Aubagio

AUBAGIO^® est indiqué pour le traitement des patients atteints de formes récurrentes de sclérose en plaques.

La dose recommandée D'AUBAGIO est de 7 mg ou 14 mg par voie orale une fois par jour. AUBAGIO peut être pris avec ou sans nourriture.

Surveillance pour évaluer la sécurité

• Obtenir des taux de transaminase et de bilirubine dans les 6 mois avant le début du traitement par AUBAGIO. Surveillez les niveaux d'alt au moins une fois par mois pendant six mois après le débarquement d'AUBAGIO.
• Obtenir une numération globulaire complète (CBC) dans les 6 mois avant le début du traitement par AUBAGIO. Une surveillance plus poussée devrait être basée sur les signes et les symptômes de l'infection.
• Avant d'initier AUBAGIO, dépister les patients pour une infection tuberculeuse latente avec un test cutané à la tuberculine ou un test sanguin pour une infection à mycobacterium tuberculosis.
• Exclure la grossesse avant l'initiation du traitement par AUBAGIO chez les femmes de potentiel reproducteur.
• Vérifiez la pression artistique avant le début du traitement par AUBAGIO et périodiquement par la suite.

AUBAGIO est contre-indiqué dans / avec:

• Les Patients avec une insuffisance hépatique sévère.
• Les femmes enceintes et les femmes ayant un potentiel reproducteur n'utilisant pas de contraception efficace. AUBAGIO peut causer des dommages fœtaux.
• Patients ayant des antécédents de réaction d'hypersensibilité au tériflunomide, au léflunomide ou à l'un des ingrédients inactifs contenus dans AUBAGIO. Les réactions ont inclus une anaphylaxie, un œdème de Quincke et des réactions coupées graves.
• L'administration concomitante avec le léflunomide.

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la "PRÉCAUTION" Section

PRÉCAUTION

Hépatotoxicité

Des lésions hépatiques graves, y compris une insuffisance hépatique fatale et un dysfonctionnement, ont été rapportés chez certains patients traités par le léflunomide, qui est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Un risque similaire serait attendu pour le tériflunomide car les doses recommandées de tériflunomide et de léflunomide entraînent une gamme similaire de concentrations plasmatiques de tériflunomide. Les Patients présentant une maladie hépatique préexistante peuvent présenter un risque accru de développer des transaminases sériques élevées lors de la prise D'AUBAGIO. Les Patients présentant une maladie hépatique aiguë ou chronique préexistante, ou ceux dont L'alanine aminotransférase sérique (alat) est supérieure à deux fois la limite supérieure de la normale (LSN) avant le début du traitement, ne doivent normalement pas être traités par AUBAGIO. AUBAGIO est contre indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère

Dans les essais contrôlés contre placebo, des ALAT supérieurs à trois fois la LSN ont été observés dans 61/1045 (5.8%) et 62/1002 (6.2%) des patients recevant AUBAGIO 7 mg et 14 mg, respectivement, et 38/997 (3.8%) des patients recevant un placebo, pendant la période de traitement. Ces élévations se sont produites surtout dans la première année de traitement. La moitié des cas est revenue à la normale sans médicament l'arrêt. Dans les essais cliniques, si L'élévation des ALAT était supérieure à trois fois la LSN sur deux des tests consécutifs, AUBAGIO a été arrêté et les patients ont subi une élimination accélérée procédure. Parmi les patients ayant subi un arrêt du traitement et élimination accélérée dans les essais contrôlés, la moitié est revenue à des valeurs normales ou proches de la normale dans un délai de 2 mois

Un patient dans les essais contrôlés a développé ALT 32 fois la LSN et ictère 5 mois après initiation du traitement par AUBAGIO 14 mg. Le patient a été hospitalisé pendant 5 semaines et s'est rétabli après plasmaphérèse et cholestyramine procédure d'élimination accélérée. Une lésion hépatique induite par AUBAGIO chez ce patient ne pouvait être exclue.

Obtenir des taux sériques de transaminase et de bilirubine dans les 6 mois avant L'initiation D'AUBAGIO thérapie. Surveillez les niveaux D'ALT au moins une fois par mois pendant six mois après le démarrage D'AUBAGIO. Considérer surveillance supplémentaire lorsque AUBAGIO est administré avec d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques.

Envisager D'arrêter AUBAGIO si la transaminase sérique augmente (plus de trois fois la LSN) est confirmée. Surveiller la transaminase sérique et la bilirubine sous traitement par AUBAGIO, en particulier chez les patients qui développent des symptômes évocateurs d'un dysfonctionnement hépatique, tels que nausées inexpliquées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie ou jaunisse et / ou urine foncée. Si une lésion hépatique est suspectée D'être induite par AUBAGIO, arrêtez AUBAGIO et commencez une procédure d'élimination accélérée et tests hépatiques de surveillance hebdomadaire jusqu'à la normalisation. Si une lésion hépatique induite par AUBAGIO est peu probable parce que certains autres la cause probable a été trouvée, la reprise du traitement par AUBAGIO peut être envisagée

Tératogénicité

AUBAGIO peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. La tératogénicité et la létalité embryo-fœtale ont été observées dans des études de reproduction animale chez plusieurs espèces animales à des expositions plasmatiques au tériflunomide similaires ou inférieures à celles chez l'homme à la dose maximale recommandée chez l'homme (MHRD) de 14 mg/jour.

AUBAGIO est contre-indiqué chez les femmes enceintes et les femmes ayant un potentiel reproducteur qui n'utilisent pas de contraception efficace.

Procédure D'Élimination Accélérée Du Tériflunomide

Le tériflunomide est éliminé lentement du plasma. Sans une procédure d'élimination accélérée, il faut en moyenne 8 mois pour atteindre des concentrations plasmatiques inférieures à 0,02 mg/L, bien qu'en raison des variations individuelles de la clairance du médicament, cela puisse prendre jusqu'à 2 ans. Une procédure d'élimination accélérée peut être utilisée à tout moment après l'arrêt D'AUBAGIO. L'élimination peut être accélérée par l'une des procédures suivantes:

• L'Administration de la cholestyramine 8 g toutes les 8 heures pendentif en 11 jours. Si la cholestyramine 8 g trois fois par jour n'est pas bien tolérée, la cholestyramine 4 g trois fois par jour peut être utilisée.
• L'Administration de 50 g de poudre de charbon actif par voie orale toutes les 12 heures pendentif en 11 jours.

Si l'une ou l'autre des procédures d'élimination est mal tolérée, les jours de traitement ne doivent pas nécessairement être consécutifs, sauf s'il est nécessaire de réduire rapidement la concentration plasmatique du tériflunomide.

Au bout de 11 jours, les deux traitements ont accéléré avec succès l'élimination du tériflunomide, entraînant une diminution de plus de 98% des concentrations plasmatiques du tériflunomide.

L'utilisation de la procédure d'élimination accélérée peut potentiellement entraîner un retour de l'activité de la maladie si le patient avait répondu au traitement par AUBAGIO.

Effets Sur La Moelle Osseuse / Potentiel D'Immunosuppression / Infections

Effets De Moelle Osseuse

Une diminution moyenne par rapport aux valeurs initiales du nombre de globules blancs (CBM) d'environ 15% (principalement des neutrophiles et des lymphocytes) et du nombre de plaquettes d'environ 10% a été observée dans les essais contrôlés versus placebo avec 7 mg et 14 mg D'AUBAGIO. La diminution du nombre moyen de globules blancs s'est produite au cours des 6 premières semaines et le nombre de globules blancs est resté faible pendant le traitement. Dans les études contrôlées versus placebo, le nombre de neutrophiles <1,5 × 10⁹/ L a été observé chez 12% et 16% des patients recevant AUBAGIO 7 mg et 14 mg, respectivement, par rapport à 7% des patients recevant le placebo, le nombre de lymphocytes <0,8 × 10⁹/ L a été observé chez 10% et 12% des patients recevant AUBAGIO 7 mg et 14 mg, respectivement, par rapport à 6% des patients recevant le placebo. Aucun cas de pancytopénie grave n 'a été rapporté dans les essais cliniques avant la commercialisation d' AUBAGIO, mais de rares cas de pancytopénie et d ' agranulocytose ont été rapportés après la commercialisation avec le léflunomide. Un risque similaire serait attendu pour AUBAGIO. Cas de thrombocytopénie avec AUBAGIO, y compris de rares cas avec une numération plaquettaire inférieure à 50 000 / mm³, ont été signalés dans le paramètre post-commercialisation. Obtenir une numération globulaire complète (CBC) dans les 6 mois avant le début du traitement par AUBAGIO. Une surveillance plus poussée doit être basée sur les signes et symptômes suggérant une suppression de la moelle osseuse.

Risque D'Infection / Dépistage De La Tuberculose

Les Patients atteints d'infections aiguës ou chroniques actives ne doivent pas commencer le traitement avant que les infections ne soient résolues. Si un patient développe une infection grave envisager de suspendre le traitement par AUBAGIO et en utilisant une procédure d'élimination accélérée. Réévaluer les avantages et les risques avant la reprise du traitement. Demandez aux patients recevant AUBAGIO de signaler les symptômes d'infections à un médecin.

AUBAGIO n'est pas recommandé chez les patients présentant une immunodéficience sévère, une maladie de la moelle osseuse ou des infections graves non contrôlées. Les médicaments comme AUBAGIO qui ont un potentiel d'immunosuppression peuvent rendre les patients plus sensibles aux infections, y compris les infections opportunistes.

Dans les études contrôlées versus placebo sur AUBAGIO, aucune augmentation globale du risque d'infections graves n'a été observée avec AUBAGIO 7 mg (2,2%) ou 14 mg (2,7%) par rapport au placebo (2,2%).

Cependant, un cas mortel de septicémie de Klebsiella pneumonia est survenu chez un patient prenant AUBAGIO 14 mg pendant 1,7 ans. Des infections mortelles ont été rapportées après la commercialisation chez des patients recevant du léflunomide, en particulier La pneumonie à Pneumocystis jiroveci pneumonie et aspergillose. La plupart des rapports ont été confondus par un traitement immunosuppresseur concomitant et/ou une maladie comorbide qui, en plus de la maladie rhumatoïde, peut prédisposer les patients à l'infection. Dans les études cliniques avec AUBAGIO, une réactivation de l'hépatite à cytomégalovirus a été observée.

Dans les études cliniques avec AUBAGIO, des cas de tuberculose ont été observés. Avant D'initier AUBAGIO, dépister les patients pour une infection tuberculeuse latente avec un test cutané à la tuberculine ou avec un test sanguin pour une infection à mycobacterium tuberculosis. AUBAGIO n'a pas été étudié chez les patients présentant un dépistage positif de la tuberculose, et la sécurité D'AUBAGIO chez les personnes atteintes d'une infection tuberculeuse latente est inconnue. Pour les patients testés positifs lors du dépistage de la tuberculose, traiter par la pratique médicale standard avant le traitement par AUBAGIO.

Vaccination

Aucune donnée clinique n 'est disponible sur l' efficacité et l ' innocuité des vaccins vivants chez les patients traités par AUBAGIO. La Vaccination avec des vaccins vivants n'est pas recommandée. La longue demi-vie d 'AUBAGIO doit être prise en compte lors de l 'administration d' un vaccin vivant après l 'arrêt d' AUBAGIO.

Maligne

Le risque de malignité, en particulier les troubles lymphoprolifératifs, est augmenté avec l'utilisation de certains médicaments immunosuppresseurs. Il existe un potentiel d'immunosuppression avec AUBAGIO. Aucune augmentation apparente de l'incidence des tumeurs malignes et des troubles lymphoprolifératifs n'a été rapportée dans les essais cliniques AUBAGIO, mais des études plus importantes et à plus long terme seraient nécessaires pour déterminer s'il existe un risque accru de tumeurs malignes ou de troubles lymphoprolifératifs avec AUBAGIO.

Hypersensibilité Et Réactions Cutanées Graves

AUBAGIO peut provoquer une anaphylaxie et des réactions allergiques graves. Les signes et les symptômes incluent la dyspnée, l'urticaire et l'œdème de Quincke, y compris les lèvres, les yeux, la gorge et la langue.

Des cas de réactions cutanées graves, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et un cas mortel de nécrolyse épidermique toxique (TEN), ont été rapportés avec AUBAGIO.

Chez les patients traités par le léflunomide, le composé parent, de très rares cas de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont également été rapportés.

Informer les patients des signes et symptômes de l'anaphylaxie et de l'œdème de Quincke et des signes et symptômes pouvant signaler une réaction cutanée grave. Informez les patients qu'une fièvre associée à des signes d'atteinte d'autres organes (p. ex. éruption cutanée, lymphadénopathie ou dysfonctionnement hépatique) peut être liée au médicament. Demandez aux patients d'arrêter AUBAGIO et de consulter immédiatement un médecin si ces signes et symptômes apparaissent. Cesser AUBAGIO, à moins que les réactions ne soient clairement pas liées au médicament, et commencer immédiatement une procédure d'élimination accélérée. Dans de tels cas, les patients ne doivent pas être réexposés au tériflunomide.

neuropathie

Dans les études contrôlées versus placebo, neuropathie périphérique, y compris la polyneuropathie et la mononeuropathie (e.g., syndrome du canal carpien), est survenue plus fréquemment chez les patients prenant AUBAGIO que chez les patients prenant le placebo. L'incidence de la neuropathie périphérique confirmée par les études de conduction nerveuse était de 1.4% (13 patients) et 1.9% (17 patients) des patients recevant 7 mg et 14 mg D'AUBAGIO, respectivement, par rapport à 0.4% recevant un placebo (4 patients). Le traitement a été interrompu en 0.7% (8 patients) présentant une neuropathie périphérique confirmée (3 patients recevant AUBAGIO 7 mg et 5 patients recevant AUBAGIO 14 mg). Cinq d'entre eux se sont rétablis après l'arrêt du traitement. Tous les cas de neuropathie périphérique ne sont pas résolus avec la poursuite du traitement. Une neuropathie périphérique est également survenue chez les patients recevant du léflunomide

L'âge de plus de 60 ans, les médicaments neurotoxiques concomitants et le diabète peuvent augmenter le risque de neuropathie périphérique. Si un patient prenant AUBAGIO développe des symptômes compatibles avec une neuropathie périphérique, tels qu'un engourdissement bilatéral ou des picotements des mains ou des pieds, envisager d'arrêter le traitement par AUBAGIO et d'effectuer une procédure d'élimination accélérée.

Augmentation De La Pression Artérielle

Dans les études contrôlées versus placebo, la variation moyenne de la pression artérielle systolique entre le début de l'étude et la fin de l'étude était de 2.3 mmHg et 2.7 mmHg Pour AUBAGIO 7 mg et 14 mg, respectivement, et -0.6 mmHg pour le placebo. La variation de la pression artérielle diastolique par rapport aux valeurs initiales était de 1.4 mmHg et 1.9 mmHg Pour AUBAGIO 7 mg et 14 mg, respectivement, et -0.3 mmHg pour le placebo. L'Hypertension était une réaction indésirable dans 3.1% et 4.3% des patients traités par 7 mg ou 14 mg D'AUBAGIO contre 1.8% pour le placebo. Vérifiez la pression artérielle avant le début du traitement par AUBAGIO et périodiquement par la suite. Une pression artérielle élevée doit être prise en charge de manière appropriée pendant le traitement par AUBAGIO

Effets Respiratoires

Une pneumopathie interstitielle, y compris une pneumonite interstitielle aiguë, a été rapportée avec AUBAGIO dans le contexte post-commercialisation.

Une pneumopathie interstitielle et une aggravation d'une pneumopathie interstitielle préexistante ont été rapportées au cours du traitement par le léflunomide. La maladie pulmonaire interstitielle peut être fatale et peut survenir de manière aiguë à tout moment pendant le traitement avec une présentation clinique variable. L'apparition ou l'aggravation de nouveaux symptômes pulmonaires, tels que toux et dyspnée, avec ou sans fièvre associée, peuvent justifier l'arrêt du traitement et une investigation plus approfondie, le cas échéant. Si l'arrêt du médicament est nécessaire, envisager l'ouverture d'une procédure d'élimination accélérée.

Utilisation Concomitante Avec Des Traitements Immunosuppresseurs Ou Immunomodulateurs

La Coadministration avec des traitements antinéoplasiques ou immunosuppresseurs utilisés pour le traitement de la sclérose en plaques n'a pas été évaluée. Les études d'innocuité dans lesquelles AUBAGIO a été administré de manière concomitante avec d'autres traitements de modulation immunitaire pendant une période allant jusqu'à un an (interféron bêta, acétate de glatiramer) n'ont pas révélé de problème d'innocuité spécifique. La sécurité à long terme de ces combinaisons dans le traitement de la sclérose en plaques n'a pas été établie.

Dans toute situation où la décision est prise de passer D'AUBAGIO à un autre agent ayant un potentiel connu de suppression hématologique, il serait prudent de surveiller la toxicité hématologique, car il y aura chevauchement de l'exposition systémique aux deux composés. L'utilisation d'une procédure d'élimination accélérée peut diminuer ce risque, mais peut également entraîner un retour de l'activité de la maladie si le patient avait répondu au traitement par AUBAGIO.

Informations Sur Le Conseil Des Patients

Conseillez au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé PAR LA FDA (Guide De Médicament).

Un guide de médicament est requis pour la distribution avec AUBAGIO.

Hépatotoxicité

Informez les patients QU'AUBAGIO peut augmenter les enzymes hépatiques et que leurs enzymes hépatiques seront vérifié avant de commencer AUBAGIO et pendant au moins 6 mois pendant QU'ils prennent AUBAGIO. Aviser les patients qu'ils devraient contacter leur médecin s'ils ont des nausées inexpliquées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie ou jaunisse et/ou urine foncée.

Importance De Prévenir La Grossesse

• Informez les patients que sur la base d'études chez l'animal, AUBAGIO peut causer des dommages au fœtus.
• Aviser les femelles du potentiel reproducteur de la nécessité d'une contraception efficace pendant le traitement par AUBAGIO et jusqu'à la fin d'une procédure d'élimination accélérée. Informez-les qu'une procédure d'élimination accélérée peut être utilisée à tout moment après l'arrêt d'AUBAGIO.
• Informez la patiente que si elle soupçonne ou confirme une grossesse, elle doit immédiatement en informer son médecin.
• Demander aux hommes prenant AUBAGIO et ne souhaitant pas père d'un enfant d'utiliser une contraception efficace pour minimiser tout risque possible pour le fœtus, leurs partenaires féminines devraient également utilisez une contraception efficace.
• Conseillez aux hommes souhaitant être le père d'un enfant de cesser d'utiliser AUBAGIO et de subir une procédure d'élimination accélérée.

Registre De L'Exposition À La Grossesse

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille l'issue de la grossesse chez les femmes exposées à AUBAGIO pendant la grossesse.

Disponibilité D'Une Procédure D'Élimination Accélérée

Aviser les patients QU'AUBAGIO peut rester dans le sang jusqu'à 2 ans après la dernière dose et qu'une procédure d'élimination accélérée peut être utilisée si nécessaire.

Risque D'Infections

Informez les patients qu'ils peuvent développer une diminution de leur numération des globules blancs et que leur numération sanguine sera vérifiée avant de commencer AUBAGIO.

Informez les patients qu'ils peuvent être plus susceptibles de contracter des infections lors de la prise D'AUBAGIO et qu'ils doivent contacter leur médecin s'ils développent des symptômes d'infection, en particulier en cas de fièvre.

Aviser les patients que l'utilisation de certains vaccins doit être évitée pendant le traitement par AUBAGIO et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.

Réactions Allergiques Graves

Conseillez aux patients d'arrêter AUBAGIO et de consulter immédiatement un médecin en cas de signes ou symptômes d'une réaction d'hypersensibilité. Les signes et symptômes comprennent la dyspnée, l'urticaire et l'œdème de Quincke, y compris les lèvres, les yeux, la gorge et la langue ou une éruption cutanée.

neuropathie

Informer les patients qu'ils peuvent développer une neuropathie périphérique. Avisez les patients qu'ils doivent contacter leur médecin s'ils développent des symptômes de neuropathie périphérique, tels qu'un engourdissement ou des picotements des mains ou des pieds.

Augmentation De La Pression Artérielle

Informez les patients QU'AUBAGIO peut augmenter la pression artérielle.

Lactation

Informez les patients qu'on ne sait pas si ce médicament est présent dans le lait maternel. Conseillez aux patientes, si elles envisagent d'allaiter, d'en discuter avec leur fournisseur de soins de santé pour décider si elles prendront AUBAGIO ou allaiteront. Avisez les patients qu'ils ne devraient pas faire les deux.

Toxicologie Non Clinique

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité

Cancérogenèse

Aucun signe de cancérogénicité n'a été observé dans les essais biologiques de cancérogénicité à vie chez la souris et le rat. Chez la souris, le tériflunomide a été administré par voie orale à des doses allant jusqu 'à 12 mg/kg/jour pendant une période allant jusqu' à 95-104 semaines, l 'exposition plasmatique au tériflunomide (ASC) à la dose la plus élevée testée est environ 3 fois supérieure chez l' homme à la dose maximale recommandée chez l ' homme (MRHD, 14 mg/jour). Chez le rat, le tériflunomide a été administré par voie orale à des doses allant jusqu'à 4 mg/kg/jour pendant une période allant jusqu'à 97-104 semaines, les ASC plasmatiques du tériflunomide aux doses les plus élevées testées sont inférieures à celles de l'homme à la MRHD.

Mutagenèse

Le tériflunomide a été négatif dans le in vitro test de mutation inverse bactérienne (Ames), in vitro Essai de HPRT, et dans in vivo micronoyaux et tests d'aberration chromosomique. Le tériflunomide a été positif dans un in vitro test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains, avec et sans activation métabolique. L'Addition d'uridine (pour compléter le pool de pyrimidine) a réduit l'ampleur de l'effet clastogène, cependant, le tériflunomide a été positif dans le in vitro test d'aberration chromosomique, même en présence d'uridine.

La 4-Trifluorométhylaniline (4-TFMA), un métabolite mineur du tériflunomide, a été positive dans le in vitro test de mutation inverse bactérienne (Ames), in vitro Test HPRT, et le in vitro test d'aberration chromosomique dans les cellules de mammifères. 4-TFMA était négatif dans in vivo micronoyaux et tests d'aberration chromosomique.

Altération de la fertilité

L'administration orale de tériflunomide (0, 1, 3, 10 mg/kg/jour) à des rats mâles avant et pendant l'accouplement (à des femelles non traitées) n'a entraîné aucun effet néfaste sur la fertilité, cependant, une réduction du nombre de spermatozoïdes épididymiques a été observée aux doses moyennes et élevées testées. La dose sans effet pour la toxicité pour la reproduction chez les rats mâles (1 mg/kg) est inférieure à la MRHD sur un mg / m² base.

L'administration orale de tériflunomide (0, 0,84, 2,6, 8,6 mg/kg/jour) à des rats femelles, avant et pendant l'accouplement (chez des mâles non traités) et jusqu'au jour 6 de la gestation, a entraîné une embryoléthalité, une réduction du poids corporel fœtal et/ou des malformations à toutes les doses testées. En raison d'une embryoléthalité marquée à la dose la plus élevée testée, aucun fœtus n'était disponible pour évaluation. La dose la plus faible testée est inférieure à la MRHD sur un mg / m² base.

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

Registre De L'Exposition À La Grossesse

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille l'issue de la grossesse chez les femmes exposées à AUBAGIO pendant la grossesse. Les fournisseurs de soins de santé et les patientes sont invités à signaler les grossesses en composant le 1-800-745-4447, option 2.

Résumé Des Risques

AUBAGIO est contre-indiqué chez les femmes enceintes et les femmes ayant un potentiel reproducteur qui n'utilisent pas de contraception efficace en raison du risque potentiel de dommages fœtaux sur la base de données animales. Les données humaines ne sont pas disponibles pour le moment pour informer de la présence ou de l'absence de risque associé au médicament avec L'utilisation D'AUBAGIO pendant la grossesse.

Dans les études de reproduction animale chez le rat et le lapin, l'administration orale de tériflunomide au cours de l'organogenèse a entraîné une tératogénicité et une embryoléthalité à des expositions plasmatiques (ASC) inférieures à la dose maximale recommandée chez l'homme (MHRD) de 14 mg/jour.

Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2% -4% et 15% -20%, respectivement. Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans la population indiquée est inconnu.

Considérations Cliniques

Les femmes qui souhaitent devenir enceintes devraient cesser D'utiliser AUBAGIO et subir une procédure d'élimination accélérée pour diminuer la concentration plasmatique de tériflunomide à moins de 0,02 mg/l (0,02 mcg/mL). Une contraception efficace doit être utilisée jusqu'à ce qu'il soit vérifié que les concentrations plasmatiques de tériflunomide sont inférieures à 0,02 mg/l (0,02 mcg/mL). Les concentrations plasmatiques humaines de tériflunomide inférieures à 0,02 mg/l (0,02 mcg / mL) devraient présenter un risque embryofétal minime.

Si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, arrêtez le traitement par AUBAGIO, informez la patiente du risque potentiel pour le fœtus et effectuez la procédure d'élimination accélérée du médicament pour atteindre des concentrations plasmatiques inférieures à 0,02 mg/l (0,02 mcg/mL). Référez le patient à un obstétricien / gynécologue, de préférence expérimenté en Toxicité reproductive, pour une évaluation et un conseil supplémentaires.

Données

Les Données Sur Les Animaux

Lorsque le tériflunomide (doses orales de 1, 3 ou 10 mg/kg/jour) a été administré à des rats gravides tout au long de la période d'organogenèse, des cas élevés de malformation fœtale (principalement des malformations crâniofaciales et des anomalies squelettiques axiales et appendiculaires) et de mort embryofétale ont été observés à des doses non associées à une toxicité maternelle. Des effets indésirables sur le développement embryofétal ont été observés après l'administration à différents stades de l'organogenèse. L'exposition plasmatique maternelle à la dose sans effet (1,0 mg/kg/jour) pour la toxicité sur le développement embryofétal chez le rat était inférieure à celle chez l'homme à la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD, 14 mg/jour).

L'Administration de tériflunomide (doses orales de 1, 3,5 ou 12 mg/kg/jour) à des lapines gravides tout au long de l'organogenèse a entraîné une incidence élevée de malformations fœtales (principalement des malformations crâniofaciales, axiales et appendiculaires) et la mort embryofétale à des doses associées à une toxicité maternelle minimale. L'exposition plasmatique maternelle à la dose sans effet (1,0 mg/kg/jour) pour la toxicité sur le développement embryofétal chez le lapin était inférieure à celle chez l'homme à la MRHD.

Dans les études au cours desquelles le tériflunomide (doses orales de 0,05, 0,1, 0,3, 0,6 ou 1,0 mg/kg/jour) a été administré à des rats pendant la gestation et la lactation, une diminution de la croissance, des anomalies oculaires et cutanées et une incidence élevée de malformation (défauts des membres) et de décès postnatal ont été observées chez la progéniture à des doses non associées à une toxicité maternelle. L'exposition plasmatique maternelle à la dose sans effet pour la toxicité pré-et postnatale sur le développement chez le rat (0,10 mg/kg/jour) était inférieure à celle chez l'homme à la MRHD.

Dans les études de reproduction animale du léflunomide, l'embryoléthalité et les effets tératogènes ont été observé chez la rat et le lapin gravides à une exposition plasmatique au tériflunomide (ASC) cliniquement pertinente ou inférieure à cette exposition. Dans les études de reproduction publiées chez des souris gravides, le léflunomide était embryoléthal et augmentait l'incidence des malformations (craniofaciales, squelettiques axiaux, cardiaques et grands vaisseaux). La supplémentation en uridine exogène a réduit les effets tératogènes chez les souris gravides, suggérant que le mode d'action (inhibition de l'enzyme mitochondriale dihydroorotate déshydrogénase) est le même pour l'efficacité thérapeutique et la toxicité développementale.

Aux doses recommandées chez l'homme, le tériflunomide et le léflunomide entraînent une gamme similaire de concentrations plasmatiques de tériflunomide.

Lactation

Résumé Des Risques

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait humain. Le tériflunomide a été détecté dans le lait de rat après une dose orale unique.

Les avantages de l'allaitement maternel pour le développement et la santé doivent être pris en compte, de même que le besoin clinique d'AUBAGIO de la mère et tout effet indésirable potentiel d'AUBAGIO ou de la maladie maternelle sous-jacente sur le nourrisson allaité.

Femelles Et Mâles Ayant Un Potentiel Reproducteur

Les Tests De Grossesse

Exclure la grossesse avant l'initiation du traitement par AUBAGIO chez les femelles ayant un potentiel reproducteur. Aviser les femmes d'aviser immédiatement leur fournisseur de soins de santé si une grossesse survient ou est suspectée pendant le traitement.

Contraception

Femme

Les femmes ayant un potentiel reproducteur doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par AUBAGIO. Si AUBAGIO est arrêté, l'utilisation de la contraception doit être poursuivie jusqu'à ce qu'il soit vérifié que les concentrations plasmatiques de tériflunomide sont inférieures à 0,02 mg/l (0,02 mcg/mL).

Les femelles en potentiel reproducteur qui souhaitent devenir enceintes doivent subir une procédure d'élimination accélérée. Une contraception efficace doit être utilisée jusqu'à ce qu'il soit vérifié que les concentrations plasmatiques de tériflunomide sont inférieures à 0,02 mg/l (0,02 mcg/mL).

Homme

AUBAGIO est détecté dans le sperme humain. Aucune étude chez l'Animal visant à évaluer spécifiquement le risque de toxicité fœtale à médiation masculine n'a été menée. Pour minimiser tout risque possible, les hommes ne souhaitant pas être père d'un enfant et leurs partenaires féminines devraient utiliser une contraception efficace. Les hommes souhaitant donner naissance à un enfant doivent cesser D'utiliser AUBAGIO et subir une procédure d'élimination accélérée ou attendre la vérification que la concentration plasmatique de tériflunomide est inférieure à 0,02 mg/l (0,02 mcg/mL).

Infertilité

L'Administration de tériflunomide à des rats mâles n'a entraîné aucun effet néfaste sur la fertilité. Cependant, une réduction du nombre de spermatozoïdes épididymaires a été observée. Les effets D'AUBAGIO sur la fertilité chez l'homme n'ont pas été évalués.

Utilisation Pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation Gériatrique

Les études cliniques D'AUBAGIO n'ont pas inclus de patients âgés de plus de 65 ans.

Insuffisance Hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. La pharmacocinétique du tériflunomide dans une insuffisance hépatique sévère n'a pas été évaluée. AUBAGIO est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance Rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.

EFFETS SECONDAIRES

Les effets indésirables graves suivants sont décrits ailleurs dans l'information de prescription:

• Hépatotoxicité
• Effets Sur La Moelle Osseuse / Potentiel D'Immunosuppression / Infections
• Hypersensibilité et réactions coupées graves
• neuropathie
• Augmentation De La Pression Aérienne
• Effets Respiratoires

Expérience Des Essais Cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Un total de 2047 patients recevant AUBAGIO (7 mg ou 14 mg une fois par jour) a constitué la population de sécurité dans l'analyse groupée des études contrôlées versus placebo chez des patients présentant des formes récurrentes de sclérose en plaques, parmi ceux-ci, 71% étaient des femmes. L'âge moyen était de 37 ans.

Le tableau 1 répertorie les effets indésirables dans les études contrôlées versus placebo avec des taux d'au moins 2% chez les patients AUBAGIO et d'au moins 2% au-dessus du taux chez les patients placebo. Les plus fréquents étaient les maux de tête, une augmentation des ALT, la diarrhée, l'alopécie et les nausées. L'effet indésirable le plus souvent associé à l'arrêt du traitement a été une augmentation des ALT (respectivement 3,3%, 2,6% et 2,3% de l'ensemble des patients dans les bras AUBAGIO 7 mg, AUBAGIO 14 mg et placebo).

Tableau 1. Effets indésirables dans des études groupées contrôlées versus Placebo chez des Patients présentant des formes récurrentes de sclérose en plaques

Décès Cardiovasculaires

Quatre décès cardiovasculaires, dont trois morts subites, et un infarctus du myocarde chez un patient ayant des antécédents d'hyperlipidémie et d'hypertension ont été signalés parmi environ 2600 patients exposés à AUBAGIO dans la base de données premarketing. Ces décès cardiovasculaires sont survenus au cours d'études d'extension non contrôlées, un à neuf ans après le début du traitement. Une relation entre AUBAGIO et la mort cardiovasculaire n'a pas été établie.

Insuffisance Rénale Aiguë

Dans les études contrôlées versus placebo, les valeurs de créatinine ont augmenté de plus de 100% par rapport aux valeurs initiales chez 8/1045 (0,8%) patients du groupe 7 mg AUBAGIO et 6/1002 (0,6%) patients du groupe 14 mg AUBAGIO contre 4/997 (0,4%) patients du groupe placebo. Ces élévations étaient transitoires. Certaines élévations étaient accompagnées d'une hyperkaliémie. AUBAGIO peut provoquer une néphropathie aiguë à l'acide urique avec insuffisance rénale aiguë transitoire car AUBAGIO augmente la clairance de l'acide urique rénal.

Hypophosphatémie

Dans les essais cliniques, 18% des patients traités par AUBAGIO présentaient une hypophosphatémie avec des taux sériques de phosphore d'au moins 0,6 mmol/L, contre 7% des patients traités par placebo, 4% des patients traités par AUBAGIO présentaient une hypophosphatémie avec des taux sériques de phosphore d'au moins 0,3 mmol/L mais moins de 0,6 mmol/L, contre 0,8% des patients traités par placebo. Aucun patient dans aucun groupe de traitement n'a présenté de phosphore sérique inférieur à 0,3 mmol / L.

Expérience Post-Commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours de L'utilisation post-approbation D'AUBAGIO. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

• Réactions d'hypersensibilité, dont certaines étaient graves, comme l'anaphylaxie et l'œdème de quincke
• Réactions cutanées sévères, y compris nécrolyse épidermique toxique et Stevens-Johnson syndrome
• Thrombocytopénie
• Maladie pulmonaire interstitielle
• Pancréatite

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Effet D'AUBAGIO sur les substrats du CYP2C8

Le tériflunomide est un inhibiteur du CYP2C8 in vivo. Chez les patients prenant AUBAGIO, L'exposition aux médicaments métabolisés par le CYP2C8 (par exemple, paclitaxel, pioglitazone, répaglinide, rosiglitazone) peut être augmentée. Surveiller ces patients et ajuster la dose du(DES) médicament (s) concomitant (s) métabolisé (s) par le CYP2C8 au besoin.

Effet D'AUBAGIO sur la warfarine

La Coadministration d 'AUBAGIO avec la warfarine nécessite une surveillance étroite du ratio international normalisé (INR) car AUBAGIO peut diminuer le pic INR d' environ 25%.

Effet D'AUBAGIO sur les contraceptifs oraux

AUBAGIO peut augmenter les expositions systémiques à l'éthinylestradiol et au lévonorgestrel. Il convient de tenir compte du type ou de la dose de contraceptifs utilisés en association avec AUBAGIO.

Effet D'AUBAGIO sur les substrats du CYP1A2

Le tériflunomide peut être un inducteur faible du CYP1A2 in vivo. Chez les patients prenant AUBAGIO, exposition aux médicaments métabolisés par le CYP1A2 (p. ex., alosétron, duloxétine, théophylline, tizanidine) peut être réduite. Surveillez ces patients et ajustez la dose du ou des médicaments concomitants) métabolisé par le CYP1A2 selon les besoins.

Effet D'AUBAGIO sur les substrats du transporteur D'anions organiques 3 (OAT3)

Le tériflunomide inhibe l'activité de L'OAT3 in vivo. Chez les patients prenant AUBAGIO, L'exposition à des médicaments qui sont des substrats de L'OAT3 (par exemple, céfaclor, cimétidine, ciprofloxacine, pénicilline G, kétoprofène, furosémide, méthotrexate, zidovudine) peut être augmentée. Surveiller ces patients et ajuster la dose du(DES) médicament (s) concomitant (s) qui sont des substrats D'OAT3 au besoin.

Effet D'AUBAGIO sur le BCRP et le Polypeptide B1 et B3 transportant des anions organiques (OATP1B1/1B3) substrats

Le tériflunomide inhibe L'activité du BCRP et de L'OATP1B1/1B3 in vivo. Pour un patient prenant AUBAGIO, la dose de rosuvastatine ne doit pas dépasser 10 mg une fois par jour. Pour les autres substrats du BCRP (par exemple, la mitoxantrone) et les médicaments de la famille des OATP (par exemple, le méthotrexate, la rifampine), en particulier les inhibiteurs de L'HMG-Co réductase (par exemple, l'atorvastatine, le natéglinide, la pravastatine, le répaglinide et la simvastatine), envisager de réduire la dose de ces médicaments et surveiller étroitement les patients pour détecter les signes et symptômes d'une exposition accrue aux médicaments pendant que les patients prennent AUBAGIO.

Registre De L'Exposition À La Grossesse

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille l'issue de la grossesse chez les femmes exposées à AUBAGIO pendant la grossesse. Les fournisseurs de soins de santé et les patientes sont invités à signaler les grossesses en composant le 1-800-745-4447, option 2.

Résumé Des Risques

AUBAGIO est contre-indiqué chez les femmes enceintes et les femmes ayant un potentiel reproducteur qui n'utilisent pas de contraception efficace en raison du risque potentiel de dommages fœtaux sur la base de données animales. Les données humaines ne sont pas disponibles pour le moment pour informer de la présence ou de l'absence de risque associé au médicament avec L'utilisation D'AUBAGIO pendant la grossesse.

Dans les études de reproduction animale chez le rat et le lapin, l'administration orale de tériflunomide au cours de l'organogenèse a entraîné une tératogénicité et une embryoléthalité à des expositions plasmatiques (ASC) inférieures à la dose maximale recommandée chez l'homme (MHRD) de 14 mg/jour.

Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2% -4% et 15% -20%, respectivement. Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans la population indiquée est inconnu.

Considérations Cliniques

Les femmes qui souhaitent devenir enceintes devraient cesser D'utiliser AUBAGIO et subir une procédure d'élimination accélérée pour diminuer la concentration plasmatique de tériflunomide à moins de 0,02 mg/l (0,02 mcg/mL). Une contraception efficace doit être utilisée jusqu'à ce qu'il soit vérifié que les concentrations plasmatiques de tériflunomide sont inférieures à 0,02 mg/l (0,02 mcg/mL). Les concentrations plasmatiques humaines de tériflunomide inférieures à 0,02 mg/l (0,02 mcg / mL) devraient présenter un risque embryofétal minime.

Si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, arrêtez le traitement par AUBAGIO, informez la patiente du risque potentiel pour le fœtus et effectuez la procédure d'élimination accélérée du médicament pour atteindre des concentrations plasmatiques inférieures à 0,02 mg/l (0,02 mcg/mL). Référez le patient à un obstétricien / gynécologue, de préférence expérimenté en Toxicité reproductive, pour une évaluation et un conseil supplémentaires.

Données

Les Données Sur Les Animaux

Lorsque le tériflunomide (doses orales de 1, 3 ou 10 mg/kg/jour) a été administré à des rats gravides tout au long de la période d'organogenèse, des cas élevés de malformation fœtale (principalement des malformations crâniofaciales et des anomalies squelettiques axiales et appendiculaires) et de mort embryofétale ont été observés à des doses non associées à une toxicité maternelle. Des effets indésirables sur le développement embryofétal ont été observés après l'administration à différents stades de l'organogenèse. L'exposition plasmatique maternelle à la dose sans effet (1,0 mg/kg/jour) pour la toxicité sur le développement embryofétal chez le rat était inférieure à celle chez l'homme à la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD, 14 mg/jour).

L'Administration de tériflunomide (doses orales de 1, 3,5 ou 12 mg/kg/jour) à des lapines gravides tout au long de l'organogenèse a entraîné une incidence élevée de malformations fœtales (principalement des malformations crâniofaciales, axiales et appendiculaires) et la mort embryofétale à des doses associées à une toxicité maternelle minimale. L'exposition plasmatique maternelle à la dose sans effet (1,0 mg/kg/jour) pour la toxicité sur le développement embryofétal chez le lapin était inférieure à celle chez l'homme à la MRHD.

Dans les études au cours desquelles le tériflunomide (doses orales de 0,05, 0,1, 0,3, 0,6 ou 1,0 mg/kg/jour) a été administré à des rats pendant la gestation et la lactation, une diminution de la croissance, des anomalies oculaires et cutanées et une incidence élevée de malformation (défauts des membres) et de décès postnatal ont été observées chez la progéniture à des doses non associées à une toxicité maternelle. L'exposition plasmatique maternelle à la dose sans effet pour la toxicité pré-et postnatale sur le développement chez le rat (0,10 mg/kg/jour) était inférieure à celle chez l'homme à la MRHD.

Dans les études de reproduction animale du léflunomide, l'embryoléthalité et les effets tératogènes ont été observé chez la rat et le lapin gravides à une exposition plasmatique au tériflunomide (ASC) cliniquement pertinente ou inférieure à cette exposition. Dans les études de reproduction publiées chez des souris gravides, le léflunomide était embryoléthal et augmentait l'incidence des malformations (craniofaciales, squelettiques axiaux, cardiaques et grands vaisseaux). La supplémentation en uridine exogène a réduit les effets tératogènes chez les souris gravides, suggérant que le mode d'action (inhibition de l'enzyme mitochondriale dihydroorotate déshydrogénase) est le même pour l'efficacité thérapeutique et la toxicité développementale.

Aux doses recommandées chez l'homme, le tériflunomide et le léflunomide entraînent une gamme similaire de concentrations plasmatiques de tériflunomide.

Les effets indésirables graves suivants sont décrits ailleurs dans l'information de prescription:

• Hépatotoxicité
• Effets Sur La Moelle Osseuse / Potentiel D'Immunosuppression / Infections
• Hypersensibilité et réactions coupées graves
• neuropathie
• Augmentation De La Pression Aérienne
• Effets Respiratoires

Expérience Des Essais Cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Un total de 2047 patients recevant AUBAGIO (7 mg ou 14 mg une fois par jour) a constitué la population de sécurité dans l'analyse groupée des études contrôlées versus placebo chez des patients présentant des formes récurrentes de sclérose en plaques, parmi ceux-ci, 71% étaient des femmes. L'âge moyen était de 37 ans.

Le tableau 1 répertorie les effets indésirables dans les études contrôlées versus placebo avec des taux d'au moins 2% chez les patients AUBAGIO et d'au moins 2% au-dessus du taux chez les patients placebo. Les plus fréquents étaient les maux de tête, une augmentation des ALT, la diarrhée, l'alopécie et les nausées. L'effet indésirable le plus souvent associé à l'arrêt du traitement a été une augmentation des ALT (respectivement 3,3%, 2,6% et 2,3% de l'ensemble des patients dans les bras AUBAGIO 7 mg, AUBAGIO 14 mg et placebo).

Tableau 1. Effets indésirables dans des études groupées contrôlées versus Placebo chez des Patients présentant des formes récurrentes de sclérose en plaques

Décès Cardiovasculaires

Quatre décès cardiovasculaires, dont trois morts subites, et un infarctus du myocarde chez un patient ayant des antécédents d'hyperlipidémie et d'hypertension ont été signalés parmi environ 2600 patients exposés à AUBAGIO dans la base de données premarketing. Ces décès cardiovasculaires sont survenus au cours d'études d'extension non contrôlées, un à neuf ans après le début du traitement. Une relation entre AUBAGIO et la mort cardiovasculaire n'a pas été établie.

Insuffisance Rénale Aiguë

Dans les études contrôlées versus placebo, les valeurs de créatinine ont augmenté de plus de 100% par rapport aux valeurs initiales chez 8/1045 (0,8%) patients du groupe 7 mg AUBAGIO et 6/1002 (0,6%) patients du groupe 14 mg AUBAGIO contre 4/997 (0,4%) patients du groupe placebo. Ces élévations étaient transitoires. Certaines élévations étaient accompagnées d'une hyperkaliémie. AUBAGIO peut provoquer une néphropathie aiguë à l'acide urique avec insuffisance rénale aiguë transitoire car AUBAGIO augmente la clairance de l'acide urique rénal.

Hypophosphatémie

Dans les essais cliniques, 18% des patients traités par AUBAGIO présentaient une hypophosphatémie avec des taux sériques de phosphore d'au moins 0,6 mmol/L, contre 7% des patients traités par placebo, 4% des patients traités par AUBAGIO présentaient une hypophosphatémie avec des taux sériques de phosphore d'au moins 0,3 mmol/L mais moins de 0,6 mmol/L, contre 0,8% des patients traités par placebo. Aucun patient dans aucun groupe de traitement n'a présenté de phosphore sérique inférieur à 0,3 mmol / L.

Expérience Post-Commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours de L'utilisation post-approbation D'AUBAGIO. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

• Réactions d'hypersensibilité, dont certaines étaient graves, comme l'anaphylaxie et l'œdème de quincke
• Réactions cutanées sévères, y compris nécrolyse épidermique toxique et Stevens-Johnson syndrome
• Thrombocytopénie
• Maladie pulmonaire interstitielle
• Pancréatite

Il n'existe aucune expérience concernant un surdosage ou une intoxication au tériflunomide chez l'homme. Le tériflunomide 70 mg par jour jusqu'à 14 jours a été bien toléré par les sujets sains.

En cas de surdosage ou de toxicité cliniquement significative, la cholestyramine ou le charbon actif est recommandé pour accélérer l'élimination.

Possibilité de prolonger L'intervalle QT

Dans une étude approfondie contrôlée versus placebo réalisée chez des sujets sains, il n'y avait aucune preuve que le tériflunomide causait un allongement de l'intervalle QT d'importance clinique (c.-à-d. que la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% pour le plus grand QTc ajusté par placebo et corrigé à l'inclusion était inférieure à 10 ms).

Le tériflunomide est le principal métabolite actif du léflunomide et est responsable de l'activité du léflunomide in vivo. Aux doses recommandées, le tériflunomide et le léflunomide entraînent une gamme similaire de concentrations plasmatiques de tériflunomide.

Sur la base d'une analyse de population de tériflunomide chez des volontaires sains et des patients atteints de SEP, la médiane t_1/2 était environ 18 et 19 jours après des doses répétées de 7 mg et 14 mg respectivement. Il faut environ 3 mois respectivement pour atteindre les concentrations à l'état d'équilibre. Le taux d'accumulation de L'ASC estimé est d'environ 30 après des doses répétées de 7 ou 14 mg.

Absorption

Le délai médian pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales est compris entre 1 et 4 heures après l'administration orale de tériflunomide.

Les aliments n'ont pas d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du tériflunomide.

Distribution

Le tériflunomide est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99%) et est principalement distribué dans le plasma. Le volume de distribution est de 11 L après une seule administration intraveineuse (IV).

Métabolisme

Le tériflunomide est la majeure partie circulante détectée dans le plasma. La principale voie de biotransformation vers les métabolites mineurs du tériflunomide est l'hydrolyse, l'oxydation étant une voie mineure. Les voies secondaires impliquent l'oxydation, la n-acétylation et la conjugaison du sulfate.

Élimination

Le tériflunomide est éliminé principalement par excrétion biliaire directe du médicament inchangé ainsi que par excrétion rénale des métabolites. Sur 21 jours, 60,1% de la dose administrée est excrétée par les fèces (37,5%) et l'urine (22,6%). Après une procédure d'élimination accélérée avec la cholestyramine, 23,1% supplémentaires ont été récupérés (principalement dans les fèces). Après une seule administration IV, la clairance corporelle totale du tériflunomide est de 30,5 mL/h.

Nov 2016