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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 30.03.2022
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Asmafilina dans les Injections de Dextrose 5% USP sont indiqués comme adjuvant aux agonistes sélectifs bêta-2 inhalés et aux corticostéroïdes administrés par voie systémique pour le traitement des exacerbations aiguës des symptômes et de l'obstruction réversible du flux d'air associée à l'asthme et à d'autres maladies pulmonaires chroniques, par exemple, l'emphysème et la bronchite chronique.
Considérations Générales
La concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre est fonction de la dose, de l'intervalle de dosage et du taux d'absorption et de clairance de la théophylline chez le patient individuel. En raison de différences individuelles marquées dans le taux de clairance de la théophylline, la dose requise pour atteindre un pic de concentration sérique de théophylline dans la plage de 10-20 mcg / mL varie quatre fois chez les patients par ailleurs similaires en l'absence de facteurs connus pour modifier la clairance de la théophylline (e.g., 400-1600 mg / jour chez les adultes de moins de 60 ans et 10 à 36 mg / kg / jour chez les enfants de 1-9 sna). Pour une population donnée il n'y a pas de dose unique de théophylline qui fournira des concentrations sérieuses sûres et efficaces pour tous les patients. L'administration de la dose médiane de théophylline nécessaire pour atteindre une concentration sérique de théophylline thérapeutique dans une population donnée peut entraîner des concentrations sériques de théophylline sous-thérapeutiques ou potentiellement toxiques chez des patients individuels. Par exemple, à une dose de 900 mg / j chez les adultes < 60 ans OU 22 mg / kg / j chez les enfants de 1 à 9 ans, la concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre sera < 10 mcg / mL chez environ 30% des patients, 10-20 mcg / mL chez environ 50% et 20-30 mcg / mL chez environ 20% des patients. La dose de théophylline doit être individualisée sur la base des mesures de concentration sérique maximale de théophylline afin d'obtenir une dose e qui fournira un bénéfice potentiel maximal avec un risque minimal d'effets indésirables.
Les effets indésirables transitoires de type caféine et les concentrations sérieuses excessives dans les métaboliseurs lents peuvent être évités chez la plupart des patients en commençant par une dose suffisamment faible et en augmentant lentement la dose, si elle est jugée cliniquement indiquée ,par petits incréments (voir Le Tableau V). Des augmentations de Dose ne doivent être effectuées que si la posologie précédente est bien tolérée et à des intervalles d'au moins 3 jours pour permettre aux concentrations sérieuses de théophylline d'atteindre le nouvel état d'équilibre. L'ajustement posologique doit être guidé par la mesure de la concentration sérique de théophylline (voir PRÉCAUTION, Les Tests De Laboratoire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Le tableau VI). Les fournisseurs de soins de santé devraient demander aux patients et aux soignants d'interrompre toute posologie entraînant des effets irréversibles, de retenir le médicament jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent et de reprendre ensuite le traitement à une posologie plus faible et préalablement tolérée (voir AVERTISSEMENT).
Si les symptômes du patient sont bien contrôlés, il n'y a pas d'effets irréversibles apparents et aucun facteur intervenant qui pourrait modifier les exigences posologiques (voir AVERTISSEMENT et PRÉCAUTION), les concentrations sérieuses de théophylline doivent être surveillées à intervalles de 6 mois pour les enfants à croissance rapide et à intervalles annuels pour tous les autres. Chez les patients gravement malades, les concentrations sérieuses de théophylline doivent être surveillées à intervalles fréquents, par exemple toutes les 24 heures.
La théophylline distribuée mal dans la graisse corporelle, par conséquent, la dose de mg/kg doit être calculée sur la base du poids corporel idéal.
Le tableau V contient le schéma de titrage posologique de la théophylline recommandé pour les patients de différents groupes d âge et de diverses circonstances cliniques. Le tableau VI contient des recommandations pour l'ajustement posologique de la théophylline en fonction des concentrations sérieuses de théophylline. L'application de ces recommandations posologiques générales aux patients individuels doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations devraient servir de limite supérieure pour les ajustements de l'âge dos afin de diminuer le risque d'événements potentiellement graves associés à des augmentations importantes inattendues de la concentration sérique de théophylline
Tableau V: initiation de la posologie et titrage (sous forme de théophylline anhydre).*
A. nourrissons < 1 an.
1. La Dose Initiale.
- Les Nouveau-Nés Prématurés:
- < 24 jours d'âge postnatal, 1,0 mg/kg toutes les 12 heures ≥ 24 jours d'âge postnatal, 1,5 mg/kg toutes les 12 heures
- Nourrissons nés à terme et nourrissons de moins de 52 semaines:
- La Dose quotidienne totale(mg) = [(0,2 x âge en semaines) 5,0] x (Kg de poids corporel).
- jusqu'à l'âge de 26 semaines, diviser la dose en 3 quantités égales administrées à des intervalles de 8 heures. > 26 semaines d'âge, divisez la dose en 4 quantités égales administrées à intervalles de 6 heures.
2. Finale De La Posologie.
Ajusté pour maintenir une concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre de 5-10 mcg / ml chez les nouveaux-nés et de 10-15 mcg / mL chez les nourrissons plus âgés (voir Le tableau VI). Étant donné que le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre est fonction de la demi-vie de la théophylline, jusqu'à 5 jours peuvent être nécessaires pour atteindre l'état d'équilibre chez un nouveau-né prématuré, tandis que seulement 2-3 jours peuvent être nécessaires chez un nourrisson de 6 mois sans autres facteurs de risque d'altération de la clarté théophylline est obtenue avant l'état d'équilibre, la dose d'entretien ne doit pas être augmentée, même si la concentration sérique de théophylline est < 10 mcg/ml.
B. enfants (1 à 15 ans ) et adultes (16-60 ans) sans facteurs de ris K pour la clairance altérée.
Titrage De L'Étape | Les enfants de moins de 45 kg | Enfants > 45 kg et adultes |
1. La Dose De Départ | De 12 à 14 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 300 mg / jour divisé T4 - 6 heures* | 300 mg / jour divisé Q6-8 heures* |
2. Après 3 jours, si toléré, augmentant de la dose à: | 16 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 400 mg/jour à diviser T4 - 6 heures* | 400 mg / jour divisé Q6-8 heures* |
3. Après 3 jours supplémentaires, si toléré, augmentant de la dose à: | 20 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 600 mg / jour divisé T4 - 6 heures* | 600 mg / jour divisé Q6-8 heures* |
C. Patients présentant des facteurs de risque D'altération de la clairance, personnes âgées ( > 60 ans) et personnes chez lesquelles il n'est pas possible de surveiller les Concentrations sérieuses de théophylline
Chez les enfants de 1 à 15 ans, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 16 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 400 mg / jour en présence de facteurs de risque de réduction de la clarté de la théophylline (voir AVERTISSEMENT) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sérieuses de théophylline.
Chez les adolescents ≥ 16 ans et les adultes, y compris les personnes âgées, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 400 mg / jour en présence de facteurs de risque de réduction de la clarté de la théophylline (voir AVERTISSEMENT) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sérieuses de théophylline.
D. dose de charge pour la Bronchodilatation aiguë
Un agoniste sélectif Bête-2 inhalé, seul ou en association avec un corticostéroïde administré par voie systématique, est le traitement le plus efficace pour les exacerbations aiguës d'obstruction réversible des voies respiratoires. La théophylline est un bronchodilatateur relativement faible, est moins efficace qu'un agoniste sélectif Bête-2 inhalé et ne procure aucun avantage supplémentaire dans le traitement du bronchospasme aigu. Si un bête-agoniste inhalé ou parental n'est pas disponible, une dose de charge d'une théophylline à libération immédiate par voie orale peut être utilisée comme mesure temporaire. Une dose unique de 5 mg/kg de théophylline, chez un patient qui n'a reçu aucune théophylline au cours des 24 heures précédentes, produira une concentration sérique maximale moyenne de théophylline de 10 mcg / mL (plage de 5 à 15 mcg / mL). Si le dosage avec la théophylline doit être poursuivi au-delà de la dose de charge, les lignes directrices dans les Sections A.1.b. B.3, ou C., ci-dessus, devrait être utilisé et la concentration sérique de théophylline surveillée à des intervalles de 24 heures pour ajuster la posologie finale
* Les Patients ayant un métabolisme plus rapide, cliniquement identifiés par des doses plus élevées que la moyenne, devraient recevoir une dose plus faible plus fréquemment pour prévenir les symptômes révolutionnaires résultant de faibles concentrations minimales avant la dose suivante. Une formulation à libération lente absorbée de manière fiable diminuera les fluctuations et permettra des intervalles de dosage plus longs.
Tableau VI: ajustement posologique guidé par la concentration sérique de théophylline
Concentration Sérique Maximale | Ajustement Posologique |
< 9.9 mcg / mL | Si les symptômes ne sont pas contrôlés et que la posologie actuelle est tolérée, augmentation de la dose d'environ 25%. Revérifiez la concentration sérique après trois jours pour un ajustement ultérieur de la posologie. |
10 à 14,9 µg / mL | Si les symptômes sont contrôlés et que la posologie actuelle est tolérée, maintenir la dose et révéler la concentration sérique à intervalles de 6 à 12 mois.¶ Si les symptômes ne sont pas contrôlés et que la posologie actuelle est tolérée, envisagez d'ajouter des médicaments supplémentaires au régime de traitement. |
De 15 à 19 ans.9 µg / mL | Envisager une diminution de 10% de la dose verser offrir une plus grande marge de sécurité, même si la posologie actuelle est tolérée¶ |
De 20-24 ans.9 µg / mL | Diminuer la dose de 25% même si aucun effet irréversible n'est présent. Revérifiez la concentration sérique après 3 jours de verser guider l'ONU ajustement ultérieur de la posologie. |
De 25 à 30 µg / mL | Sautez la dose suivante et diminuez les doses suivantes d'au moins 25% même si aucun effet irréversible n'est présent. Revérifiez la concentration sérique après 3 jours de verser guider l'ONU ajustement ultérieur de la posologie. Si symptomatique, examiner si le traitement de surdosage est indiqué (voir recommandations pour le surdosage chronique). |
> 30 µg / mL | Traiter le surdosage comme indiqué (voir les recommandations en cas de surdosage chronique). Si la théophylline est reprise par la suite, diminuez la dose d'au moins 50% et revérifiez la concentration sérique après 3 jours pour guider un ajustement ultérieur de la posologie. |
¶ La réduction de la Dose et / ou la mesure de la concentration sérique de théophylline est indiquée chaque fois que des effets indésirables sont présents, que des anomalies physiologiques pouvant réduire la clarté de la théophylline se produisent (p. ex. fièvre soutenue) ou qu'un médicament qui interagit avec la théophylline hne ajouté ou interrompu (voir mises en garde). |
Ces solutions sont pour l'usage intraveineux seulement.
Considérations Générales
La concentration sérique d'Yasmafilina à l'état d'équilibre est fonction du taux de perfusion et du taux de clairance d'Yasmafilina chez le patient individuel. En raison des différences individuelles marquées dans le taux de clairance de l'Asmafilina, la dose requise pour obtenir une concentration sérique d'Asmafilina dans la plage de 10-20 mcg / mL varie quatre fois chez les patients par ailleurs similaires en l'absence de facteurs connus pour modifier la clairance de L'Asmafilina. Pour une population donnée il n'existe pas de dose unique D'Asthafilina qui fournit des concentrations sérieuses à la fois sûres et efficaces pour tous les patients. L'administration de la dose médiane d'Yasmafilina nécessite pour obtenir une concentration sérique d'Yasmafilina thérapeutique dans une population donnée peut entraîner des concentrations sériques d'Yasmafilina sous-thérapeutiques ou potentiellement toxiques chez des patients individuels. La dose d'Yasmafilina doit être individualisée sur la base des mesures sérieuses de la concentration d'Yasmafilina afin d'obtenir une dose qui procurera un bénéfice potentiel maximal avec un risque minimal d'effets indésirables.
Lorsque Asmafilina est utilisé comme bronchodilatateur aigu, l'objectif d'obtenir une concentration sérique thérapeutique est mieux atteint avec une dose de charge intraveineuse. En raison de la distribution rapide dans les fluides corporels, la concentration sérique (C) obtenue à partir d'une dose de charge initiale (LD) est liée principalement au volume de distribution (V), l'espace apparent dans lequel le médicament diffuse:
C=LD / V
Si un volume moyen de distribution d'azote 0,5 L/kg est supposé (plage réelle de 0,3 à 0,7 L/kg), chaque mg/kg (poids corporel idéal) d'Ammonafilina administré en dose de charge sur 30 minutes entraîne une augmentation moyenne de 2 mcg/mL de la concentration sérique d'Ammonafilina.
Par conséquent, chez un patient qui n'a pas reçu d'Yasmafilina au cours des 24 heures précédentes, une dose de charge d'Yasmafilina intraveineuse de 4,6 mg/kg, calculée sur la base du poids corporel idéal et administrée en moyenne sur 30 minutes, produira une concentration sérique maximale après distribution de 10 mcg/mL avec une plage de 6-16 mcg/mL. Lorsqu'une dose de charge devient nécessaire chez le patient qui a déjà reçu Asmafilina, l'estimation de la concentration sérique basée sur les antécédents n'est pas fiable et une détermination immédiate du taux sérique est indiquée. La dose de charge peut alors être déterminée comme costume:
D=(C Désiré-C Mesuré) (V)
Où D est la dose de charge, C est la concentration sérique d'Ammonafilina et V est le volume de distribution. Le volume moyen de distribution peut être supposé être de 0,5 L / kg et la concentration sérique souhaitée doit être conservatrice (par exemple, 10 µg / mL) pour tenir compte de la variabilité du volume de distribution. Une dose de charge ne doit pas être administrée avant l'obtention d'une concentration sérique d'ammoniac si le patient a reçu de l'ammoniac au cours des 24 heures précédentes.
Une concentration sérique obtenue 30 minutes après une dose de charge intraveineuse, lorsque la distribution est terminée, peut être utilisée pour évaluer la nécessité et la taille des doses de charge ultérieures, si cela est cliniquement indiqué, et pour guider la poursuite du traitement. Une fois qu'une concentration sérique de 10 à 15 mcg/mL a été atteinte avec l'utilisation d'une ou de plusieurs doses de charge, une perfusion intraveineuse constante est commencée. Le taux d'administration est basé sur des paramètres pharmacocinétiques moyens pour la population et calculé pour atteindre une concentration sérique cible de 10 mcg / mL (voir Le Tableau V). Par exemple, chez les adultes non fumeurs, initiation d'une perfusion intraveineuse constante D'Asthafilina de 0.4 mg / kg / h à la fin de la dose de charge, en moyenne, se traduira par une concentration à l'état d'équilibre de 10 mcg / mL avec une plage de 7-26 mcg / mL. La moyenne et la fourchette des concentrations sérieuses à l'état d'équilibre sont similaires lorsque l'enfant moyen (âgé de 1 à 9 ans) reçoit une dose de charge de 4.6 mg / kg D'Yasmafilina suivie d'une perfusion intraveineuse constante de 0.8 mg/kg/h. Comme il existe une grande variabilité entre patients dans la clairance de l'Asthafilina, les concentrations sérieuses augmentent ou diminuent lorsque la clairance du patient est significativement différente de la valeur moyenne de la population utilisée pour calculer le débit de perfusion initial. Par conséquent, une deuxième concentration sérique doit être obtenue une demi-vie attendue après le début de la perfusion constante (par exemple, environ 4 heures pour les enfants de 1 à 9 ans et 8 heures pour les adultes non fumeurs, voir Le Tableau I pour la demi-vie attendue dans d'autres populations de patients) afin de déterminer si la concentration s'accumule ou diminue par rapport à la dose post-charge. Si le niveau est Décroissant à la suite d'une clarté supérieure à la moyenne, une dose de charge supplémentaire peut être administrée et / ou le débit de perfusion augmenté. En revanche, si le deuxième échantillon montre un niveau plus élevé, l'accumulation du médicament peut être supposée et le débit de perfusion doit être diminué avant que la concentration ne dépasse 20 mcg / mL. Un échantillon supplémentaire est obtenu 12 à 24 heures plus tard pour déterminer si d'autres ajustements sont nécessaires, puis à intervalles de 24 heures pour s'adapter aux changements, s'ils se produisent. Cette méthode empirique, basée sur des paramètres pharmacocinétiques moyens, permettra d'éviter de grandes fluctuations de la concentration sérique pendant la période la plus critique de l'évolution du patient
Chez les patients atteints de cor pulmonaire, de décompensation cardiaque ou de dysfonctionnement hépatique, ou dans les médicaments aking qui réduisent considérablement la clarté de L'Asmafilina (par exemple, cimétidine), le débit initial de perfusion d'Yasmafilina ne doit pas dépasser 17 mg/h, sauf si les concentrations sérieuses peuvent être surveillées à intervalles de 24 heures. Chez ces patients, 5 jours peuvent être nécessaires avant que l'état d'équilibre ne soit atteint.
Asmafilina distribue mal dans la graisse corporelle, par conséquent, la dose de mg/kg doit être calculée sur la base du poids corporel idéal. Le Tableau V contient des taux de perfusion initiaux d'Asthafilina après une dose de charge appropriée recommandée pour les patients de différents groupes d'âge et de diverses circonstances cliniques. Le tableau VI contiennent des recommandations pour l'ajustement posologique final d'Yasmafilina en fonction des concentrations sérieuses d'Yasmafilina. L'application de ces recommandations posologiques générales aux patients individuels doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations devraient servir de limite supérieure pour les ajustements posologiques afin de diminuer le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à des augmentations importantes inattendues de la concentration sérique d'Ammonafilina.
Tableau V. débits initiaux de perfusion d'Asthafilina après une dose de charge appropriée.
Population de patients | Âge | Taux de perfusion d'Asthafilina (mg / kg / h)*† |
Les nouveau-nés | Postnatale âge jusqu'à 24 jours | 1 mg / kg Q12 h/‡ |
Âge Postnatal au-delà de 24 jours | 1,5 mg / kg Q12 h/‡ | |
Nourrisson | 6-52 nous eks vieux | mg / kg / h=(0,008) (âge en semaines) 0,21 |
Les jeunes enfants | De 1 à 9 ans | 0.8 |
Les enfants plus âgés | 9-12 ye ars | 0.7 |
Les Adolescents ou de la marijuana | 12-16 sna | 0.7 |
Adolescents | 12-16 sna | 0,5 § |
Adultes (non-fumeurs autrement en bonne santé) | 16-60 sna | 0.4§ |
ElderlyCardiac décompensation, cor pulmonaire, dysfonctionnement hépatique, Septicémie avec défaillance multi-organes ou choc | > 60 ans | 0.3¶ 0.2¶ |
* Pour atteindre une concentration cible de 10 µg / mL. Aminophylline = Asmafiline / 0,8. Utilisez des nations unies poids corporel idéal pour les patients obèses. † Une posologie initiale plus faible peut être nécessaire pour les patients recevant d'autres médicaments qui diminuent la clarté de l'Asmafilina (p. ex., cimétidine). ‡ Versez atteindre une concentration cible de 7,5 µg / mL pour l"apnée néonatale. § Ne pas dépasser 900 mg / jour, sauf si les taux sérieux indiquent la nécessité d'une dose plus importante. ¶ Ne pas dépasser 400 mg / jour, sauf si les taux sérieux indiquent la nécessité d'une dose plus importante. |
Tableau VI. ajustement posologique final guidé par la concentration sérique d'Asmafilina.
Concentration Sérique Maximale | Ajustement Posologique |
< 9.9 mcg / mL | Si les symptômes ne sont pas contrôlés et que la posologie actuelle est tolérée, augmenter le taux de perfusion d'environ 25%. Revérifiez la concentration sérique après 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez les adultes pour un ajustement ultérieur de la posologie. |
10 à 14,9 µg / mL | Si les symptômes sont contrôlés et que la posologie actuelle est tolérée, maintenir le débit de perfusion et rétablir la concentration sérique à intervalles de 24 heures.¶ Si les symptômes ne sont pas contrôlés et que la posologie actuelle est tolérée, envisagez d'ajouter des médicaments supplémentaires au régime de traitement. |
De 15 à 19 ans.9 µg / m L | Envisager une diminution de 10% du taux de perfusion verserait offrir une plus grande marge de sécurité, même si la posologie actuelle est tolérée.¶ |
De 20-24 ans.9 µg / m L | Diminuer le taux de perfusion de 25% même si aucun effet irréversible n'est présent. Revérifiez la concentration sérique après 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez les adultes verser guider l'ONU ajuster ultérieurement de la posologie. |
De 25 à 30 µg / mL | Arrêter la perfusion pendant 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez les adultes et diminuer le taux de perfusion ultérieur d'au moins 25% même si aucun effet irréversible n'est présent. Revérifiez la concentration sérique après 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez les adultes verser guider l'ONU ajuster ultérieurement de la posologie. En cas de symptômes, arrêter la perfusion et déterminer si un traitement par surdosage est indiqué (voir recommandations en cas de surdosage chronique). |
> 30 mc g / mL | Arrêtez la perfusion et traitez le surdosage comme indiqué (voir recommandations en cas de surdosage chronique). Si L'Asmafilina est reprise par la suite, diminuer le taux de perfusion d'au moins 50% et rétablir la concentration sérique après 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez les adultes pour guider un ajustement ultérieur de la posologie. |
¶ Une réduction de la Dose et / ou une mesure de la concentration sérique D'Yasmafilina est indiquée chaque fois que des effets indésirables sont présents, que des anomalies physiologiques pouvant réduire la clarté d'Yasmafilina se produisent (p. ex. fièvre prolongée) ou qu'un médicament qui interagit avec Asmafilina est ajouté ou arrêté (voir mises en garde). |
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour déceler les particules et la décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le contenu le permettent.
Considérations Générales
Asmafilina (theophylline anhydre capsule)®, comme d'autres produits de théophylline à libération prolongée, est destiné aux patients présentant des symptômes relativement continus ou récurrents qui ont besoin de maintenir des taux sérieux thérapeutiques de théophylline. Il n'est pas destiné aux patients présentant un épisode aigu de bronchospasme (associé à l'asthme, à la bronchite chronique ou à l'euphysème). Ces patients nécessitent un soulagement rapide des symptômes et doivent être traités avec une préparation de théophylline à libération immédiate ou intraveineuse (ou d'autres bronchodilatateurs) et non avec des produits à libération prolongée
Les Patients qui métabolisent la théophylline à un rythme normal ou Carême sont des candidats raisonnables pour une administration quotidienne d'Yasmafilina (theophylline anhydre capsule) ®. Patients qui métabolisent rapidement la théophylline (e.g., les jeunes, les fumeurs, et certains adultes non fumeurs) et qui ont des symptômes à plusieurs reprises à la fin d'un intervalle de dosage, nécessitera soit des doses accumulées données une fois par jour ou de préférence, sont susceptibles d'être mieux contrôlés par un calendrier de dosage deux fois par jour. Les patients qui nécessitent des doses quotidiennes accumulées sont plus susceptibles de présenter des différences crête-creux relativement importantes et peuvent être candidats à une administration deux fois par jour d'Yasmafilina (theophylline anhydre capsule) ®
Les Patients doivent être informés de prendre ce médicament chaque matin à peu près à la même heure et de ne pas dépasser la dose prescrite.
Des études récentes suggèrent que le dosage des produits de théophylline à libération prolongée la nuit (après le repas du soir) entraîne des concentrations sérieuses de théophylline qui ne sont pas identiques à celles enregistrées pendant les heures de veille et peuvent être caractérisées par des niveaux de creux précoces et des pics retardés. Cela semble se produire que le médicament soit administré sous forme de produit à libération immédiate, à libération prolongée ou par voie intraveineuse. Pour éviter ce phénomène lorsque deux doses par jour sont prescrites, il est recommandé d'administrer la deuxième dose 10 à 12 heures après la dose du matin et avant le repas du soir
La nourriture et la posture, ainsi que les changements associés au rythme circadien, peuvent influencer le taux d'absorption et/ou les taux de clairance de la théophylline des formes posologiques à libération prolongée administrées la nuit. La relation exacte entre ces facteurs et d'autres facteurs avec les concentrations sérieuses nocturnes et la signification clinique de ces résultats nécessitent une étude supplémentaire. Par conséquent, il n est pas recommande
Asmafilina (theophylline anhydre capsule) ® (lorsqu'il est utilisé comme un produit Une fois par jour) être administré la nuit.
Les Patients qui ont besoin d'une dose relativement élevée de théophylline (c.-à-d. une dose égale ou supérieure à 900 mg ou 13 mg/kg, la dose la moins élevée étant retenue) ne doivent pas prendre Asmafilina (capsule anhydre de théophylline) ® moins d'une heure avant un repas à haute teneur en matières herbacées, car cela peut entraîner une augmentation significative administration à jeune (voir Précautions, interactions médicament / nourriture).
La concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre est fonction de la dose, de l'intervalle de dosage et du taux d'absorption et de clairance de la théophylline chez le patient individuel. En raison de différences individuelles marquées dans le taux de clairance de la théophylline, la dose requise pour atteindre un pic de concentration sérique de théophylline dans la plage de 10-20 mcg / mL varie quatre fois chez les patients par ailleurs similaires en l'absence de facteurs connus pour modifier la clairance de la théophylline (e.g., 400-1600 mg / jour chez les adultes de moins de 60 ans et 10 à 36 mg / kg / jour chez les enfants de 1-9 sna). Pour une population donnée il n'y a pas de dose unique de théophylline qui fournira des concentrations sérieuses sûres et efficaces pour tous les patients. L'administration de la dose médiane de théophylline nécessaire pour atteindre une concentration sérique de théophylline thérapeutique dans une population donnée peut entraîner des concentrations sériques de théophylline sous-thérapeutiques ou potentiellement toxiques chez des patients individuels. Par exemple, à une dose de 900 mg / jour chez les adultes < 60 ans OU 22 mg / kg / jour chez les enfants de 1 à 9 ans, la concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre sera < 10 mcg / mL chez environ 30% des patients, 10-20 mcg / mL chez environ 50% et 20-30 mcg / mL chez environ 20%%%. La dose de théophylline doit être individualisée sur la base des mesures de concentration sérique maximale de théophylline afin d'obtenir une dose qui fournira un bénéfice potentiel maximal avec un risque minimal d'effets indésirables.
Les effets indésirables transitoires de type caféine et les concentrations sérieuses excessives dans les métaboliseurs lents peuvent être évités chez la plupart des patients en commençant par une dose suffisamment faible et en augmentant lentement la dose, si elle est jugée cliniquement indiquée ,par petits incréments (voir Le Tableau V). Des augmentations de Dose ne doivent être effectuées que si la posologie précédente est bien tolérée et à des intervalles d'au moins 3 jours pour permettre aux concentrations sérieuses de théophylline d'atteindre le nouvel état d'équilibre. L'ajustement posologique doit être guidé par la mesure de la concentration sérique de théophylline (voir Précautions, Tests de laboratoire et Posologie et ADMINISTRATION, tableau VI). Les fournisseurs de soins de santé devraient demander aux patients et aux soignants d'interrompre toute posologie entraînant des effets irréversibles, de retenir le médicament jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent et de reprendre ensuite le traitement à une posologie plus faible et préalablement tolérée (voir AVERTISSEMENT).
Si les symptômes du patient sont bien contrôlés, il n'y a pas d'effets irréversibles apparents et aucun facteur intervenant qui pourrait modifier les exigences posologiques (voir AVERTISSEMENT et PRÉCAUTION), les concentrations sérieuses de théophylline doivent être surveillées à intervalles de 6 mois pour les enfants à croissance rapide et à intervalles annuels pour tous les autres. Chez les patients gravement malades, les concentrations sérieuses de théophylline doivent être surveillées à intervalles fréquents, par exemple toutes les 24 heures.
La théophylline distribuée mal dans la graisse corporelle, par conséquent, la dose de mg/kg doit être calculée sur la base du poids corporel idéal. Le tableau V contient le schéma de titrage posologique de la théophylline recommandé pour les patients de différents groupes d âge et de diverses circonstances cliniques. Le tableau VI contient des recommandations pour l'ajustement posologique de la théophylline en fonction des concentrations sérieuses de théophylline. L'application de ces recommandations posologiques générales aux patients individuels doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations devraient servir de limite supérieure pour les ajustements posologiques afin de diminuer le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à des augmentations importantes inattendues de la concentration sérique de théophylline.
Tableau V. initiation et titrage de la posologie (sous forme de théophylline anhydre).*
A. enfants (12-15 ans) et adultes (16-60 ans) sans facteurs de risque d'altération de la clairance. | ||
Titrage De L'Étape | Les enfants de moins de 45 kg | Enfants > 45 kg et adultes |
1. La Dose De Départ | 12-14 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 300 mg / jour divisé par Q 24 heures* | 300-400 mg / jour1 divisé Q 24 heures* |
2. Après 3 jours, si toléré, augmentant de la dose à: | 16 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 400 mg / jour divisé par Q 24 heures* | De 400 à 600 mg / jour1 divisé Q 24 heures* |
3. Après 3 jours supplémentaires, si toléré et si nécessaire, augmentant de la dose à: | 20 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 600 mg / jour divisé par Q 24 heures* | Comme pour tous les produits à base de théophylline, les doses supérieures à 600 mg doivent être titrées en fonction du taux sanguin (Voir tableau VI) |
1 Si des effets indésirables similaires à ceux de la caféine se produisent, il convient d'envoyer une dose plus faible et d'ajuster la dose plus lentement (voir effets indésirables). |
B. Les Patients présentant des facteurs de risque d'altération de la clairance, les personnes âgées (>60 ans) et ceux chez qui il n'est pas possible de surveiller les concentrations sérieuses de théophylline:
Chez les enfants de 12 à 15 ans, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 16 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 400 mg / jour en présence de facteurs de risque de réduction de la clarté de la théophylline (voir AVERTISSEMENT) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sérieuses de théophylline.
Chez les adolescents ≥ 16 ans et les adultes, y compris les personnes âgées, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 400 mg / jour en présence de facteurs de risque de réduction de la clarté de la théophylline (voir AVERTISSEMENT) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sérieuses de théophylline.
* Les Patients ayant un métabolisme plus rapide, cliniquement identifiés par des doses plus élevées que la moyenne, devraient recevoir une dose plus faible plus fréquemment pour prévenir les symptômes révolutionnaires résultant de faibles concentrations minimales avant la dose suivante. Une formulation à libération lente absorbée de manière fiable diminuera les fluctuations et permettra des intervalles de dosage plus longs.
Tableau VI. ajustement posologique guidé par la concentration sérique de théophylline.
Concentration Sérique Maximale | Ajustement Posologique |
< 9.9 mcg / mL | Si les symptômes ne sont pas contrôlés et que la posologie actuelle est tolérée, augmentation de la dose d'environ 25%. Revérifiez la concentration sérique après trois jours pour un ajustement ultérieur de la posologie. |
10-14, 9 µg / mL | Si les symptômes sont contrôlés et que la posologie actuelle est tolérée, maintenir la dose et révéler la concentration sérique à intervalles de 6 à 12 mois.¶ Si les symptômes ne sont pas contrôlés et que la posologie actuelle est tolérée, envisagez d'ajouter des médicaments supplémentaires au régime de traitement. |
De 15 à 19 ans.9 µg / mL | Envisager une diminution de 10% de la dose verser offrir une plus grande marge de sécurité, même si la posologie actuelle est tolérée.¶ |
De 20-24 ans.9 µg / mL | Diminuer la dose de 25% même si aucun effet irréversible n'est présent. Revérifiez la concentration sérique après 3 jours de verser guider l'ONU ajustement ultérieur de la posologie. |
De 25 à 30 µg / mL | Sautez la dose suivante et diminuez les doses suivantes d'au moins 25% même si aucun effet irréversible n'est présent. Revérifiez la concentration sérique après 3 jours de verser guider l'ONU ajustement ultérieur de la posologie. Si symptomatique, examiner si le traitement de surdosage est indiqué (voir recommandations pour le surdosage chronique). |
> 30 µg / mL | Traiter le surdosage comme indiqué (voir les recommandations en cas de surdosage chronique). Si la théophylline est reprise par la suite, diminuez la dose d'au moins 50% et revérifiez la concentration sérique après 3 jours pour guider un ajustement ultérieur de la posologie. |
¶ La réduction de la Dose et / ou la mesure de la concentration sérique de théophylline est indiquée chaque fois que des effets indésirables sont présents, que des anomalies physiologiques pouvant réduire la clarté de la théophylline se produisent (p. ex. fièvre soutenue) ou qu'un médicament qui interagit avec la théophylline hne ajouté ou interrompu (voir mises en garde). |
Asmafilina Elixir est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la théophylline ou à d'autres composants du produit.
Asmafilina en injections de Dextrose à 5% USP sont contre-indiqués chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à Asmafilina ou à d'autres composants du produit.
Les Solutions contenant du dextrose peuvent être contre-indiquées chez les patients présentant une allergie connue au maïs ou aux produits à base de maïs.
Asmafilina (theophylline anhydre capsule) ® est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la théophylline ou à d'autres composants du produit.
AVERTISSEMENT
La Maladie Concomitante
La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'excerbation de la maladie concomitante:
Actif de l''ulcère gastro-duodénal
Les désordres de saisie
Arythmies cardiaques (à l'exclusion des bradyarythmies)
Conditions Qui Réduisent La Clarté De La Théophylline
Il existe plusieurs causes facilement identifiables de réduction de la clarté de la théophylline. Si la dose quotidienne totale
en présence de ces facteurs de risque, une toxicité sévère et potentiellement mortelle de la théophylline peut survenir. Une attention particulière doit être accordée aux avantages et aux risques de l'utilisation de la théophylline et à la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sérieuses de théophylline chez les patients présentant les facteurs de risque suivants
Âge
Les nouveau-nés (prématurés et à terme)
Les enfants de < 1 an
Personnes âgées (>60 ans)
Simultanées Maladies
Œdème pulmonaire aigu
Insuffisance cardiaque Congestive
Cœur pulmonaire
Fièvre, ≥ 102°F pendentif en 24 heures ou plus, ou élévation de température minimum pendentif de plus longues périodes
Hypothyroïdie
Maladie du foie, cirrhose, hépatite aiguë
Fonction rénale réduite chez les nourrissons de moins de 3 mois
Septicémie avec défaillance multi-organes
Choc
La Cessation du Tabagisme
Interactions Médicamenteuses
Ajouter de l'ONU médicament qui inhibe le métabolisme de la théophylline érythromycine, tacrine) ou arrêter des nations unies médicament administré simultanément qui améliore le métabolisme de la théophylline (par exemple, carbamazépine, rifampine).
(voir PRÉCAUTION: INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Le tableau II).
Lorsque Des Signes Ou Des Symptômes De Toxicité De La Théophylline Sont Présents
Chaque fois qu'un patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétés, ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité de la théophylline (même si une autre cause peut être suspectée), des doses supplémentaires de théophylline doivent être retenues et la concentration d'aserum théophylline mesurée immédiatement. Les Patients doivent être informés de ne pas poursuivre toute posologie qui provoque des effets irréversibles et de retenir les doses ultérieures jusqu'à ce que les symptômes aient disparu, date à laquelle le clinicien peut demander au patient de reprendre le médicament à une dose plus faible (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Directives Posologiques, Le tableau VI).
La Posologie Augmente
Les augmentations de la dose de théophylline ne devraient pas être faites en réponse à une exacerbation aiguë des symptômes de la maladie pulmonaire chronique puisque la théophylline fournit peu d'avantages supplémentaires aux agonistes bêta-sélectifs inhalés et aux corticostéroïdes administrés par voie systématique dans cette circonstance et augmente le risque d'effets indésirables. Un pic de concentration sérique de théophylline à l'état d'équilibre doit être mesuré avant d'augmenter la dose en réponse à des symptômes chroniques persistants afin de déterminer si une augmentation de la dose est sans danger. Avant d'augmenter la dose de théophylline sur la base d'une faible concentration sérique, le clinicien doit déterminer si l'échantillon de sang a été prélevé à un moment approprié par rapport à la dose et si le patient a respecté le régime prescrit (voir PRÉCAUTION, Les Tests De Laboratoire).
Comme le taux de clairance de la théophylline peut être dose-dépendant (c.-à-d. que les concentrations sérieuses à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de la concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, limiter les augmentations de dose à environ 25% de la dose quotidienne totale précédente réduira le risque d'augmentations excessives involontaires de la concentration sérique de théophylline (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Le tableau VI).
PRÉCAUTION
Général
Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent modifier la clarté de la théophylline et nécessiter un ajustement de la posologie doit avoir lieu avant le début du traitement par la théophylline, avant l'augmentation de la dose de théophylline et pendant le suivi (voir AVERTISSEMENT). La dose de théophylline choisie pour l'initiation du traitement doit être faible et, si elle est tolérée, augmenter lentement sur une période d'une semaine ou plus, la dose finale étant guidée par la surveillance des concentrations sérieuses de théophylline et de la réponse clinique du patient (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Le Tableau V).
Surveillance Des Concentrations Sérieuses De Théophylline
Les mesures de concentration sérique de théophylline sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. Plus précisément, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée comme costume:
- Lors de l'initiation du traitement verser guider l'ajustement posologique finale après Titre.
- Avant de faire une augmentation de la dose de verser de déterminer si la concentration sérique hne sous-thérapeutique chez des Nations unies patients qui continuent d'être symptomatiques.
- Chaque fois que des signes ou des symptômes de toxicité de la théophylline sont présents.
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie chronique ou un changement dans le régime de traitement du patient qui peut modifier la clarté de la théophylline (par exemple, fièvre > 102°F maintenue pendant ≥ 24 heures, hépatite, ou les médicaments énumérés dans le tableau II sont ajoutés ou interrompus).
Pour guider une augmentation de dose, l'échantillon de sang doit être obtenu au moment du pic de concentration sérique de théophylline prévu, 1-2 heures après une dose à l'état d'équilibre. Pour la plupart des patients, l'état d'équilibre sera atteint après 3 jours d'administration lorsqu'aucune dose n'a été manquée, qu'aucune dose supplémentaire n'a été ajoutée et qu'aucune des doses n'a été prise à intervalles inégaux. L'ONU creux de concentration (je.e., à la fin de l'intervalle de dosage) ne fournit aucune information utile supplémentaire et peut conduire à une augmentation de dose inappropriée puisque la concentration sérique maximale de théophylline peut être deux fois ou plus supérieure à la concentration minimale avec une formulation à libération immédiate. Si l'échantillon de sérum est prélevé plus de deux heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec prudence, car la concentration peut ne pas refléter la concentration maximale. En revanche, lorsque des signes ou des symptômes de toxicité de la théophylline sont présents, l'échantillon sérique doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement et le résultat signalé au clinicien sans délai. Chez les patients chez qui une diminution de la liaison aux protéines sérieuses est suspectée (e.g., cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesurée et la posologie ajustée versez atteindre une concentration non liée de 6 à 12 µg / mL
Les concentrations salivaires de théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la posologie sans techniques spéciales.
Effets Sur Les Tests De Laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, la théophylline à des concentrations sérieuses comprennent entre 10 et 20 mcg/mL augmentant modestement la glycémie (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%), l'acide urique (d'une moyenne de 4 mg/dl à 6 mg/dl), les acides gras libres (d'une moyenne de 451 µeq/l à 800 µeq/160 mg/dl), le HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg/dl), rapport HDL/LDL (à partir d'une moyenne de 0.5 à 0.7), et l'extraction urinaire libre de cortisol (d'une moyenne de 44 à 63 µg / 24 h). La théophylline à des concentrations sérieuses comprises entre 10 et 20 mcg / mL peut également diminuer de manière transitoire les concentrations sérieuses de triiodothyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dl après 4 semaines de théophylline). L'importance clinique de ces changements doit être mise en équilibre avec le bénéfice thérapeutique potentiel de la théophylline chez chaque patient
Carcinogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à Long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales de 30 à 150 mg/kg) et le rat (doses orales de 5 à 75 mg/kg). Les résultats sont en attente.
La théophylline a été étudiée chez Ames salmonella, in vivo et in vitro cytogénétique, micronoyaux et systèmes de test des ovaires de hamster chinois et n'a pas été montré génotoxique.
Dans une étude de reproduction continue de 14 Semaines, la théophylline, administrée à des couples de B6C3F1 des souris à des doses orales de 120, 270 et 500 mg/kg (environ 1,0 à 3,0 fois la dose humaine sur une base mg/m2) ont altéré la fécondité, comme en témoignent la diminution du nombre de petits vivants par portée, la diminution du nombre moyen de portées par couple fertile et l'augmentation de la période de gestation à la moyenne et élevée.
Au cours d'études de toxicité sur 13 Semaines, la théophylline a été administrée à des rats F344 et à des souris B6C3F1 à des doses orales de 40 à 300 mg/kg (environ 2,0 fois la dose humaine en mg/m2). À la dose élevée, une toxicité systématique a été observée chez les deux espèces, notamment une diminution du poids testiculaire.
Grossesse
Catégorie C: Il n'existe pas d'études adéquées et bien contrôlées chez la femme enceinte. De plus, il n'y a pas d'études de tératogénéité chez les non-rongeurs (p. ex. les lapins). La théophylline n'a pas été tétratogène chez la souris CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 400 mg/kg, soit environ 2,0 fois la dose humaine en mg/m, ni chez le rat CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 260 mg/kg, soit environ 3,0 fois la dose humaine recommandée en mg/m2. À une dose de 220 mg/kg, une embryotoxicité a été observée chez le rat en l'absence de toxicité maternelle.
Les Mères Qui Allaient
La théophylline est excrétée dans le lait maternel et peut causer de l'irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les aliments humains qui vont. La concentration de théophylline dans le lait maternel est à peu près équivalente à la concentration sérique maternelle. L'ONU nourrisson ingérant des nations unies litre de lait maternel contenant de 10 à 20 µg / mL de théophylline par jour est susceptible de recevoir de 10 à 20 mg de théophylline par jour. Les effets indésirables graves chez le nourrisson sont peu probables à moins que la mère ne présente des concentrations sérieuses toxiques de théophylline.
Utilisation Pédiatrique
La théophylline est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS ET UTILISATION). La dose d'entretien de théophylline doit être choisie avec prudence chez les patients pédiatriques car le taux de clairance de la théophylline est très variable dans la tranche d'âge des nouveaux-nés aux adolescents (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Le Tableau I, AVERTISSEMENT, et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Le Tableau V). En raison de l'immaturité des voies métaboliques de la théophylline chez les nourrissons de moins d'un an, une attention particulière à la sélection de la posologie et une surveillance fréquente des concentrations sérieuses de théophylline sont nécessaires lorsque la théophylline est prescrite à des patients pédiatriques de ce groupe d'âge.
Utilisation Gériatrique
Les patients âgés courent un risque significativement plus élevé de présenter une toxicité grave de la théophylline que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques associés au vieillissement. La clarté de la théophylline est réduite chez les patients de plus de 60 ans, ce qui entraîne une augmentation des concentrations sérieuses de théophylline en réponse à une dose donnée de théophylline. La liaison aux protéines peut être diminuée chez les personnes âgées ce qui entraîne une plus grande proportion de la concentration sérique totale de théophylline sous la forme pharmacologiquement active non liée. Les patients âgés semblent également plus sensibles aux effets toxiques de la théophylline après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Pour ces raisons, la dose quotidienne maximale de théophylline chez les patients âgés de plus de 60 ans ne doit généralement pas dépasser 400 mg / jour, sauf si le patient continue d'être symptomatique et si la concentration maximale de théophylline à l'état d'équilibre est < 10 mcg / mL (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Des doses de théophylline supérieures à 400 mg / j doivent être prescrites avec prudence chez les patients âgés.
AVERTISSEMENT
La Maladie Concomitante
Asmafilina doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'excerbation de la maladie concomitante:
Ulcère peptique actif troubles convulsifs arythmies cardiaques (à l'exclusion des bradyarythmies)
Conditions Qui Réduisent La Clarté De L'Asmafilina
Il existe plusieurs causes facilement identifiables de réduction de la clarté de l'Asmafilina. Si le débit de perfusion n'est pas correctement réduit en présence de ces facteurs de risque, une toxicité grave et potentiellement mortelle de l'Asthafilina peut survenir. Une attention particulière doit être accordée aux avantages et aux risques de L'utilisation d'Yasmafilina et à la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sérieuses d'Yasmafilina chez les patients présentant les facteurs de risque suivants:
Âge
Nouveau-nés (nés à terme et prématurés) enfants < 1 an personnes âgées (>60 ans)
Simultanées Maladies
Oedème pulmonaire aigu Insuffisance cardiaque Congestive fièvre Cor-pulmonaire, ≥ 102°F pendant 24 heures ou plus, ou élévation modérée de la température pendant de plus longues périodes hypothyroïdie maladie du foie, cirrhose, hépatite aiguë fonction rénale réduite chez les nourrissons < 3 mois Septicémie avec défaillance multi-organes choc
La Cessation du Tabagisme
Interactions Médicamenteuses
Ajout d'un médicament qui inhibe le métabolisme de L'Asthafilina (par exemple, cimétidine, érythromycine, tacrine) ou l'arrêt d'un médicament administré simultanément qui améliore le métabolisme de L'Asthafilina (par exemple, carbamazépine, rifampine). (Voir PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Tableau ll.)
Lorsque des signes ou symptômes de toxicité de L'Asthafilina sont présents
Chaque fois qu'un patient recevant Asmafilina développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétés, ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité d'Asmafilina (même si une autre cause peut être suspectée), la perfusion intraveineuse doit être arrêtée et une concentration sérique d'Asmafilina mesurée immédiatement.
La Posologie Augmente
L'augmentation de la dose d'Yasmafilina par voie intraveineuse ne doit pas être effectuée en réponse à une exacerbation aiguë des symptômes, sauf si la concentration sérique d'Yasmafilina à l'état d'équilibre est < 10 mcg/mL.
Comme le taux de clairance de L'Asthafilina peut être dose-dépendant (c est à dire, les concentrations sérieuses à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de la concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, limiter les augmentations de la vitesse de perfusion à environ 25% de la vitesse de perfusion précédente réduira le risque d'augmentations excessives involontaires de la concentration sérique D'Asmafilina (voir Posologie et ADMINISTRATION, tableau VI).
Les Solutions contenant du dextrose sans électrolytes ne doivent pas être administrées simultanément avec du sang par le même ensemble de perfusion en raison de la possibilité d'agglomération des érythrocytes.
L'administration intraveineuse de ces solutions peut provoquer une surcharge hydrique entraînant une dilution des concentrations sérieuses d'électrolytes, une surhydratation, des États congestionnés ou un œdème pulmonaire.
Parce que les doses de ces médicaments sont titrées en fonction de la réponse (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION), aucun additif ne devrait être fait à Asmafilina dans 5% Dextrose injection USP.
PRÉCAUTION
Général
Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent modifier la clarté D'Asmafilina et nécessiter un ajustement posologique doit être effectué avant l'initiation du traitement par Asmafilina et avant l'augmentation de la dose d'Asmafilina (voir AVERTISSEMENT).
Surveillance Des Concentrations Sérieuses D'Asthafilina
Les mesures sérieuses de la concentration d'Ismafilina sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. Plus précisément, la concentration sérique D'Asthafilina doit être mesurée comme suit:
- Avant de faire une augmentation de la dose de verser de déterminer si la concentration sérique hne sous-thérapeutique chez des Nations unies patients qui continuent d'être symptomatiques.
- Chaque fois que des signes ou des symptômes de toxicité d'Yasmafilina sont présents.
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie concomitante existante ou un changement dans le schéma thérapeutique du patient qui peut modifier la clarté D'Asmafilina (par exemple, fièvre > 102 ° F soutenue pendentif ≥ 24 heures, l'hépatite, ou médicaments énumérés dans Tableau ll sont ajoutés ou interrompus).
Chez les patients qui n'ont pas reçu d'Asthafilina au cours des 24 heures précédentes, une concentration sérique doit être mesurée 30 minutes après la fin de la dose de charge intraveineuse pour déterminer si la concentration sérique est < 10 mcg/mL indiquant la nécessité d'une dose de charge supplémentaire ou > 20 mcg/mL indiquant la nécessité de retarder le début de la perfusion intraveineuse constante. Une fois que la perfusion a commencé, une deuxième mesure doit être obtenue après une demi-vie attendue (par exemple, environ 4 heures chez les enfants âgés de 1 à 9 ans et 8 heures chez les adultes non-fumeurs, voir Le Tableau I verser la demi-vie attendue dans des populations de patients supplémentaires). La deuxième mesure doit être comparée à la première pour déterminer la direction dans laquelle la concentration sérique a changé. Le débit de perfusion peut ensuite être ajusté avant que l'état d'équilibre ne soit atteint afin d'éviter une concentration excessive ou sous-thérapeutique d'Asthafilina.
Si un patient a reçu Asmafilina au cours des 24 heures précédentes, la concentration sérique doit être mesurée avant d'administrer une dose de charge intraveineuse pour s'assurer que cela est sûr. Si une dose de charge n'est pas indiquée (c est à dire, la concentration sérique d'Asmafilina est ≥ 10 mcg / mL), une deuxième mesure doit être obtenue comme ci-dessus au moment approprié après le début de la perfusion intraveineuse. Si, en revanche, une dose de charge hne indiquée (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION pour des indications sur le choix de la dose de charge appropriée), un deuxième échantillon de sang doit être prélevé après la dose de charge et un troisième échantillon doit être prélevé une demi-vie attendue après le début de la perfusion constante pour déterminer la direction dans laquelle la concentration sérique a changé.
Une fois les procédures ci-dessus liées à l'initiation de la perfusion intraveineuse d'Yasmafilina terminées, des échantillons sérieux ultérieurs pour la détermination de la concentration d'Yasmafilina doivent être prélevés à intervalles de 24 heures pendant toute la durée de la perfusion. Le taux de perfusion d'Yasmafilina doit être augmenté ou diminué selon le cas en fonction des taux sérieux d'Yasmafilina.
Lorsque des signes ou des symptômes de toxicité de l'asthme sont présents, la perfusion intraveineuse doit être arrêtée et un échantillon sérique pour la concentration d'asthme doit être prélevé dès que possible, analysé immédiatement et le résultat signalé au clinicien sans délai. Chez les patients chez qui une diminution de la liaison aux protéines sérieuses est suspectée (par exemple, cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration d'Asmafilina non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg/mL.
Les concentrations salivaires d'Asthafilina ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la posologie sans techniques spéciales.
Une évaluation clinique et des déterminations périodiques en laboratoire sont nécessaires pour surveiller les changements de l'équilibre hydrique, des concentrations d'électrolytes et de l'équilibre acido-basique pendant un traitement prolongé ou lorsque l'état du patient le justifie.
Ne pas utiliser de récepteur en plastique en série.
Si l'administration est contrôlée par un dispositif de pompage, il faut prendre soin d'arrêter l'action de pompage avant que le résultat ne sèche ou qu'une embolie gazeuse puisse en résulter.
Ces solutions sont destinées à l'administration intraveineuse à l'aide d'un équipement stérile. Il est recommandé de remplacer l'appareil d'administration intraveineuse au moins une fois toutes les 24 heures.
N utiliser que si la solution hne claire et si le récepteur et les articulations sont intacts.
Effets sur les Tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, L'Osmafilina à des concentrations sérieuses comprend entre 10 et 20 mcg / mL augmentant modestement la glycémie (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%), l'acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dl à 6 mg / dl), les acides gras libres (d'une moyenne de 451 mg / dl µEq / L à 800 µEQ / L, cholestérol total (d'une moyenne de 140 vs 160 mg/dL), HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg/dL), rapport HDL/LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion urinaire de cortisol libre (d'une moyenne de 44 à 63 µg / 24 h). Asmafilina à des concentrations sérieuses comprises entre 10 et 20 mcg / mL peut également diminuer de manière transitoire les concentrations sérieuses de triiodothyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dl après 4 semaines d'ASM). L'importance clinique de ces modifications doit être mise en équilibre avec le bénéfice thérapeutique potentiel d'Asthafilina chez chaque patient.
Carcinogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à Long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales de 30 à 150 mg/kg) et le rat (doses orales de 5 à 75 mg/kg). Les résultats sont en attente. Asmafilina a été étudié chez Ames salmonella, in vivo et in vitro cytogénétique, micronoyaux et systèmes de test des ovaires de hamster chinois et n'a pas été montré génotoxique.
Dans une étude de reproduction continue de 14 Semaines, Asmafilina a été administré à des couples de souris B6C3F1 à des doses orales de 120, 270 et 500 mg / kg (environ 1.0-3.0 fois la dose humaine en mg / m2) altération de la fécondité, comme en témoignent les diminutions du nombre de petits vivants par portée, les diminutions du nombre moyen de portées par couple fertile et les augmentations de la période de gestation à la dose élevée ainsi que les diminutions de la proportion de petits nés vivants à la dose moyenne et. Au cours d'études de toxicité de 13 Semaines, Asmafilina a été administré à des rats F344 et à des souris b6c3f1 à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (environ 2.0 fois la dose humaine sur une base mg / m2). À la dose élevée, une toxicité systématique a été observée chez les deux espèces, y compris une diminution du poids testiculaire
Grossesse
CATÉGORIE C: Il n'existe pas d'études adéquées et bien contrôlées chez la femme enceinte. De plus, il n'y a pas d'études de tératogénéité chez les non-rongeurs (par exemple, le lapin). L'Asthafilina n'a pas été tétratogène chez la souris CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 400 mg/kg, soit environ 2,0 fois la dose humaine en mg/m2, ni chez le rat CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 260 mg/kg, soit environ 3,0 fois la dose humaine recommandée en mg/m2. À une dose de 220 mg/kg, une embryotoxicité a été observée chez le rat en l'absence de toxicité maternelle.
Les Mères Qui Allaient
Asmafilina est excrétée dans le lait maternel et peut causer de l'irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les aliments humains qui vont. La concentration d'Asmafilina dans le lait maternel est à peu près équivalente à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson ingérant un litre de lait maternel contenant 10-20 mcg / mL d'Ammonafilina par jour est susceptible de recevoir 10-20 mg d'Ammonafilina par jour. Les effets indésirables graves chez le nourrisson sont peu probables à moins que la mère ne présente des concentrations sérieuses toxiques d'Ismafilina.
Utilisation Pédiatrique
Asmafilina est sûr et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS ET UTILISATION). Le taux de perfusion constant d'Asthafilina par voie intraveineuse doit être choisi avec prudence chez les patients pédiatriques, car le taux de clairance de L'Asthafilina est très variable dans la tranche d'âge des nouveaux-nés aux adolescents (voir Pharmacologie clinique, Tableau I, mises en garde, et Posologie et ADMINISTRATION, Tableau V). En raison de l'immaturité des voies métaboliques d'Asmafilina chez les patients pédiatriques de moins d'un an, une attention particulière à la sélection de la posologie et une surveillance fréquente des concentrations sérieuses d'Asmafilina sont nécessaires lorsque Asmafilina est prescrit à des patients pédiatriques de ce groupe d'âge.
Utilisation Gériatrique
Les patients âgés courent un risque significativement plus élevé de présenter une toxicité grave de L'Asthafilina que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques associés au vieillissement. La clairance d'Asmafilina est réduite chez les patients âgés de plus de 60 ans, ce qui entraîne une augmentation des concentrations sérieuses D'Asmafilina en réponse à un taux de perfusion donné D'Asmafilina. La liaison aux protéines peut être diminuée chez les personnes âgées ce qui entraîne une plus grande proportion de la concentration sérique totale d'Ammonafilina sous la forme pharmacologiquement active non liée. Les patients âgés semblent également plus sensibles aux effets toxiques de L'Asthafilina après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Pour ces raisons, le débit de perfusion maximal d'Yasmafilina chez les patients âgés de plus de 60 ans ne doit généralement pas dépasser 17 mg / h, sauf si le patient continue d'être symptomatique et si la concentration sérique d'Yasmafilina à l'état d'équilibre est < 10 mcg / mL (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Le taux de perfusion d'Asthafilina supérieur à 17 mg/h doit être prescrit avec prudence chez les patients âgés.
AVERTISSEMENT
La Maladie Concomitante
La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'excerbation de la maladie concomitante:
Actif de l''ulcère gastro-duodénal
Les désordres de saisie
Arythmies cardiaques (à l'exclusion des bradyarythmies)
Conditions Qui Réduisent La Clarté De La Théophylline
Il existe plusieurs causes facilement identifiables de réduction de la clarté de la théophylline. Si la dose quotidienne totale n'est pas réduite de manière appropriée en présence de ces facteurs de risque, une toxicité sévère et potentiellement mortelle de la théophylline peut survenir. Une attention particulière doit être accordée aux avantages et aux risques de l'utilisation de la théophylline et à la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sérieuses de théophylline chez les patients présentant les facteurs de risque suivants:
Âge
Les nouveau-nés (prématurés et à terme)
Les enfants de < 1 an
Personnes âgées (>60 ans)
Simultanées Maladies
Œdème pulmonaire aigu
Insuffisance cardiaque Congestive
Cœur pulmonaire
Fièvre, ≥ 102° F pendentif en 24 heures ou plus, ou élévation de température minimum pendentif de plus longues périodes
Hypothyroïdie
Maladie du foie, cirrhose, hépatite aiguë
Fonction rénale réduite chez les nourrissons de moins de 3 mois
Septicémie avec défaillance multi-organes
Choc
La Cessation du Tabagisme
Interactions Médicamenteuses
Ajout d'un médicament qui inhibe le métabolisme de la théophylline (p. ex., cimétidine, érythromycine, tacrine) ou arrêt d'un médicament administré simultanément qui améliore le métabolisme de la théophylline (p. ex., carbamazépine, rifampine) (voir Précautions: INTERACTIONS médicamenteuses, Tableau II).
Lorsque des signes ou des symptômes de toxicité de la théophylline sont présents
Chaque fois qu'un patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétés, ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité de la théophylline (même si une autre cause peut être suspectée), des doses supplémentaires de théophylline doivent être retenues et une concentration sérique de théophylline mesurée immédiatement. Les Patients doivent être informés de ne pas poursuivre toute posologie entraînant des effets indésirables et de retenir les doses ultérieures jusqu'à ce que les symptômes aient disparu, date à laquelle le professionnel de la santé peut demander au patient de reprendre le médicament à une dose plus faible (voir Posologie et ADMINISTRATION, directives posologiques, tableau VI).
La Posologie Augmente
Les augmentations de la dose de théophylline ne doivent pas être effectuées en réponse à une exacerbation aiguë des symptômes d'une maladie pulmonaire chronique car la théophylline apporte peu d'avantages supplémentaires à la bête inhalée2 - agonistes sélectifs et corticostéroïdes administrés par voie systématique dans cette circonstance et augmente le risque d'effets indésirables. Une concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre doit être mesurée avant d'augmenter la dose en réponse à des symptômes chroniques persistants afin de déterminer si une augmentation de la dose est sans danger. Avant d'augmenter la dose de théophylline sur la base d'une faible concentration sérique, le professionnel de la santé doit déterminer si l'échantillon de sang a été prélevé à un moment approprié par rapport à la dose et si le patient a respecté le régime prescrit (voir Précautions, Tests de laboratoire).
Comme le taux de clairance de la théophylline peut être dose-dépendant (c.-à-d. que les concentrations sérieuses à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de la concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, limiter les augmentations de dose à environ 25% de la dose quotidienne totale précédente réduira le risque d'augmentations excessives involontaires de la concentration sérique de théophylline (voir Posologie et ADMINISTRATION, tableau VI).
PRÉCAUTION
Général
Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent modifier la clarté de la théophylline et nécessiter un ajustement de la posologie doit avoir lieu avant le début du traitement par la théophylline, avant l'augmentation de la dose de théophylline et pendant le suivi (voir AVERTISSEMENT). La dose de théophylline choisie pour l'initiation du traitement doit être faible et, si toléré, augmentation lente sur une période d'une semaine ou plus, la dose finale étant guidée par la surveillance des concentrations sérieuses de théophylline et de la réponse clinique du patient (voir Posologie et ADMINISTRATION, Tableau V).
Surveillance Des Concentrations Sérieuses De Théophylline
Les mesures de concentration sérique de théophylline sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. Plus précisément, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée comme costume:
- Lors de l'initiation du traitement verser guider l'ajustement posologique finale après Titre.
- Avant de faire une augmentation de la dose de verser de déterminer si la concentration sérique hne sous-thérapeutique chez des Nations unies patients qui continuent d'être symptomatiques.
- Chaque fois que des signes ou des symptômes de toxicité de la théophylline sont présents.
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie chronique ou un changement dans le régime de traitement du patient qui peut modifier la clarté de la théophylline (par exemple, fièvre > 102°F maintenue pendant ≥ 24 heures, hépatite, ou les médicaments énumérés dans le tableau II sont ajoutés ou interrompus).
Pour guider une augmentation de dose, l'échantillon de sang doit être obtenu au moment de la concentration sérique maximale attendue de théophylline, 12 heures après une dose à l'état d'équilibre (la plage de concentration sérique maximale attendue de théophylline se situe entre 5 et 15 mcg / mL). Pour la plupart des patients, l'état d'équilibre sera atteint après 3 jours d'administration lorsqu'aucune dose n'a été manquée, qu'aucune dose supplémentaire n'a été ajoutée et qu'aucune des doses n'a été prise à intervalles inégaux. L'ONU creux de concentration (je.e., à la fin de l'intervalle de dosage) ne fournit aucune information utile supplémentaire et peut conduire à une augmentation de dose inappropriée puisque la concentration sérique maximale de théophylline peut être deux fois ou plus supérieure à la concentration minimale avec une formulation à libération prolongée. Si l'échantillon sérique est prélevé plus ou moins de douze (12) heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec prudence, car la concentration peut ne pas refléter la concentration maximale. En revanche, lorsque des signes ou des symptômes de toxicité de la théophylline sont présents, l'échantillon sérique doit être prélevé dès que possible, analysé immédiatement et le résultat signalé au professionnel de la santé sans délai. Chez les patients chez qui une diminution de la liaison aux protéines sérieuses est suspectée (e.g., cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / mL les concentrations de salive de théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la posologie sans techniques spéciales
Effets sur les Tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, la théophylline à des concentrations sérieuses comprennent entre 10 et 20 mcg/mL augmentant légèrement la glycémie (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%), l'acide urique (d'une moyenne de 4 mg/dL à 6 mg/dL), les acides gras libres (d'une moyenne de 451 µEq/l à 800 µEq/160 mg/dl), le HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg/dl), rapport HDL/LDL (à partir d'une moyenne de 0.5 à 0.7), et l'extraction urinaire libre de cortisol (d'une moyenne de 44 à 63 µg / 24 h). La théophylline à des concentrations sérieuses comprises entre 10 et 20 mcg / mL peut également diminuer de manière transitoire les concentrations sérieuses de tri-iodothyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dl après 4 semaines de théophylline). L'importance clinique de ces changements doit être mise en équilibre avec le bénéfice thérapeutique potentiel de la théophylline chez chaque patient
Carcinogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à Long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales de 30 à 150 mg/kg) et le rat (doses orales de 5 à 75 mg/kg). Les résultats sont en attente.
La théophylline a été étudiée chez Ames salmonella, in vivo et in vitro cytogénétique, micronoyaux et systèmes de test des ovaires de hamster chinois et n'a pas été montré génotoxique.
Dans une étude de reproduction continue de 14 Semaines, la théophylline, administrée à des couples de souris B6C3F1 à des doses orales de 120, 270 et 500 mg / kg (environ 1,0 à 3,0 fois la dose humaine sur un mg / m2 base) altération de la fécondité, comme en témoignent la diminution du nombre de petits vivants par portée, la diminution du nombre moyen de portées par couple fertile et l'augmentation de la période de gestation à la dose élevée ainsi que la diminution de la proportion de petits nés vivants à la dose moyenne et élevée. Dans les études de toxicité de 13 Semaines, la théophylline a été administrée à des rats F344 et à des souris b6c3f1 à des doses orales de 40-300 mg / kg (environ 2,0 fois la dose humaine sur une dose mg / m2 base). À la dose élevée, une toxicité systématique a été observée chez les deux espèces, notamment une diminution du poids testiculaire.
Grossesse
Catégorie C
Dans des études dans lesquelles des souris gravides, des rats et des lapins ont été dosés pendant la période d'organogenèse, la théophylline a produit des effets tératogènes.
Dans les études portant sur des souris, une dose intrapéritonéale unique égale ou supérieure à 100 mg / kg (approximativement égale à la dose orale maximale recommandée pour les adultes sous mg / m2 base) au cours de l'organogenèse produit une fente palatine et des anomalies numériques. Micromelia, micrognathia, pied bot, hématome sous-cutané, pauvres ouvertes, et embryolethality ont été observés à des doses qui sont environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes sur une mg / m2 base.
Dans une étude avec des rats dosés de la conception à l'organogenèse, une dose orale de 150 mg / kg / jour (environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes sur une mg / m2 de base), un produit des anomalies numériques. Une embryolétalité a été observée avec une dose sous-cutanée de 200 mg / kg / jour (environ 4 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes sous mg / m2 base).
Dans une étude dans laquelle des lapines gravides ont été administrées tout au long de l'organogenèse, une dose intraveineuse de 60 mg / kg / jour (environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes sous mg / m2 base), qui a causé la mort d'une biche et des signes cliniques chez d'autres, a produit une fente palatine et a été embryoléthale. Doses à et au-dessus de 15 mg / kg / jour (moins que la dose orale maximale recommandée pour les adultes sur une mg / m2 base) a augmenté l'indice des variations squelettiques.
Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée des études chez les femmes enceintes. La théophylline ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Les Mères Qui Allaient
La théophylline est excrétée dans le lait maternel et peut causer de l'irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les aliments humains qui vont. La concentration de théophylline dans le lait maternel est à peu près équivalente à la concentration sérique maternelle. L'ONU nourrisson ingérant des nations unies litre de lait maternel contenant de 10 à 20 µg / mL de théophylline par jour est susceptible de recevoir de 10 à 20 mg de théophylline par jour. Les effets indésirables graves chez le nourrisson sont peu probables à moins que la mère ne présente des concentrations sérieuses toxiques de théophylline.
Utilisation Pédiatrique
La théophylline est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATION). La dose d'entretien de théophylline doit être choisie avec prudence chez les patients pédiatriques car le taux de clairance de la théophylline est très variable dans la tranche d'âge des nouveaux-nés aux adolescents (voir Pharmacologie clinique, Tableau I, mises en garde, et Posologie et ADMINISTRATION, Tableau V). En raison de l'immaturité des voies métaboliques de la théophylline chez les nourrissons de moins d'un an, une attention particulière à la sélection de la posologie et une surveillance fréquente des concentrations sérieuses de théophylline sont nécessaires lorsque la théophylline est prescrite à des patients pédiatriques de ce groupe d'âge.
Utilisation Gériatrique
Les patients âgés courent un risque significativement plus élevé de présenter une toxicité grave de la théophylline que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques associés au vieillissement. La clarté de la théophylline est diminuée en moyenne de 30% chez les adultes âgés en bonne santé ( > 60 ans) par rapport aux jeunes adultes en bonne santé. La clairance de la théophylline peut être encore réduite par des maladies concomitantes réparées chez les personnes âgées, qui altèrent davantage la clairance de ce médicament et ont le potentiel d'augmenter les taux sérieux et la toxicité potentielle. Ces affections comprennent une insuffisance rénale, une maladie pulmonaire obstructionniste chronique, une insuffisance cardiaque congestive, une maladie hépatique et une prévalence d'accumulation de l'utilisation de certains médicaments (Voir PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES) avec le potentiel d'interaction pharmacocinétique et pharmacodynamique. La liaison aux protéines peut être diminuée chez les personnes âgées, ce qui entraîne une augmentation de la concentration sérique totale de théophylline sous la forme pharmacologiquement active non liée. Les patients âgés semblent également plus sensibles aux effets toxiques de la théophylline après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sérieuses de théophylline sont nécessaires chez les patients âgés (voir Précautions, surveillance des Concentrations sérieuses de théophylline, et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). La dose quotidienne maximale de théophylline chez les patients âgés de plus de 60 ans ne doit généralement pas dépasser 400 mg / jour, sauf si le patient continue d'être symptomatique et si la concentration maximale de théophylline à l'état d'équilibre est < 10 mcg / mL (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Des doses de théophylline supérieures à 400 mg / j doivent être prescrites avec prudence chez les patients âgés.
Les effets indésirables associés à la théophylline sont généralement bénins lorsque les concentrations sérieuses maximales de théophylline sont < 20 mcg / mL et se composent principalement d'effets indésirables transitoires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Lorsque les concentrations sérieuses maximales de théophylline dépassent de 20 µg / mL, cependant, la théophylline produit de l'ONU large éventail d'effets indésirables, y compris des vomissements persistants, des arythmies cardiaques et des crises intraitables qui peuvent être mortelles (voir SURDOSAGE). Les effets indésirables transitoires de type caféine survivent chez environ 50% des patients lorsque le traitement par théophylline est initié à des doses supérieures aux doses initiales recommandées (par exemple > 300 mg/jour chez les adultes et > 12 mg/kg/jour chez les enfants de plus de > 1 an). Au cours de l'initiation du traitement à la théophylline, des effets indésirables similaires à la caféine peuvent modifier de manière transitoire le comportement du patient, en particulier chez les enfants d'âge scolaire, mais cette réponse persiste rarement.
L'initiation du traitement par la théophylline à une faible dose avec un titre prêt ultérieurement à une dose maximale prédéterminée en fonction de l'âge réduira considérablement la fréquence de ces effets indésirables transitoires (voir chez un faible pourcentage de patients (<3% des enfants et < 10% des adultes), les effets indésirables similaires à la caféine persistants pendant le traitement d entretien, même.e., De 10 à 20 µg / mL). La réduction de la posologie peut atténuer les effets indésirables de type caféine chez ces patients, cependant, les effets indésirables persistants devraient entraîner une réévaluation de la nécessité de poursuivre le traitement à la théophylline et du bénéfice thérapeutique potentiel d'un traitement alternatif
Les autres effets indésirables rapportés à des concentrations sérieuses de théophylline < 20 mcg / mL comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements des muscles squelettiques fins et la diurèse transitoire. Chez les patients présentant une hypoxie secondaire à la BPCO, une tachycardie auriculaire multifocale et un flutter ont été rapportés à des concentrations sérieuses de théophylline ≥ 15 mcg / mL. Il y a eu quelques cas isolés de convulsions à des concentrations sérieuses de théophylline < 20 mcg / mL chez des patients atteints d'une maladie neurologique sous-jacente ou chez des patients âgés. L'apparition de crises chez les patients âgés avec des concentrations sériques de théophylline < 20 mcg / mL peut être secondaire à une diminution de la liaison aux protéines, ce qui entraîne une plus grande proportion de la concentration sérique totale de théophylline sous la forme pharmacologiquement active non liée. Les caractéristiques cliniques des convulsions rapportées chez les patients présentant des concentrations sérieuses de théophylline < 20 mcg / mL ont généralement été plus légères que les convulsions associées à des concentrations sérieuses excessives de théophylline résultant d'un surdosage (i.e., ils ont généralement été transitoires, souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et n'ont pas entraîné de résident neurologique)
Tableau IV: Manifestations de la toxicité de la théophylline.*
Signe / Symptôme | Pourcentage de patients présentant un signe ou un symptôme | |||
Surdosage aigu (grandes Ingés uniques) | Âge du surdosage chronique (Doses excessives multiples ) | |||
Étude 1 (n=157) | Étude 2 (n=14) | Étude 1 (n=92) | Étude 2 (n=102) | |
Asymptomatiques | NR** | 0 | NR** | 6 |
Le système digestif | ||||
Vomissement | 73 | 93 | 30 | 61 |
Les Douleurs Abdominales | NR** | 21 | NR** | 12 |
Diarrhée | NR** | 0 | NR** | 14 |
Hématémèse | NR** | 0 | NR** | 2 |
Métabolique / Autre | ||||
L'hypokaliémie | 85 | 79 | 44 | 43 |
Hyperglycémie | 98 | NR** | 18 | NR** |
Perturbation acide / base | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rhabdomyolyse | NR** | 7 | NR** | 0 |
Cardiovasculaire | ||||
Tachycardie sinusale | 100 | 86 | 100 | 62 |
Autres tachycardies supraventriculaires | 2 | 21 | 12 | 14 |
Battements prématurés ventriculaires | 3 | 21 | 10 | 19 |
La Fibrillation auriculaire ou de flutter | 1 | NR** | 12 | NR** |
Tachycardie auriculaire multifocale | 0 | NR** | 2 | NR** |
Arythmies ventriculaires avec instabilité hémodynamique | 7 | 14 | 40 | 0 |
L'hypotension et choc | NR** | 21 | NR** | 8 |
Neurologique | ||||
Nervosité | NR** | 64 | NR** | 21 |
Tremblement | 38 | 29 | 16 | 14 |
Désorientation | NR** | 7 | NR** | 11 |
Saisie | 5 | 14 | 14 | 5 |
Mort | 3 | 21 | 10 | 4 |
* Ces données proviennent de deux études menées chez des patients présentant des concentrations de sérieuses de théophylline > 30 µg / mL. Dans la première Étude (Étude # 1-Shanon, Ann Intern Med 1993,119: 1161-67), des données ont été recueillies de manière prospective sur 249 cas consécutifs de toxicité de la théophylline renvoyés à un centre antipoison régional pour consultation. Dans la deuxième étude (étude #2-Sessler, Am J Med 1990,88: 567-76), les données ont été recueillies rétrospectivement sur 116 cas avec des concentrations sérieuses de théophylline > 30 trois services d'urgence. Les différences dans l'incidence des manifestations de toxicité de la théophylline entre les deux études peuvent refléter la sélection de l'échantillon à la suite du plan d'étude (e.g., dans L'Étude # 1, 48% des patients avaient des intoxications aiguës contre seulement 10% dans L'étude # 2) et différentes méthodes de déclaration des résultats. ** NR = non déclaré de manière comparable |
Les effets indésirables associés à Asmafilina sont généralement bénins lorsque les concentrations sérieuses d'Asmafilina sont < 20 mcg / mL et se composent principalement d'effets indésirables transitoires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Cependant, lorsque les concentrations sérieuses D'Asthafilina dépassent de 20 µg / mL, L'Asthafilina produit de l'ONU large éventail d'effets indésirables, notamment des vomissements persistants, des arythmies cardiaques et des crises intraitables qui peuvent être mortelles (voir SURDOSAGE).
Les autres effets indésirables rapportés à des concentrations sérieuses d'Asthafilina < 20 mcg / mL comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements des muscles squelettiques fins et la diurèse transitoire. Chez les patients présentant une hypoxie secondaire à la BPCO, des cas de tachycardie auriculaire multifocale et de flutter ont été rapportés à des concentrations sérieuses D'Asthafilina ¡15 mcg / mL. Il y a eu quelques cas isolés de convulsions à des concentrations sérieuses d'Asthafilina < 20 mcg / mL chez des patients atteints d'une maladie neurologique sous-jacente ou chez des patients âgés. L'apparition de crises chez les patients âgés avec des concentrations sérieuses d'Ammonafilina < 20 mcg / mL peut être secondaire à une diminution de la liaison aux protéines, ce qui entraîne une plus grande proportion de la concentration sérique totale d'Ammonafilina sous la forme pharmacologiquement active non liée. Les caractéristiques cliniques des convulsions rapportées chez les patients présentant des concentrations sérieuses d'Yasmafilina < 20 mcg / mL ont généralement été plus légères que les convulsions associées à des concentrations sérieuses excessives d'Yasmafilina résultant d'un surdosage (c est à dire, ils ont généralement été transitoires, souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et n'ont pas entraîné de résident neurologique). Une hypercalcémie a été rapportée chez un patient atteint d'hyperthyroïdie à des concentrations thérapeutiques D'Asthafilina (voir SURDOSAGE).
Tableau IV. Manifestations de la toxicité de l'Asthafilina.*
Signe / Symptôme | Pourcentage de patients présentant un signe ou un symptôme | |||
Surdosage Aigu (Ingestion Unique Importante) | Surdosage Chronique (Doses Excessives Multiples) | |||
Étude 1 (n=157) | Étude 2 (n=14) | Étude 1 (n=92) | Étude 2 (n=102) | |
Asymptomatiques | NR** | 0 | NR** | 6 |
Le système digestif | ||||
Vomissement | 73 | 93 | 30 | 61 |
Les Douleurs Abdominales | NR** | 21 | NR** | 12 |
Diarrhée | NR** | 0 | NR** | 14 |
Hématémèse | NR** | 0 | NR** | 2 |
Métabolique / Autre | ||||
L'hypokaliémie | 85 | 79 | 44 | 43 |
Hyperglycémie | 98 | NR** | 18 | NR** |
Perturbation acide / base | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rhabdomyolyse | NR** | 7 | NR** | 0 |
Cardiovasculaire | ||||
Tachycardie sinusale | 100 | 86 | 100 | 62 |
Autres tachycardies supraventriculaires | 2 | 21 | 12 | 14 |
Battements prématurés ventriculaires | 3 | 21 | 10 | 19 |
La Fibrillation auriculaire ou de flutter | 1 | NR** | 12 | NR** |
Tachycardie auriculaire multifocale | 0 | NR** | 2 | NR** |
Arythmies ventriculaires avec instabilité hémodynamique | 7 | 14 | 40 | 0 |
L'hypotension et choc | NR** | 21 | NR** | 8 |
Neurologique | ||||
Nervosité | NR** | 64 | NR** | 21 |
Tremblement | 38 | 29 | 16 | 14 |
Désorientation | NR** | 7 | NR** | 11 |
Saisie | 5 | 14 | 14 | 5 |
Mort | 3 | 21 | 10 | 4 |
* Ces données proviennent de deux études menées chez des patients présentant des concentrations sérieuses d'Asthafilina > 30 mcg / mL. Dans la première Étude (Étude # 1-Shanon, Ann lntern Med 1993,119: 1161-67), des données ont été recueillies de manière prospective sur 249 cas consécutifs de toxicité de l " Asmafilina renvoyés à un centre antipoison régional pour la consultation. Dans la deuxième étude (étude #2-Sessler, Am J Med 1990,88: 567-76), des données ont été recueillies rétrospectivement sur 116 cas avec des concentrations sérieuses d'Ammonafilina > 30 mcg / mL parmi 6000 échantillons de sang obtenus pour mesurer les concentrations sérieuses d'Ammonafilina dans trois services d'urgence. Les différences dans l'incidence des manifestations de toxicité de L'Asthafilina entre les deux études peuvent refléter la sélection de l'échantillon à la suite du plan d'étude (e.g., dans L'Étude # 1, 48% des patients avaient des intoxications aiguës contre seulement 10% dans L'étude # 2) et différentes méthodes de déclaration des résultats. ** NR = non déclaré de manière comparable |
Les réactions qui peuvent survenir en raison de la solution ou de la technique d'administration comprennent une réponse fébrile, une infection au site d'injection, une thrombose veineuse ou une phlébite s'étendant à partir du site d'injection, une extravasation et une hypervolémie.
Les effets indésirables associés à la théophylline sont généralement bénins lorsque les concentrations sérieuses maximales de théophylline sont < 20 mcg / mL et se composent principalement d'effets indésirables transitoires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Lorsque les concentrations sérieuses maximales de théophylline dépassent de 20 µg / mL, cependant, la théophylline produit de l'ONU large éventail d'effets indésirables, y compris des vomissements persistants, des arythmies cardiaques et des crises intraitables qui peuvent être mortelles (voir SURDOSAGE). Les effets indésirables transitoires de type caféine survivent chez environ 50% des patients lorsque le traitement par la théophylline est initié à des doses supérieures aux doses initiales recommandées (par exemple > 300 mg / jour chez l'adulte et > 12 mg / kg / jour chez l'enfant de plus de 1 an). Au cours de l'initiation du traitement à la théophylline, des effets indésirables similaires à la caféine peuvent modifier de manière transitoire le comportement du patient, en particulier chez les enfants d'âge scolaire, mais cette réponse persiste rarement. L'initiation du traitement par la théophylline à faible dose, suivie d'un titrage prêt à une dose maximale prédéterminée liée à l'âge, réduira considérablement la fréquence de ces effets indésirables transitoires (voir Posologie et ADMINISTRATION, Tableau V). Chez un faible pourcentage de patients ( < 3% des enfants et < 10% des adultes), les effets indésirables de type caféine persistent pendant le traitement d'entretien, même aux concentrations sérieuses maximales de théophylline dans la gamme thérapeutique (c.-à-d., 10-20 mcg/mL). La réduction de la posologie peut atteindre les effets indésirables de type caféine chez ces patients, cependant, les effets indésirables persistants devraient entraîner une réévaluation de la nécessité de poursuivre le traitement à la théophylline et du bénéfice thérapeutique potentiel d'un traitement alternatif.
Les autres effets indésirables rapportés à des concentrations sérieuses de théophylline < 20 mcg / mL comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements des muscles squelettiques fins et la diurèse transitoire. Chez les patients présentant une hypoxie secondaire à la BPCO, une tachycardie auriculaire multifocale et un flutter ont été rapportés à des concentrations sérieuses de théophylline ≥ 15 mcg / mL. Il y a eu quelques cas isolés de convulsions à des concentrations sérieuses de théophylline < 20 mcg / mL chez des patients atteints d'une maladie neurologique sous-jacente ou chez des patients âgés. L'apparition de crises chez les patients âgés avec des concentrations sériques de théophylline < 20 mcg / mL peut être secondaire à une diminution de la liaison aux protéines, ce qui entraîne une plus grande proportion de la concentration sérique totale de théophylline sous la forme pharmacologiquement active non liée. Les caractéristiques cliniques des convulsions rapportées chez les patients présentant des concentrations sérieuses de théophylline < 20 mcg / mL ont généralement été plus légères que les convulsions associées à des concentrations sérieuses excessives de théophylline résultant d'un surdosage (i.e., ils ont généralement été transitoires, souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et n'ont pas entraîné de résident neurologique)
Tableau IV. Manifestations de la toxicité de la théophylline.*
Pourcentage de patients présentant un signe ou un symptôme | ||||
Surdosage Aigu (Ingestion Unique Importante) | Surdosage Chronique (Doses Excessives Multiples) | |||
Signe / Symptôme | Étude 1 (n=157) | Étude 2 (n=14) | Étude 1 (n=92) | Étude 2 (n=102) |
Asymptomatiques | NR** | 0 | NR** | 6 |
Le système digestif | ||||
Vomissement | 73 | 93 | 30 | 61 |
Les douleurs abdominales | NR** | 21 | NR** | 12 |
Diarrhée | NR** | 0 | NR** | 14 |
Hématémèse | NR** | 0 | NR** | 2 |
Métabolique / Autre | ||||
L'hypokaliémie | 85 | 79 | 44 | 43 |
Hyperglycémie | 98 | NR** | 18 | NR** |
Perturbation acide / base | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rhabdomyolyse | NR** | 7 | NR** | 0 |
Cardiovasculaire | ||||
Tachycardie sinusale | 100 | 86 | 100 | 62 |
Autres tachycardies supraventriculaires | 2 | 21 | 12 | 14 |
Battements prématurés ventriculaires | 3 | 21 | 10 | 19 |
La Fibrillation auriculaire ou de flutter | 1 | NR** | 12 | NR** |
Tachycardie auriculaire multifocale | 0 | NR** | 2 | NR** |
Arythmies ventriculaires avec | ||||
instabilité hémodynamique | 7 | 14 | 40 | 0 |
L'hypotension et choc | NR** | 21 | NR** | 8 |
Neurologique | ||||
Nervosité | NR** | 64 | NR** | 21 |
Tremblement | 38 | 29 | 16 | 14 |
Désorientation | NR** | 7 | NR** | 11 |
Saisie | 5 | 14 | 14 | 5 |
Mort | 3 | 21 | 10 | 4 |
* Ces données proviennent de deux études menées chez des patients présentant des concentrations de sérieuses de théophylline > 30 µg / mL. Dans la première Étude (Étude # 1-Shanon, Ann Intern Med 1993,119: 1161-67), des données ont été recueillies de manière prospective sur 249 cas consécutifs de toxicité de la théophylline renvoyés à un centre antipoison régional pour consultation. Dans la deuxième étude (étude No 2-Sessler, Am J Med 1990,88: 567-76), des données ont été recueillies rétrospectivement sur 116 cas avec des concentrations sérieuses de théophylline > 30 mcg / mL parmi 6000 échantillons de sang obtenus pour mesurer les concentrations sérieuses de théophylline dans trois services d'urgence. Les différences dans l'incidence des manifestations de toxicité de la théophylline entre les deux études peuvent refléter la sélection de l'échantillon à la suite du plan d'étude (e.g., dans L'Étude # 1, 48% des patients avaient des intoxications aiguës contre seulement 10% dans L'étude # 2) et différentes méthodes de déclaration des résultats. ** NR =non déclaré de manière comparable. |
Général
La chronique et le profil du surdosage de théophylline influencent de manière significative les manifestations cliniques de la toxicité, de la prise en charge et des résultats. Il existe deux présentations courantes: (1) surdosage aigu, je.e. l'ingestion d'une seule dose excessive importante (>10 mg / kg) dans le contexte d'une tentative de suicide ou d'une erreur médicale isolée, et (2) un surdosage chronique, je.e., ingestion de doses répétées excessives pour le taux de clairance de la théophylline du patient. Les causes les plus courantes de surdosage chronique de théophylline comprennent l'erreur de dosage du patient ou du soignant, la prescription par un clinicien d'une dose excessive ou d'une dose normale en présence de facteurs connus pour diminuer le taux de clairance de la théophylline et l'augmentation de la dose en réponse à une exacerbation des symptômes sans mesurer
Une toxicité sévère due à un surdosage en théophylline est un événement relativement rare. Dans un organisme de maintien de la santé, la fréquence des admissions à l'hôpital pour surdosage chronique de théophylline était d'environ 1 pour 1000 personnes-années d'exposition. Dans une autre étude, parmi 6000 échantillons de sang obtenus pour mesurer la concentration sérique de théophylline, pour une raison quelconque, chez des patients traités dans un service d'urgence, 7% se situaient entre 20 et 30 mcg / mL et 3% étaient > 30 mcg / mL. Environ les deux tiers des patients présentant des concentrations sérieuses de théophylline comprises entre 20 et 30 mcg / mL présentaient une ou plusieurs manifestations de toxicité, tandis que > 90% des patients présentant des concentrations sérieuses de théophylline supérieures à 30mcg / mL étaient cliniquement intoxiqués. De même, dans d'autres rapports, une toxicité grave de la théophylline est observée principalement à des concentrations sérieuses > 30 mcg / mL
Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques du surdosage de théophylline et tenté de déterminer les facteurs qui prédisent une toxicité potentiellement mortelle. En général, les patients présentant un surdosage aigu sont moins susceptibles de présenter des crises que les patients ayant subi un surdosage chronique, à moins que la concentration sérique maximale de théophylline soit > 100 mcg / mL. Après un surdosage chronique, des convulsions généralisées, des arythmies cardiaques potentiellement mortelles et la mort peuvent survenir à des concentrations sérieuses de théophylline > 30 mcg / mL. La gravité de la toxicité après un surdosage chronique est plus fortement corrélée avec l'âge du patient que la concentration sérique maximale de théophylline, les patients > 60 ans sont les plus à risque de toxicité sévère et de mortalité après un surdosage chronique. Une maladie préexistante ou concomitante peut également augmenter de manière significative la susceptibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière, e.g., les patients atteints de troubles neurologiques ont un risque accru de convulsions et les patients atteints de maladie cardiaque ont un risque accru d'arythmies cardiaques pour une concentration sérique de théophylline donnée par rapport aux patients sans maladie sous-jacente
La fréquence de diverses manifestations rapportées de surdosage de théophylline selon le mode de surdosage sont énumérées dans le tableau IV.
Les autres manifestations de la toxicité de la théophylline comprennent une augmentation de la calcification sérique, de la créatine kinase, de la myoglobine et du nombre de leucocytes, une diminution du phosphate sérique et du magnésium, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes atteints d'uropathie obstructive.
Les crises associées à des concentrations de sérieuses de théophylline > 30 µg/mL sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivante et peuvent entraîner des lésions cérébrales irréversibles si elles ne sont pas rapidement contrôlées. La mort par toxicité de la théophylline est le plus souvent secondaire à un arrêt cardiorespiratoire et/ou à une encéphalopathie hypoxique suite à des crises généralisées prolongées ou à des arythmies cardiaques insolubles entraînant un compromis hémodynamique.
Gestion Du Surdosage
Recommandations générales pour les Patients présentant des symptômes de surdosage de théophylline ou de sérum
Concentrations de théophylline > 30 mcg / mL (Remarque: Les concentrations sérieuses de théophylline peuvent continuer à augmenter après la présentation du patient aux soins médicaux.)
- Tout en instituant simultanément un traitement, contactez un centre antipoison régional pour obtenir des informations à jour et des conseils sur l'individualisation des recommandations qui suivent.
- Instituer des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux, l'entretien des voies respiratoires et la surveillance électrocardiographique.
- Traitement des crises en raison de la morbidité et de la mortalité élevées associées aux crises théophyllineinducées, le traitement doit être rapide et agressif. Un traitement anticonvulsivante doit être initié avec une benzodiazépine intraveineuse, e.g., diazépam, par incréments de 0.1-0.2 mg / kg toutes les 1-3 minutes jusqu'à ce que les crises soient terminées. Les crises répétées doivent être traitées avec une dose de charge de phénobarbital (20 mg/kg perfusés pendant 30 à 60 minutes). Les rapports de cas de surdosage de théophylline chez l'homme et les études animales suggèrent que la phénytoïne est inefficace pour mettre fin aux crises induites par la théophylline. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour mettre fin aux crises théophyllineinducées sont proches des doses pouvant provoquer une dépression respiratoire grave ou un arrêt respiratoire, le clinicien doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients atteints de BPCO peuvent être plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires des anticonvulsivants. Le coma induit par les barbituriques ou l'administration d'une anesthésie générale peuvent être nécessaires pour mettre fin aux crises répétées ou à l'état de mal épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un surdosage en théophylline car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par la théophylline. L'Enflurane semble moins susceptible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les agents bloquants neuromusculaires seuls ne doivent pas être utilisés pour mettre fin aux crises car ils abolissent les manifestations musculo squelettiques sans mettre fin à l'activité épileptique dans le cerveau
- Prévoir le besoin d'anticonvulsivants chez les patients présentant un surdosage en théophylline et présentant un risque élevé de convulsions induites par la théophylline, e.g., les patients présentant des surdoses aiguës et des concentrations sérieuses de théophylline > 100 mcg/mL surdosage chronique chez les patients > 60 ans avec des concentrations sérieuses de théophylline > 30 mcg/ mL, la nécessité d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipée. Une benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une seringue et conservée au chevet du patient et le personnel médical qualifié pour traiter les crises doit être immédiatement disponible. Chez certains patients présentant un risque élevé de convulsions induites par la théophylline, il convient d'envisager l'administration d'un traitement anticonvulsivant prophylactique. Les Situations où un traitement prophylactique anticonvulsivant doit être envisagé chez les patients à haut risque comprenant les retards anticipés dans l'installation de méthodes d'élimination extracorporelle de la théophylline (e.g., le transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de soins de santé à un autre pour l'élimination extracorporelle) et les circonstances cliniques qui interfèrent de manière significative avec les efforts visant à améliorer la clarté de la théophylline (e.g., un nouveau-né où la dialyse peut ne pas être techniquement réalisable ou un patient avec des vomissements ne répondant pas aux antiémétiques qui est incapable de tolérer le charbon actif oral multipledose). Dans des études animales, il a été démontré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, retardait l'apparition de crises généralisées induites par la théophylline et augmentait la dose de théophylline nécessaire pour induire des crises (i.e., augmente nettement la DL50). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées chez l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg/kg perfusé pendant 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque tandis que les efforts pour améliorer la clarté de la théophylline sont poursuivis. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les patients âgés et les patients atteints de BPCO
- Traitement des arythmies cardiaques La tachycardie sinusale et les battements prématurés ventriculaires simples ne sont pas des signes avant-coureurs d'arythmies potentiellement mortelles, ils ne nécessitent pas de traitement en l'absence de compromis hémodynamique, et ils résolvent avec une diminution des concentrations sérieuses de théophylline. D'autres arythmies, en particulier celles associées à un compromis hémodynamique, doivent être traitées avec un traitement antiarythmique approprié au type d'arythmie.
- Décontamination gastro-intestinale Charbon actif Orale (0.5 g / kg jusqu'à 20 g et répéter au moins une fois 1-2 heures après la première dose) est extrêmement efficace pour bloquer l'absorption de la théophylline dans tout le tractus gastro-intestinal, même lorsqu'il est administré plusieurs heures après l'ingestion. Si le patient vomit, le charbon de bois doit être administré par une sonde nasogastrique ou après l'administration d'un antiémétique. Les antiémétiques de la phénothiazine tels que la prochlorpérazine ou la perphénazine doivent être évités car ils peuvent abaisser le seuil de crise et provoquer fréquemment des réactions dystoniques. Une dose unique de sorbitol peut être utilisée pour favoriser la selles afin de faciliter l'élimination de la théophylline liée au charbon de bois du tractus gastro intestinal. Le Sorbitol, cependant, doit être dosé avec prudence car il s'agit d'un purgatif puissant qui peut provoquer de profondes anomalies des fluides et des électrolytes, en particulier après des doses multiples. Les combinaisons fixes de charbon liquide et de sorbitol disponibles dans le commerce doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car elles ne permettent pas d'individualiser le dosage du charbon et du sorbitol. Le sirop d'ipécac doit être évité dans les surdoses de théophylline. Bien que l'ipécac induit des vomissements, il ne réduit pas l'absorption de la théophylline à moins d'être administré dans les 5 minutes suivant l'ingestion et est même moins efficace que le charbon actif par voie orale. De plus, les vomissements induits par L'Ipecac peuvent persister pendant plusieurs heures après une dose unique et diminuer significativement la rétention et l'efficacité du charbon activé par voie orale
- Surveillance De La Concentration Sérique De Théophylline La concentration sérique de théophylline doit être mesurée immédiatement après la présentation, 2 à 4 heures plus tard, puis à des intervalles suffisants, par exemple toutes les 4 heures, pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité du traitement. Les concentrations sérieuses de théophylline peuvent continuer à augmenter après la présentation du patient aux soins médicaux en raison de l'absorption continue de la théophylline du tractus gastro-intestinal. La surveillance sérique des concentrations sériques de théophylline doit être poursuivie jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et est revenue à des niveaux non toxiques
- Procédures Générales De Surveillance La surveillance électrocardiographique doit être initiée dès la présentation et poursuivie jusqu'à ce que le taux sérique de théophylline soit revenu à un niveau non toxique. Les électrolytes sérieux et le glucose doivent être mesurés sur présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les anomalies des fluides et des électrolytes doivent être rapidement corrigées. La surveillance et le traitement doivent être poursuivis jusqu'à ce que la concentration sérique diminue en dessous de 20 mcg/mL.
- Améliorer la clarté du charbon actif orale à doses multiples de théophylline (e.g., 0.5 mg / kg jusqu'à 20 g, toutes les deux heures) augmente la clarté de la théophylline au moins deux fois par adsorption de la théophylline séchée dans les fluides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit être conservé et traverser le tractus gastro-intestinal pour être efficace, les vomissements doivent donc être contrôlés par l'administration d'antiémétiques appropriés. Alternativement, le charbon de bois peut être administré en continu à travers une sonde nasogastrique en conjonction avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon actif pour favoriser la selles afin de faciliter l'élimination de la théophylline adsorbée du tractus gastro intestinal. Le Sorbitol seul n'améliore pas la clarté de la théophylline et doit être dosé avec prudence pour éviter les selles excessives qui peuvent entraîner de graves déséquilibres liquides et électriques. Les combinaisons fixes de charbon liquide et de sorbitol disponibles dans le commerce doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car elles ne permettent pas d'individualiser le dosage du charbon et du sorbitol. Chez les patients présentant des vomissements insolubles, des méthodes extracorporelles d'élimination de la théophylline doivent être instituées (voir SURDOSAGE, Enlèvement Extracorporel).
Recommandations Spécifiques
Surdosage Aigu
- La Concentration sérique > 20 < 30 µg / mL
- Administrer une dose unique de charbon actif par voie orale. Surveiller le patient et obtenir une concentration sérique de théophylline en 2-4 heures pour s'assurer que la concentration n'augmente pas.
- La Concentration sérique > 30 < 100 µg / mL
- Administrer du charbon actif par voie orale à doses multiples et prendre des mesures pour contrôler les vomissements. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérieuses de théophylline toutes les 2-4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider d'autres décisions de traitement. Mettre en place une ablation extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir surdosage, ablation extracorporelle).
- La Concentration sérique > 100 µg / mL
- Envisager un traitement anticonvulsivantant prophylactique. Administrer du charbon actif par voie orale à doses multiples et prendre des mesures pour contrôler les vomissements. Envisager une ablation extracorporelle, même si le patient n'a pas eu de crise (voir surdosage, ablation extracorporelle). Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérieuses de théophylline toutes les 2-4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider d'autres décisions de traitement.
L'ONU Surdosage Chronique
- La Concentration sérique > 20 < 30 µg / mL (avec des manifestations de toxicité de la théophylline)
- Administrer une dose unique de charbon actif par voie orale. Surveiller le patient et obtenir une concentration sérique de théophylline en 2-4 heures pour s'assurer que la concentration n'augmente pas.
- La Concentration sérique > 30 µg / mL chez les patients < 60 ans
- Administrer du charbon actif par voie orale à doses multiples et prendre des mesures pour contrôler les vomissements. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérieuses de théophylline toutes les 2-4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider d'autres décisions de traitement. Mettre en place une ablation extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir surdosage, ablation extracorporelle).
- La Concentration sérique > 30 µg / mL chez les patients de ≥ 60 ans.
- Envisager un traitement anticonvulsivantant prophylactique. Administrer du charbon actif par voie orale à doses multiples et prendre des mesures pour contrôler les vomissements. Envisager une ablation extracorporelle même si le patient n'a pas eu de crise (voir surdosage, ablation extracorporelle). Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérieuses de théophylline toutes les 2-4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider d'autres décisions de traitement.
Enlèvement Extracorporel
L'augmentation du taux de clairance de la théophylline par des méthodes extracorporelles peut réduire rapidement les concentrations sérieuses, mais les risques de la procédure doivent être pesés par rapport aux avantages potentiels. L'hémoperfusion de charbon de bois est la méthode la plus efficace d'élimination extracorporelle, augmentant la clarté de la théophylline jusqu'à six fois, mais des complications graves, y compris l'hypotension, l'hypocalcémie, la consommation de plaquettes et les diathèses hémorragiques peuvent survenir. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon actif oral à doses multiples et présente un risque plus faible de complications graves que l'hémoperfusion au charbon. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative lorsque l'hémoperfusion au charbon de bois n'est pas réalisable et que le charbon de bois par voie orale à doses multiples est inefficace en raison de vomissements intraitables. Les concentrations sérieuses de théophylline peuvent rebondir de 5 à 10 mcg / mL après l'arrêt de l'hémoperfusion ou de l'hémodialyse au charbon de bois en raison de la redistribution de la théophylline du comparatif tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination de la théophylline, les transfusions d'échange chez les nouveau-nés ont été peu efficaces
Général
La chronique et le profil du surdosage d'Asthafilina influencent de manière significative les manifestations cliniques de la toxicité, de la prise en charge et des résultats. Il y a deux présentations communes: (1) un surdosage aigu, c est à dire la perfusion d'une dose de charge excessive ou d'un débit de perfusion d'entretien excessif pendant en moins de 24 heures, et (2) surdosage chronique, c'est-à-dire, débit de la perfusion d'entretien excessif pendant plus de 24 heures. Les causes les plus fréquentes de surdosage chronique d'asthme comprennent la prescription par un clinicien d'une dose excessive ou d'une dose normale en présence de facteurs connus pour diminuer le taux de clairance d'asthme et l'augmentation de la dose en réponse à une exacerbation des symptômes sans mesurer d'abord la concentration sérique d'asthme pour déterminer si une augmentation
Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques du surdosage d'Asthafilina après administration orale et ont tenté de déterminer les facteurs qui prédisent une toxicité potentiellement mortelle. En général, les patients présentant un surdosage aigu sont moins susceptibles de présenter des crises que les patients ayant subi un surdosage chronique, à moins que la concentration sérique maximale D'Asthafilina ne soit supérieure à 100 mcg / mL. Après un surdosage chronique, des crises généralisées, des arythmies cardiaques potentiellement mortelles et la mort peuvent survenir à des concentrations sérieuses d'Asthafilina > 30 mcg / mL. La gravité de la toxicité après un surdosage chronique est plus fortement corrélée avec l'âge du patient que la concentration sérique maximale d'Asthafilina, les patients > 60 ans sont les plus à risque de toxicité sévère et de mortalité après un surdosage chronique. Une maladie préexistante ou concomitante peut également augmenter de manière significative la susceptibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière, par exemple, les patients atteints de troubles neurologiques présentent un risque accru de convulsions et les patients atteints d'une maladie cardiaque présentent un risque accru d'arythmies cardiaques pour une Asmafilinaconcentration sérique donnée par rapport aux patients sans maladie sous-jacente.
La fréquence de diverses manifestations rapportées de surdosage oral d'Asthafilina selon le mode de surdosage sont énumérées dans Le tableau IV.
Les autres manifestations de la toxicité de l'Asthafilina comprennent une augmentation de la calcification sérique, de la créatine kinase, de la myoglobine et du nombre de leucocytes, une diminution du phosphate sérique et du magnésium, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes atteints d'uropathie obstructive. Une hypercalcémie a été rapportée chez un patient hyperthyroïdien à des concentrations thérapeutiques d'Asthafilina.
Les crises associées aux concentrations sérieuses d'Asthafilina > 30 mcg / mL sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner des lésions cérébrales irréversibles si elles ne sont pas rapidement contrôlées. Le décès par toxicité de l'Asthafilina est le plus souvent secondaire à un arrêt cardiorespiratoire et/ou à une encéphalopathie hypoxique suite à des crises généralisées prolongées ou à des arythmies cardiaques insolubles entraînant un compromis hémodynamique.
Gestion Du Surdosage
Recommandations générales pour les Patients présentant des symptômes de surdosage d'Yasmafilina ou des Concentrations sérieuses d'Yasmafilina > 30 mcg/mL lors de la réception d'Yasmafilina par voie intraveineuse.
- Arrêter la perfusion d'Asmafilina.
- Tout en instituant simultanément un traitement, contactez un centre antipoison régional pour obtenir des informations à jour et des conseils sur l'individualisation des recommandations qui suivent.
- Instituer des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux, l'entretien des voies respiratoires et la surveillance électrocardiographique.
- Le traitement des crises. En raison de la morbidité et de la mortalité élevées associées aux crises induites par l'Asthafilina, le traitement doit être rapide et agressif. Un traitement anticonvulsivante doit être initié avec une benzodiazépine intraveineuse, par exemple, diazépam, par incréments de 0.1-0.2 mg / kg toutes les 1-3 minutes jusqu'à ce que les crises soient terminées. Les crises répétées doivent être traitées avec une dose de charge de phénobarbital (20 mg/kg perfusés pendant 30 à 60 minutes). Les rapports de cas de surdosage d'Asmafilina chez L'homme et les études animales suggèrent que la phénytoïne est inefficace pour mettre fin aux crises induites par Asmafilina. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour mettre fin aux crises induites par L'Asthafilina sont proches des doses pouvant provoquer une dépression respiratoire grave ou un arrêt respiratoire, le clinicien doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients atteints de BPCO peuvent être plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires des anticonvulsivants. Le coma induit par les barbituriques ou l'administration d'une anesthésie générale peuvent être nécessaires pour mettre fin aux crises répétées ou à l'état de mal épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un surdosage D'Asmafilina voiture les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par Asmafilina. L'Enflurane semble moins susceptible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les agents bloquants neuromusculaires seuls ne doivent pas être utilisés pour mettre fin aux crises car ils abolissent les manifestations musculo squelettiques sans mettre fin à l'activité épileptique dans le cerveau.
- Anticiper les besoins en anticonvulsivants. Chez les patients présentant un surdosage D'Asthafilina présentant un risque élevé de convulsions induites par L'Asthafilina, par exemple, patients présentant un surdosage aigu et des concentrations sérieuses D'Asthafilina > 100 mcg / mL ou un surdosage chronique chez les patients > 60 ans avec des concentrations sérieuses d'Asthafilina > 30 mcg / mL, la nécessité d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipée. Une benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une seringue et conservée au chevet du patient et le personnel médical qualifié pour traiter les crises doit être immédiatement disponible. Chez certains patients présentant un risque élevé de convulsions induites par L'Asthafilina, il convient d'envisager l'administration d'un traitement anticonvulsivant prophylactique. Les Situations où un traitement prophylactique anticonvulsivant doit être envisagé chez les patients à haut risque comprennent les retards anticipés dans l'installation de méthodes d'élimination extracorporelle D'Asthafilina (par exemple, transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de soins de santé à un autre pour l'élimination extracorporelle) et les circonstances cliniques qui interfèrent de manière significative avec les efforts visant à améliorer la clarté de L'Asmafilina (par exemple, un nouveau-né où la dialyse peut ne pas être techniquement réalisable ou un patient présentant des vomissements ne répondant pas aux antiémétiques qui est incapable de tolérer le charbon actif par voie orale à doses multiples). Dans les études animales, l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, a été montrée pour retarder L'apparition de crises généralisées Asmafilinainduced et pour augmenter la dose D'Asmafilina nécessaire pour induire des crises (c est à dire, augmentation nette La DL50). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées chez l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg/kg perfusés pendant 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque tout en poursuivant les efforts visant à améliorer la clarté de l'Asthafilina. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les patients âgés et les patients atteints de BPCO.
- Traitement des arythmies cardiaques. La tachycardie sinusale et les battements prématurés ventriculaires simples ne sont pas des signes avant-coureurs d'arythmies potentiellement mortelles, ils ne nécessitent pas de traitement en l'absence de compromis hémodynamique, et ils résolvent avec une diminution des concentrations sérieuses d'Asthafilina. D'autres arythmies, en particulier celles associées à un compromis hémodynamique, doivent être traitées avec un traitement antiarythmique approprié au type d'arythmie.
- Surveillance De La Concentration Sérique D'Asmafilina. La concentration sérique D'Ismafilina doit être mesurée immédiatement après la présentation, 2 à 4 heures plus tard, puis à des intervalles suffisants, par exemple, toutes les 4 heures, verser guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité du traitement. Les concentrations sérieuses d'Asthafilina peuvent continuer à augmenter après la présentation du patient aux soins médicaux en raison de l'absorption continue d'Asthafilina par le tractus gastro-intestinal. La surveillance en série des concentrations sérieuses d'Ammonafilina doit être poursuivie jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et est revenue à des niveaux non toxiques.
- Procédures Générales De Surveillance. La surveillance électrocardiographique doit être initiée dès la présentation et poursuivie jusqu'à ce que le taux sérique d'Yasmafilina soit revenu à un niveau non toxique. Les électrolytes sérieux et le glucose doivent être mesurés sur présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les anomalies des fluides et des électrolytes doivent être rapidement corrigées. La surveillance et le traitement doivent être poursuivis jusqu'à ce que la concentration sérique diminue en dessous de 20 mcg/mL.
- Améliorer la clairance de L"Asmafilina. Charbon actif orale à doses multiples (par exemple, 0.5 mg / kg jusqu'à 20 g toutes les deux heures) augmente la clarté de L'Asthafilina au moins deux fois par adsorption de L'Asthafilina séchée dans les fluides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit être conservé et traverser le tractus gastro-intestinal pour être efficace, les vomissements doivent donc être contrôlés par l'administration d'antiémétiques appropriés. Alternativement, le charbon de bois peut être administré en continu à travers une sonde nasogastrique en conjonction avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon actif pour favoriser la selle afin de faciliter l'élimination de L'Asthafiline adsorbée du tractus gastro intestinal. Le Sorbitol seul n'améliore pas la clarté de l " Asmafilina et doit être dosé avec prudence verser éviter les selles excessives qui peuvent entraîner de graves déséquilibres hydriques et électrolytiques. Les combinaisons fixes de charbon liquide et de sorbitol disponibles dans le commerce doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car elles ne permettent pas d'individualiser le dosage du charbon et du sorbitol. Chez les patients présentant des vomissements insolubles, des méthodes extracorporelles d'élimination de L'Asthafilina doivent être instituées (voir Surdosage, élimination extracorporelle).
Recommandations Spécifiques
Surdosage Aigu (par exemple, la dose de charge excessive ou débit de perfusion excessif pendant < 24 heures)
- La Concentration sérique > 20 < 30 µg / mL
- Arrêter la perfusion d'Asmafilina. Surveiller le patient et obtenir une concentration sérique d'Asmafilina en 2-4 heures pour s'assurer que la concentration diminue.
- La Concentration sérique > 30 < 100 µg / mL
- Arrêter la perfusion d'Asmafilina. Administrer du charbon actif par voie orale à doses multiples et prendre des mesures pour contrôler les vomissements. Surveillez le patient et obtenez les concentrations sérieuses d'Asthafilina toutes les 2-4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et pour guider d'autres décisions de traitement. Mettre en place une ablation extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir surdosage, ablation extracorporelle).
- La Concentration sérique > 100 µg / mL
- Arrêter la perfusion d'Asmafilina. Envisager un traitement anticonvulsivantant prophylactique. Administrer du charbon actif par voie orale à doses multiples et prendre des mesures pour contrôler les vomissements. Envisager une ablation extracorporelle, même si le patient n'a pas eu de crise (voir surdosage, ablation extracorporelle). Surveillez le patient et obtenez les concentrations sérieuses d'Asthafilina toutes les 2-4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et pour guider d'autres décisions de traitement.
L'ONU Surdosage Chronique (par exemple, débit de perfusion excessif pendant plus de 24 heures)
- Concentration sérique > 20 < 30 mcg / mL (avec manifestations de toxicité de L'Asthafilina)
- Arrêter la perfusion d'Asmafilina. Surveiller le patient et obtenir une concentration sérique d'Asmafilina en 2-4 heures pour s'assurer que la concentration diminue.
- La Concentration sérique > 30 µg / mL chez les patients < 60 ans
- Arrêter la perfusion d'Asmafilina. Administrer du charbon actif par voie orale à doses multiples et prendre des mesures pour contrôler les vomissements. Surveillez le patient et obtenez les concentrations sérieuses d'Asthafilina toutes les 2-4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et pour guider d'autres décisions de traitement. Mettre en place une ablation extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir surdosage, ablation extracorporelle).
- La Concentration sérique > 30 µg / mL chez les patients de ≥ 60 ans
- Arrêter la perfusion d'Asmafilina. Envisager un traitement anticonvulsivantant prophylactique. Administrer du charbon actif par voie orale à doses multiples et prendre des mesures pour contrôler les vomissements. Envisager une ablation extracorporelle même si le patient n'a pas eu de crise (voir surdosage, ablation extracorporelle). Surveillez le patient et obtenez les concentrations sérieuses d'Asthafilina toutes les 2-4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et pour guider d'autres décisions de traitement.
Enlèvement Extracorporel
L'augmentation du taux de clairance de l'Asthafilina par des méthodes extracorporelles peut réduire rapidement les concentrations sérieuses, mais les risques de la procédure doivent être comparés aux avantages potentiels. L'hémoperfusion au charbon de bois est la méthode la plus efficace d'élimination extracorporelle, augmentant la clarté de l'Asthafiline jusqu'à six fois, mais des complications graves, y compris l'hypotension, l'hypocalcémie, la consommation de plaquettes et les diathèses hémorragiques peuvent survenir. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon actif oral à doses multiples et présente un risque plus faible de complications graves que l'hémoperfusion au charbon. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative lorsque l'hémoperfusion au charbon de bois n'est pas réalisable et que le charbon de bois par voie orale à doses multiples est inefficace en raison de vomissements intraitables. Les concentrations sérieuses D'Ammonafilina peuvent rebondir de 5 à 10 mcg / mL après l'arrêt de l'hémoperfusion ou de l'hémodialyse au charbon de bois en raison de la redistribution de L'Ammonafilina du comparatif tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination de L'asthafilina, les transfusions d'échange chez les nouveau-nés ont été peu efficaces
Général
La chronique et le profil du surdosage de théophylline influencent de manière significative les manifestations cliniques de la toxicité, de la prise en charge et des résultats. Il y a deux présentations communes: (1) surdosage aigu, c.-à-d. l'ingestion d'une seule dose excessive importante (>10 mg/kg) dans le contexte d'une tentative de suicide ou d'une erreur médicale isolée, et (2) l'ONU surdosage chronique, c'est-à-dire l'ingestion de doses répétées excessives pour le taux de clairance de la théophylline du patient. Les causes les plus courantes de surdosage chronique de théophylline sont les suivantes: erreur de dosage du patient ou du soignant, prescription par un professionnel de la santé d'une dose excessive ou d'une dose normale en présence de facteurs connus pour diminuer le taux de clairance de la théophylline et augmentation de la dose en réponse à une exacerbation des symptômes sans mesurer au préalable la concentration sérique de théophylline pour déterminer si une augmentation de dose est sans danger.
Une toxicité sévère due à un surdosage en théophylline est un événement relativement rare. Dans un organisme de maintien de la santé, la fréquence des admissions à l'hôpital pour surdosage chronique de théophylline était d'environ 1 pour 1000 personnes-années d'exposition. Dans une autre étude, parmi 6000 échantillons de sang obtenus pour mesurer la concentration sérique de théophylline, pour une raison quelconque, chez des patients traités dans un service d'urgence, 7% se situaient entre 20 et 30 mcg / mL et 3% étaient > 30 mcg / mL. Environ les deux tiers des patients présentant des concentrations sérieuses de théophylline comprises entre 20 et 30 mcg / mL présentaient une ou plusieurs manifestations de toxicité, tandis que > 90% des patients présentant des concentrations sérieuses de théophylline supérieures à 30 mcg / mL étaient cliniquement intoxiqués. De même, dans d'autres rapports, une toxicité grave de la théophylline est observée principalement à des concentrations sérieuses > 30 mcg / mL
Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques du surdosage de théophylline et tenté de déterminer les facteurs qui prédisent une toxicité potentiellement mortelle. En général, les patients présentant un surdosage aigu sont moins susceptibles de présenter des crises que les patients ayant subi un surdosage chronique, à moins que la concentration sérique maximale de théophylline soit > 100 mcg / mL. Après un surdosage chronique, des convulsions généralisées, des arythmies cardiaques potentiellement mortelles et la mort peuvent survenir à des concentrations sérieuses de théophylline > 30 mcg / mL. La gravité de la toxicité après un surdosage chronique est plus fortement corrélée avec l'âge du patient que la concentration sérique maximale de théophylline, les patients > 60 ans sont les plus à risque de toxicité sévère et de mortalité après un surdosage chronique. Une maladie préexistante ou concomitante peut également augmenter de manière significative la susceptibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière, e.g., les patients atteints de troubles neurologiques ont un risque accru de convulsions et les patients atteints de maladie cardiaque ont un risque accru d'arythmies cardiaques pour une concentration sérique de théophylline donnée par rapport aux patients sans maladie sous-jacente
La fréquence de diverses manifestations rapportées de surdosage de théophylline selon le mode de surdosage sont énumérées dans le tableau IV.
Les autres manifestations de la toxicité de la théophylline comprennent une augmentation de la calcification sérique, de la créatine kinase, de la myoglobine et du nombre de leucocytes, une diminution du phosphate sérique et du magnésium, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes atteints d'uropathie obstructive. Les crises associées à des concentrations de sérieuses de théophylline > 30 µg / mL sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivante et peuvent entraîner des lésions cérébrales irréversibles si elles ne sont pas rapidement contrôlées. La mort par toxicité de la théophylline est le plus souvent secondaire à un arrêt cardiorespiratoire et / ou à une encéphalopathie hypoxique suite à des crises généralisées prolongées ou à des arythmies cardiaques insolubles entraînant un compromis hémodynamique
Gestion Du Surdosage
Recommandations générales pour les Patients présentant des symptômes de surdosage de théophylline ou des Concentrations sérieuses de théophylline > 30 mcg/mL (Remarque: Les concentrations sérieuses de théophylline peuvent continuer à augmenter après la présentation du patient aux soins médicaux.)
- Tout en instituant simultanément un traitement, contactez un centre antipoison régional pour obtenir des informations à jour et des conseils sur l'individualisation des recommandations qui suivent.
- Instituer des soins de soutien, y compris l'établissement d'un accès intraveineux, l'entretien des voies respiratoires et un suivi électrocardiographique.
- Le traitement des crises En raison de la morbidité et de la mortalité élevées associées aux crises induites par la théophylline, le traitement doit être rapide et agressif. Un traitement anticonvulsivante doit être initié avec une benzodiazépine intraveineuse, e.g., diazépam, par incréments de 0.1-0.2 mg / kg toutes les 1-3 minutes jusqu'à ce que les crises soient terminées. Les crises répétées doivent être traitées avec une dose de charge de phénobarbital (20 mg/kg perfusés pendant 30 à 60 minutes). Les rapports de cas de surdosage de théophylline chez l'homme et les études animales suggèrent que la phénytoïne est inefficace pour mettre fin aux crises induites par la théophylline. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour mettre fin aux crises induites par la théophylline sont proches des doses pouvant provoquer une dépression respiratoire grave ou un arrêt respiratoire, le professionnel de la santé doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients atteints de BPCO peuvent être plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires des anticonvulsivants. Le coma induit par les barbituriques ou l'administration d'une anesthésie générale peuvent être nécessaires pour mettre fin aux crises répétées ou à l'état de mal épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un surdosage en théophylline car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par la théophylline. L'Enflurane semble moins susceptible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les agents bloquants neuromusculaires seuls ne doivent pas être utilisés pour mettre fin aux crises car ils abolissent les manifestations musculo squelettiques sans mettre fin à l'activité épileptique dans le cerveau
- Anticiper le besoin d'anticonvulsivants. Chez les patients présentant un surdosage en théophylline qui présentent un risque élevé de convulsions induites par la théophylline, e.g. chez les patients présentant un surdosage aigu et des concentrations sérieuses de théophylline > 100 mcg/mL ou un surdosage chronique chez les patients > 60 ans avec des concentrations sérieuses de théophylline > 30 mcg / mL, la nécessité d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipée. Une benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une seringue et conservée au chevet du patient et le personnel médical qualifié pour traiter les crises doit être immédiatement disponible. Chez certains patients présentant un risque élevé de convulsions induites par la théophylline, il convient d'envisager l'administration d'un traitement anticonvulsivant prophylactique. Les Situations où un traitement prophylactique anticonvulsivant doit être envisagé chez les patients à haut risque comprenant les retards anticipés dans l'installation de méthodes d'élimination extracorporelle de la théophylline (e.g., le transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de soins de santé à un autre pour l'élimination extracorporelle) et les circonstances cliniques qui interfèrent de manière significative avec les efforts visant à améliorer la clarté de la théophylline (e.g., un nouveau-né où la dialyse peut ne pas être techniquement réalisable ou un patient présentant des vomissements ne répondant pas aux antiémétiques qui est incapable de tolérer le charbon actif oral à doses multiples). Dans des études animales, il a été démontré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, retardait l'apparition de crises généralisées induites par la théophylline et augmentait la dose de théophylline nécessaire pour induire des crises (i.e., augmente nettement le LD50). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées chez l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg/kg perfusé pendant 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque tout en poursuivant les efforts visant à améliorer la clarté de la théophylline. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les patients âgés et les patients atteints de BPCO.
- Traitement des arythmies cardiaques. La tachycardie sinusale et les battements prématurés ventriculaires simples ne sont pas des signes avant-coureurs d'arythmies potentiellement mortelles, ils ne nécessitent pas de traitement en l'absence de compromis hémodynamique, et ils résolvent avec une diminution des concentrations sérieuses de théophylline. D'autres arythmies, en particulier celles associées à un compromis hémodynamique, doivent être traitées avec un traitement antiarythmique approprié au type d'arythmie.
- Décontamination gastro-intestinale. Charbon actif Orale (0.5 g / kg jusqu'à 20 g et répéter au moins une fois 1-2 heures après la première dose) est extrêmement efficace pour bloquer l'absorption de la théophylline dans tout le tractus gastro-intestinal, même lorsqu'il est administré plusieurs heures après l'ingestion. Si le patient vomit, le charbon de bois doit être administré par une sonde nasogastrique ou après l'administration d'un antiémétique. Les antiémétiques de la phénothiazine tels que la prochlorpérazine ou la perphénazine doivent être évités car ils peuvent abaisser le seuil de crise et provoquer fréquemment des réactions dystoniques. Une dose unique de sorbitol peut être utilisée pour favoriser la selles afin de faciliter l'élimination de la théophylline liée au charbon de bois du tractus gastro intestinal. Le Sorbitol, cependant, doit être dosé avec prudence car il s'agit d'un purgatif puissant qui peut provoquer de profondes anomalies des fluides et des électrolytes, en particulier après des doses multiples. Les combinaisons fixes de charbon liquide et de sorbitol disponibles dans le commerce doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car elles ne permettent pas d'individualiser le dosage du charbon et du sorbitol. Le sirop d'ipécac doit être évité dans les surdoses de théophylline. Bien que l'ipécac induit des vomissements, il ne réduit pas l'absorption de la théophylline à moins d'être administré dans les 5 minutes suivant l'ingestion et est même moins efficace que le charbon actif par voie orale. De plus, les vomissements induits par L'Ipecac peuvent persister pendant plusieurs heures après une dose unique et diminuer significativement la rétention et l'efficacité du charbon activé par voie orale
- Surveillance de la concentration sérique de théophylline La concentration sérique de théophylline doit être mesurée immédiatement après la présentation, 2 à 4 heures plus tard, puis à des intervalles suffisants, par exemple toutes les 4 heures, pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité du traitement. Les concentrations sérieuses de théophylline peuvent continuer à augmenter après la présentation du patient aux soins médicaux en raison de l'absorption continue de la théophylline du tractus gastro-intestinal. La surveillance en série des concentrations sérieuses de théophylline doit être poursuivie jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et est revenue à des niveaux non toxiques
- Procédures générales de surveillance. La surveillance électrocardiographique doit être initiée dès la présentation et poursuivie jusqu'à ce que le taux sérique de théophylline soit revenu à un niveau non toxique. Les électrolytes sérieux et le glucose doivent être mesurés sur présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les anomalies des fluides et des électrolytes doivent être rapidement corrigées. La surveillance et le traitement doivent être poursuivis jusqu'à ce que la concentration sérique diminue en dessous de 20 mcg/mL.
- Améliorer la clairance de la théophylline Charbon actif orale à doses multiples (e.g., 0.5 g / kg jusqu'à 20 g, toutes les deux heures) augmente la clarté de la théophylline au moins deux fois par adsorption de la théophylline séchée dans les fluides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit être conservé et traverser le tractus gastro-intestinal pour être efficace, les vomissements doivent donc être contrôlés par l'administration d'antiémétiques appropriés. Alternativement, le charbon de bois peut être administré en continu à travers une sonde nasogastrique en conjonction avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon actif pour favoriser la selles afin de faciliter l'élimination de la théophylline adsorbée du tractus gastro intestinal. Le Sorbitol seul n'améliore pas la clarté de la théophylline et doit être dosé avec prudence pour éviter les selles excessives qui peuvent entraîner de graves déséquilibres liquides et électriques. Les combinaisons fixes de charbon liquide et de sorbitol disponibles dans le commerce doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car elles ne permettent pas d'individualiser le dosage du charbon et du sorbitol. Chez les patients présentant des vomissements insolubles, des méthodes extracorporelles d'élimination de la théophylline doivent être instituées (voir Surdosage, élimination extracorporelle).
Recommandations Spécifiques
Surdosage Aigu
- La Concentration sérique > 20 < 30 µg / mL
- Administrer une dose unique de charbon actif par voie orale. Surveiller le patient et obtenir une concentration sérique de théophylline en 2-4 heures pour s'assurer que la concentration n'augmente pas.
- La Concentration sérique > 30 < 100 µg / mL
- Administrer du charbon actif par voie orale à doses multiples et prendre des mesures pour contrôler les vomissements. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérieuses de théophylline toutes les 2-4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider d'autres décisions de traitement. Mettre en place une ablation extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir surdosage, ablation extracorporelle).
- La Concentration sérique > 100 µg / mL
- Envisager un traitement anticonvulsivantant prophylactique. Administrer du charbon actif par voie orale à doses multiples et prendre des mesures pour contrôler les vomissements. Envisager une ablation extracorporelle, même si le patient n'a pas eu de crise (voir surdosage, ablation extracorporelle). Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérieuses de théophylline toutes les 2-4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider d'autres décisions de traitement.
L'ONU Surdosage Chronique
- La Concentration sérique > 20 < 30 µg / mL (avec des manifestations de toxicité de la théophylline)
- Administrer une dose unique de charbon actif par voie orale. Surveiller le patient et obtenir une concentration sérique de théophylline en 2-4 heures pour s'assurer que la concentration n'augmente pas.
- La Concentration sérique > 30 µg / mL chez les patients < 60 ans
- Administrer du charbon actif par voie orale à doses multiples et prendre des mesures pour contrôler les vomissements. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérieuses de théophylline toutes les 2-4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider d'autres décisions de traitement. Mettre en place une ablation extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir surdosage, ablation extracorporelle).
- La Concentration sérique > 30 µg / mL chez les patients Â3 60 ans.
- Envisager un traitement anticonvulsivantant prophylactique. Administrer du charbon actif par voie orale à doses multiples et prendre des mesures pour contrôler les vomissements. Envisager une ablation extracorporelle même si le patient n'a pas eu de crise (voir surdosage, ablation extracorporelle). Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérieuses de théophylline toutes les 2-4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider d'autres décisions de traitement.
Enlèvement Extracorporel
L'
Aperçu
La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou immédiatement la libération de la forme posologique orale solide. La théophylline ne subit aucune élimination pré-systématique appréciable, se distribue librement dans les tissus sans graisse et est largement métabolisée dans le foie.
La pharmacocinétique de la théophylline varie considérablement parmi les patients similaires et ne peut pas être prédite par l'âge, le sexe, le poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. En outre, certaines maladies concomitantes et des altérations de la physiologie normale (Voir Tableau I) et la co-administration d'autres médicaments (Voir Tableau II) peuvent modifier de manière significative les caractéristiques pharmacocinétiques de la théophylline. Une variabilité intra-sujet du métabolisme a également été rapportée dans certaines études, en particulier chez des patients gravement malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquemment les concentrations sérieuses de théophylline chez les patients gravement malades (e.g., à intervalles de 24 heures) et périodiquement chez les patients recevant un traitement à long terme, e.g. au 6-12 mois. Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées en présence de toute condition susceptible de modifier de manière significative la clarté de la théophylline (voir PRÉCAUTION, Les tests de laboratoire).
Tableau I: moyenne et étendue de la clairance corporelle totale et de la demi-vie de la théophylline en fonction de l'âge et des états physiologiques altérés¶
Les caractéristiques de la Population | Clairance corporelle totale * moyenne (plage)†† (mL / kg / min) | Moyenne de demi-vie (gamme)†† (hr) |
Âge | ||
Nouveau-nés prématurés âge postnatal de 3 à 15 jours | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatale âge 25-57 jours | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
T ERM nourrissons | ||
âge postnatal 1-2 jours | NR† | 25.7 (25-26.5) |
âge postnatal 3-30 semaines | NR† | 11 (6-29) |
Enfant | ||
De 1 à 4 ans | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
De 4 à 12 ans | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
De 13 à 15 ans | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
De 16 à 17 SCN | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Adultes (16-60 ans)autrement en bonne santé | ||
asthmatiques non-fumeurs | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Personnes âgées (>60 ans) | ||
non-fumeurs ayant une fonction cardiaque, hépatique et rénale normale | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Maladie concomitante ou état physiologique altéré | ||
Œdème pulmonaire aigu | 0.33** (0.07-2.45) | 19** (3.1-82) |
C0PD - > 60 ans, stable | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
non-fumeur > 1, une | ||
BPCO avec cor pulmonaire | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
Fibrose kystique (14-28 sna) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fièvre associée à une maladie respiratoire virale aiguë (enfants de 9 à 15 sna) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Maladie du foie-cirrhose | 0.31** (0.1-0.7) | 32** (10-56) |
l'hépatite aiguë | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
la cholestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Grossesse-1er trimestre | NR† | 8.5 (3.1-13.9) |
2ème trimestre | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3e trimestre de la grossesse | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Septicémie avec défaillance multi-organes | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Maladie de la thyroïde-hypothyroïdie | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
une hyperthyroïdie | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
¶Pour diverses populations de patients Nord-Américains à partir des rapports de la littérature. Des taux d'élimination différents et des exigences posologiques conséquentes ont été observés chez d'autres personnes. * Clairance représente le volume de sang complètement débarrassé de la théophylline par le foie en une minute. Les valeurs énumérées ont été généralement déterminées à des concentrations sérieuses de théophylline < 20 mcg / mL, la clarté peut diminuer et la demi-vie peut augmenter à des concentrations sérieuses plus élevées en raison de la pharmacocinétique non linéaire. ††Plage déclarée ou plage estimée (moyenne ± 2 Écart-type) lorsque la plage réelle n'est pas déclarée. †NR = non déclaré ou non déclaré dans un format comparable. **Médian |
Remarque: en plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clarté de la théophylline est augmentée et la demi-vie diminuée par les régimes pauvres en glucides/riches en protéines, la nutrition parentale et la consommation quotidienne de bœuf grillé au charbon de bois. Un régime riche en glucides / faible en protéines peut diminuer la clarté et prolonger la demi-vie de la théophylline.
Absorption
La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou immédiatement la libération de la forme posologique orale solide. Après une dose unique de 5 mg/kg chez l'adulte, une concentration sérique maximale moyenne d'environ 10 mcg/mL (plage de 5 à 15 mcg/mL) peut être attendue 1 à 2 heures après la dose. La Coadministration de la théophylline avec de la nourriture ou des antiacides ne provoque pas de changements cliniquement significatifs dans l'absorption de la théophylline des formes posologiques à libération immédiate.
Distribution
Une fois que la théophylline pénètre dans la circulation systématique, environ 40% est lié aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. La théophylline non liée distribuée dans toute l'eau du corps, mais distribuée mal dans la graisse corporelle. Le volume apparent de distribution de la théophylline est d'environ 0.45 L / kg (Gamme 0.3-0.7 L / kg) basé sur le poids corporel idéal. La théophylline passe librement à travers le placenta, dans le lait maternel et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Les concentrations de théophylline dans la salive se rapprochent des concentrations sérieuses non liées, mais ne sont pas fiables pour la surveillance de routine ou thérapeutique, sauf si des techniques spéciales sont utilisées. Une augmentation du volume de distribution de la théophylline, principalement due à la réduction de la liaison aux protéines plasmatiques, se produit chez les nouveaux-nés prématurés, les patients atteints de cirrhose hépatique, d'anémie non corrigée, les personnes âgées et chez les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut montrer des signes de toxicité à des concentrations sérieuses totales (liées non liées) de théophylline dans la gamme thérapeutique (10-20 mcg / mL)en raison de concentrations élevées du médicament pharmacologiquement actif non lié. De même, un patient présentant une diminution de la liaison à la théophylline peut avoir une concentration totale de médicament sous-thérapeutique alors que la concentration non liée pharmacologiquement active se trouve dans la plage thérapeutique. Si seule la concentration sérique totale de théophylline est mesurée, cela peut entraîner une augmentation inutile et potentiellement dangereuse de la dose. Chez les patients ayant une liaison protéique réduite, la mesure de la concentration sérique de théophylline non liée fournit un moyen plus fiable d'ajustement posologique que la mesure de la concentration sérique totale de théophylline. Généralement, les concentrations de théophylline non liée doivent être maintenues dans la plage de 6 à 12 µg / mL
Métabolisme
Après administration orale, la théophylline ne subit aucune élimination de premier passage mesurable. Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose hne métabolisée dans le foie. La Biotransformation d'un lieu par déméthylation fr 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine hne en outre hydroxylée, par la xanthine oxydase, en acide 1-méthylurique. Environ 6% d'une dose de théophylline hne N-méthylée en caféine. La déméthylation de la théophylline en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que les cytochromes P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation fr 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome p450 1A2, soit par un cytochrome naturellement apparu. Chez les nouveaux-nés, la voie de N-déméthylation est absente tandis que la fonction de la voie d'hydroxylation est nettement déficiente. L'activité de ces voies augmente lentement pour atteindre des niveaux maximaux à l'âge d'un an
La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seules métabolites de la théophylline ayant une activité pharmacologique. La 3-méthylxanthine a environ un dixième de l'activité pharmacologique de la théophylline et les concentrations sérieuses chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont < 1 mcg / mL. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations qui se rapprochent de la concentration de théophylline non métabolisée. Les concentrations de caféine sont habituellement indétectables chez les adultes indépendamment de la fonction rénale. Chez les nouveau-nés, la caféine peut s'accumuler à des concentrations qui se rapprochent de la concentration de théophylline non métabolisée et exercer ainsi un effet pharmacologique
Les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation de la théophylline sont toutes deux limitées par la capacité. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme de la théophylline, la non-linéarité de l'élimination peut commencer chez certains patients à des concentrations sérieuses de théophylline < 10 mcg / mL. Étant donné que cette Non-linéarité entraîne des changements plus que proportionnels dans les concentrations sérieuses de théophylline avec des changements de dose, il est conseillé d'augmenter ou de diminuer la dose par petits incréments afin d'obtenir les changements souhaités dans les concentrations sérieuses de théophylline (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Le tableau VI). Une prédiction précise de la dose-dépendance du métabolisme de la théophylline chez les patients n'est a priori pas possible, mais les patients présentant des taux de clairance initiale très élevés (c.-À-D. de faibles concentrations sérieuses de théophylline à l'état d'équilibre à des doses supérieures à la moyenne) ont la plus grande probabilité de subir de grands changements dans posologiques.
Excrétion
Chez les nouveau-nés, environ 50% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Au-delà des trois premiers mois de vie, environ 10% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Le reste est excrété dans l'urine principalement sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%). Étant donné que peu de théophylline hne excrétée sous forme inchangée dans l''urine et que les métabolites actifs de la théophylline (je.e., caféine, 3-méthylxanthine) ne s'accumulent pas à des niveaux cliniquement significatifs même en cas d'insuffisance rénale terminale, aucun ajustement posologique pour l'insuffisance rénale n'est nécessaire chez les adultes et les enfants de > 3 mois. En revanche, la grande fraction de la dose de théophylline excrétée dans l'urine sous forme inchangée de théophylline et de caféine chez les nouveaux-nés nécessite une attention particulière à la réduction de la dose et à une surveillance fréquente des concentrations sérieuses de théophylline chez les nouveaux-nés ayant une fonction rénale réduite (voir AVERTISSEMENT).
Les Concentrations Sérieuses À L'État D'Équilibre
Après des doses multiples de théophylline, l'état d'équilibre est atteint en 30-65 heures (40 heures en moyenne) chez les adultes. À l'état d'équilibre, sur un schéma posologique à intervalles de 6 heures, la concentration minimale moyenne attendue est d'environ 60% de la concentration maximale moyenne, en supposant une demi-vie moyenne de théophylline de 8 heures. La différence entre les concentrations maximales et minimales est plus grande chez les patients présentant une clarté de la théophylline plus rapide. Chez les patients présentant une clairance élevée de la théophylline et une demi-vie d'environ 4 à 5 heures, tels que les enfants âgés de 1 à 9 ans, la concentration sérique minimale de théophylline peut ne représenter que 30% du pic avec un intervalle de dosage de 6 heures. Chez ces patients, une formulation à libération lente permettrait un intervalle de dosage plus long (8-12 heures) avec une différence pic / creux plus faible
Aperçu
La pharmacocinétique D'Yasmafilina varie considérablement d'un patient à l'autre et ne peut être prédite par l'âge, le sexe, le poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. En outre, certaines maladies concomitantes et des altérations de la physiologie normale (voir Le Tableau I) et la co-administration d'autres médicaments (Voir Le tableau II) peut modificateur de manière significative les caractéristiques pharmacocinétiques d'Yasmafilina. Une variabilité intra-sujet du métabolisme a également été rapportée dans certaines études, en particulier chez des patients gravement malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquemment les concentrations sérieuses d'asthme chez les patients gravement malades recevant de L'asthme par voie intraveineuse (par exemple, à intervalles de 24 heures). Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées pendant le début du traitement et en présence de toute affection susceptible de modifier de manière significative la clarté de L'ASM (voir PRÉCAUTION, Les tests de laboratoire).
Tableau L. moyenne et étendue de la clairance corporelle totale et de la demi-vie de l'Asthafilina en fonction de l'âge et des états physiologiques altérés.¶
Les caractéristiques de la Population | Clairance corporelle totale * moyenne (plage)†† (mL / kg / min) | Moyenne de demi-vie (gamme)†† (hr) |
Âge | ||
Les nouveau-nés prématurés | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
l'âge postnatal de 3 à 15 jours | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
postnatale âge 25-57 jours | NR† | 25.7 (25-26.5) |
Nourrissons nés à terme | ||
âge postnatal 1-2 jours | NR† | 11 (6-29) |
âge postnatal 3-30 semaines | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Enfant | ||
De 1 à 4 ans | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
De 4 à 12 ans | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
De 13 à 15 ans | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
De 6 à 17 SCN | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Adultes (16-60 ans) sinon asthmatiques non-fumeurs en bonne santé | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Personnes âgées (>60 ans) non-fumeurs ayant une fonction cardiaque, hépatique et rénale normale | 0.33** (0.07-2.45) | 19** (3.1-82) |
Maladie concomitante ou état physiologique altéré | ||
Œdème pulmonaire aigu | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
BPCO - > 60 ans, stable non-fumeur > 1 an | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
BPCO avec fibrose kystique cor pulmonaire (14-28 sna) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fièvre associée à une Maladie respiratoire virale aiguë (enfants de 9 à 15 sna) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Maladie du foie-cirrhose | 0.31** (0.1-0.7) | 32** (10-56) |
l'hépatite aiguë | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
la cholestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Grossesse-1er trimestre | NR† | 8.5 (3.1-13.9) |
2ème trimestre | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3e trimestre de la grossesse | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Septicémie avec défaillance multi-organes | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Maladie de la thyroïde-hypothyroïdie | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
une hyperthyroïdie | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
¶ Pour diverses populations de patients Nord-Américains à partir des rapports de la littérature. Des taux d'élimination différents et des exigences posologiques conséquentes ont été observés chez d'autres personnes. * Clairance représente le volume de sang complètement débarrassé de Asmafilina par le foie en une minute. Les valeurs énumérées ont été généralement déterminées à des concentrations sérieuses D'Ammonafilina < 20 mcg / mL, la clarté peut diminuer et la demi-vie peut augmenter à des concentrations sérieuses plus élevées en raison d'une pharmacocinétique non linéaire. † † Plage déclarée ou plage estimée (moyenne ± 2 Écart-type) où la plage réelle n'est pas déclarée. † NR = non déclaré ou non déclaré dans un format comparable. ** Médian |
Note: En plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clarté de l'Asthafilina est augmentée et la demi-vie diminuée par les régimes à faible teneur en glucides/riches en protéines, la nutrition parentale et la consommation quotidienne de bœuf grillé au charbon de bois. Un régime riche en glucides / faible en protéines peut diminuer la clarté et prolonger la demi-vie d'Yasmafilina.
Distribution
Une fois que L'Asthafilina entre dans la circulation systématique, environ 40% est lié aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Asmafilina non lié distribué dans toute l'eau du corps, mais distribué mal dans la graisse corporelle. Le volume apparent de distribution D'Yasmafilina est d'environ 0.45 L / kg (Gamme 0.3-0.7 L / kg) basé sur le poids corporel idéal. Asmafilina passe librement à travers le placenta, dans le lait maternel et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Les concentrations d'asmafilina dans la salive se rapprochent des concentrations sérieuses non liées, mais ne sont pas fiables pour la surveillance de routine ou thérapeutique, sauf si des techniques spéciales sont utilisées. Une augmentation du volume de distribution d'Asthafilina, principalement due à la réduction de la liaison aux protéines plasmatiques, se produit chez les nouveaux-nés prématurés, les patients atteints de cirrhose hépatique, d'anémie non corrigée, les personnes âgées et chez les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut montrer des signes de toxicité à des concentrations sérieuses totales (liées non liées) D'Asthafilina dans la gamme thérapeutique (10-20 mcg / mL)en raison de concentrations élevées du médicament pharmacologiquement actif non lié. De même, un patient présentant une diminution de la liaison à L'Asthafilina peut avoir une concentration totale de médicament sous-thérapeutique alors que la concentration non liée pharmacologiquement active se trouve dans la plage thérapeutique. Si seule la concentration sérique totale D'Asthafilina est mesurée, cela peut entraîner une augmentation inutile et potentiellement dangereuse de la dose. Chez les patients dont la liaison aux protéines est réduite, la mesure de la concentration sérique D'Yasmafilina non liée fournit un moyen d'ajustement posologique plus fiable que la mesure de la concentration sérique totale D'Yasmafilina. Généralement, les concentrations D'Asthafilina non liée devraient être maintenues dans la gamme de 6-12 mcg / mL
Métabolisme
Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose hne métabolisée dans le foie. La Biotransformation d'un lieu par déméthylation fr 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine hne en outre hydroxylée, par la xanthine oxydase, en acide 1-méthylurique. Environ 6% d'une dose D'Asthafilina est N-méthylée en caféine. La déméthylation d'Yasmafilina en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que les cytochromes P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation fr 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome p450 1A2, soit par un cytochrome naturellement apparu. Chez les nouveaux-nés, la voie de N-déméthylation est absente tandis que la fonction de la voie d'hydroxylation est nettement déficiente. L'activité de ces voies augmente lentement pour atteindre des niveaux maximaux à l'âge d'un an
La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seules métabolites D'Yasmafilina ayant une activité pharmacologique. La 3-méthylxanthine a environ un dixième de L'activité pharmacologique de L'Asthafilina et les concentrations sérieuses chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont < 1 mcg / mL. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations qui se rapprochent de la concentration D'Asthafilina non métabolisée. Les concentrations de caféine sont habituellement indétectables chez les adultes indépendamment de la fonction rénale. Chez les nouveau-nés, la caféine peut s'accumuler à des concentrations qui se rapprochent de la concentration D'Ammonafiline non métabolisée et exercer ainsi un effet pharmacologique
Les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation D'Yasmafilina sont limitées en capacité. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme de l'Yasmafilina, la non-linéarité de l'élimination peut commencer chez certains patients à des concentrations sérieuses d'Yasmafilina < 10 mcg / mL. Étant donné que cette Non-linéarité entraîne des changements plus que proportionnels dans les concentrations sérieuses D'Ammonafilina avec des changements de dose, il est conseillé d'augmenter ou de diminuer la dose par petits incréments afin d'obtenir les changements souhaités dans les concentrations sérieuses d'Ammonafilina (voir Posologie et ADMINISTRATION, tableau VI). Prédiction précise de la dosedépendance du métabolisme de L'Asthafilina chez les patients priori ce n'est pas possible, mais les patients avec des taux de clairance initiale très élevés (c est à dire, de faibles concentrations sériques d'Asmafilina à l'état d'équilibre à des doses supérieures à la moyenne) ont la plus grande probabilité de subir de grands changements dans la concentration sérique d'Asmafilina en réponse à des changements de posologie.
Excrétion
Chez les nouveau-nes, environ 50% de la dose d'Asthafilina hne excrétée sous forme inchangée dans les urines. Au - delà des trois premiers mois de vie, environ 10% de la dose d'Asthafilina est excrétée sous forme inchangée dans les urines. Le reste est excrété dans l'urine principalement sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%). Puisque peu D'Yasmafilina est atrocement inchangé dans l'urine et puisque les métabolites actives D'Yasmafilina (c est à dire, caféine, 3-méthylxanthine) ne s'accumulent pas à des niveaux cliniquement significatifs même en cas d'insuffisance rénale terminale, aucun ajustement posologique pour l'insuffisance rénale n'est nécessaire chez les adultes et les enfants de plus de 3 mois. En revanche, la fraction importante de la dose d'Ammonafilina excrétée dans L'urine sous forme inchangée d'Ammonafilina et de caféine chez les nouveaux-nés nécessite une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sérieuses d'Ammonafilina chez les nouveaux-nés ayant une fonction rénale réduite (voir AVERTISSEMENT).
Les Concentrations sérieuses à l'État d'équilibre
Chez un patient qui n'a pas reçu d'asthme au cours des 24 heures précédentes, une dose de charge d'asthme intraveineuse de 4.6 mg / kg, calculés sur la base du poids corporel idéal et administrés sur 30 minutes, en moyenne, produiront une concentration sérique postdistribution maximale de 10 mcg / mL avec une plage de 6-16 mcg / mL. Chez les adultes non fumeurs, initiation d'une perfusion intraveineuse constante D'Asthafilina de 0.4 mg / kg / h à la fin de la dose de charge, en moyenne, se traduira par une concentration à l'état d'équilibre de 10 mcg / mL avec une plage de 7-26 mcg / mL. La moyenne et la fourchette des concentrations sérieuses à l'état d'équilibre sont similaires lorsque l'enfant moyen (âgé de 1 à 9 ans) reçoit une dose de charge de 4.6 mg / kg D'Yasmafilina suivie d'une perfusion intraveineuse constante de 0.8 mg/kg/h. (Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)
Aperçu
La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide à libération immédiate. La théophylline ne subit aucune élimination pré-systématique appréciable, se distribue librement dans les tissus sans graisse et est largement métabolisée dans le foie.
La pharmacocinétique de la théophylline varie considérablement chez des patients similaires et ne peut être prédite par l'âge, le sexe, le poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. En outre, certaines maladies concomitantes et des altérations de la physiologie normale (voir Le Tableau I) et la co-administration d'autres médicaments (Voir Le tableau II) peut modifier de manière significative les caractéristiques pharmacocinétiques de la théophylline. Une variabilité intra-sujet du métabolisme a également été rapportée dans certaines études, en particulier chez des patients gravement malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquemment les concentrations sérieuses de théophylline chez les patients gravement malades (par exemple, à des intervalles de 24 heures) et périodiquement chez les patients recevant un traitement à long terme, par exemple, à des intervalles de 6 à 12 mois. Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées en présence de toute condition susceptible de modifier de manière significative la clarté de la théophylline (voir Précautions, Tests de laboratoire).
Tableau I. moyenne et étendue de la clairance corporelle totale et de la demi-vie de la théophylline en fonction de l'âge et des états physiologiques altérés.¶
Les Caractéristiques De La Population | Clairance corporelle totale * moyenne (plage)†† (mL / kg / min) | Moyenne de demi-vie (gamme)†† (hr) |
Âge | ||
Les nouveau-nés prématurés | ||
l'âge postnatal de 3 à 15 jours | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatale âge 25-57 jours | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
Nourrissons nés à terme | ||
âge postnatal 1-2 jours | NR† | 25.7 (25-26.5) |
âge postnatal 3-30 semaines | NR† | 11 (6-29) |
Enfant | ||
De 1 à 4 ans | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
De 4 à 12 ans | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
De 13 à 15 ans | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
De 6 à 17 SCN | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Adultes (16-60 sna) | ||
sinon asthmatiques non-fumeurs en bonne santé | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Personnes âgées (>60 ans) | ||
non-fumeurs ayant une fonction cardiaque, hépatique et rénale normale | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Maladie concomitante ou état physiologique altéré | ||
Œdème pulmonaire aigu | 0.33**(0.07-2.45) | 19**(3.1-82) |
BPCO > 60 ans, stable non-fumeur > 1 an | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
BPCO avec CO-pulmonaire | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
Fibrose kystique (14-28 sna) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fièvre associée à une maladie respiratoire virale aiguë (enfants de 9 à 15 sna) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Maladie du foie-cirrhose | 0.31**(0.1-0.7) | 32**(10-56) |
l'hépatite aiguë | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
la cholestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Grossesse-1er trimestre | NR† | 8.5 (3.1-13.9) |
2ème trimestre | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3e trimestre de la grossesse | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Septicémie avec défaillance multi-organes | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Maladie de la thyroïde-hypothyroïdie | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
une hyperthyroïdie | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
¶ Pour diverses populations de patients Nord-Américains à partir des rapports de la littérature. Différents taux d'élimination et les besoins posologiques conséquents ont été observés chez d'autres peuples. * Clairance représente le volume de sang complètement débarrassé de la théophylline par le foie en une minute. Les valeurs énumérées ont été généralement déterminées à des concentrations sérieuses de théophylline < 20 mcg / mL, la clarté peut diminuer et la demi-vie peut augmenter à des concentrations sérieuses plus élevées en raison de la pharmacocinétique non linéaire. †† Plage déclarée ou plage estimée (moyenne ± 2 Écart-type) lorsque la plage réelle n'est pas déclarée. † NR =non déclaré ou non déclaré dans un format comparable. ** MedianNote: en plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clarté de la théophylline est augmentée et la demi-vie diminuée par les régimes pauvres en glucides / riches en protéines, la nutrition parentale et la consommation quotidienne de bœuf grillé au charbon de bois. Un régime riche en glucides / faible en protéines peut diminuer la clarté et prolonger la demi-vie de la théophylline |
Absorption
La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide à libération immédiate. Après une dose à libération immédiate unique de 5 mg/kg chez l'adulte, une concentration sérique maximale moyenne d'environ 10 mcg/mL (plage de 5 à 15 mcg/ mL) peut être attendue 1 à 2 heures après la dose. La Co-administration de théophylline avec des aliments ou des antiacides ne provoque pas de modifications cliniquement significatives de l'absorption de la théophylline par les formes posologiques à libération immédiate.
Asmafilina (theophylline anhydre capsule) ® capsules contiennent des centaines de perles enrobées de théophylline. Chaque perle est un système de distribution à libération prolongée individuel. Après dissolution des capsules, ces perles sont libérées et distribuées dans le tractus gastro-intestinal, minimisant ainsi la probabilité de concentrations locales élevées de théophylline à un site particulier.
Dans une étude à doses multiples de 6 jours impliquant 18 sujets (avec des taux de clairance de la théophylline compris entre 0.57 et 1.02 mL / kg / min) qui avaient jeûné pendant la nuit et 2 heures après l'administration du matin, Asmafilina (theophylline anhydre capsule) ® administré une fois par jour à une dose de 1500 mg a produit des taux sérieux de théophylline qui variaient entre 5.7 µg / mL et 22 µg / mL. Les valeurs moyennes minimale et maximale étaient de 11.6 µg / mL et 18.1 mcg / mL, respectivement, avec une différence moyenne crête-creux de 6.5 mcg / mL. La fluctuation Moyenne en pourcentage [(Cmax-Cmin / Cmin) x 100] est égale à 80%. Une étude à dose unique de 24 heures a démontré une augmentation approximativement proportionnelle des taux sérieux lorsque la dose a été augmentée de 600 à 1 500 mg
La prise d'Asmafilina (capsule anhydre de théophylline) ® avec un repas à haute teneur en matières grasses peut entraîner une augmentation significative du taux sérique maximal et de l'étendue de l'absorption de la théophylline par rapport à l'administration à jeune (voir Précautions, interactions médicament / nourriture).
Après l'administration d'une dose unique (8 mg/kg) D'Yasmafilina (capsule anhydre de théophylline) ® à 20 sujets normaux ayant jeûné pendant la nuit et 2 heures après l'administration matinale, des concentrations sérieuses maximales de théophylline de 4,8 ± 1,5 mcg / mL ont été obtenues à 13,3 ± 4,7 heures. La dose absorbée était d'environ 13% à 3 heures, 31% à 6 heures, 55% à 12 heures, 70% à 16 heures et 88% à 24 heures. L'étendue de la biodisponibilité de la théophylline d'Yasmafilina (capsule anhydre de théophylline) ® était comparable à celle du produit à libération prolongée de 12 heures le plus utilisé lorsque les deux produits étaient administrés toutes les 12 heures
Distribution
Une fois que la théophylline pénètre dans la circulation systématique, environ 40% est lié aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. La théophylline non liée distribuée dans toute l'eau du corps, mais distribuée mal dans la graisse corporelle. Le volume apparent de distribution de la théophylline est d'environ 0.45 L / kg (Gamme 0.3-0.7 L / kg) basé sur le poids corporel idéal. La théophylline passe librement à travers le placenta, dans le lait maternel et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Les concentrations de théophylline dans la salive se rapprochent des concentrations sérieuses non liées, mais ne sont pas fiables pour la surveillance de routine ou thérapeutique, sauf si des techniques spéciales sont utilisées. Une augmentation du volume de distribution de la théophylline, principalement due à la réduction de la liaison aux protéines plasmatiques, se produit chez les nouveaux-nés prématurés, les patients atteints de cirrhose hépatique, d'anémie non corrigée, les personnes âgées et chez les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut montrer des signes de toxicité à des concentrations sérieuses totales (liées non liées) de théophylline dans la gamme thérapeutique (10-20 mcg / mL)en raison de concentrations élevées du médicament pharmacologiquement actif non lié. De même, un patient présentant une diminution de la liaison à la théophylline peut avoir une concentration totale de médicament sous-thérapeutique alors que la concentration non liée pharmacologiquement active se trouve dans la plage thérapeutique. Si seule la concentration sérique totale de théophylline est mesurée, cela peut entraîner une augmentation inutile et potentiellement dangereuse de la dose. Chez les patients ayant une liaison protéique réduite, la mesure de la concentration sérique de théophylline non liée fournit un moyen plus fiable d'ajustement posologique que la mesure de la concentration sérique totale de théophylline. Généralement, les concentrations de théophylline non liée doivent être maintenues dans la plage de 6 à 12 µg / mL
Métabolisme
Après administration orale, la théophylline ne subit aucune élimination de premier passage mesurable. Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose hne métabolisée dans le foie. La Biotransformation d'un lieu par déméthylation fr 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine hne en outre hydroxylée, par la xanthine oxydase, en acide 1-méthylurique. Environ 6% d'une dose de théophylline hne N-méthylée en caféine. La déméthylation de la théophylline en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que les cytochromes P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation fr 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome p450 1A2, soit par un cytochrome naturellement apparu. Chez les nouveaux-nés, la voie de N-déméthylation est absente tandis que la fonction de la voie d'hydroxylation est nettement déficiente. L'activité de ces voies augmente lentement pour atteindre des niveaux maximaux à l'âge d'un an
La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seules métabolites de la théophylline ayant une activité pharmacologique. La 3-méthylxanthine a environ un dixième de l'activité pharmacologique de la théophylline et les concentrations sérieuses chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont < 1 mcg / mL. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations qui se rapprochent de la concentration de théophylline non métabolisée. Les concentrations de caféine sont habituellement indétectables chez les adultes indépendamment de la fonction rénale. Chez les nouveau-nés, la caféine peut s'accumuler à des concentrations qui se rapprochent de la concentration de théophylline non métabolisée et exercer ainsi un effet pharmacologique
Les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation de la théophylline sont toutes deux limitées en capacité. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme de la théophylline, la non-linéarité de l'élimination peut commencer chez certains patients à des concentrations sérieuses de théophylline < 10 mcg / mL. Étant donné que cette Non-linéarité entraîne des changements plus que proportionnels dans les concentrations sérieuses de théophylline avec des changements de dose, il est conseillé d'augmenter ou de diminuer la dose par petits incréments afin d'obtenir les changements souhaités dans les concentrations sérieuses de théophylline (voir Posologie et ADMINISTRATION, tableau VI). Prédiction précise de la dose-dépendance du métabolisme de la théophylline chez les patients priori ce n'est pas possible, mais les patients présentant des taux de clairance initiale très élevés (c.-À-D. de faibles concentrations sériques de théophylline à l'état d'équilibre à des doses supérieures à la moyenne) ont la plus grande probabilité de subir des changements importants dans la concentration sérique de théophylline en réponse à des changements posologiques.
Excrétion
Chez les nouveau-nés, environ 50% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Au-delà des trois premiers mois de vie, environ 10% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Le reste est excrété dans l'urine principalement sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%). Étant donné que peu de théophylline hne excrétée sous forme inchangée dans l''urine et que les métabolites actifs de la théophylline (je.e., caféine, 3-méthylxanthine) ne s'accumulent pas à des niveaux cliniquement significatifs même en cas d'insuffisance rénale terminale, aucun ajustement posologique pour l'insuffisance rénale n'est nécessaire chez les adultes et les enfants de > 3 mois. En revanche, la grande fraction de la dose de théophylline excrétée dans l'urine sous forme inchangée de théophylline et de caféine chez les nouveaux-nés nécessite une attention particulière à la réduction de la dose et à une surveillance fréquente des concentrations sérieuses de théophylline chez les nouveaux-nés ayant une fonction rénale réduite (voir AVERTISSEMENT).
Les Concentrations sérieuses à l'État d'équilibre
Après des doses multiples de théophylline, l'état d'équilibre est atteint en 30-65 heures (40 heures en moyenne) chez les adultes. À l'état d'équilibre, sur un schéma posologique à intervalles de 6 heures, la concentration minimale moyenne attendue est d'environ 60% de la concentration maximale moyenne, en supposant une demi-vie moyenne de la théophylline de 8 heures. La différence entre les concentrations maximales et minimales est plus grande chez les patients présentant une clarté de la théophylline plus rapide. Chez les patients présentant une clairance élevée de la théophylline et une demi-vie d'environ 4 à 5 heures, tels que les enfants âgés de 1 à 9 ans, la concentration sérique minimale de théophylline peut ne représenter que 30% du pic avec un intervalle de dosage de 6 heures. Chez ces patients, une formulation à libération lente permettrait un intervalle de dosage plus long (8-12 heures) avec une différence pic / creux plus faible
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