipient le permettent.

La surface externe des seringues préremplies de baclofène (intrathécal) (renforcer toutes, y compris 50 mcg / mL d'amidon) n'est pas stérile. L'utilisation de la seringue préremplie de baclofène (Intrathekal) dans un environnement aseptique (salle de fonctionnement D.H.) pour remplir les pompes intrathécales stériles avant l'implantation chez les patients n'est pas recommandée. Modifier les procédures aseptiques pour une utilisation en ambulatoire afin d'éviter la contamination des surfaces stériles par contact avec la seringue préremplie non stérile à l'extérieur de la seringue préremplie de baclofène (Intrathekal) lors du remplissage du réservoir de la pompe.

Calendrier de livraison

Le baclofène (Intrathekal) est le plus souvent administré en mode perfusion continue immédiatement après l'implantation. Pour les patients qui ont été implantés avec des pompes programmables qui ont atteint un contrôle relativement satisfaisant de la perfusion continue, un autre peut être atteint grâce à des calendriers plus complexes de la taxe sur le baclofène (intrathécal). Par exemple, les patients qui ont des crampes la nuit peuvent avoir besoin d'une augmentation de 20% de leur débit de perfusion horaire. Les changements de débit doivent être programmés pour commencer deux heures avant l'effet clinique souhaité.

Dosistitration

Temps de titration après implantation

Afin de déterminer la dose totale quotidienne initiale de baclofène (intrathécal) après l'implantation, la dose de dépistage, qui a eu un effet positif, doit être doublée et administrée sur une période de 24 heures, sauf si l'efficacité de la dose de bolus a été plus longue que 8 heures maintenues.. Aucune augmentation de dose ne doit être administrée dans les 24 premières heures (c.-à-d. jusqu'à ce que l'état d'équilibre soit atteint). La plupart des patients devront augmenter progressivement la dose au fil du temps pour maintenir leur efficacité; un besoin soudain d'échelonnement significatif de la dose indique généralement une complication du cathéter (c.-à-d., Catheter Kink ou délogement).

Patients adultes d'origine spastique de la moelle épinière

Après les 24 premières heures, la dose quotidienne chez les patients adultes doit être lentement augmentée de 10% à 30% et seulement toutes les 24 heures jusqu'à ce que l'effet clinique souhaité soit atteint.

Patients adultes d'origine cérébrale spastique

Après les 24 premières heures, la dose quotidienne ne doit être augmentée lentement que de 5% à 15% toutes les 24 heures jusqu'à ce que l'effet clinique souhaité soit atteint.

Patients pédiatriques

Après les 24 premières heures, la dose quotidienne ne doit être augmentée lentement que de 5% à 15% toutes les 24 heures jusqu'à ce que l'effet clinique souhaité soit atteint. S'il n'y a pas de réponse clinique substantielle à une augmentation de la dose quotidienne, vérifiez la fonction de pompe appropriée et la consistance du cathéter. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant la phase de dépistage et immédiatement après l'implantation dans un environnement entièrement équipé et personnalisé. Les dispositifs de réanimation doivent être immédiatement disponibles pour les effets secondaires mortels ou insupportables.

Considérations supplémentaires pour l'ajustement de la dose

Une titration soigneuse de la dose de baclofène (intrathécal) est nécessaire lorsque la spasticité est nécessaire pour maintenir une posture verticale et un moyen de transport équilibré, ou lorsque la spasticité est utilisée pour maintenir une fonction et des soins optimaux. Il peut être important de titrer la dose pour maintenir un certain tonus musculaire et permettre des crampes occasionnelles: 1) soutien à la fonction circulatoire, 2) peut empêcher la formation d'une thrombose veineuse profonde, 3) optimiser les activités quotidiennes et les soins faciles.

Sauf en cas d'urgence liée à un surdosage, la dose de baclofène (intrathécal) devrait normalement être lentement réduite si le médicament est arrêté pour une raison quelconque.

Il faut essayer d'arrêter le médicament antipasticité oral simultané pour éviter d'éventuelles surdoses ou interactions indésirables avec le médicament, soit avant le dépistage, soit après l'implantation et le début d'une perfusion chronique de baclofène (intrathécal). La réduction et l'arrêt des antispasmodiques oraux doivent être lents et sous une surveillance attentive de la part du médecin. Une réduction ou un arrêt brutal des antispasmes d'accompagnement doit être évité.

Thérapie d'entretien

Spasticité des patients atteints de moelle épinière

L'objectif clinique est de maintenir le tonus musculaire aussi normal que possible et de minimiser autant que possible la fréquence et la gravité des crampes sans provoquer d'effets secondaires insupportables. Très souvent, la dose d'entretien doit être ajustée au cours des premiers mois de traitement, tandis que les patients s'adaptent aux changements de style de vie dus au soulagement spastique. Avec les recharges périodiques de la pompe, la dose quotidienne peut être augmentée de 10% à 40%, mais pas plus de 40%, afin de maintenir un contrôle suffisant des symptômes. La dose quotidienne peut être réduite de 10% à 20% si des effets indésirables surviennent chez les patients. La plupart des patients ont besoin d'une augmentation progressive de la dose au fil du temps pour maintenir une réponse optimale pendant le traitement chronique. Un grand besoin soudain d'échelonnement de la dose indique une complication du cathéter (c.-à-d., Catheter Kink ou délogement).

La dose d'entretien pour la perfusion continue à long terme de baclofène intrathécal se situait entre 12 mcg / jour et 2,003 mcg / jour, la plupart des patients étant correctement maintenus entre 300 microgrammes et 800 microgrammes par jour. L'expérience avec des doses quotidiennes de plus de 1 000 mcg / jour est limitée. La détermination de la dose optimale de baclofène (intrathécal) nécessite un titrage individuel. La dose la plus faible avec une réaction optimale doit être utilisée.

Patients d'origine cérébrale Spastik

L'objectif clinique est de maintenir le tonus musculaire aussi normal que possible et de minimiser autant que possible la fréquence et la gravité des crampes sans provoquer d'effets secondaires insupportables, ou de titrer la dose sur le tonus musculaire souhaité pour des fonctions optimales. Très souvent, la dose d'entretien doit être ajustée au cours des premiers mois de traitement, tandis que les patients s'adaptent aux changements de style de vie dus au soulagement spastique.

Avec les recharges périodiques de la pompe, la dose quotidienne peut être augmentée de 5% à 20%, mais pas plus de 20%, afin de maintenir un contrôle suffisant des symptômes. La dose quotidienne peut être réduite de 10% à 20% si des effets indésirables surviennent chez les patients. De nombreux patients ont besoin d'une augmentation progressive de la dose au fil du temps pour maintenir une réponse optimale pendant le traitement chronique. Un grand besoin soudain d'échelonnement de la dose indique une complication du cathéter (c.-à-d. Clignotant ou délodation).

La dose d'entretien pour la perfusion continue à long terme de baclofène intrathécal se situait entre 22 mcg / jour et 1 400 mcg / jour, la plupart des patients étant correctement maintenus entre 90 microgrammes et 703 microgrammes par jour. Dans les essais cliniques, seuls 3 patients sur 150 avaient besoin de doses quotidiennes de plus de 1 000 mcg / jour.

Patients pédiatriques

Utilisez les mêmes recommandations posologiques pour les patients d'origine cérébrale spastique. Les patients pédiatriques de moins de 12 ans ont besoin d'une dose quotidienne plus faible dans les essais cliniques. La dose quotidienne moyenne pour les patients de moins de 12 ans était de 274 mcg / jour avec une plage de 24 mcg / jour à 1 199 mcg / jour. L'exigence posologique pour les patients pédiatriques de plus de 12 ans ne semble pas différer du patient adulte. La détermination de la dose optimale de baclofène (intrathécal) nécessite un titrage individuel. La dose la plus faible avec une réaction optimale doit être utilisée.

Besoin possible d'ajustements de dose en utilisation chronique

Pendant le traitement à long terme, environ 5% (28/627) des patients deviennent réfractaires à des doses croissantes. Il n'y a pas assez d'expérience, donner des recommandations fermes pour le traitement de la tolérance; cependant, cette «tolérance» a été traitée occasionnellement, à l'hôpital, d'une «vacances médicamenteuses» consistant en une réduction progressive du baclofène intrathécal sur une période de 2 à 4 semaines et une conversion à d'autres méthodes de gestion de la spasticité. Après les «vacances médicales», le baclofène intrathécale peut être redémarré à la dose initiale de perfusion continue.

Le baclofène (Intrathekal) est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au baclofène. N'utilisez pas de baclofène (intrathécal) pour l'administration intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée ou péridurale.

AVERTISSEMENTS

Contenu dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Risque de surdosage mortel lors des pompes de remplissage

Une extrême prudence est requise lors du remplissage des pompes équipées d'une ouverture d'injection qui permet un accès direct au cathéter intrathécal. Une injection directe dans le cathéter via la connexion d'accès au cathéter peut entraîner une surdose vitale.

Le remplissage du réservoir doit être effectué par du personnel entièrement formé et qualifié conformément aux instructions du fabricant de la pompe. Calculez soigneusement les intervalles de recharge pour éviter que le réservoir ne soit épuisé, car cela entraînerait le retour d'une spasticité sévère et éventuellement des symptômes de sevrage.

Une technique aseptique stricte lors du remplissage est nécessaire pour éviter la contamination bactérienne et les infections graves. Une période d'observation appropriée à la situation clinique doit avoir lieu après chaque remplissage ou manipulation du réservoir de médicament.

Potentiel de contamination En raison de la surface externe non stérile de la seringue préremplie

Bien que la solution médicamenteuse et l'itinéraire dans les seringues préremplies de baclofène (intrathécal) soient stériles, la surface externe des seringues préremplies (renforcez tout, y compris la résistance de 50 µg / ml) n'est pas stérile. Cela peut entraîner une contamination et les effets secondaires qui en résultent. L'utilisation d'une seringue préremplie de baclofène (intrathécal) dans un cadre aseptique (par ex., Salle d'opération) pour remplir les pompes intrathécales stériles avant l'implantation chez les patients n'est pas recommandée, sauf si la surface externe de la seringue préremplie est traitée pour garantir la stérilité. Le baclofène (Intrathekal), qui est fourni en flacons, peut être utilisé avec la technologie aseptique conventionnelle pour remplir les pompes intrathécales avant l'implantation. Des procédures devraient également être introduites pendant que les pompes intrathécales implantables sont rechargées en ambulatoire pour éviter la contamination des surfaces stériles par contact avec le non stérile à l'extérieur de la seringue préremplie de baclofène (intrathécal).

Formation normative, soignante et patiente Et environnement de dépistage / post-implantation

Le baclofène (Intrathekal) est destiné à être utilisé dans des injections uniques en bolus intrathécal (via un cathéter dans la région lombaire intrathécale ou une injection par ponction lombaire) et dans des pompes implantables pour l'administration intrathécale de baclofène (Intrathekal). En raison de la possibilité de dépression du SNC potentiellement mortelle, d'effondrement cardiovasculaire et / ou d'insuffisance respiratoire, les médecins en perfusion intrathécale chronique doivent être correctement formés et formés.

Le système de pompe ne doit être implanté que lorsque la réaction du patient à l'injection de bolus-baclofène (intrathécal) est correctement évaluée. L'évaluation (composée d'une méthode de criblage) nécessite que le baclofène (intrathécal) soit administré dans la zone intrathécale via un cathéter ou une ponction lombaire. En raison des risques associés au processus de criblage et à l'ajustement de la dose après l'implantation de la pompe, ces phases doivent être effectuées dans un environnement médicalement surveillé et adéquatement équipé conformément aux instructions de la section Posologie et administration.

Un équipement de réanimation doit être disponible.

Après l'implantation chirurgicale de la pompe, en particulier pendant les phases initiales de l'application de la pompe, le patient doit être surveillé patiemment jusqu'à ce qu'il soit certain que la réponse du patient à la perfusion est acceptable et raisonnablement stable.

À chaque occasion où le débit de dosage de la pompe et / ou la concentration de baclofène (intrathécal) dans le réservoir est défini, une surveillance médicale précise est requise jusqu'à ce qu'il soit certain que la réaction du patient à la perfusion est acceptable et raisonnablement stable.

Il est impératif que le patient, tous les soignants et les médecins du patient reçoivent des informations adéquates sur les risques de cette méthode de traitement. Tout le personnel médical et les soignants doivent être informés 1) des signes et symptômes d'une surdose, 2) des procédures en cas de surdosage et 3) des soins à domicile appropriés de la pompe et du site d'insertion.

Surdosage

Des signes de surdosage peuvent apparaître soudainement ou insidieusement. Un surdosage massif aigu peut se produire sous forme de coma. Des formes de surdosage moins soudaines et / ou moins sévères peuvent être associées à des signes de somnolence, de somnolence, de vertiges, de somnolence, de dépression respiratoire, de convulsions, de progression rouillée de l'hypotension et de perte de conscience du coma. Si une surdose semble probable, le patient doit être immédiatement emmené à l'hôpital pour évaluer et vider le réservoir de la pompe. Dans les cas signalés jusqu'à présent, un surdosage était généralement associé à des dysfonctionnements de la pompe ou à des erreurs de dosage

Une extrême prudence est requise lors du remplissage de la pompe implantable.

Les pompes ne doivent être rechargées que par le réservoir de septum de recharge. Une extrême prudence doit être exercée lors du remplissage d'une pompe équipée d'une ouverture d'injection permettant un accès direct au cathéter intrathécal. Une injection directe dans cette connexion d'accès au cathéter peut entraîner une surdose mortelle.

Retrait

Le retrait brutal du baclofène intrathécal, quelle qu'en soit la cause, a eu des conséquences qui comprenaient une forte fièvre, un changement d'état mental, une spasticité excessive du rebond et une raideur musculaire, ce qui a entraîné dans de rares cas une rhabdomyolyse, une défaillance du système d'organes multiples et la mort. Au cours des 9 premières années suivant le lancement, 27 cas de sevrage temporaire liés à l'arrêt du traitement par baclofène ont été signalés; six patients sont décédés. Dans la plupart des cas, les symptômes de sevrage sont survenus quelques heures à quelques jours après l'interruption du traitement par le baclofène. Les raisons courantes d'une interruption brutale du traitement par baclofène intrathécal étaient les dysfonctionnements du cathéter (en particulier la séparation), le faible volume dans le réservoir de la pompe et la fin de la durée de vie de la batterie de la pompe; l'erreur humaine peut avoir joué un rôle causal ou contributif dans certains cas. Des cas de masse intrathécale à l'extrémité du cathéter implanté qui entraînent des symptômes de sevrage ont également été signalés, la plupart avec des mélanges analgésiques composés pharmaceutiquement.

La prévention d'une interruption brutale du baclofène intrathécal nécessite une attention particulière à la programmation et à la surveillance du système de perfusion, à la planification et aux procédures de recharge et aux alarmes à faible pompe. Les patients et les infirmières doivent être informés de l'importance des visites prévues chez le médecin et informés des premiers symptômes du sevrage du baclofène.

Tous les patients recevant un traitement par baclofène intrathécal peuvent présenter un risque de sevrage. Les premiers symptômes du sevrage du baclofène peuvent inclure le retour de la spasticité, du prurit, de l'hypotension et de la paresthésie. Certaines caractéristiques cliniques du syndrome de sevrage du baclofène intrathécal avancé peuvent ressembler à une dysréflexie autonomère, une septicémie, une hyperthermie maligne, un syndrome malin des neuroleptiques ou d'autres conditions associées à une rhabdomyolyse hypermétabolique ou généralisée.

Un diagnostic et un traitement rapides et précis dans une salle d'urgence ou une unité de soins intensifs sont importants pour prévenir les effets potentiellement mortels du retrait du baclofène intrathécal sur le système nerveux central et le système. Le traitement proposé pour la privation intrathécale de baclofène est la restauration du baclofène intrathécal à la même posologie ou à proximité qu'avant l'interruption du traitement. Cependant, si la restauration de l'accouchement intrathécal est retardée, le traitement par des agonistes gABA-ergiques tels que le baclofène oral ou entéral ou les benzodiazépines orales, entérales ou intraveineuses peut potentiellement éviter des conséquences fatales. Le baclofène oral ou entéral seul ne doit pas être utilisé pour arrêter la progression du retrait du baclofène intrathécal.

Des saisies ont été rapportées lors d'un surdosage et d'un retrait du baclofène intrathécal et chez des patients recevant des doses thérapeutiques de baclofène intrathécal.

Possibilité d'aggravation des troubles psychotiques, de la schizophrénie ou de la confusion

Les patients souffrant de troubles psychotiques, de schizophrénie ou de troubles confondants doivent être traités avec du baclofène (intrathécal) avec soin et surveillés attentivement, car des exacerbations de ces conditions ont été observées avec l'administration orale.

Décès

Spasticité de l'origine de la moelle épinière

Il y a eu 16 décès parmi les 576 U signalés. Patients traités au baclofène intrathécal dans des études pré et post-commercialisation évaluées à partir de décembre 1992. Parce que ces patients ont été traités dans des conditions cliniques non contrôlées, il est impossible de déterminer enfin le rôle joué par le baclofène intrathécale dans votre décès. En groupe, les patients décédés étaient relativement jeunes (l'âge moyen était de 47 ans avec une fourchette de 25 à 63 ans) mais la majorité a souffert d'une spasticité sévère de nombreuses années, n'étaient pas ambulatoires, a eu diverses complications médicales telles que une pneumonie, infections des voies urinaires et décubitus et / ou avaient reçu plusieurs médicaments d'accompagnement. Un examen au cas par cas de l'évolution clinique des 16 patients décédés n'a montré aucun signe clair, symptôme ou résultat de laboratoire qui indiquerait que le traitement par le baclofène intrathécal a causé votre décès. Cependant, deux patients ont subi une mort soudaine et inattendue dans les 2 semaines suivant l'implantation de la pompe et un patient est décédé subitement après le dépistage.

Un patient, un homme de 44 ans atteint de sclérose en plaques, est décédé le deuxième jour après l'implantation de la pompe à l'hôpital. Une autopsie a montré une forte fibrose du système de conduction cardiaque. Un deuxième patient, une femme de 52 ans atteinte de SEP et ayant des antécédents d'infarctus du myocarde sur la paroi inférieure, a été retrouvé mort au lit 12 jours après l'implantation de la pompe, 2 heures après avoir documenté des signes vitaux normaux. Une autopsie a entraîné une congestion pulmonaire et des épanchements pleuraux bilatéraux. Il est impossible de déterminer si le baclofène intrathékale a contribué à ces décès. Le troisième patient était trois études de dépistage du baclofène. Ses antécédents médicaux comprenaient des lésions de la moelle épinière, une pneumonie par aspiration, un choc septique, une coagulopathie intravasculaire disséminée, une acidose métabolique sévère, une toxicité hépatique et un état épileptique. Douze jours après le dépistage (il n'a pas été implanté), il a connu un autre statut épileptique suivi d'une détérioration neurologique importante. En raison des instructions précédentes, aucune mesure de réanimation extraordinaire n'a été prise et le patient est décédé.

Origine cérébrale spastique

En mars 1996, les 211 patients traités par baclofène intrathécal ont eu trois décès dans des études pré-commercialisation. Ces décès n'ont pas été attribués à la thérapie.

Utiliser avec prudence chez les patients ayant des antécédents de dyslexie autonome

Le baclofène (Intrathekal) doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de dysréflexie autonomère. La présence de stimuli nociceptifs ou le retrait brutal du baclofène (intrathécal) peut conduire à une dysreflexion autonome.

Infections

Les patients doivent être exempts d'infection avant l'étude de dépistage par le baclofène (intrathécal), car la présence d'une infection systémique peut affecter l'évaluation du bolus baclofène (intrathécal) par le patient. Les patients doivent être exempts d'infection avant l'implantation de la pompe, car la présence d'une infection peut augmenter le risque de complications chirurgicales. De plus, une infection systémique peut rendre le dosage difficile.

Somnolence

Une somnolence a été rapportée chez des patients atteints de baclofène intrathécal. Les patients doivent être avertis du fonctionnement des automobiles ou d'autres machines et activités dangereuses qui sont dangereuses en raison d'une vigilance réduite. Les patients doivent également être informés que les effets dépressifs du baclofène intrathécal sur le système nerveux central peuvent être additifs à ceux de l'alcool et d'autres dépresseurs du SNC.

Formation de masse intrathécale

Des cas de masse intrathécale à l'extrémité du cathéter implanté ont été signalés, la plupart avec des mélanges analgésiques composés pharmaceutiques. Les symptômes les plus courants associés à la masse intrathécale sont: 1) diminution de la réponse thérapeutique (aggravation de la spasticité, retour de la spasticité avec un contrôle auparavant bon, symptômes de sevrage, mauvaise réponse à l'escalade des doses ou augmentation fréquente ou importante de la dose), 2) douleur, 3) Déficit neurologique / dysfonctionnement. Les cliniques doivent surveiller attentivement les patients traités par thérapie intraspinale pour détecter de nouveaux signes ou symptômes neurologiques. Chez les patients présentant de nouveaux signes ou symptômes neurologiques suggérant une masse intrathécale, vous devez envisager une consultation neurochirurgicale car de nombreux symptômes d'une masse inflammatoire ne sont pas différents des symptômes qui surviennent chez les patients présentant une spasticité sévère en raison de votre état. Dans certains cas, l'exécution d'une procédure d'imagerie peut être appropriée pour confirmer ou exclure le diagnostic de la masse intrathécale.

Kystes ovariens

Une augmentation liée à la dose de l'incidence des kystes ovariens a été observée chez les rats femelles traités chroniquement avec du baclofène oral. Des kystes ovariens ont été trouvés par palpation chez environ 4% des patients atteints de sclérose en plaques traités par baclofène oral pendant une période pouvant aller jusqu'à un an. Dans la plupart des cas, ces kystes ont disparu spontanément tandis que les patients continuaient de recevoir le médicament. On estime que les kystes ovariens se produisent spontanément dans environ 1% à 5% de la population féminine normale.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse et mutagenèse et fertilité altérées

Chez les rats qui ont reçu du baclofène par voie orale pendant deux ans, il n'y a eu aucune augmentation des tumeurs à environ 30 à 60 fois en mg / kg ou 10 à 20 fois en mg / m₂ - base observée, la dose orale maximale recommandée pour l'homme. Aucun test de mutagénicité avec le baclofène n'a été effectué.

Utilisation dans certaines populations

Grossesse

Catégorie de grossesse C

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Le baclofène (Intrathekal) ne doit être utilisé pendant la grossesse que si l'utilisation potentielle justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Il a été démontré que le baclofène administré par voie orale a une incidence d'omphalocelène (hernies ventrales) chez les fœtus de rats environ 13 fois en mg / kg ou trois fois en mg / m₂ - administré sur une base, augmenté la dose orale maximale recommandée pour l'usage humain; cette dose a également entraîné une réduction de l'apport alimentaire et de la prise de poids dans les mères. Cette anomalie n'a pas été observée chez la souris ou le lapin.

Travail et livraison

L'effet du baclofène sur le travail et l'accouchement est inconnu.

Mères qui allaitent

Aux doses orales thérapeutiques, le baclofène est excrété dans le lait maternel. On ne sait pas s'il existe des niveaux de médicaments détectables dans le lait des mères allaitantes qui reçoivent du baclofène (intrathécal). En raison du potentiel d'effets secondaires graves chez les bébés allaitants du baclofène (intrathécal), il convient de décider si les soins doivent être arrêtés ou si le médicament doit être arrêté, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

Les enfants doivent avoir suffisamment de masse corporelle pour accueillir la pompe implantable pour une perfusion chronique. Veuillez consulter le manuel du fabricant de la pompe pour des recommandations spécifiques.

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 4 ans n'ont pas été établies.

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Dans une étude clinique récente, 153 adultes et patients pédiatriques atteints de spas spas ou d'origine cérébrale ont été traités avec du baclofène (intrathécal) 3 000 mcg / mL. Les effets secondaires observés dans cette étude étaient similaires à des concentrations plus faibles de baclofène (intrathécal).

Origine de la moelle épinière spastique

les effets indésirables les plus courants chez les patients d'origine spastique spinale

Dans les essais cliniques avant et après la mise sur le marché, les effets indésirables les plus courants associés à l'utilisation du baclofène intrathécal qui n'étaient pas équivalents chez les patients sous placebo étaient la somnolence, les étourdissements, les nausées, l'hypotension, les céphalées, les crampes et l'hypotension.

Effets secondaires liés à l'arrêt du traitement

8/474 Les patients d'origine spastique de la moelle épinière qui ont reçu une perfusion intrathécale de baclofène à long terme dans des études cliniques avant et après leur mise sur le marché aux États-Unis ont interrompu le traitement en raison d'effets secondaires. Il s'agit notamment des infections à poche de pompe (3), de la méningite (2), de la déhiscence des plaies (1), des myomes gynécologiques (1) et de la surpression de la pompe (1) avec une continuation inconnue, le cas échéant. Le traitement a été temporairement suspendu chez onze patients qui avaient un coma après une surdose, mais tous ont ensuite été redémarrés et n'ont donc pas été considérés comme de véritables sevrés.

Victimes de la circulation -.

Incidence dans les études contrôlées

L'expérience du baclofène intrathécal, qui a été obtenue dans des études randomisées parallèles contrôlées contre placebo, ne fournit qu'une base limitée pour estimer la fréquence des effets secondaires, car les études étaient de très courte durée (jusqu'à trois jours de perfusion) et n'ont affecté qu'un total de 63 patients. Les événements suivants sont survenus chez les 31 patients ayant reçu du baclofène intrathécale dans deux études randomisées contrôlées contre placebo: hypotension (2), étourdissements (2), maux de tête (2), dyspnée (1). Aucun effet indésirable n'a été signalé chez les 32 patients ayant reçu un placebo dans ces études.

Événements observés lors de l'évaluation pré et post-commercialisation d'Intrathekalem Baclofen

Les événements indésirables liés à l'utilisation du baclofène intrathécal reflètent l'expérience acquise avec 576 patients persécutés prospectivement aux États-Unis. Ils ont reçu du baclofène intrathékale pendant des périodes allant d'un jour (dépistage) (N = 576) à plus de huit ans (entretien) (N = 10). La dose habituelle de bolus de dépistage administrée dans ces études avant l'implantation de la pompe était généralement de 50 mcg. La dose d'entretien se situait entre 12 mcg et 2,003 mcg par jour. En raison de l'ouverture, nature incontrôlée de l'expérience, une relation causale entre les événements observés et l'administration de baclofène intrathécal ne peut pas être évaluée de manière fiable dans de nombreux cas, et il est connu que de nombreux effets secondaires signalés se produisent en relation avec les maladies sous-jacentes à traiter. Néanmoins, bon nombre des réactions les plus fréquemment rapportées. Hypotension, somnolence, étourdissements, paresthésie, nausées / vomissements et maux de tête. apparemment toxicomane.

Les expériences défavorables rapportées au cours de toutes les études américaines (contrôlées et non contrôlées) sont présentées dans le tableau 1. Huit des 474 patients ayant reçu une perfusion chronique via des pompes implantées ont eu des expériences indésirables qui ont conduit à l'arrêt du traitement à long terme dans les études avant et après leur mise sur le marché.

Tableau 1: Effets indésirables les plus fréquents (≥1%) chez les patients d'origine spastique dans les études cliniques prospectives surveillées

En plus des effets indésirables plus fréquents (1% ou plus) signalés chez les 576 patients domestiques persécutés prospectivement dans les études pré et post-commercialisation, l'expérience a été rapportée par 194 autres patients qui ont été exposés au baclofène intrathécal d'études étrangères. Les effets indésirables suivants, qui ne sont pas décrits dans le tableau et sont disposés par ordre décroissant de fréquence et classés selon le système corporel, ont été rapportés

Système nerveux : Démarche anormale, penser anormal, tremblements, amnésie, contraction, vasodilatation, accident vasculaire cérébral, nystagmus, trouble de la personnalité, dépression psychotique, ischémie cérébrale, instabilité émotionnelle, euphorie, hypertension, iléus, toxicomanie, coordination, réaction paranoïaque et ptose.

Système digestif: Flatulence, dysphagie, dyspepsie et gastro-entérite.

Cardiovasculaire : Hypotension orthostatique, bradycardie, palpitations, syncope, arythmie ventriculaire, thrombophlébite profonde, pâleur et tachycardie.

Tractus respiratoire: Maladie respiratoire, pneumonie par aspiration, hyperventilation, embolie pulmonaire et rhinite.

Urogénital : Hématurie et insuffisance rénale.

Peau et membres: Alopécie et transpiration.

Métabolisme et troubles nutritionnels : Perte de poids, albuminurie, déshydratation et hyperglycémie.

Sens spéciaux: Troubles visuels, troubles de l'accommodement, photophobie, perte de goût et acouphènes.

Corps dans son ensemble : Suicide, manque d'effets médicamenteux, douleurs abdominales, hypothermie, raideur du cou, douleurs thoraciques, frissons, œdème facial, syndrome grippal et surdosage.

Système hémical et lymphatique: Anémie.

Origine cérébrale spastique

les effets secondaires les plus courants

Dans les essais cliniques pré-commercialisation, les effets indésirables les plus courants associés à l'utilisation du baclofène intrathécal qui n'étaient pas équivalents chez les patients sous placebo comprenaient: agitation, constipation, somnolence, leucocytose, frissons, rétention urinaire et hypotension.

Effets secondaires liés à l'arrêt du traitement

Aux États-Unis, neuf patients sur 211 qui ont reçu du baclofène intrathécal dans des essais cliniques pré-commercialisation ont donné la perfusion à long terme en raison d'effets secondaires associés au traitement intrathécal.

Les neuf effets secondaires qui ont conduit au sevrage étaient: infection (3), liqueur (2), méningite (2), drainage (1) et contrôle incontrôlable des souches (1).

Décès

Trois décès, dont aucun n'a été attribué au baclofène intrathécale, ont été signalés chez des patients dans des essais cliniques avec des patients d'origine cérébrale spastique. Voir les avertissements concernant d'autres décès signalés chez des patients atteints de spasticité vertébrale.

Incidence dans les études contrôlées

L'expérience du baclofène intrathécal, qui a été obtenue dans des études randomisées parallèles contrôlées contre placebo, n'offre qu'une base limitée pour estimer la fréquence des effets secondaires, car un total de 62 patients ont été impliqués dans les études qui ont été exposés à un seul intrathécal 50 mcg bolus. Les effets indésirables suivants sont survenus chez les 62 patients qui ont développé du baclofène intrathécale dans deux études randomisées contrôlées contre placebo avec des patients atteints de paralysie cérébrale ou. Blessures à la tête reçues: excitation, constipation, somnolence, leucocytose, nausées, vomissements, nystagmus, frissons, rétention urinaire et hypotension.

Événements observés lors de l'évaluation pré-commercialisation d'Intrathekalem Baclofen

Les événements indésirables liés à l'utilisation du baclofène intrathécal reflètent l'expérience acquise avec un total de 211 patients U. d'origine cérébrale spastique, dont 112 patients pédiatriques (moins de 16 ans d'inscription). Ils ont reçu du baclofène intrathékale pendant des périodes allant d'un jour (dépistage) (N = 211) à 84 mois (entretien) (N = 1). La dose habituelle de bolus de dépistage administrée avant l'implantation de la pompe dans ces études était de 50 mcg à 75 mcg. La dose d'entretien variait de 22 mcg à 1 400 mcg par jour. Les doses utilisées dans cette population de patients pour une perfusion à long terme sont généralement inférieures à celles requises pour les patients d'origine de la moelle épinière.

En raison de la nature ouverte et incontrôlée de l'expérience, une relation causale entre les événements observés et l'administration de baclofène intrathécal ne peut pas être évaluée de manière fiable dans de nombreux cas. Pourtant, bon nombre des réactions les plus fréquemment rapportées. Somnolence, étourdissements, maux de tête, nausées, hypotension, hypotension et coma. apparemment toxicomane.

Les effets indésirables les plus courants (≥1%) signalés au cours de tous les essais cliniques sont répertoriés dans le tableau 2. Neuf patients ont arrêté un traitement à long terme en raison d'effets secondaires.

Tableau 2: les effets indésirables les plus courants (≥1%) chez les patients d'origine cérébrale spastique

Les effets indésirables les plus fréquents (1% ou plus) signalés chez les 211 patients persécutés prospectivement qui ont été exposés au baclofène intrathécal ont été rapportés. Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans la cohorte globale, qui ne sont pas décrits dans le tableau 2 et sont disposés par ordre décroissant de fréquence et classés selon le système corporel:

Système nerveux : Acathisie, ataxie, confusion, dépression, opisthotonos, amnésie, anxiété, hallucinations, hystérie, insomnie, nystagmus, trouble de la personnalité, diminution des réflexes et vasodilatation.

Système digestif: Dysphagie, incontinence des selles, saignement gastro-intestinal et troubles de la langue.

Cardiovasculaire : Bradycardie.

Tractus respiratoire: Apnée, dyspnée et hyperventilation.

Urogénital : Éjaculation anormale, calcul rénal, oligurie et vaginite.

Peau et membres: Éruption cutanée, transpiration, alopécie, dermatite de contact et ulcère cutané.

Sens spéciaux: Anomalie de l'hébergement.

Corps dans son ensemble : Mort, fièvre, douleurs abdominales, carcinome, malaise et hypothermie.

Système hémical et lymphatique: Leucocytose et éruption pétéchiale.

Une attention particulière doit être accordée à la reconnaissance des signes et symptômes d'une surdose, en particulier pendant la première phase de dépistage et de localisation de la dose du traitement, mais également pendant la réintroduction du baclofène (intrathécal) après une interruption du traitement.

Symptômes d'un surdosage de baclofène intrathécal

Somnolence, somnolence, étourdissements, somnolence, dépression respiratoire, convulsions, progression rostrale de l'hypotension et perte de conscience, qui progressent jusqu'au coma jusqu'à 72 heures. Dans la plupart des cas signalés, le coma après l'arrêt du médicament était réversible sans conséquences. Des symptômes de surdosage de baclofène intrathécal ont été rapportés chez un patient adulte sensible après avoir reçu un bolus intrathécal de 25 mcg.

Suggestions de traitement pour une surdose

Il n'y a pas d'antidote spécifique au traitement des surdoses de baclofène (intrathécal); cependant, les mesures suivantes devraient normalement être prises:

1. la solution résiduelle de baclofène intrathécal doit être retirée de la pompe dès que possible.
2. Les patients souffrant de dépression respiratoire doivent être intubés si nécessaire jusqu'à l'élimination du médicament.

Les rapports anecdotiques indiquent que la physostigmine intraveineuse peut inverser les effets secondaires centraux, en particulier la somnolence et la dépression respiratoire. Cependant, la prudence lors de l'administration de la physostigmine est recommandée car son utilisation a été associée à l'induction de crises et de bradycardie.

Doses de physostigmine Pour les patients adultes

Administrer 2 mg de physostigmine par voie intramusculaire ou intraveineuse à un taux contrôlé lent ne dépassant pas 1 mg par minute. La posologie peut être répétée en cas de signes mortels tels que rythme cardiaque irrégulier, crampes ou coma.

Doses de physostigmine Pour les patients pédiatriques

Gérer 0,02 mg / kg de physostigmine par voie intramusculaire ou intraveineuse, ne pas donner plus de 0,5 mg par minute. La posologie peut être répétée toutes les 5 à 10 minutes jusqu'à ce qu'un effet thérapeutique soit atteint ou qu'une dose maximale de 2 mg soit atteinte.

La physiostigmine peut ne pas être efficace pour inverser les surdoses importantes, et les patients peuvent devoir être maintenus avec un soutien respiratoire.

Si la ponction lombaire n'est pas contre-indiquée, il faut envisager de soustraire 30 à 40 ml de liquide céphalorachidien pour réduire la concentration d'aclofène céphalorachidien.

Bolus intrathécal

Patients adultes

Le début de l'action est généralement d'une demi-heure à une heure après un bolus intrathécal. L'effet spasmolytique maximal est observé environ quatre heures après l'administration et l'effet peut prendre de quatre à huit heures. Le début, la réaction de pointe et la durée d'action peuvent varier en fonction de la dose et des symptômes graves chez chaque patient.

Patients pédiatriques

L'apparition, la réponse maximale et la durée d'action sont similaires à celles des patients adultes.

Perfusion continue

Patients adultes

L'effet antispastique du baclofène intrathécale est observé pour la première fois entre 6 et 8 heures après le début de la perfusion continue. Une activité maximale est observée en 24 à 48 heures.

Patients pédiatriques

Aucune information supplémentaire sur les perfusions continues n'est disponible pour les patients pédiatriques.

La pharmacocinétique du dédouanement (LCR) du baclofène intrathécal, calculée à partir du bolus intrathécal ou des études de perfusion continue, se rapproche du renouvellement de la liqueur, ce qui indique que l'élimination a lieu par élimination en vrac du liquide céphalorachidien.

Bolus intrathécal

Après une injection bolus-lumbaire de 50 mcg ou 100 mcg de baclofène intrathékalem chez sept patients, la demi-vie d'élimination moyenne du LCR au cours des quatre premières heures était de 1, 51 heures et la clairance moyenne du LCR était d'environ 30 ml / heure.

Perfusion continue

La clairance moyenne du LCR pour la fraude intrathécale au baclofène dans une étude portant sur dix patients avec perfusion intrathécale continue d'environ 30 ml / heure. Les concentrations plasmatiques simultanées de baclofène pendant l'administration intrathécale devraient être faibles (0 à 5 ng / ml). Des données pharmacocinétiques limitées suggèrent qu'un gradient de concentration de citernes lombaires d'environ 4: 1 se trouve le long de la neuroaxis pendant la perfusion de baclofène. Ceci est basé sur l'échantillonnage simultané du LCR via la citerne et le robinet à cosse chez 5 patients qui reçoivent une perfusion continue de baclofène au niveau lombaire à des doses associées à l'efficacité thérapeutique; la variabilité interpatiente était excellente. Le gradient n'a pas été modifié par position. Six patients pédiatriques (âgés de 8 à 18 ans) qui ont reçu une perfusion continue de baclofène intrathécal à des doses de 77 à 400 µg / jour, prairies plasmabazlofenpiegel à proximité ou en dessous de 10 ng / mL