Aratan

- Traitement de l'hypertension essentielle chez les adultes et chez les enfants et les adolescents de 6 à 18 ans.

- Traitement de la maladie rénale chez les patients adultes souffrant d'hypertension et de diabète sucré de type 2 avec protéinurie > 0,5 g/jour dans le cadre d'un traitement antihypertenseur.

- Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique chez les patients adultes, lorsque le traitement par inhibiteurs de L'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) n'est pas considéré comme approprié en raison d'une incompatibilité, en particulier la toux, ou de contre-indication. Les Patients atteints d'insuffisance cardiaque qui ont été stabilisés par un inhibiteur de l'ECA ne doivent pas être traités par Aratan. Les patients doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤40% et doivent être cliniquement stables et selon un schéma thérapeutique établi pour l'insuffisance cardiaque chronique.

- Réduction du risque d'accident vasculaire cérébral chez les patients hypertendus adultes présentant une hypertrophie ventriculaire gauche documentée par ECG.

- Traitement de l'hypertension essentielle chez les adultes et chez les enfants et les adolescents de 6 à 18 ans.

- Traitement de la maladie rénale chez les patients adultes souffrant d'hypertension et de diabète sucré de type 2 avec protéinurie > 0,5 g/jour dans le cadre d'un traitement antihypertenseur.

- Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique chez les patients adultes, lorsque le traitement par inhibiteurs de L'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) n'est pas considéré comme approprié en raison d'une incompatibilité, en particulier la toux, ou de contre-indication. Les Patients souffrant d'insuffisance cardiaque qui ont été stabilisés par un inhibiteur de l'ECA ne doivent pas être traités par losartan. Les patients doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤40% et doivent être cliniquement stables et selon un schéma thérapeutique établi pour l'insuffisance cardiaque chronique.

- Réduction du risque d'accident vasculaire cérébral chez les patients hypertendus adultes présentant une hypertrophie ventriculaire gauche documentée par ECG.

Hypertension

Aratan^® est indiqué pour le traitement de l'hypertension chez les adultes et les patients pédiatriques de 6 ans et plus, pour abaisser la pression artérielle. L'abaissement de la pression artérielle réduit le risque d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels (CV), principalement les accidents vasculaires cérébraux et l'infarctus du myocarde. Ces avantages ont été observés dans des essais contrôlés de médicaments antihypertenseurs d'une grande variété de classes pharmacologiques, y compris le losartan.

Le contrôle de l'hypertension artérielle doit faire partie de la gestion complète du risque cardiovasculaire, y compris, le cas échéant, le contrôle des lipides, la gestion du diabète, le traitement antithrombotique, le sevrage tabagique, l'exercice et la consommation limitée de sodium. De nombreux patients auront besoin de plus de 1 médicament versez atteindre leurs objectifs de pression artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, voir les lignes directrices publiées, telles que celles du Comité national mixte sur la prévention, la détection, l'évaluation et le traitement de l'hypertension artérielle (JNC) du Programme National D'éducation sur l'hypertension artérielle

De nombreux médicaments antihypertenseurs, provenant de diverses classes pharmacologiques et ayant différents mécanismes d'Action, ont été démontrés dans des essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, et on peut conclure que c'est la réduction de la pression artérielle, et non une autre propriété pharmacologique des médicaments, qui est en grande partie responsable de ces avantages. Le bénéfice cardiovasculaire le plus important et le plus constant a été une réduction du risque d'accident vasculaire cérébral, mais des réductions de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire ont également été observées régulièrement

Une pression systémique ou diastolique élevée entraîne un risque cardiovasculaire accru, et l'augmentation du risque absolu par mmHg est plus élevée à des pressions sanguines plus élevées, de sorte que même de modestes réductions de l'hypertension sévère peuvent fournir des avantages substantiels. La réduction du risque relatif résultant de la réduction de la pression artérielle est similaire dans toutes les populations présentant un risque absolument variable, de sorte que le bénéfice absolu est plus élevé chez les patients présentant un risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (par exemple, les patients diabétiques ou hyperlipidémiques), et ces patients devraient bénéficier d'un traitement plus agressif

Certains antihypertenseurs ont des effets plus faibles sur la pression artérielle (en monothérapie) chez les patients noirs, et de nombreux antihypertenseurs ont des indications et des effets appropriés supplémentaires (par exemple, sur l'angine de poitrine, l'insuffisance cardiaque ou la maladie rénale diabétique). De ces considérations peuvent guider le choix du traitement.

Aratan peut être administré avec d'autres antihypertenseurs.

Patients Hypertendus Avec Hypertrophie Ventriculaire Gauche

Aratan est indiqué pour réduire le risque d'accident vasculaire cérébral chez les patients souffrant d'hypertension et d'hypertrophie ventriculaire gauche, mais il existe des hypothèses que cet avantage ne s'applique pas aux patients noirs.

Néphropathie Chez Les Patients Diabétiques De Type 2

Aratan est indiqué pour le traitement de la néphropathie diabétique avec une créatinine sérique élevée et une protéinurie (rapport albumine/créatinine urinaire ≥300 mg / g) chez les patients atteints de diabète de type 2 et ayant des antécédents d'hypertension. Dans cette population, Aratan réduit le taux de progression de la néphropathie mesuré par l'apparition d'un doublement de la créatinine sérique ou d'une maladie rénale terminale (besoin de dialyse ou de transplantation rénale).

Utilisation chez les personnes âgées

Bien qu'il soit envisagé d'initier un traitement par 25 mg chez les patients de plus de 75 ans, un ajustement posologique n'est généralement pas nécessaire chez les personnes âgées.

Les comprimés de potassium Aratan sont disponibles en 25 mg, 50 mg et 100 mg.

Mode d'administration

Aratan compressés doivent être avalés avec un verre d'eau.

Aratan potassium peut être administré avec ou sans nourriture.

Utilisation chez les personnes âgées

Bien qu'il soit envisagé d'initier un traitement par 25 mg chez les patients de plus de 75 ans, un ajustement posologique n'est généralement pas nécessaire chez les personnes âgées.

Les comprimés d'Aratan sont disponibles en 25 mg, 50 mg et 100 mg.

Mode d'administration

Losartan comprimés doivent être avalés avec un verre d'eau.

Aratan peut être administré avec ou sans nourriture.

Hypertension

L'Hypertension Chez Les Adultes

La dose initiale habituelle d'Aratan est de 50 mg une fois par jour. La posologie peut être augmentée à une dose maximale de 100 mg une fois par jour si nécessaire de verser de contrôler la pression artérielle. Une dose initiale de 25 mg est recommandée pour les patients présentant une déviation intravasculaire possible (par exemple, sous traitement diurétique).

Hypertension Pédiatrique

La dose initiale habituelle recommandée est de 0,7 mg par kg une fois par jour (jusqu'à 50 mg Au total) administrée sous forme de comprimé ou de suspension. La posologie doit être ajustée en fonction de la réponse de la pression artérielle. Les Doses supérieures à 1,4 mg / kg (ou supérieures à 100 mg) par jour n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques.

Aratan n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 6 ans ou chez les enfants dont le débit de filtration glomérulaire est estimé à moins de 30 mL/min/1,73 m2.

Patients Hypertendus Avec Hypertrophie Ventriculaire Gauche

La dose initiale habituelle est de 50 mg d'Aratan une fois par jour. L'Hydrochlorothiazide 12,5 mg par jour doit être ajouté et/ou la dose d'Aratan doit être augmentée à 100 mg une fois par jour, suivie d'une augmentation de l'Hydrochlorothiazide à 25 mg une fois par jour en fonction de la réponse de la pression artérielle.

Néphropathie Chez Les Patients Diabétiques De Type 2

La dose initiale habituelle est de 50 mg une fois par jour. La dose doit être augmentée à 100 mg une fois par jour en fonction de la réponse de la pression artérielle.

Modifications Posologiques Chez Les Patients Atteints D'Insuffisance Hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, la dose initiale recommandée d ' Aratan est de 25 mg une fois par jour. Aratan n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Préparation de la Suspension (versez 200 mL d'une suspension de 2,5 mg / mL)

Ajouter 10 mL D'eau purifiée USP dans un flacon de 240 ml (8 onces) de polyéthylène téréphtalate ambré (PET) contenant dix comprimés d'Aratan à 50 mg. Agiter immédiatement pendant au moins 2 minutes. Laisser reposer le concentré pendant 1 heure puis agiter pendant 1 minute pour disperser le contenu du comprimé. Préparer séparément des nations unies mélange volumétrique 50/50 d'Ora-plus™ et d'Ora-Sweet SF™. Ajouter 190 mL du mélange 50/50 Ora-plus™/Ora-Sweet SF™ au comprimé et à l'eau dans le flacon en PET et agiter pendant 1 minute pour disperser les ingrédients. La suspension doit être réfrigérée à 2-8°C (36-46°F) et peut être conservée jusqu'à 4 semaines. Agiter la suspension avant chaque utilisation et remettre rapidement au réfrigérateur

2^nd et 3^rd trimestre de la grossesse.

Insuffisance hépatique sévère.

L'utilisation concomitante D'Aratan potassium et de produits contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré ou d'insuffisance rénale (DFG < 60 ml / min / 1,73 m²).

2^nd et 3^rd trimestre de la grossesse.

Insuffisance hépatique sévère.

L'utilisation concomitante D'Aratan et de produits contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré ou d'insuffisance rénale (DFG < 60 ml / min / 1,73 m²).

Aratan hne contre indiqué:

• Chez les patients présentant une hypersensibilité à l'un des composants de ce produit.
• Pour la co-administration avec l ' de l'aliskirène chez les patients diabétiques.

Hypersensibilité

Angio-œdème. Les Patients ayant des antécédents d'angio-œdème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ ou de la langue) doivent être extrêmement surveillés.

Hypotension et déséquilibre électrolytique / liquide

Une hypotension symptomatique, en particulier après la première dose et après augmentation de la dose, peut survenir chez les patients dont le volume et/ou le sodium sont atteints par un traitement diurétique vigoureux, une restriction alimentaire en sel, une diarrhée ou des vomissements. Ces conditions doivent être corrigées avant l'administration d'Aratan, ou une dose initiale plus faible doit être utilisée. Ceci s'applique également aux enfants de 6 à 18 ans.

Déséquilibres électriques

Les déséquilibres électriques sont fréquents chez les patients atteints d'insuffisance rénale, avec ou sans diabète, et doivent être traités. Dans une étude clinique menée chez des patients diabétiques de type 2 atteints de néphropathie, l'incidence de l'hyperkaliémie était plus élevée dans le groupe traité par Aratan que dans le groupe placebo. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de potassium ainsi que les valeurs de clairance de la créatinine doivent être extrêmement surveillées, en particulier chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et une clairance de la créatinine comprises entre 30 et 50 ml/ min.

L'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments de potassium et de substituts de sel contenant du potassium avec Aratan n'est pas recommandée.

Insuffisance hépatique

Sur la base des données pharmacocinétiques démontrant une augmentation significative des concentrations plasmatiques d'Aratan chez les patients cirrhotiques, une dose plus faible doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance hépatique. Il n'existe aucune expérience thérapeutique avec Aratan chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, Aratan ne doit pas être administré chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Aratan n'est pas recommandé chez les enfants atteints d'insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

En conséquence de l'inhibition du système rénine-angiotensine, des modifications de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale, ont été rapportées (en particulier chez les patients dont la fonction rénale dépend du système rénine-angiotensine-aldostérone, tels que ceux présentant une insuffisance cardiaque sévère ou un dysfonctionnement rénal préexistant). Comme avec d'autres médicaments qui affectent le système rennine-angiotensine-aldostérone, des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique ont également été rapportées chez des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère à un rein Solitaire, ces modifications de la fonction rénale peuvent être réversibles à l'arrêt du traitement. Aratan doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère à un rein Solitaire

Utilisation chez les enfants atteints d'insuffisance rénale

Aratan n'est pas recommandé chez les enfants dont le taux de filtration glomérulaire est <30 ml / min / 1,73 m² comme aucune donnée n'est disponible.

La fonction rénale doit être surveillée régulièrement pendant le traitement par Aratan car elle peut se détériorer. Ceci s'applique en particulier lorsque Aratan est administré en présence d'autres affections (fièvre, déshydratation) susceptibles d'altérer la fonction rénale.

L'utilisation concomitante d'Aratan et d'inhibiteurs de l'ECA a montré une altération de la fonction rénale. Par conséquent, l'utilisation concomitante n'est pas recommandée.

La Transplantation rénale

Il n'y a aucune expérience chez les patients avec une transplantation rénale récente.

Hyperaldostéronisme primaire

Les Patients atteints d'aldostéronisme primaire ne répondront généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par inhibition du système rennine-angiotensine. Par conséquent, L'utilisation d'Aratan n'est pas recommandée.

Maladie coronarienne et maladie cérébrovasculaire

Comme pour tout antihypertenseur, une diminution excessive de la pression artérielle chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire et cérébrovasculaire ischémique peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

L'insuffisance cardiaque

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale, il existe, comme avec d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, un risque d'hypertension artérielle sévère et d'insuffisance rénale (souvent aiguë).

Il n'existe pas d'expérience thérapeutique suffisante avec Aratan chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et une insuffisance rénale sévère concomitante, chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (classe NYHA IV) ainsi que chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et des arythmies cardiaques symptomatiques mettant le pronostic vital en jeu. Par conséquent, Aratan doit être utilisé avec prudence chez ces groupes de patients. L'association D'Aratan avec un bête-bloquant doit être utilisée avec prudence.

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Comme avec d'autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale, ou de cardiomyopathie hypertrophique obstructive.

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Les Patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Grossesse

Aratan ne doit pas être initié pendant la grossesse. Au moins que la poursuite du traitement par Aratan ne soit considérée comme essentielle, les patientes planifiant une grossesse doivent être remplacées par d'autres traitements antihypertenseurs dont le profil de sécurité d'emploi est établi pendant la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par Aratan doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être commencé.

Autres mises en garde et précautions

Comme observé pour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, Aratan et les autres antagonistes de l'angiotensine sont apparemment moins efficaces pour abaisser la pression artérielle chez les noirs que chez les non - noirs, peut-être en raison de la prévalence plus élevée des états de faible rénine dans la population hypertendue noire.

Double gel du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il existe des preuves que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris l'insuffisance rénale aiguë). Le double blocage des AAR par l'utilisation combinée d'inhibiteurs de l'ECA, d'inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren n'est donc pas recommandé.

Si le traitement par double blocage est considéré comme absolument nécessaire, cela ne doit se produire que sous la supervision d'un spécialiste et sous réserve d'une surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la pression artificielle.

Les inhibiteurs de l'ECA et les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Hypersensibilité

Angio-œdème. Les Patients ayant des antécédents d'angio-œdème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ ou de la langue) doivent être extrêmement surveillés.

Hypotension et déséquilibre électrolytique / liquide

Une hypotension symptomatique, en particulier après la première dose et après augmentation de la dose, peut survenir chez les patients dont le volume et/ou le sodium sont atteints par un traitement diurétique vigoureux, une restriction alimentaire en sel, une diarrhée ou des vomissements. Ces conditions doivent être corrigées avant l'administration de losartan, ou une dose initiale plus faible doit être utilisée. Ceci s'applique également aux enfants de 6 à 18 ans.

Déséquilibres électriques

Les déséquilibres électriques sont fréquents chez les patients atteints d'insuffisance rénale, avec ou sans diabète, et doivent être traités. Dans une étude clinique menée chez des patients diabétiques de type 2 atteints de néphropathie, l'incidence de l'hyperkaliémie était plus élevée dans le groupe traité par losartan que dans le groupe placebo. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de potassium ainsi que les valeurs de clairance de la créatinine doivent être extrêmement surveillées, en particulier chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et une clairance de la créatinine comprises entre 30 et 50 ml/ min.

L'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments de potassium et de substituts de sel contenant du potassium avec le losartan n'est pas recommandée.

Insuffisance hépatique

Sur la base des données pharmacocinétiques démontrant une augmentation significative des concentrations plasmatiques de losartan chez les patients cirrhotiques, une dose plus faible doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance hépatique. Il n'y a pas d'expérience thérapeutique avec le losartan chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, le losartan ne doit pas être administré chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Le Losartan n'est pas recommandé chez les enfants atteints d'insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

En conséquence de l'inhibition du système rénine-angiotensine, des modifications de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale, ont été rapportées (en particulier chez les patients dont la fonction rénale dépend du système rénine-angiotensine-aldostérone, tels que ceux présentant une insuffisance cardiaque sévère ou un dysfonctionnement rénal préexistant). Comme avec d'autres médicaments qui affectent le système rennine-angiotensine-aldostérone, des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique ont également été rapportées chez des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère à un rein Solitaire, ces modifications de la fonction rénale peuvent être réversibles à l'arrêt du traitement. Losartan doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère à un rein Solitaire

Utilisation chez les enfants atteints d'insuffisance rénale

Le Losartan n'est pas recommandé chez les enfants dont le taux de filtration glomérulaire est <30 ml / min / 1,73 m² comme aucune donnée n'est disponible.

La fonction rénale doit être surveillée régulièrement pendant le traitement par losartan car elle peut se détériorer. Ceci s'applique en particulier lorsque le losartan est administré en présence d'autres affections (fièvre, déshydratation) susceptibles d'altérer la fonction rénale.

L'utilisation concomitante de losartan et d'inhibiteurs de l'ECA a montré une altération de la fonction rénale. Par conséquent, l'utilisation concomitante n'est pas recommandée.

La Transplantation rénale

Il n'y a aucune expérience chez les patients avec une transplantation rénale récente.

Hyperaldostéronisme primaire

Les Patients atteints d'aldostéronisme primaire ne répondront généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par inhibition du système rennine-angiotensine. Par conséquent, l'utilisation de losartan n'est pas recommandée.

Maladie coronarienne et maladie cérébrovasculaire

Comme pour tout antihypertenseur, une diminution excessive de la pression artérielle chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire et cérébrovasculaire ischémique peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

L'insuffisance cardiaque

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale, il existe, comme avec d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, un risque d'hypertension artérielle sévère et d'insuffisance rénale (souvent aiguë).

Il n'existe pas d'expérience thérapeutique suffisante avec le losartan chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et une insuffisance rénale sévère concomitante, chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (classe NYHA IV) ainsi que chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et des arythmies cardiaques symptomatiques mettant le pronostic vital en jeu. Par conséquent, le losartan doit être utilisé avec prudence chez ces groupes de patients. L'association du losartan avec un bête-bloquant doit être utilisée avec prudence.

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Comme avec d'autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale, ou de cardiomyopathie hypertrophique obstructive.

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Les Patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Grossesse

Le Losartan ne doit pas être initié pendant la grossesse. Au moins que la poursuite du traitement par losartan ne soit considérée comme essentielle, les patientes planifiant une grossesse doivent être remplacées par d'autres traitements antihypertenseurs dont le profil de sécurité d'emploi est établi pendant la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par losartan doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être commencé.

Autres mises en garde et précautions

Comme observé pour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, le losartan et les autres antagonistes de l'angiotensine sont apparemment moins efficaces pour abaisser la pression artérielle chez les personnes noires que chez les non - noirs, peut-être en raison d'une prévalence plus élevée d'États à faible rénine dans la population hypertendue noire.

Double gel du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il existe des preuves que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris l'insuffisance rénale aiguë). Le double blocage des AAR par l'utilisation combinée d'inhibiteurs de l'ECA, d'inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren n'est donc pas recommandé.

Si le traitement par double blocage est considéré comme absolument nécessaire, cela ne doit se produire que sous la supervision d'un spécialiste et sous réserve d'une surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la pression artificielle.

Les inhibiteurs de l'ECA et les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.

PRÉCAUTION

Toxicité Pour Le Fœtus

L'utilisation de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. Les oligohydramnios résultants peuvent être associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Potentiel néonatale parmi les effets indésirables hypoplasie crânienne, l'anurie, l'hypotension, l'insuffisance rénale et la mort. Lorsque la grosse hne détectée, arrêtez Aratan dès que possible.

Hypotension Chez Les Patients Appauvris En Volume Ou En Sel

Chez les patients ayant un système rénine-angiotensine activé, tels que les patients appauvris en volume ou en sel (par exemple, ceux traités par de fortes doses de diurétiques), une hypotension symptomatique peut survenir après l'initiation du traitement par Aratan. Diminution correcte du volume ou du sel avant l'administration d'Aratan.

Une Détérioration De La Fonction Rénale

Les modifications de la fonction rénale, y compris l'insuffisance rénale aiguë, peuvent être causées par des médicaments inhibant le système réninangiotensine et par des diurétiques. Les Patients dont la fonction rénale peut dépendre en partie de l'activité du système rénine-angiotensine (par exemple, les patients présentant une sténose de l'artère rénale, une maladie rénale chronique, une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une déviation volumique) peuvent présenter un risque particulier de développer une insuffisance rénale aiguë sous Aratan. Surveiller périodiquement la fonction rénale chez ces patients. Envisager la suspension ou l'arrêt du traitement chez les patients présentant une diminution cliniquement significative de la fonction rénale sous Aratan

L'hyperkaliémie

Surveiller périodiquement le potassium sérique et traiter de manière appropriée. Une réduction de la posologie ou l'arrêt d'Aratan peuvent être nécessaires.

Informations Sur Le Conseil Des Patients

Conseils au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé PAR LA FDA (RENSEIGNEMENTS SUR LE PATIENT).

Grossesse

Conseiller les patientes en âge de procéder sur les conséquences de l'exposition à Aratan pendant la grossesse. Discuter des options de traitement avec les femmes qui envisagent de devenir enceintes. Dites aux patientes de signaler les grossesses à leur médecin dès que possible.

Suppléments De Potassium

Veuillez conseiller aux patients recevant Aratan de ne pas utiliser de suppléments de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium sans consulter leur fournisseur de soins de santé.

Toxicologie Non Clinique

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité

Le Losartan potassium n'était pas cancérogène lorsqu'il était administré à des doses maximales tolérées aux rats et aux souris pendant 105 et 92 semaines, respectivement. Les rats femelles ayant reçu la dose la plus élevée (270 mg/kg/jour) présentaient une incidence légèrement plus élevée d'adénome acineux pancréatique. Les doses maximales tolérées (270 mg/kg/jour chez le rat, 200 mg/kg/jour chez la souris) ont fourni des expositions systématiques au losartan et à son métabolite pharmacologiquement actif qui étaient approximativement 160 et 90 fois (rats) et 30 et 15 fois (souris) l'exposition d'un humain de 50 kg ayant reçu 100 mg par jour.

Le Losartan potassium a été négatif dans les tests de mutagenèse microbienne et de mutagenèse sur cellules de mammifères V - 79 et dans le in vitro l'élution alcaline et in vitro et in vivo tests d'altération chromosomique. En outre, le métabolite actif n'a montré aucune preuve de génotoxicité dans la mutagène microbienne, in vitro l'élution alcaline, et in vitro tests d'altération chromosomique.

La fécondité et les performances de reproduction n'ont pas été affectées dans les études avec des rats mâles ayant reçu des doses orales de Losartan potassium jusqu'à environ 150 mg / kg / jour. L'administration de doses toxiques chez les femelles (300/200 mg / kg / jour) a été associée à une dose significative (p < 0.05) diminution du nombre de corps jaunes/femelles, d'implants/femelles et de fœtus vivants/femelles à la césarienne. À 100 mg / kg / jour, seule une diminution du nombre de corps jaunes / femelles a été observée. La relation entre ces résultats et le traitement médical est incertaine car il n'y a eu aucun effet à ces niveaux de dosage sur les implants / la femme enceinte, le pourcentage de perte post-implantation ou les animaux vivants / la litière à la parturition. Chez les rats non enceintes ayant reçu une dose de 135 mg/kg/jour pendant 7 jours, l'exposition systématique (ASC) au losartan et à son métabolite actif était environ 66 et 26 fois supérieure à l'exposition obtenue chez l'homme à la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme (100 mg)

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

Grossesse Catégorie D

L'utilisation de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. Les oligohydramnios résultants peuvent être associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Potentiel néonatale parmi les effets indésirables hypoplasie crânienne, l'anurie, l'hypotension, l'insuffisance rénale et la mort. Lorsque la grosse hne détectée, arrêtez le losartan dès que possible. Ces effets indésirables sont généralement associés à l'utilisation de ces médicaments au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques examinant les anomalies fœtales après l'exposition à l'utilisation d'antihypertenseurs au cours du premier trimestre n'ont pas distingué les médicaments affectant le système rénine-angiotensine des autres agents antihypertenseurs. Une prise en charge appropriée de l'hypertension maternelle pendant la grossesse est importante pour optimiser les résultats pour la mère et le fœtus

Dans le cas habituel où il n'y a pas d'alternative appropriée au traitement avec des médicaments affectant le système réninangiotensine pour un patient particulier, informer la mère du risque potentiel pour le fœtus. Effectuer des examens analytiques en série verser évaluer l'environnement intra-amniotique. Si oligohydramnios est observé, cesser Aratan, sauf si elle est considérée comme salvatrice pour la mère. Un test fœtal peut être approprié, en fonction de la semaine de grossesse. Les Patients et les médecins doivent cependant savoir que les oligohydramnios peuvent ne pas apparaître avant que le fœtus ait subi une blessure irréversible. Observer de près les nourritures ayant des antécédents d'exposition in utero à Aratan pour une hypotension, une oligurie et une hyperkaliémie

Il a été démontré que le Losartan potassium produit des effets irréversibles chez les fœtus et les nouveaux-nés de rats, notamment une diminution du poids corporel, un retard du développement physique et comportemental, une mortalité et une toxicité réelle. À l'exception de la prise de poids néonatale (qui a été affectée à des doses aussi faibles que 10 mg/kg/jour), les doses associées à ces effets ont dépassé 25 mg / kg / jour (environ trois fois la dose maximale recommandée chez l'homme de 100 mg sur une base mg / m2). Ces résultats sont attribués à l'exposition aux médicaments à la fin de la gestation et pendant la lactation. Des niveaux significatifs de losartan et de son métabolite actif se sont avérés présents dans le plasma du fœtus de rat à la fin de la gestation et dans le lait de rat

Les Mères Qui Allaient

On ne sait pas si le losartan est excrété dans le lait humain, mais des taux significatifs de losartan et de son métabolite actif se sont avérés présents dans le lait de rat. En raison du risque d'effets néfastes sur le nourrisson, une décision doit être prise soit de cesser l'allaitement soit d'arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation Pédiatrique

Nouveaux-nés ayant des antécédents d'exposition in utero à Aratan: en cas d'obstruction ou d'hypotension, diriger l'attention vers le soutien de la pression artérielle et de la perfusion rénale. Une transfusion d'échange ou une dialyse peuvent être nécessaires pour inverser l'hypertension et/ou se substituer à une fonction rénale désordonnée.

Des effets antihypertenseurs D'Aratan ont été établis chez des patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans. L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans ou chez les patients pédiatriques avec un débit de filtration glomérulaire <30 mL/min/1,73 m2.

Utilisation Gériatrique

Sur le nombre total de patients recevant Aratan dans les études cliniques contrôlées pour l'hypertension, 391 patients (19%) étaient âgés de 65 ans et plus, tandis que 37 patients (2%) étaient âgés de 75 ans et plus. Dans une étude clinique contrôlée pour la protection rénale chez des patients diabétiques de type 2 atteints de protéinurie, 248 patients (33%) étaient âgés de 65 ans et plus. Dans une étude clinique contrôlée pour la réduction du risque combiné de décès cardiovasculaire, d'accident vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde chez les patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche, 2857 patients (62%) étaient âgés de 65 ans et plus, tandis que 808 patients (18%) étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence globale d'efficacité ou d'innocence n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue

Cours

Dans L'étude LIFE, les patients noirs souffrant d'hypertension et d'hypertrophie ventriculaire gauche traités par l'aténolol présentaient un risque plus faible de présenter le critère d'évaluation composite principal par rapport aux patients noirs traités par Aratan (tous deux traités par hydrochlorothiazide dans la majorité des cas). Le critère d'évaluation principal était la première occurrence d'accident vasculaire cérébral, d'infarctus du myocarde ou de décès cardiovasculaire, analysé à l'aide d'une approche d'intention de traiter (ITT) . Dans le sous-groupe de patients noirs (n=533, 6% des patients de L'étude LIFE), Il y avait 29 critères primaires parmi 263 patients sous aténolol (11%, 26 pour 1000 patientyears) et 46 critères primaires parmi 270 patients (17%, 42 pour 1000 patients-années) sous Aratan. Cette constatation n'a pas pu être expliquée sur la base de différences dans les populations autres que la race ou sur des déséquilibres entre les groupes de traitement. En outre, les réductions de la pression artérielle dans les deux groupes de traitement étaient cohérentes entre les patients noirs et non noirs. Étant donné la difficulté d'interpréter les différences de sous-ensembles dans les grands essais, il est impossible de savoir si la différence observée est le résultat du hasard. Cependant, L'étude LIFE ne fournit aucune preuve que les avantages D'Aratan sur la réduction du risque d'événements cardiovasculaires chez les patients hypertendus atteints d'hypertrophie ventriculaire gauche s'appliquent aux patients noirs

Insuffisance Rénale

Les Patients insuffisants rénaux présentent des concentrations plasmatiques élevées de losartan et de son métabolite actif par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale, sauf si un patient atteint d'insuffisance rénale présente également une diminution du volume.

Insuffisance Hépatique

La dose initiale recommandée d ' Aratan est de 25 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Après administration orale chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif ont été respectivement 5 fois et 1,7 fois supérieures à celles observées chez des volontaires sains. Aratan n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

- dans un essai clinique contrôlé chez > 1 500 patients diabétiques de type 2 âgés de 31 ans et plus atteints de protéinurie (voir étude RENAAL 5.1)

Dans la scé essais cliniques, l'effet indescriptible le plus fréquent était le vertige.

La fréquence des effets indésirables énumérés ci dessous est définie en utilisant la convention suivante:

Très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, < 1/10), peu fréquents (>1/1 000, <1/100), rares (>1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1. La fréquence des effets indésirables identifiés dans les études cliniques contrôlées versus placebo et l'expérience post-commercialisation

* Y compris un gonflement du larynx, de la glotte, du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue (provoquant une obstruction des voies respiratoires), chez certains de ces patients, un œdème de Quincke avait été rapporté dans le passé en relation avec l'administration d'autres médicaments, y compris les inhibiteurs de L'ECA

** Y compris Henoch-Schüller¶nlein purpura

II en particulier chez les patients présentant une déviation intravasculaire, par exemple chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou sous traitement par des diurétiques à forte dose

 € fréquent chez les patients qui ont reçu 150 mg Aratan au lieu de 50 mg

€¡dans une étude clinique menée chez des patients diabétiques de type 2 atteints de néphropathie, 9,9% des patients traités par Aratan comprimés ont développé une hyperkaliémie >5,5 mmol/L et 3,4% des patients traités par placebo

§habituellement résolu lors de l'arrêt du traitement

Les effets indésirables supplémentaires suivants sont survenus plus fréquemment chez les patients ayant reçu Aratan que le placebo( Fréquence indéterminée): maux de dos, infection des voies urinaires et symptômes pseudo-grippaux.

Les Affections rénales et urinaires:

En conséquence de l'inhibition du système rénine angiotensine aldostérone, des modifications de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale, ont été rapportées chez les patients à risque, ces modifications de la fonction rénale pouvant être réversibles à l'arrêt du traitement

Population pédiatrique

Le profil des effets indésirables chez les patients pédiatriques semble similaire à celui observé chez les patients adultes. Les données concernant la population pédiatrique sont limitées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune à l'adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

- dans un essai clinique contrôlé chez > 1 500 patients diabétiques de type 2 âgés de 31 ans et plus atteints de protéinurie (voir étude RENAAL 5.1)

Dans la scé essais cliniques, l'effet indescriptible le plus fréquent était le vertige.

La fréquence des effets indésirables énumérés ci dessous est définie en utilisant la convention suivante:

Très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, < 1/10), peu fréquents (>1/1 000, <1/100), rares (>1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1. La fréquence des effets indésirables identifiés dans les études cliniques contrôlées versus placebo et l'expérience post-commercialisation

* Y compris un gonflement du larynx, de la glotte, du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue (provoquant une obstruction des voies respiratoires), chez certains de ces patients, un œdème de Quincke avait été rapporté dans le passé en relation avec l'administration d'autres médicaments, y compris les inhibiteurs de L'ECA

** Y compris Henoch-Schüller¶nlein purpura

II en particulier chez les patients présentant une déviation intravasculaire, par exemple chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou sous traitement par des diurétiques à forte dose

 € fréquent chez les patients qui ont reçu 150 mg de losartan Au lieu de 50 mg

€¡dans une étude clinique menée chez des patients diabétiques de type 2 atteints de néphropathie, 9,9% des patients traités par Losartan comprimés ont développé une hyperkaliémie >5,5 mmol/L et 3,4% des patients traités par placebo

§habituellement résolu lors de l'arrêt du traitement

Les effets indésirables supplémentaires suivants sont survenus plus fréquemment chez les patients ayant reçu du losartan que le placebo( Fréquence indéterminée): maux de dos, infection des voies urinaires et symptômes pseudo-grippaux.

Les Affections rénales et urinaires:

En conséquence de l'inhibition du système rénine angiotensine aldostérone, des modifications de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale, ont été rapportées chez les patients à risque, ces modifications de la fonction rénale pouvant être réversibles à l'arrêt du traitement

Population pédiatrique

Le profil des effets indésirables chez les patients pédiatriques semble similaire à celui observé chez les patients adultes. Les données concernant la population pédiatrique sont limitées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune à l'adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Expérience Des Essais Cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

Hypertension

L'innocuité d'Aratan a été évaluée chez plus de 3300 patients adultes traités pour une hypertension essentielle et 4058 patients/sujets dans l'ensemble. Plus de 1200 patients ont été traités pendant plus de 6 mois et plus de 800 plus d'un an.

Le traitement par Aratan a été bien toléré avec une incidence globale des effets indésirables similaire à celle du placebo. Dans les essais cliniques contrôlés, l'arrêt du traitement en cas d'effets indésirables est survenu chez 2,3% des patients traités par Aratan et 3,7% des patients ayant reçu un placebo. Dans 4 essais cliniques impliquant plus de 1000 patients sous diverses doses (10 à 150 mg) de Losartan potassium et plus de 300 patients sous placebo, les effets indésirables survenus chez ≥2% des patients traités par Aratan et plus fréquemment que le placebo étaient les suivants: vertiges (3% contre 2%), infection des voies respiratoires supérieures (8% contre 7%), congestion nasale (2% contre 1%) et maux de dos (2% contre 1%)

Les effets indésirables moins fréquents suivants ont été rapportés:

Affections du système sanguin et lymphatique: Anémie.

Troubles psychiatriques: Dépression.

Troubles du système nerveux: Somnolence, maux de tête, troubles du sommeil, paresthésie, une migraine.

L'oreille et du labyrinthe troubles: Vertiges, acouphènes.

Troubles cardiaques: Palpitations, syncope, fibrillation auriculaire, de la CVA.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: Dyspnée.

Troubles gastro-intestinaux: Douleur abdominale, constipation, nausées, vomissements.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés: Urticaire, prurit, éruption cutanée, photosensibilité.

Affections Musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: La myalgie, l " arthralgie.

Troubles du système reproducteur et du sein: Impuissance.

Troubles généraux et affections au site d'administration: Œdème.

Toux

Une toux sèche persistante (avec une incidence de quelques pour cent) a été associée à L'utilisation D'un inhibiteur de L'ECA et, dans la pratique, peut être une cause d'arrêt du traitement par un inhibiteur de L'ECA. Deux essais prospectifs, en groupe parallèle, randomisés et contrôlés en double aveugle ont été menés pour évaluer les effets du losartan sur l'incidence de la toux chez les patients hypertendus qui avaient eu une toux pendant le traitement par inhibiteur de L'ECA. Les Patients qui avaient une toux typique d'inhibiteur de L'ECA lorsqu'ils étaient contestés par le lisinopril, dont la toux a disparu sous placebo, ont été randomisés à 50 mg de losartan, 20 mg de lisinopril, ou soit un placebo (une étude, n=97) ou 25 mg d'hydrochlorothiazide (n=135). La période de traitement en double aveugle a duré jusqu'à 8 semaines. L'indice de la toux est indiqué dans le tableau 1 ci dessous

Le tableau 1

Ces études démontrent que l'incidence de la toux associée au traitement par le losartan, dans une population qui avait toutes une toux associée au traitement par l'inhibiteur de l'ECA, est similaire à celle associée au traitement par l'hydrochlorothiazide ou le placebo.

Des cas de toux, y compris des ré-contestations positives, ont été rapportés lors de l'utilisation du losartan après la commercialisation.

Patients Hypertendus Avec Hypertrophie Ventriculaire Gauche

Dans L'étude Losartan Intervention for Endpoint (LIFE), les effets indésirables associés à Aratan étaient similaires à ceux rapportés précédemment chez les patients hypertendus.

Néphropathie Chez Les Patients Diabétiques De Type 2

Dans la réduction des paramètres du NIDDM avec L'étude Renaal (antagoniste des récepteurs de L'angiotensine II, Losartan) portant sur 1513 patients traités par Aratan ou placebo, l'incidence globale des effets indésirables rapportés était similaire pour les deux groupes. L'arrêt D'Aratan en raison d'effets secondaires était similaire au placebo (19% pour Aratan, 24% pour le placebo). Les effets indésirables, quelle que soit la relation médicale, rapportés avec une incidence ≥4% des patients traités par Aratan et survenant avec une différence ≥2% dans le groupe losartan vs. placebo sur un fond de traitement antihypertenseur classique, étaient asthénie/fatigue, douleur thoracique, hypotension, hypotension orthostatique, diarrhée, anémie, hyperkaliémie, hypoglycémie, maux de dos, faiblesse musculaire et infection des voies urinaires

Expérience Post-Commercialisation

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés après la commercialisation d'Aratan. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement dans une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer leur fréquence de manière fiable ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament:

Digestif: Hépatite.

Troubles généraux et affections au Site D'administration: Malaise.

Hématologiques: Thrombocytopénie.

Hypersensibilité: Un œdème de Quincke, y compris un gonflement du larynx et de la glotte, provoquant une obstruction des voies respiratoires et/ou un gonflement du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue, a été rarement rapporté chez des patients traités par losartan, certains de ces patients ayant déjà présenté un œdème de Quincke avec d'autres médicaments, y compris les inhibiteurs de l'ECA. Une vascularite, y compris de l'ONU purpura de Henoch-Rhumatoïde, a été rapportée. Des réactions anaphylactiques ont été rapportées.

Métabolisme et Nutrition: L'hyponatrémie.

Musculo-squelettiques: Rhabdomyolyse.

Troubles du système nerveux: Dysgueusie.

Peau: Érythrodermie.

Les symptômes de l'intoxication

Les données disponibles concernant le surdosage chez l'homme sont limitées. La manifestation la plus probable d'un surdosage serait l'hypotension et la tachycardie. Une bradycardie peut survenir à la suite d'une stimulation parasympathique (vagale).

Traitement de l'intoxication

En cas d'hypotension symptomatique, un traitement de soutien doit être instauré.

Les mesures dépendent du moment de la prise du médicament et du type et de la gravité des symptômes. La Stabilisation du système cardiovasculaire doit être prioritaire. Après la prise orale, l'administration d'une dose suffisante de charbon actif hne indiquée. Ensuite, une surveillance étroite des paramètres vitaux doit être effectuée. Les paramètres vitaux doivent être corrigés si nécessaire.

Ni Aratan ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Les symptômes de l'intoxication

Les données disponibles concernant le surdosage chez l'homme sont limitées. La manifestation la plus probable d'un surdosage serait l'hypotension et la tachycardie. Une bradycardie peut survenir à la suite d'une stimulation parasympathique (vagale).

Traitement de l'intoxication

En cas d'hypotension symptomatique, un traitement de soutien doit être instauré.

Les mesures dépendent du moment de la prise du médicament et du type et de la gravité des symptômes. La Stabilisation du système cardiovasculaire doit être prioritaire. Après la prise orale, l'administration d'une dose suffisante de charbon actif hne indiquée. Ensuite, une surveillance étroite des paramètres vitaux doit être effectuée. Les paramètres vitaux doivent être corrigés si nécessaire.

Ni le losartan ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Une létalité significative a été observée chez la souris et le rat après administration orale de 1000 mg/kg et 2000 mg/kg, respectivement, environ 44 et 170 fois la dose maximale recommandée chez l'homme en mg/m2.

Sur dispose de données limitées sur le surdosage chez l'homme. La manifestation la plus probable d'un surdosage serait une hypotension et une tachycardie, une bradycardie pouvant survenir à partir d'une stimulation parasympathique (vagale). En cas d'hypotension symptomatique, un traitement de soutien doit être instauré.

Ni le losartan ni fils métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Aratan est un récepteur oral synthétique de l'angiotensine-II (Type AT₁) antagoniste. L'angiotensine II, un puissant vasoconstricteur, est la principale hormone active du système rénine / angiotensine et un déterminant important de la physiopathologie de l'hypertension. L'angiotensine II se mentir à L'at₁ récepteur trouvé dans beaucoup de tissus (par exemple muscle lisse vasculaire, glande surrénale, rêves et le coeur) et suscite plusieurs actions biologiques importantes, y compris la vasoconstriction et la libération de l'aldostérone. L'angiotensine II stimulation de la prolifération des cellules musculaires lisses.

Aratan bloque sélectivement L'at₁ récepteur. In vitro et in vivo Aratan et son métabolite de l'acide carboxylique pharmacologiquement actif E-3174 bloquent toutes les actions physiologiquement pertinentes de l'angiotensine II, quelle que soit la source ou la voie de sa synthèse.

Aratan n'a pas d'effet agoniste ni ne bloque d'autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques importants dans la régulation cardiovasculaire. De plus, Aratan n'interdit pas l'Ace (kininase II), l'enzyme qui dégrade la bradykinine. Par conséquent, il n'y a pas de potentialisation des effets indésirables médiés par la bradykinine.

Lors de l'administration D'Aratan, l'élimination de la rétroaction négative de l'angiotensine II sur la séquence de rénine entraîne une augmentation de l'activité plasmatique de la rénine (ARP). L'augmentation de la PRA entraîne une augmentation de l'angiotensine II dans le plasma. Malgré ces augmentations, l'activité antihypertensive et la suppression de la concentration plasmatique d'aldostérone sont maintenues, indiquant un blocage efficace des récepteurs de l'angiotensine II. Après l'arrêt d'Aratan, les valeurs de PRA et d'angiotensine II sont tombées en trois jours aux valeurs initiales.

Aratan et son principal métabolite actif ont une affinité beaucoup plus grande pour L'at₁ récepteur que pour la₂ récepteur. Le métabolite actif est de 10 à 40 fois plus actif Qu'Aratan sur poids.

Études sur l'hypertension

Dans les études cliniques contrôlées, l'administration quotidienne d'Aratan à des patients souffrant d'hypertension essentielle légère à modérée a entraîné des réductions statistiquement significatives de la pression artérielle systolique et diastolique. Les mesures de la pression artérielle 24 heures après la dose par rapport à 5 - 6 heures après la dose ont démontré une réduction de la pression artérielle sur 24 heures, le rythme diurne naturel a été conservé. La réduction de la pression artérielle à la fin de l'intervalle posologique était de 70 à 80% de l'effet observé 5 à 6 heures après la dose.

L'arrêt d'Aratan chez les patients hypertendus n'a pas entraîné de hausse brutale de la pression artérielle (rebond). Malgré la diminution marquée de la pression artérielle, Aratan n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.

Aratan est aussi efficace chez les hommes et les femmes, et chez les patients hypertendus plus jeunes (moins de 65 ans) et plus âgés.

Vie-étude

L'étude Aratan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension [LIFE] était une étude randomisée, en triple aveugle et contrôlée active menée chez 9193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans présentant une hypertrophie ventriculaire gauche documentée par ECG. Les Patients ont été randomisés une fois par jour Aratan 50 mg ou une fois par jour aténolol 50 mg. Si l'objectif de pression artérielle (<140/90 mmHg) n'a pas été atteint, hydrochlorothiazide (12.5 mg) a été ajoutée en premier et, si nécessaire, la dose d'Aratan ou d'aténolol a ensuite été augmentée à 100 mg une fois par jour. D'autres antihypertenseurs, à l'exception des inhibiteurs de L'ECA, des antagonistes de l'angiotensine II ou des béta-bloquants ont été ajoutés si nécessaire pour atteindre l'objectif de pression artérielle

La durée moyenne du suivi était de 4,8 ans.

Le critère d'évaluation principal était le composite de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires mesurées par une réduction de l'incidence combinée des décès cardiovasculaires, des accidents vasculaires cérébraux et de l'infarctus du myocarde. La pression aérienne a été significativement abaissée à des niveaux similaires dans les deux groupes. Le traitement par Aratan a entraîné une réduction du risque de 13,0% (p=0,021, intervalle de confiance à 95% 0,77-0,98) par rapport à l'aténolol chez les patients atteignant le critère composite principal.

Cela s'explique principalement par une réduction de l'incidence des accidents vasculaires cérébraux. Le traitement par Aratan a réduit le risque d'accident vasculaire cérébral de 25% par rapport à l'aténolol (p=0,001 intervalle de confiance à 95% 0,63-0,89). Les taux de mortalité cardiovasculaire et d'infarctus du myocarde n'étaient pas significativement différents entre les groupes de traitement.

Cours

Dans L'étude LIFE, les patients noirs traités par Aratan présentaient un risque plus élevé de souffrir du critère d'évaluation combiné principal, à savoir un événement cardiovasculaire (par exemple infarctus cardiaque, décès cardiovasculaire) et surtout un accident vasculaire cérébral, que les patients noirs traités par aténolol. Par conséquent, les résultats observés avec Aratan par rapport à l'aténolol dans l'étude LIFE en ce qui concerne la morbidité/mortalité cardiovasculaire ne s'appliquent pas aux patients noirs souffrant d'hypertension et d'hypertrophie ventriculaire gauche.

RENAAL-étude

La réduction des paramètres du NIDDM avec L'étude Aratan RENAAL, antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, était une étude clinique contrôlée menée dans le monde entier chez 1513 patients diabétiques de Type 2 atteints de protéinurie, avec ou sans hypertension. 751 patients ont été traités par Aratan. L'objectif de l'étude était de démontrer un effet néphroprotecteur du potassium Aratan au-delà du bénéfice de l'abaissement de la pression artérielle.

Les Patients présentant une protéinurie et une créatinine sérique de 1,3 à 3,0 mg/dl ont été randomisés pour recevoir Aratan 50 mg une fois par jour, titrée si nécessaire, afin d'obtenir une réponse de la pression artérielle, ou pour un placebo, dans un contexte de traitement antihypertenseur classique à l'exclusion des inhibiteurs de l'ECA et des antagonistes de l'angiotensine II.

Les chercheurs ont reçu l'ordre de titrer le médicament à l'étude à 100 mg par jour, selon le cas, 72% des patients prenaient la dose quotidienne de 100 mg la plupart du temps. D'autres antihypertenseurs (diurétiques, antagonistes du calcium, inhibiteurs des récepteurs alpha et bête et également antihypertenseurs à action centrale) ont été autorisés comme traitement complémentaire selon les besoins des deux groupes. Les Patients ont été suivis jusqu'à 4,6 ans (3,4 ans en moyenne).

Le critère principal de l'étude était un critère composite de doublement de la créatinine sérique au stade final de l'insuffisance rénale (besoin de dialyse ou de transplantation) ou de décès.

Les résultats ont montré que le traitement par Aratan (327 événements) par rapport au placebo (359 événements) a entraîné des nations unies 16.1% de réduction des risques (p = 0.022) dans le nombre de patients atteignant le critère d'évaluation composite primaire. Pour les composants individuels et combinés suivants du critère principal, les résultats ont montré une réduction significative du risque dans le groupe traité par Aratan: 25.3 % de réduction du risque de doublement de la créatinine sérique (p = 0,.006), 28.Réduction de 6% du risque d'insuffisance rénale terminale (p = 0.002), 19.Réduction de 9% du risque d'insuffisance rénale terminale ou de décès (p = 0.009), 21.0% de réduction du risque de doublement de la créatinine sérique ou d'insuffisance rénale terminale (p = 0.01). Le taux de mortalité toutes causes confondues n'était pas significativement différent entre les deux groupes de traitement.

Dans cette étude, Aratan a été généralement bien toléré, comme le montre un taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables comparables au groupe placebo.

Étude HEAAL

L'étude Heaal (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Aratan) était une étude clinique contrôlée menée dans le monde entier chez 3834 patients âgés de 18 à 98 ans souffrant d'insuffisance cardiaque (classe NYHA II-IV) qui étaient intolérants au traitement par inhibiteur de l'ECA. Les Patients ont été randomisés pour recevoir Aratan 50 mg une fois par jour ou Aratan 150 mg, dans un contexte de traitement conventionnel à l'exclusion des inhibiteurs de l'ECA.

Les Patients ont été suivis pendant plus de 4 ans (médiane de 4,7 ans). Le critère principal de l'étude était un critère composite de décès toutes causes confondues ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

Les résultats ont montré que le traitement avec 150 mg D'Aratan (828 événements) par rapport à 50 mg D'Aratan (889 événements) a entraîné un 10.1% de réduction des risques (p = 0.027 intervalle de confiance à 95% 0.82-0.99) dans le nombre de patients atteignant le critère d'évaluation composite primaire. Cela s'explique principalement par une réduction de l'incidence des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Le traitement par 150 mg d'Aratan a réduit de 13 le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque.5% par rapport à 50 mg D'Aratan (p = 0.025 intervalle de confiance à 95% 0.76-0.98). Le taux de décès toutes causes confondues n'était pas significativement différent entre les groupes de traitement. L'insuffisance rénale, l'hypertension et l'hyperkaliémie étaient plus fréquentes dans le groupe à 150 mg que dans le groupe à 50 mg, mais ces effets indésirables n'ont pas entraîné d'interruption significative du traitement dans le groupe à 150 mg

Études ELITE I et ELITE II

Dans l'étude ELITE réalisée sur 48 semaines chez 722 patients atteints d'insuffisance cardiaque (classe NYHA II-IV), aucune différence n'a été observée entre les patients traités par Aratan et ceux traités par captopril en ce qui concerne le critère principal d'évaluation d'une modification à long terme de la fonction rénale. L'observation de l'étude ELITE I selon laquelle, comparé au captopril, Aratan réduisait le risque de mortalité n'a pas été confirmée dans l'étude ELITE II ultérieure, décrite ci-après.

Dans l'étude ELITE II, Aratan 50 mg une fois par jour (dose initiale 12,5 mg, augmentée à 25 mg, puis 50 mg une fois par jour) a été comparé à captopril 50 mg trois fois par jour (dose initiale 12,5 mg, augmentée à 25 mg, puis à 50 mg trois fois par jour). Le critère principal de cette étude prospective était la mortalité toutes causes confondues.

Dans cette étude, 3152 patients atteints d'insuffisance cardiaque (classe NYHA II-IV) ont été suivis pendant près de deux ans (médiane: 1,5 ans) afin de déterminer si Aratan est supérieur au captopril dans la réduction de la mortalité toutes causes confondues. Le critère d'évaluation principal n'a montré aucune différence statistiquement significative entre l'Aratan et le captopril dans la réduction de la mortalité toutes causes confondues.

Dans les deux études cliniques contrôlées par comparateur (non contrôlées par placebo) sur des patients souffrant d'insuffisance cardiaque, la tolérance d'Aratan était supérieure à celle du captopril, mesurée sur la base d'un taux significativement plus faible d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables et d'une fréquence significativement plus faible de toux.

Une augmentation de la mortalité a été observée chez ELITE II dans le petit sous-groupe (22% de tous les patients HF) prenant des bêtes-bloquantes à l'inclusion.

Population Pédiatrique

Hypertension pédiatrique

L'effet antihypertenseur D'Aratan a été établi dans une étude clinique portant sur 177 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans avec un poids corporel > 20 kg et un débit de filtration glomérulaire> 30 ml / min / 1,73 m². Les Patients pesant > 20 kg à < 50 kg ont reçu 2,5, 25 ou 50 mg d'Aratan par jour et les patients pesant> 50 kg ont reçu 5, 50 ou 100 mg d'Aratan par jour. Au bout de trois semaines, l'administration d'Aratan une fois par jour a fait baisser la pression aérienne de manière dose-dépendante.

Dans l'ensemble, il y a eu une réponse posologique. La relation dose-réponse est devenue très évidente dans le groupe à faible dose par rapport au groupe à dose moyenne (période I: -6,2 mmHg contre -11,65 mmHg), mais a été atténuée en comparant le groupe à dose moyenne avec le groupe à dose élevée (Période I: -11,65 mmHg contre -12,21 mmHg). Les doses les plus faibles étudiées, 2,5 mg et 5 mg, correspondant à une dose quotidienne moyenne de 0,07 mg/ kg, ne semblent pas offrir une efficacité antihypertensive cohérente.

Ces résultats ont été confirmés au cours de la deuxième période de l'étude, où les patients ont été randomisés pour poursuivre Aratan ou le placebo, après trois semaines de traitement. La différence d'augmentation de la pression artérielle par rapport au placebo était la plus importante dans le groupe à dose moyenne (6,70 mmHg à dose moyenne contre 5,38 mmHg à dose élevée). L'augmentation de la pression artérielle diastolique minimale était la même chez les patients recevant le placebo et chez ceux continuant à prendre la dose la plus faible dans chaque groupe, ce qui suggère encore une fois que la dose la plus faible dans chaque groupe n'a pas eu d'effet antihypertenseur significatif

Les effets à Long terme d'Aratan sur la croissance, la puberté et le développement général n'ont pas été étudiés.

L'efficacité à long terme du traitement antihypertenseur par Aratan dans l'enfance pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas non plus été établie.

Chez les enfants hypertendus (N=60) et normotensifs (N=246) atteints de protéinurie, L'effet D'Aratan sur la protéinurie a été évalué dans une étude clinique de 12 Semaines contrôlée par placebo et active (amlodipine). La protéinurie a été définie comme un rapport protéine / créatinine urinaire > 0.3. Les patients hypertendus (âgés de 6 à 18 ans) ont été randomisés pour recevoir la newsletter Aratan (n=30) ou de l'amlodipine (n=30). Les patients normotensifs (âgés de 1 à 18 ans) ont été randomisés pour recevoir la newsletter Aratan (n=122) ou un placebo (n=124). Aratan a été administré à des doses de 0.7 mg / kg à 1.4 mg / kg (jusqu'à une dose maximale de 100 mg par jour). L'Amlodipine a été administrée à des doses de 0.05 mg / kg à 0.2 mg / kg (jusqu'à une dose maximale de 5 mg par jour)

Dans l'ensemble, après 12 semaines de traitement, les patients recevant Aratan ont présenté une réduction statistiquement significative de la protéinurie de 36% par rapport à une augmentation de 1% dans le groupe placebo/amlodipine (p≤0.001). Les patients hypertendus recevant Aratan ont présenté une réduction de -41 par rapport à la protéinurie initiale.5% (IC à 95% -29.9,-51.1) contre 2.4% (IC à 95% -22.2, 14.1) dans le groupe amlodipine. La baisse de la pression artérielle systolique et de la pression artérielle diastolique était plus importante dans le groupe Aratan (-5.5/-3.8 mmHg) par rapport au groupe amlodipine (-0.1/ 0.8 mm Hg). Chez les enfants normotensifs, une petite diminution de la pression artérielle a été observée dans le groupe Aratan (-3.7/-3.4 mm Hg) par rapport au placebo. Aucune corrélation significative entre la baisse de la protéinurie et la pression artérielle n'a été notée, mais il est possible que la baisse de la pression artérielle soit en partie responsable de la baisse de la protéinurie dans le groupe traité par Aratan.

Les effets à Long terme D'Aratan chez les enfants atteints de protéinurie ont été étudiés pendant une période allant jusqu'à 3 ans dans la phase d'extension de l'innocence en ouverture de la même étude, à laquelle tous les patients réalisant l'étude de base de 12 semaines ont été invités à participer. Au total, 268 patients sont entrés dans la phase d'extension en ouvert et ont été randomisés à nouveau en Aratan (N=134) ou enalapril (N=134) et 109 patients ont eu >3 ans de suivi (point d'arrêt pré-spécialisé de >100 patients ayant terminé 3 ans de suivi au cours de la période d'extension). Les plages de doses D'Aratan et d'énalapril, administrées à la discrétion de l'enquêteur, étaient de 0.30 à 4.42 mg / kg / jour et 0.02 à 1.13 mg/kg/jour, respectivement. Les doses quotidiennes maximales de 50 mg pour < 50 kg de poids corporel et de 100 mg > 50 kg n'ont pas été dépassées pour la plupart des patients pendant la phase d'extension de l'étude

En résumé, les résultats de l'extension de sécurité montrent Qu'Aratan a été bien toléré et a entraîné une diminution soutenue de la protéinurie sans changement notable du taux de filtration glomérulaire (DFG) sur 3 ans. Chez les patients normotensifs (n=205), l'éthalapril a eu un effet numériquement plus important que l'Aratan sur la protéinurie (-33.0% (IC à 95% -47.2,-15.0) vs -16.6% (IC à 95% -34.9, 6.8)) et sur la filtration GLOMÉRULAIRE (9.4 (IC à 95% 0.4, 18.4) vs -4.0 (IC à 95% -13.1, 5.0) ml / min / 1.73m2)). Chez les patients hypertendus (n=49), Aratan a eu un effet numériquement plus important sur la protéinurie (-44.5% (IC à 95% -64.8, -12.4) vs -39.5% (IC à 95% -62.5, -2.2)) et de la filtration GLOMÉRULAIRE (18.9 (IC à 95% 5.2, 32.5) vs -13.4 (IC à 95% -27.3, 0.6)) ml/min/1.Soixante treize².

Un essai clinique ouvert à doses variables a été mené pour étudier la sécurité et l'efficacité d'Aratan chez des patients pédiatriques âgés de 6 mois à 6 ans souffrant d'hypertension. Des nations unies total de 101 patients ont été randomisés à l'une des trois doses initiales différentes d'Aratan fr ouvert: une faible dose de 0,1 mg/kg/jour (N=33), une dose moyenne de 0,3 mg/kg/jour (N=34) ou une dose élevée de 0,7 mg/kg/jour (N=34). Parmi ceux-ci, 27 étaient des nourrissons qui étaient définis comme des enfants âgés de 6 mois à 23 mois.

Aux semaines 3, 6 et 9, le médicament de l'étude a été titré au niveau de dose suivant chez les patients qui n'étaient pas à l'objectif de pression artérielle et qui n'étaient pas encore à la dose maximale (1,4 mg/kg/jour, ne devant pas dépasser 100 mg/jour) d'Aratan.

Sur les 99 patients traités avec le médicament de l'étude, 90 (90,9 %) patients ont poursuivi l'étude d'extension avec des visites de suivi tous les 3 mois. La durée moyenne du traitement était de 264 jours.

En résumé, la diminution moyenne de la pression artérielle par rapport à la valeur initiale était similaire dans tous les groupes de traitement (le changement de la valeur initiale à la semaine 3 dans le SBP était de -7,3, -7,6 et -6,7 mmHg pour les groupes à faible, moyenne et haute dose, respectivement, la réduction de la valeur initiale à la semaine 3 haute dose.), cependant, il n'y a pas eu d'effet statistiquement significatif en fonction de la dose pour le SBP et le DBP.

Aratan, à des doses aussi élevées que 1,4 mg/kg, a été généralement bien toléré chez les enfants hypertendus âgés de 6 mois à 6 ans après 12 semaines de traitement. Le profil d'innocuité global semble comparable entre les groupes de traitement.

Deux grands essais randomisés et contrôlés (OnTarget (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ont examiné l'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'ECA avec un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète sucré de type 2 accompagné de signes de lésions des organes terminaux. VA NEPHRON-D était une étude chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n'ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats réels et/ou cardiovasculaires et la mortalité, tandis qu'un risque accru d'hyperkaliémie, d'atteinte rénale aiguë et/ou d'hypertension par rapport à la monothérapie a été observé. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d'autres inhibiteurs de l'ECA et bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II.

Les inhibiteurs de l'ECA et les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) était une étude conçue pour tester le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard d'un inhibiteur de L'ECA ou d'un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et d'une maladie rénale chronique, . L'étude a été interrompue prématurément en raison d'un risque accru de résultats irréalisables. Les décès par CV et les accidents vasculaires cérébraux étaient numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les événements indésirables et les événements indésirables graves d'intérêt (hyperkaliémie, hypotension et dysfonctionnement rénal) ont été plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo

Le Losartan est un récepteur oral synthétique de l'angiotensine-II (Type AT₁) antagoniste. L'angiotensine II, un puissant vasoconstricteur, est la principale hormone active du système rénine / angiotensine et un déterminant important de la physiopathologie de l'hypertension. L'angiotensine II se mentir à L'at₁ récepteur trouvé dans beaucoup de tissus (par exemple muscle lisse vasculaire, glande surrénale, rêves et le coeur) et suscite plusieurs actions biologiques importantes, y compris la vasoconstriction et la libération de l'aldostérone. L'angiotensine II stimulation de la prolifération des cellules musculaires lisses.

Losartan bloque sélectivement L'at₁ récepteur. In vitro et in vivo le losartan et son métabolite de l'acide carboxylique pharmacologiquement actif E-3174 bloquent toutes les actions physiologiquement pertinentes de l'angiotensine II, quelle que soit la source ou la voie de sa synthèse.

Le Losartan n'a pas d'effet agoniste ni ne bloque d'autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques importants dans la régulation cardiovasculaire. De plus, le losartan n'interdit pas l'ECA (kininase II), l'enzyme qui dégrade la bradykinine. Par conséquent, il n'y a pas de potentialisation des effets indésirables médiés par la bradykinine.

Lors de l'administration de losartan, l'élimination de la rétroaction négative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine entraîne une augmentation de l'activité plasmatique de la rénine (ARP). L'augmentation de la PRA entraîne une augmentation de l'angiotensine II dans le plasma. Malgré ces augmentations, l'activité antihypertensive et la suppression de la concentration plasmatique d'aldostérone sont maintenues, indiquant un blocage efficace des récepteurs de l'angiotensine II. Après l'arrêt du losartan, les valeurs de PRA et d'angiotensine II sont tombées en trois jours aux valeurs initiales.

Le losartan et son principal métabolite actif ont une affinité beaucoup plus grande pour L'at₁ récepteur que pour la₂ récepteur. Le métabolite actif est de 10 à 40 fois plus actif que le losartan sur poids.

Études sur l'hypertension

Dans les études cliniques contrôlées, une administration quotidienne de losartan à des patients souffrant d'hypertension essentielle légère à modérée a entraîné des réductions statistiquement significatives de la pression artérielle systolique et diastolique. Les mesures de la pression artérielle 24 heures après la dose par rapport à 5 - 6 heures après la dose ont démontré une réduction de la pression artérielle sur 24 heures, le rythme diurne naturel a été conservé. La réduction de la pression artérielle à la fin de l'intervalle posologique était de 70 à 80% de l'effet observé 5 à 6 heures après la dose.

L'arrêt du losartan chez les patients hypertendus n'a pas entraîné de hausse brutale de la pression artérielle (rebond). Malgré la diminution marquée de la pression artérielle, le losartan n'a eu aucun effet clinique significatif sur la fréquence cardiaque.

Le Losartan est également efficace chez les hommes et les femmes, et chez les patients hypertendus plus jeunes (moins de 65 ans) et plus âgés.

Vie-étude

L'étude Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension [LIFE] a été une étude randomisée, en triple aveugle et contrôlée sur 9193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans présentant une hypertrophie ventriculaire gauche documentée par ECG. Les Patients ont été randomisés une fois par jour losartan 50 mg ou une fois par jour aténolol 50 mg. Si l'objectif de pression artérielle (<140/90 mmHg) n'a pas été atteint, hydrochlorothiazide (12.5 mg) a été ajoutée en premier et, si nécessaire, la dose de losartan Ou d'aténolol a ensuite été augmentée à 100 mg une fois par jour. D'autres antihypertenseurs, à l'exception des inhibiteurs de L'ECA, des antagonistes de l'angiotensine II ou des béta-bloquants ont été ajoutés si nécessaire pour atteindre l'objectif de pression artérielle

La durée moyenne du suivi était de 4,8 ans.

Le critère d'évaluation principal était le composite de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires mesurées par une réduction de l'incidence combinée des décès cardiovasculaires, des accidents vasculaires cérébraux et de l'infarctus du myocarde. La pression aérienne a été significativement abaissée à des niveaux similaires dans les deux groupes. Le traitement par le losartan a entraîné une réduction du risque de 13,0% (p=0,021, intervalle de confiance à 95% 0,77-0,98) par rapport à l'aténolol chez les patients atteignant le critère composite principal.

Cela s'explique principalement par une réduction de l'incidence des accidents vasculaires cérébraux. Le traitement par losartan a réduit le risque d'accident vasculaire cérébral de 25% par rapport à l'aténolol (p=0,001 intervalle de confiance à 95% 0,63-0,89). Les taux de mortalité cardiovasculaire et d'infarctus du myocarde n'étaient pas significativement différents entre les groupes de traitement.

Cours

Dans L'étude LIFE, les patients noirs traités par le losartan présentaient un risque plus élevé de souffrir du critère d'évaluation combiné principal, à savoir un événement cardiovasculaire (par exemple infarctus cardiaque, décès cardiovasculaire) et surtout un accident vasculaire cérébral, que les patients noirs traités par l'aténolol. Par conséquent, les résultats observés avec le losartan En comparaison avec l'aténolol dans l'étude LIFE en ce qui concerne la morbidité/mortalité cardiovasculaire ne s'appliquent pas aux patients noirs souffrant d'hypertension et d'hypertrophie ventriculaire gauche.

RENAAL-étude

La réduction des paramètres du NIDDM avec l'étude losartan RENAAL, antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, était une étude clinique contrôlée menée dans le monde entier chez 1513 patients diabétiques de Type 2 atteints de protéinurie, avec ou sans hypertension. 751 patients ont été traités par losartan. L'objectif de l'étude était de démontrer un effet néfoprotecteur D'Aratan au-delà du bénéfice de l'abaissement de la pression artérielle.

Les Patients présentant une protéinurie et une créatinine sérique de 1,3 à 3,0 mg/dl ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartan une fois par jour, titrés si nécessaire, afin d'obtenir une réponse de la pression artérielle, ou un placebo, sur Fond de traitement antihypertenseur classique à l'exclusion des inhibiteurs de l'ECA et des antagonistes de l'angiotensine II.

Les chercheurs ont reçu l'ordre de titrer le médicament à l'étude à 100 mg par jour, selon le cas, 72% des patients prenaient la dose quotidienne de 100 mg la plupart du temps. D'autres antihypertenseurs (diurétiques, antagonistes du calcium, inhibiteurs des récepteurs alpha et bête et également antihypertenseurs à action centrale) ont été autorisés comme traitement complémentaire selon les besoins des deux groupes. Les Patients ont été suivis jusqu'à 4,6 ans (3,4 ans en moyenne).

Le critère principal de l'étude était un critère composite de doublement de la créatinine sérique au stade final de l'insuffisance rénale (besoin de dialyse ou de transplantation) ou de décès.

Les résultats ont montré que le traitement par losartan (327 événements) par rapport au placebo (359 événements) a entraîné un 16.1% de réduction des risques (p = 0.022) dans le nombre de patients atteignant le critère d'évaluation composite primaire. Pour les composants individuels et combinés suivants du critère principal, les résultats ont montré une réduction significative du risque dans le groupe traité par losartan: 25.3 % de réduction du risque de doublement de la créatinine sérique (p = 0,.006), 28.Réduction de 6% du risque d'insuffisance rénale terminale (p = 0.002), 19.Réduction de 9% du risque d'insuffisance rénale terminale ou de décès (p = 0.009), 21.0% de réduction du risque de doublement de la créatinine sérique ou d'insuffisance rénale terminale (p = 0.01). Le taux de mortalité toutes causes confondues n'était pas significativement différent entre les deux groupes de traitement.

Dans cette étude, le losartan a été généralement bien toléré, comme l'a montré un taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables comparables à ceux du groupe placebo.

Étude HEAAL

L'étude Heaal (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II antagonist Losartan) était une étude clinique contrôlée menée dans le monde entier chez 3834 patients âgés de 18 à 98 ans souffrant d'insuffisance cardiaque (classe NYHA II-IV) qui étaient intolérants au traitement par inhibiteur de l'ECA. Les Patients ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartan une fois par jour ou 150 mg de losartan, dans un contexte de traitement conventionnel à l'exclusion des inhibiteurs de l'ECA.

Les Patients ont été suivis pendant plus de 4 ans (médiane de 4,7 ans). Le critère principal de l'étude était un critère composite de décès toutes causes confondues ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

Les résultats ont montré que le traitement par 150 mg de losartan (828 événements) par rapport à 50 mg de losartan (889 événements) a entraîné un 10.1% de réduction des risques (p = 0.027 intervalle de confiance à 95% 0.82-0.99) dans le nombre de patients atteignant le critère d'évaluation composite primaire. Cela s'explique principalement par une réduction de l'incidence des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Le traitement par 150 mg de losartan a réduit de 13 le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque.5% par rapport à 50 mg de losartan (p = 0.025 intervalle de confiance à 95% 0.76-0.98). Le taux de décès toutes causes confondues n'était pas significativement différent entre les groupes de traitement. L'insuffisance rénale, l'hypertension et l'hyperkaliémie étaient plus fréquentes dans le groupe à 150 mg que dans le groupe à 50 mg, mais ces effets indésirables n'ont pas entraîné d'interruption significative du traitement dans le groupe à 150 mg

Études ELITE I et ELITE II

Dans l'étude ELITE réalisée sur 48 semaines chez 722 patients atteints d'insuffisance cardiaque (classe NYHA II-IV), aucune différence n'a été observée entre les patients traités par losartan et ceux traités par captopril en ce qui concerne le critère principal d'évaluation d'une modification à long terme de la fonction rénale. L'observation de l'étude ELITE I selon laquelle, comparé au captopril, le losartan réduisait le risque de mortalité n'a pas été confirmée dans l'étude ELITE II ultérieure, décrite ci-après.

Dans l'étude ELITE II, le losartan 50 mg une fois par jour (dose initiale 12,5 mg, augmentée à 25 mg, puis 50 mg une fois par jour) a été comparé au captopril 50 mg trois fois par jour (dose initiale 12,5 mg, augmentée à 25 mg, puis à 50 mg trois fois par jour). Le critère principal de cette étude prospective était la mortalité toutes causes confondues.

Dans cette étude, 3152 patients atteints d'insuffisance cardiaque (classe NYHA II-IV) ont été suivis pendant près de deux ans (médiane: 1,5 ans) afin de déterminer si le losartan est supérieur au captopril dans la réduction de la mortalité toutes causes confondues. Le critère d'évaluation principal n'a montré aucune différence statistiquement significative entre le losartan et le captopril dans la réduction de la mortalité toutes causes confondues.

Dans les deux études cliniques contrôlées par comparateur (non contrôlées par placebo) chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque, la tolérance du losartan était supérieure à celle du captopril, mesurée sur la base d'un taux significativement plus faible d'arrêt du traitement en raison d'effets irréversibles et d'une fréquence significativement plus faible de toux.

Une augmentation de la mortalité a été observée chez ELITE II dans le petit sous-groupe (22% de tous les patients HF) prenant des bêtes-bloquantes à l'inclusion.

Population Pédiatrique

Hypertension pédiatrique

L'effet antihypertenseur du losartan a été établi dans une étude clinique portant sur 177 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans avec un poids corporel > 20 kg et un débit de filtration glomérulaire> 30 ml / min / 1,73 m². Les Patients pesant > 20 kg à < 50 kg ont reçu 2,5, 25 ou 50 mg de losartan par jour et les patients pesant> 50 kg ont reçu 5, 50 ou 100 mg de losartan par jour. Au bout de trois semaines, l'administration de losartan une fois par jour a fait baisser la pression artérielle de manière dose-dépendante.

Dans l'ensemble, il y a eu une réponse posologique. La relation dose-réponse est devenue très évidente dans le groupe à faible dose par rapport au groupe à dose moyenne (période I: -6,2 mmHg contre -11,65 mmHg), mais a été atténuée en comparant le groupe à dose moyenne avec le groupe à dose élevée (Période I: -11,65 mmHg contre -12,21 mmHg). Les doses les plus faibles étudiées, 2,5 mg et 5 mg, correspondant à une dose quotidienne moyenne de 0,07 mg/ kg, ne semblent pas offrir une efficacité antihypertensive cohérente.

Ces résultats ont été confirmés au cours de la deuxième période de l'étude, où les patients ont été randomisés versent poursuivre le losartan ou le placebo, après trois semaines de traitement. La différence d'augmentation de la pression artérielle par rapport au placebo était la plus importante dans le groupe à dose moyenne (6,70 mmHg à dose moyenne contre 5,38 mmHg à dose élevée). L'augmentation de la pression artérielle diastolique minimale a été la même chez les patients recevant le placebo et chez ceux continuant à administrer le losartan à la dose la plus faible dans chaque groupe, ce qui suggère à nouveau que la dose la plus faible dans chaque groupe n'a pas eu d'effet antihypertenseur significatif

Les effets à Long terme du losartan sur la croissance, la puberté et le développement général n'ont pas été étudiés.

L'efficacité à long terme du traitement antihypertenseur avec le losartan dans l'enfance pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas non plus été établie.

Chez les enfants hypertendus (N=60) et normotensifs (N=246) atteints de protéinurie, l'effet du losartan sur la protéinurie a été évalué dans une étude clinique de 12 Semaines contrôlée par placebo et active (amlodipine). La protéinurie a été définie comme un rapport protéine / créatinine urinaire > 0.3. Les patients hypertendus (âgés de 6 à 18 ans) ont été randomisés pour recevoir la newsletter du losartan (n=30) ou de l"amlodipine (n=30). Les patients normotensifs (âgés de 1 à 18 ans) ont été randomisés pour recevoir la newsletter soit du losartan (n=122), soit de l'ONU placebo (n=124). Le Losartan a été administré à des doses de 0.7 mg / kg à 1.4 mg / kg (jusqu'à une dose maximale de 100 mg par jour). L'Amlodipine a été administrée à des doses de 0.05 mg / kg à 0.2 mg / kg (jusqu'à une dose maximale de 5 mg par jour)

Dans l'ensemble, après 12 semaines de traitement, les patients recevant du losartan ont présenté une réduction statistiquement significative de la protéinurie par rapport à l'inclusion de 36% par rapport à une augmentation de 1% dans le groupe placebo/amlodipine (p≤0.001). Les patients hypertendus recevant du losartan ont présenté une réduction de -41 par rapport à la protéinurie initiale.5% (IC à 95% -29.9,-51.1) contre 2.4% (IC à 95% -22.2, 14.1) dans le groupe amlodipine. La baisse de la pression artérielle systolique et de la pression artérielle diastolique était plus importante dans le groupe losartan (-5.5/-3.8 mmHg) par rapport au groupe amlodipine (-0.1/ 0.8 mm Hg). Chez les enfants normotensifs, une petite diminution de la pression artérielle a été observée dans le groupe losartan (-3.7/-3.4 mm Hg) par rapport au placebo. Aucune corrélation significative entre la baisse de la protéinurie et la pression artérielle n'a été notée, mais il est possible que la baisse de la pression artérielle soit en partie responsable de la baisse de la protéinurie dans le groupe traité au losartan.

Les effets à Long terme du losartan chez les enfants atteints de protéinurie ont été étudiés pendant une période allant jusqu'à 3 ans dans la phase d'extension de l'innocuité en ouverture de la même étude, à laquelle tous les patients réalisant l'étude de base de 12 semaines ont été invités à participer. Au total, 268 patients sont entrés dans la phase d'extension en ouvert et ont été randomisés à nouveau pour le losartan (N=134) ou l'énalapril (N=134) et 109 patients ont eu >3 ans de suivi (point d'arrêt pré-spécialisé de >100 patients ayant terminé 3 ans de suivi pendant la période d'extension). Les plages de doses de losartan et d'énalapril, administrées à la discrétion de l'enquêteur, étaient de 0.30 à 4.42 mg / kg / jour et 0.02 à 1.13 mg/kg/jour, respectivement. Les doses quotidiennes maximales de 50 mg pour < 50 kg de poids corporel et de 100 mg > 50 kg n'ont pas été dépassées pour la plupart des patients pendant la phase d'extension de l'étude

En résumé, les résultats de l'extension de tolérance montrent que le losartan a été bien toléré et a entraîné une diminution soutenue de la protéinurie sans changement notable du taux de filtration glomérulaire (DFG) sur 3 ans. Chez les patients normotensifs (n=205), l'éthalapril a eu un effet numériquement plus important que le losartan Sur la protéinurie (-33.0% (IC à 95% -47.2,-15.0) vs -16.6% (IC à 95% -34.9, 6.8)) et sur la filtration GLOMÉRULAIRE (9.4 (IC à 95% 0.4, 18.4) vs -4.0 (IC à 95% -13.1, 5.0) ml / min / 1.73m2)). Chez les patients hypertendus (n=49), le losartan a eu un effet numériquement plus important sur la protéinurie (-44.5% (IC à 95% -64.8, -12.4) vs -39.5% (IC à 95% -62.5, -2.2)) et de la filtration GLOMÉRULAIRE (18.9 (IC à 95% 5.2, 32.5) vs -13.4 (IC à 95% -27.3, 0.6)) ml/min/1.Soixante treize².

Un essai clinique ouvert à doses variables a été mené pour étudier la sécurité et l'efficacité du losartan chez des patients pédiatriques âgés de 6 mois à 6 ans souffrant d'hypertension. Au total, 101 patients ont été randomisés à l'une des trois doses initiales différentes de losartan Fr ouvert: une faible dose de 0,1 mg / kg / jour (N=33), une dose moyenne de 0,3 mg/kg/jour (N=34) ou une dose élevée de 0,7 mg/kg/jour (N=34). Parmi ceux-ci, 27 étaient des nourrissons qui étaient définis comme des enfants âgés de 6 mois à 23 mois.

Aux semaines 3, 6 et 9, le médicament de l'étude a été titré au niveau de dose suivant chez les patients qui n'étaient pas à l'objectif de pression artérielle et qui n'étaient pas encore à la dose maximale (1,4 mg/kg/jour, ne devant pas dépasser 100 mg/jour) de losartan.

Sur les 99 patients traités avec le médicament de l'étude, 90 (90,9 %) patients ont poursuivi l'étude d'extension avec des visites de suivi tous les 3 mois. La durée moyenne du traitement était de 264 jours.

En résumé, la diminution moyenne de la pression artérielle par rapport à la valeur initiale était similaire dans tous les groupes de traitement (le changement de la valeur initiale à la semaine 3 dans le SBP était de -7,3, -7,6 et -6,7 mmHg pour les groupes à faible, moyenne et haute dose, respectivement, la réduction de la valeur initiale à la semaine 3 haute dose.), cependant, il n'y a pas eu d'effet statistiquement significatif en fonction de la dose pour le SBP et le DBP.

Le Losartan, à des doses aussi élevées que 1,4 mg/kg, a été généralement bien toléré chez les enfants hypertendus âgés de 6 mois à 6 ans après 12 semaines de traitement. Le profil d'innocuité global semble comparable entre les groupes de traitement.

Deux grands essais randomisés et contrôlés (OnTarget (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ont examiné l'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'ECA avec un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète sucré de type 2 accompagné de signes de lésions des organes terminaux. VA NEPHRON-D était une étude chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n'ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats réels et/ou cardiovasculaires et la mortalité, tandis qu'un risque accru d'hyperkaliémie, d'atteinte rénale aiguë et/ou d'hypertension par rapport à la monothérapie a été observé. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d'autres inhibiteurs de l'ECA et bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II.

Les inhibiteurs de l'ECA et les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) était une étude conçue pour tester le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard d'un inhibiteur de L'ECA ou d'un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et d'une maladie rénale chronique, . L'étude a été interrompue prématurément en raison d'un risque accru de résultats irréalisables. Les décès par CV et les accidents vasculaires cérébraux étaient numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les événements indésirables et les événements indésirables graves d'intérêt (hyperkaliémie, hypotension et dysfonctionnement rénal) ont été plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo

Le Losartan inhibe l'effet presseur des perfusions d'angiotensine II (ainsi que d'angiotensine I). Une dose de 100 mg inhibe l'effet presseur d'environ 85% au pic avec une inhibition de 25 à 40% qui persiste pendant 24 heures. L'élimination de la rétroaction négative de l'angiotensine II entraîne un doublement à un triplement de l'activité de la rénine plasmatique et une augmentation conséquente de la concentration plasmatique de l'angiotensine II chez les patients hypertendus. Le Losartan n'affecte pas la réponse à la bradykinine, alors que les inhibiteurs de L'ECA augmentent la réponse à la bradykinine. Les concentrations plasmatiques d'aldostérone chutent après l'administration de losartan. Malgré l'effet du losartan sur la sécrétion d'aldostérone, très peu d'effet sur le potassium sérique a été observé

L'effet du losartan est sensiblement présent en une semaine, mais dans certaines études, l'effet maximal s'est produit en 3 à 6 semaines. Dans les études de suivi à long terme (sans contrôle placebo), l'effet du losartan a semblé se maintenir jusqu'à un an. Il n'y a pas d'effet de rebond apparent après un arrêt brutal du losartan. Il n'y a eu pratiquement aucune modification de la fréquence cardiaque moyenne chez les patients traités par losartan dans les essais contrôlés.

Absorption

Après administration orale, Aratan est bien absorbé et subit un métabolisme de premier passage, formant un métabolite actif de l'acide carboxylique et d'autres métabolites inactifs. La biodisponibilité systématique des comprimés d'Aratan est d'environ 33%. Les concentrations maximales moyennes d'Aratan et de son métabolite actif sont atteintes en 1 heure et en 3-4 heures, respectivement.

Distribution

Aratan et son métabolite actif sont liés à plus de 99% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Le volume de distribution D'Aratan est de 34 litres.

Biotransformation

Environ 14% d'une dose d'Aratan administrée par voie intraveineuse ou orale est convertie en son métabolite actif. Après administration orale et intraveineuse de ¹⁴C marqué aratan potassium, la radioactivité plasmatique circulante est principalement attribuée à Aratan et à son métabolite actif. Une conversion minimale de l'Aratan en son métabolite actif a été observée chez environ 1% des individus étudiants.

En plus du métabolite actif, des métabolites inactifs sont formés.

Élimination

La clairance plasmatique d'Aratan et de son métabolite actif, hne, respectivement d'environ 600 ml/min et 50 ml/min. La clairance rénale D'Aratan et de son métabolite actif est respectivement d'environ 74 ml/min et 26 ml/min.

Lorsque Aratan HNE administré par voie orale, environ 4% de la dose HNE excrétée sous forme inchangée dans l"urine et environ 6% de la dose HNE excrétée dans l"urine sous forme de métabolites actifs. La pharmacocinétique d'Aratan et de son métabolite actif est linéaire avec des doses orales de potassium d'Aratan jusqu'à 200 mg.

Après administration orale, les concentrations plasmatiques d'Aratan et de son métabolite actif diminuent polyexponentiellement, avec une demi-vie terminale d'environ 2 heures et 6-9 heures, respectivement. Au cours d'une administration quotidienne de 100 mg, ni Aratan ni son métabolite actif ne s'accumulent de manière significative dans le plasma.

Les excrétions biliaires et urinaires contribuent à l'élimination de l'Aratan et de ses métabolites. Après administration orale / intraveineuse de ¹⁴C marqué Aratan chez l'homme, environ 35% / 43% de la radioactivité hne récupérée dans les urines et 58%/ 50% dans les fèces.

Caractéristiques chez les patients

Chez les patients hypertendus âgés, les concentrations plasmatiques d'Aratan et de son métabolite actif ne diffèrent pas essentiellement de celles observées chez les jeunes patients hypertendus.

Chez les femmes hypertendues, les taux plasmatiques d'Aratan étaient jusqu'à deux fois plus élevés que chez les hommes hypertendus, tandis que les taux plasmatiques du métabolite actif ne différaient pas entre les hommes et les femmes.

Chez les patients présentant une cirrhose hépatique légère à modérée induite par l'alcool, les taux plasmatiques d'Aratan et de son métabolite actif après administration orale étaient respectivement 5 et 1,7 fois plus élevés que chez les jeunes volontaires masculins.

Les concentrations plasmatiques d ' Aratan ne sont pas modifiées chez les patients dont la clarté de la créatinine est supérieure à 10 ml/minute. Par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale, l'ASC D'Aratan est environ 2 fois plus élevée chez les patients hémodialysés.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ne sont pas modifiées chez les patients insuffisants rénaux ou hémodialysés.

Ni Aratan ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Pharmacocinétique chez les patients pédiatriques

La pharmacocinétique d 'Aratan a été étudiée chez 50 enfants hypertendus âgés de >1 mois à <16 ans après une administration orale quotidienne d' environ 0,54 à 0,77 mg/ kg d ' Aratan (doses moyennes).

Les résultats ont montré que le métabolite actif est formé à partir D'Aratan dans tous les groupes d'âge. Les résultats ont montré des paramètres pharmacocinétiques à peu près similaires d'Aratan après administration orale chez les nourrissons et les tout-petits, les enfants d'âge préscolaire, les enfants d'âge scolaire et les adolescents. Les paramètres pharmacocinétiques du métabolite différaient dans une plus grande mesure entre les groupes d'âge. En comparant les enfants d'âge préscolaire avec les adolescents, ces différences sont devenues statistiquement significatives. L'exposition chez les nourrissons et les tout-petits était relativement élevée.

Absorption

Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit un métabolite de premier passage, formant un métabolite actif de l'acide carboxylique et d'autres métabolites inactifs. La biodisponibilité systématique des comprimés de losartan est d'environ 33%. Les concentrations maximales moyennes de losartan et de son métabolite actif sont atteintes en 1 heure et en 3-4 heures, respectivement.

Distribution

Le losartan et son métabolite actif sont liés à plus de 99% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Le volume de distribution du losartan est de 34 litres.

Biotransformation

Environ 14% d'une dose de losartan administrée par voie intraveineuse ou orale est convertie en son métabolite actif. Après administration orale et intraveineuse de ¹⁴Aratan marqué en C, la radioactivité plasmatique circulante est principalement attribuée au losartan et à son métabolite actif. Une conversion minimale du losartan en son métabolite actif a été observée chez environ 1% des individus étudiants.

En plus du métabolite actif, des métabolites inactifs sont formés.

Élimination

La clairance plasmatique du losartan et de son métabolite actif est respectivement d'environ 600 ml/min et 50 ml/min. La clairance rénale du losartan et de son métabolite actif est respectivement d'environ 74 ml/min et 26 ml/min.

Lors de l'administration de losartan par voie orale, environ 4% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et environ 6% de la dose est excrétée dans l'urine sous forme de métabolites actifs. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif est linéaire avec des doses orales d'Aratan allant jusqu'à 200 mg.

Après administration orale, les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif diminuent polyexponentiellement, avec une demi-vie terminale d'environ 2 heures et 6-9 heures, respectivement. Lors d'une administration quotidienne de 100 mg, ni le losartan ni son métabolite actif ne s'accumulent significativement dans le plasma.

Les excrétions biliaires et urinaires contribuent à l'élimination du losartan et de ses métabolites. Après administration orale / intraveineuse de ¹⁴Chez l'homme, environ 35%/ 43% de la radioactivité hne récupérée dans les urines et 58% / 50% dans les fèces.

Caractéristiques chez les patients

Chez les patients hypertendus âgés, les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif ne diffèrent pas essentiellement de celles observées chez les jeunes patients hypertendus.

Chez les femmes hypertendues, les taux plasmatiques de losartan étaient jusqu'à deux fois plus élevés que chez les hommes hypertendus, tandis que les taux plasmatiques du métabolite actif ne différaient pas entre les hommes et les femmes.

Chez les patients présentant une cirrhose hépatique légère à modérée induite par l'alcool, les taux plasmatiques de losartan et de son métabolite actif après administration orale étaient respectivement 5 et 1,7 fois plus élevés que chez les jeunes volontaires masculins.

Les concentrations plasmatiques du losartan ne sont pas modifiées chez les patients dont la clarté de la créatinine est supérieure à 10 ml/minute. Par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale, l ' ASC du losartan est environ 2 fois plus élevée chez les patients hémodialysés.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ne sont pas modifiées chez les patients insuffisants rénaux ou hémodialysés.

Ni le losartan ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Pharmacocinétique chez les patients pédiatriques

La pharmacocinétique du losartan a été étudiée chez 50 enfants hypertendus âgés de >1 mois à <16 ans après une administration orale quotidienne d ' environ 0,54 à 0,77 mg/ kg de losartan (doses moyennes).

Les résultats ont montré que le métabolite actif est formé à partir du losartan dans tous les groupes d'âge. Les résultats ont montré des paramètres pharmacocinétiques à peu près similaires du losartan après administration orale chez les nourrissons et les tout-petits, les enfants d'âge préscolaire, les enfants d'âge scolaire et les adolescents. Les paramètres pharmacocinétiques du métabolite différaient dans une plus grande mesure entre les groupes d'âge. En comparant les enfants d'âge préscolaire avec les adolescents, ces différences sont devenues statistiquement significatives. L'exposition chez les nourrissons et les tout-petits était relativement élevée.

Absorption

Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit un métabolisme de premier passage substantiel. La biodisponibilité systématique du losartan est d'environ 33%. Les concentrations maximales moyennes de losartan et de son métabolite actif sont atteintes en 1 heure et en 3-4 heures, respectivement. Alors que les concentrations plasmatiques maximales du losartan et de son métabolite actif sont approximativement égales, l'ASC (aire sous la courbe) du métabolite est environ 4 fois plus grande que celle du losartan. Un repas ralentit l'absorption du losartan et diminue sa C_Max mais n'a que des effets mineurs sur l'ASC du losartan ou sur l'ASC du métabolite (~10% de diminution). La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif hne linéaire avec des doses orales de losartan allant jusqu'à 200 mg et ne change pas avec le temps.

Distribution

Le volume de distribution du losartan et du métabolite actif est d'environ 34 litres et 12 litres, respectivement. Le losartan et son métabolite actif sont fortement liés aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine, avec des fractions plasmatiques libres de 1,3% et 0,2%, respectivement. La liaison aux protéines plasmatiques est constante sur la plage de concentration atteinte avec les doses recommandées. Des études chez le rat indiquent que le losartan traverse mal, voir pas du tout, la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme

Le Losartan est un agent actif par voie orale qui subit un métabolisme de premier passage substantiel par les enzymes du cytochrome P450. Il est converti, en partie, en un métabolite actif d'acide carboxylique qui est responsable de la majeure partie de l'antagonisme de récepteur de l'angiotensine II qui suit le traitement de losartan. Environ 14% d'une dose de losartan administrée par voie orale est convertie en métabolite actif. En plus du métabolite actif de l'acide carboxylique, plusieurs métabolites inactifs sont formés. In vitro des études indiquent que les cytochromes P450 2C9 et 3A4 sont impliqués dans la biotransformation du losartan en ses métabolites.

Élimination

La clairance plasmatique totale du losartan et de son métabolite actif est d'environ 600 mL/min et 50 mL/min, respectivement, avec la clairance rénale d'environ 75 mL/min et 25 mL/min, respectivement. La demi-vie terminale du losartan est d'environ 2 heures et du métabolite est d'environ 6 à 9 heures. Après des doses uniques de losartan administrées par voie orale, environ 4% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les urines et environ 6% est excrétée dans les urines sous forme de métabolite actif. L'extraction biliaire contribue à l'élimination du losartan et de ses métabolites. Par voie orale ¹⁴Losartan marqué au C, environ 35% de la radioactivité est récupérée dans l'urine et environ 60% dans les fèces. Après une dose intraveineuse de ¹⁴Losartan marqué au C, environ 45% de la radioactivité est récupérée dans l'urine et 50% dans les fèces. Ni le losartan ni son métabolite ne s'accumulent dans le plasma lors d'une administration répétée une fois par jour.