Apnecut

Remarques Générales

La concentration sérique de théophylline à l'état d'équilibre est fonction de la dose, de l'intervalle posologique et du taux d'absorption et de clairance de la théophylline chez le patient. En raison de différences individuelles notables dans le taux de clairance de la théophylline, la dose nécessaire pour atteindre une concentration sérique maximale de la théophylline comprise entre 10 et 20 µg/mL variété de quatre fois chez les patients similaires, si aucun facteur ne modifie la clairance de la théophylline (e.g., 400-1600 mg / jour chez les adultes < 60 ans et 10-36 mg / kg / jour chez les enfants 1-9 ans). Pour une population donnée, il n'y a pas de dose unique de théophylline qui fournit des concentrations sériques sûres et efficaces pour tous les patients. L'administration de la dose médicale de théophylline nécessaire pour détecter une concentration sérique thérapeutique de théophylline dans une population donnée peut entraîner des concentrations sériques sous-thérapeutiques ou potentiellement toxiques de théophylline chez des patients individuels. Par exemple, à une dose de 900 mg / j chez les adultes < 60 ans OU 22 mg / kg / j chez les enfants 1-9 ans, la concentration de théophylline sérique de pointe à l'état d'équilibre est < 10 mcg / mL chez environ 30% des patients, 10-20 mcg / mL chez environ 50% et 20-30 mcg / mL chez environ 20% des patients. la dose de théophylline doit être personnalisée sur la base des mesures de la concentration sérique de théophylline de pointe afin d'obtenir une dose qui offre un bénéfice potentiel maximum avec un risque minimal d'effets secondaires.

Chez la plupart des patients, les effets secondaires transitoires de type café et les concentrations séries excessives dans les métaboliseurs lents peuvent être évités en commentant par une dose suffisante faible et en augmentant lentement la dose, si elle est considérée comme clinique indiquée (voir Tableau V). Les augmentations de dose ne doivent être effectuées que si la dose précise est bien tolérée et à des intervalles d'au moins 3 jours, après que les concentrations sériques de théophylline atteignent le nouvel état stationnaire. L'ajustement posologique doit être effectué par mesure de la concentration sérique de théophylline (voir Precautions, Tests de laboratoire et DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau VI). Les fournisseurs de soins de santé doivent demander aux patients et aux soignants d'annuler toute dose qui provoque des effets secondaires, de retenir le médicament jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent, puis de poursuivre le traitement à une dose plus faible et précise tolérée (voir Matieres aversions).

Si les symptômes du patient sont bien contrôlés, qu'il n'y a pas d'effets secondaires évidents et qu'aucun facteur intermédiaire ne peut modifier les symptômes posologiques (voir Matieres aversions et Precautions), les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à des intervalles de 6 mois pour les enfants à croissance rapide et à des intervalles annuels pour tous les autres. Chez les patients gravant malades, les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à intervalles fréquents, par exemple toutes les 24 heures.

La théophylline est mal distribuée dans la graisse corporelle, donc la dose de mg / kg doit être calculée sur la base du poids corporel idéal.

Le tableau V contient le schéma de titration de la dose de théophylline recommandé pour les patients de différents groupes d'âge et de circonstances cliniques. Le tableau VI contient des recommandations pour ajuster la dose de théophylline en fonction des concentrations sériques de théophylline. L'application de ces recommandations posologiques générales à des patients individuels doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de problème patient. En général, ces recommandations doivent servir de limite supérieure pour les ajustements posologiques afin de réduire le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à des augmentations suivantes non observées de la concentration sérique de théophylline

Tableau V: initiation et titre de la posologie (sous forme de théophylline anhydre).*

A. nourrissons < 1 an.

1. La dose initiale.

1. Les bébés prématurés:
   < 24 jours âge postnatal, 1,0 mg / kg toutes les 12 heures
2. Nourrissons et jeunes enfants à temps plein jusqu'à 52 semaines:
3. dose quotidienne totale (mg) = [(0,2 x âge en semaines) 5,0] x (Kg de poids corporel).
   jusqu'à l'âge de 26 semaines, diviser la dose en 3 quantités égales, qui sont administrées à des intervalles de 8 heures. > 26 semaines, diviser la dose en 4 quantités égales administrées à 6 heures d'intervalle.

2. Finale De La Posologie.

Ajustement pour maintenir une concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre de 5-10 mcg / ml chez les nouveaux-nés et de 10-15 mcg / mL chez les nourrissons plus âgés (voir Tableau VI). Étant donné que le temps nécessaire pour attester l'état stationnaire est fonction de la demi-vie de la théophylline, jusqu'à 5 jours peuvent être nécessaires pour attester l'état stationnaire chez un bébé prématuré, alors que chez un nourrisson de 6 mois sans autres facteurs de risque, une clairance ancienne peut être nécessaire seul 2-3 jours en l'absence d'une dose d'effort. Si une concentration sérique de théophylline est obtenue avant d'atteindre l'état d'équilibre, la dose d'enquête ne doit pas être augmentée, même si la concentration sérique de théophylline est < 10 mcg/mL.

B. enfants (1-15 ans ) et adultes (16-60 ans) sans ris facteurs k pour une clairance ancienne.

C. Les patients présentant des facteurs de risque d'âge de la clairance, les personnes âgées (>60 ans) et ceux chez qui il n'est pas possible de réduire les concentrations sériques de théophylline

Chez les enfants âgés de 1 à 15 ans, la dose finale de théophylline ne doit pas laisser 16 mg/kg/jour jusqu'à un maximum de 400 mg/jour en présence de facteurs de risque de diminution de la clairance de la théophylline (voir Matieres aversions) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.

Chez Les Jeunes Matieres aversions) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.

D. dose d'effort en cas de Bronchodilatation aiguë

Un agoniste bêta-2 sélectif inhalé seul ou en association avec un corticostéroïde administré par voie systémique est le traitement le plus efficace pour les exacerbations aiguës d'une obstruction réversible des voies respiratoires. La théophylline est un bronchodilatateur relativement faible, est moins efficace qu'un agoniste bêta-2 sélectif inhalé et n'offre aucun avantage supplémentaire dans le traitement du bronchospasme aigu. Si un bête-agoniste inhalé ou parental n'est pas disponible, une dose de charge d'une théophylline orale à libération immédiate peut être utilisée comme mesure temporaire. Une dose unique de 5 mg/kg de théophylline chez un patient qui n'a pas reçu de théophylline au cours des 24 dernières heures entrée une concentration sérique moyenne de théophylline de pointe de 10 mcg / mL (gamme 5-15 mcg / mL). Si la dose de théophylline doit être suivie au-delà de la dose d'effort, les recommandations de la section A s'appliquent.1.B. B.3 ou C., ci-dessus, doit être utilisé et la concentration sérique de théophylline doit être surveillée à des intervalles de 24 heures pour ajuster la dose finale

* Les patients dont le métabolisme est plus rapide, cliniques identifiées par des besoins posologiques supérieurs à la moyenne, doivent recevoir plus souvent une dose plus faible avant la proche dose afin de prévenir les symptômes de rupture résultant de faibles concentrations d'Auge. Une formulation à libération lente absorbée de manière fiable réduit les fluctuations et permet des intervalles de dosage plus longs.

Tableau VI: ajustement posologique en fonction de la concentration sérique de théophylline

Apnecut Elixir est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la théophylline ou à d'autres composés du produit.

Apnée dans 5% Dextrose injections USP sont contre-indiqués chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'apnée ou d'autres composés dans le produit.

les solutions contenant du dextrose peuvent être contre-indiquées chez les patients présentant une Allergie liée aux produits à base de maïs ou de maïs.

Apnecut (capsule anhydre théophylline) ® est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la théophylline ou d'autres composés du produit.

Matieres aversions

Maladie Concomitante

La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'aggravation de la maladie concomitante:

Ulcère Gastro-Duodénal Actif
Troubles épileptiques
Troubles du rythme cardiaque (sans bradyarythmie)

Conditions qui réduisent la clairance de la théophylline

Il existe plusieurs causes permettant de réduire de la clairance de la théophylline. Lorsque la dose quotidienne totale

si ces facteurs de risque ne sont pas suffisants réduits, une toxicité grave et potentiellement mortelle peut survivre.max.g., carbamazépine, rifampicine).
(voir Precautions: Interactions médicamenteuses, Tableau II).

S'il y a des signes ou des symptômes de Théophyllotoxicité

Si un Patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétés ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité de la théophylline (même si une autre cause peut être suspectée), des doses supplémentaires de théophylline doivent être retenues et la concentration d'aspérum-théophylline doit être mesurée immédiatement. Les patients doivent être informés de ne pas continuer la dose qui provoque des effets secondaires et de retenir les doses suivantes jusqu'à ce que les symptômes disparaîtront, à ce moment, la clinique peut demander au patient de représenter le médicament à une dose plus faible (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, Directives posologiques, Tableau VI).

Dosage Augmente

Une augmentation de la dose de théophylline ne doit pas être effectuée en réponse à une exacte aiguë des symptômes d'une maladie pulmonaire chronique, car dans ces circonstances, la théophylline présente peu d'avantages supplémentaires pour les agonistes bêta-sélectifs inhalés et les corticostéroïdes administrés par voie systémique et augmente le risque d'effets secondaires. Une concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre doit être mesurée avant d'augmenter la dose en réponse à des symptômes chroniques persistants afin de déterminer si une augmentation de la dose est sûre. Avant d'augmenter la dose de théophylline sur la base d'une faible concentration sérique, le médecin doit vérifier si l'échantillon de sang a été obtenu à un moment opportun par rapport à la dose et si le patient a respecté le régime prescrit (voir Precautions, Tests de laboratoire).

Étant donné que le taux de clairance de la théophylline peut être dose-dépendante (c'est-à-dire que les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose sur la base d'une mesure de la concentration sérique sous-thérapeutique doit être conservatrice. En général, limiter l'augmentation de la dose à environ 25% de la dose quotidienne totale réduite le risque d'augmentation excessive impliquant de la concentration sérique de théophylline (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau VI).

Precautions

général

Une attention particulière doit être accordée aux différents médicaments en interaction et aux conditions physiologiques susceptibles de modifier la clairance de la théophylline et nécessaire un ajustement posologique avant le début du traitement par la théophylline, avant une augmentation de la dose de théophylline et pendant le suivant (voir Matieres aversions). La dose de théophylline sélectionnée au début du traitement doit être faible et, si elle est tolérée, augmentée lentement sur une période d'une semaine ou plus, la dose finale en surveillant les concentrations sériques de théophylline et la réponse clinique du patient (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau V).

Surveillance des concentrations sériques de théophylline

Les mesures de concentration sérique de théophylline sont facilitées disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si le dosage est approprié. En particulier, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée comme suit:

1. Au début du traitement pour contrôler l'ajustement de la dose finale après Titre.
2. Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient toujours symptomatique.
3. Chaque fois qu'il y a des signes ou des symptômes de toxicité de la théophylline.
4. Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie chronique ou une modification du schéma thérapeutique du patient qui peut modifier la clairance de la théophylline (e.g., fièvre > 102°F durable pendant ≥ 24 heures, heure, ou les médicaments numérotés dans le tableau II sont ajoutés ou annulés).

Pour effectuer une augmentation de dose, l'écho de sang doit être obtenu au moment de la concentration sérique de théophylline attendant, 1-2 heures après une dose à l'état d'équilibre. Chez la plupart des patients, l'état d'équilibre est atteint après 3 jours si aucune dose n'a été manquée, aucune dose supplémentaire N'a été ajoutée et aucune dose n'a été prise à des intervalles ingaux. Une Concentration (je.e. à la fin de l'intervalle posologique) ne fournit pas d'informations utiles supplémentaires et peut entraîner une augmentation de la dose inappropriée, car la concentration sérique de théophylline maximale dans une formulation à libération immédiate peut être deux ou plusieurs fois supérieure à la concentration D'Auge. Si l'échantillon Serique est prélevé plus de deux heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec prudence car la concentration peut ne pas refléter la concentration maximale. En revanche, s'il y a des signes ou des symptômes d'intoxication à la théophylline, l'échantillon de sérum doit être obtenu le plus rapidement possible, analysé immédiatement et le résultat doit être immédiatement signalé à la clinique. Chez les patients suspects d'une diminution de la liaison aux protéines sériques (e.g., Cirrhose, femmes pendant le troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour détecter une concentration non liée de 6-12 mcg / mL

Les concentrations salivaires de théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la dose sans techniques spéciales.

Effets sur les tests de laboratoire

En raison de ses effets pharmacologiques, à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg/mL, la théophylline augmente le glucose plasmatique (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%), l'acide urique (d'une moyenne de 4 mg/dl à 6 mg/dl), les acides gras libres (d'une moyenne de 451 µeq/l à 800 µeq/l), le cholestérol total (d'une moyenne de 140 vs 160 mg/dL), le HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg/dL), rapport HDL/LDL (à partir d'une moyenne de 0.5 à 0.7) et exception urinaire libre de cortisol (de 44 à 63 mcg / 24 h). La théophylline à des concentrations séries comprises entre 10 et 20 mcg/mL peut également diminuer temporairement les concentrations séries de triiodothyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dl après 4 semaines de théophylline).). La signification clinique de ces changements doit être mise en équilibre avec le bénéfice thérapeutique potentiel de la théophylline chez les patients individuels

Carcinogénèse, mutation et Âge de la Fertilité

Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales 30-150 mg/kg) et le rat (doses orales 5-75 mg/kg). Les résultats sont en attente.

La théophylline a été Ames Salmonella, in vivo et in vitro La cytogénétique, le micronucleus et les systèmes de tests ovariens de hamster chinois ont été étudiés et n'ont pas été prouvés génotoxiques.

Dans une étude de reproduction continue de 14 Semaines, théophylline ancienne, administrée à des couples d'adoption de b6c3f₁ - Souris à des doses orales de 120, 270 et 500 mg/kg (environ 1,0-3,0 fois la dose humaine en mg/m2), la fertilité, comme en témoigne une diminution du nombre de chiots vivants par portée, une diminution du nombre moyen de portées par paire fertile et une augmentation de la période de gestation à la dose augmentée, ainsi qu une diminution de la proportion de chiots vivants à la dose moyenne et élevée.

Dans des études de toxicité de 13 Semaines, la théophylline F344 a été administrée à des conseils et à des souris B6C3F1 à des doses orales de 40 à 300 mg/kg (environ 2,0 fois la dose humaine en mg/m2). À la dose évitée, une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces, y compris une diminution du poids des testicules.

Grossesse

Catégorie C: Il n'y a pas d'études avancées et bien contrôlées chez les femmes enceintes. En outre, il n'y a pas d'études de tératogénie chez les non-rongeurs (par exemple les lapins). Il n'a pas été démontré que la théophylline était tératogène chez les souris CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 400 mg/kg, soit environ 2,0 fois la dose humaine en mg/m, ou chez les conseils CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 260 mg/kg, soit environ 3,0 fois la dose humaine recommandée en mg/m2. Une embryotoxicité sans toxicité maternelle a été observée chez le rat à une dose de 220 mg / kg.

Mères Allaitantes

La théophylline est exceptionnelle dans le lait maternel et peut provoquer une irritation ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons qui allaient. La concentration de théophylline dans le lait maternel correspond approximativement à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson prenant un litre de lait maternel avec 10-20 µg/mL de théophylline par jour recevra probablement 10-20 mg de théophylline par jour. Les effets secondaires graves chez le nourrisson sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de théophylline.

Utilisation Pédiatrique

La théophylline est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS et mise en œuvre). La dose d'entrevue de la théophylline doit être choisie avec prudence chez les patients pédiatriques, car le taux de clairance de la théophylline variété considérée d'un nouveau-né à L'Autre (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, Matieres aversions et DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau V). En raison de l'immaturité des voies métaboliques de la théophylline chez les nourrisseurs de moins d'un an, une attention particulière est nécessaire lors de la sélection des doses et de la surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline lorsque la théophylline est prescrite à des patients pédiatriques de ce groupe d'âge.

Application Générale

Les patients âgés présentent un risque significatif plus élevé de toxicité sévère par la théophylline que les patients plus jeunes en raison de modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liées au vieillissement. La clairance de la théophylline est réduite chez les patients de plus de 60 ans, ce qui entre une augmentation des concentrations sériques de théophylline en réponse à une dose donnée de théophylline. La liaison aux protections peut être réduite chez les personnes âgées, ce qui entre une plus grande proportion de la concentration sérique totale de théophylline sous la forme pharmaceutique active non liée. Les patients âgés semblent plus sensibles aux effets toxiques de la théophylline que les patients plus jeunes, même après un surdosage chronique. Pour ces raisons, la dose quotidienne maximale de théophylline chez les patients de plus de 60 ans ne doit normalement pas abandonner 400 mg/jour, boire si le patient reste symptomatique et si la concentration sérique maximale à l'état d'équilibre est < 10 mcg/mL (voir Posologie et administration). Des doses de théophylline supérieures à 400 mg / j doivent être prescrites avec prudence chez les patients âgés.

Matieres aversions

Maladie Concomitante

Apnecut doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'aggravation de la maladie concomitante:

Ulcère gastro-duodénal actif troubles du rythme cardiaque (sans bradyarythmies)

Les états, les apnecut Clairance de Réduire

Il existe plusieurs causes permettant d'identifier une diminution de la clairance de l'apnée. si le début de perfusion n'est pas suffisant réduit en présence de ces facteurs de risque, une toxicité sévère et potentiellement mortelle pour l'apnée peut survivre. les avantages et les risques de L'utilisation d'apnée et la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques d'apnée chez les patients présentant les facteurs de risque suivants doivent être soignés:

Âge

Nouveau-nés (prématurés et prématurés) enfants < 1 an plus âgés (>60 ans)

Affections Concomitantes

Oedème pulmonaire aigu Insuffisance cardiaque congestive fièvre cor-pulmonaire, ≥ 102° F pendant 24 heures ou plus, ou augmentation de température plus faible pendant une longue période hypothyroïdie maladie du foie, cirrhose, hépatite aiguë diminution de la fonction rénale chez les nourrissons < 3 mois Septicémie avec défi de plusieurs organes choc

Cesser de fumer

Interactions médicamenteuses

Ajout d'un médicament qui inhibe le métabolisme de l'apnée (Par Exemple, Cimétidine, érythromycine, tacrine) ou l'arrêt d'un médicament administré simultanément qui favorise le métabolisme de L'apnée (Par Exemple, Carbamazépine, rifampine). (Voir Precautions: interactions médicamenteuses, Tableau ll.)

S'il y a des signes ou des symptômes de toxicité de L'apnée

Si un Patient recevant de L'Apnecut développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétés ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité de l'apnecut (même si une autre cause peut être suspectée), la perfusion intraveineuse doit être interrompue et une concentration sérique d'apnecut doit être immédiatement mesurée.

Dosage Augmente

Une augmentation de la dose d'Apnecut intraveineux ne doit pas être effectuée en réponse à une précision aiguë des symptômes, sauf si la concentration sérique d'apnecut à l'état d'équilibre est < 10 mcg/mL.

Étant donné que le taux de la apnecut clairance de la dose peut être (D. H. les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose) si une augmentation de la dose sur la base d'une mesure sous-thérapeutique de la concentration sérique est conservatrice. En général, la limitation de la vitesse de perfusion à environ 25% de la vitesse de perfusion précise réduit le risque d'augmentation excessive impliquant de la concentration sérique d'apnée (voir POSOLOGIE et ADMINISTRATION, Tableau VI).

Les solutions contenant du dextrose sans électrolytes ne doivent pas être administrées simultanément avec le sang par le même kit de perfusion en raison de la possibilité d'agglomération des érythrocytes.

L'administration intraveineuse de ces solutions peut entraîner une surcharge du liquide, entraînant une dilatation des concentrations sériques d'électrolytes, une surhydratation, des États obstrués ou un oedème pulmonaire.

Étant donné que les doses de ces médicaments sont titrées jusqu'à la réponse (voir DOSAGE et ADMINISTRATION), devraient aucun additif à Apnecut peut être produit dans 5% Dextrose Injection USP.

Precautions

général

Une attention particulière doit être accordée aux différents médicaments en interaction et aux conditions physiologiques susceptibles de modifier la clairance de l'apnée et nécessaire un ajustement posologique avant le début du traitement par apnée et avant l'augmentation de la dose d'apnée (voir Matieres aversions).

Suivi du Sérum Apnecut Concentrations

Les mesures de concentration sérique d'apnée sont facilitées disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si le dosage est approprié. En particulier, la concentration sérique d'apnée doit être mesurée comme suit:

1. Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient toujours symptomatique.
2. Chaque fois qu'il y a des signes ou des symptômes de toxicité de l'apnée.
3. Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une agrégation d'une maladie concomitante existante ou une modification du schéma thérapeutique du patient qui peut modifier la clairance de L'apnée (e. g., - Fièvre > 102 ° F durable pour ≥ 24 heures, hépatite, ou médicaments numérotés dans Tableau ll sont ajustés ou mis).

Chez les patients qui n'ont pas obtenu d'apnée au cours des 24 dernières heures, une concentration sérique doit être mesurée 30 minutes après la fin de la dose de charge intraveineuse afin de déterminer si la concentration sérique est < 10 mcg / mL, ce qui indique la nécessité d'une dose de charge supplémentaire ou > 20 mcg / mL, ce qui indication la nécessité de retarder le début de la perfusion intraveineuse constante. Une fois la perfusion commencée, une deuxième mesure doit être effectuée après une demi-vie attentive. (e) être effectuée.g., environ 4 heures pour les enfants âgés de 1 à 9 ans et 8 heures pour les adultes non fumeurs, voir Tableau I pour la demi-vie attentive dans les populations de patients supplémentaires). La deuxième mesure doit être comparée à la première pour déterminer la direction dans la mesure où la concentration Serique a changé. Le début de perfusion peut ensuite être ajusté avant d'atteindre l'état d'équilibre pour éviter d'atteindre une concentration excessive ou sous-thérapeutique de l'Apnecut.

Si un patient a reçu de l'Apnecut au cours des dernières 24 heures, la concentration sûre doit être mesurée avant l'administration d'une dose d'effort intraveineuse pour s'assurer que cela est sûr. Si aucune dose de charge n'est indiquée (i. e., la concentration sérique d'apnée est ≥ 10 mcg / mL), une deuxième mesure doit être obtenue comme ci-dessus au moment approprié après le début de la perfusion intraveineuse. D'autre part, si une dose de charge est indiquée (voir DOSAGE et ADMINISTRATION pour l'orientation dans le choix de la dose de charge appropriée), après la dose de charge, un deuxième échantillon de sang et un trois fois échantillon doivent être obtenus.une demi-vie attend après le début de la perfusion constante pour déterminer la direction dans laquelle la concentration est sérieuse a changé..

Une fois que les procédures ci-dessus relatives à l'initiation de la perfusion intraveineuse d'apnée sont terminées, des échantillons de sérum suivants doivent être obtenus à intervalles de 24 heures pour déterminer la concentration d'apnée pendant la durée de la perfusion. La vitesse de perfusion d'apnecut doit être augmentée ou diminuée en fonction du taux sérique d'Apnecut.

En cas de signes ou de symptômes de toxicité de l'apnée, la perfusion intraveineuse doit être intermittente et un écho de sérum pour la concentration d'apnée doit être obtenu le plus rapidement possible, analysé immédiatement et immédiatement signalé au clinique. Chez les patients suspects d'une diminution de la liaison aux protéines sériques (Par Exemple, Cirrhose, femmes pendant le troisième trimestre de la grossesse), la concentration d'apnée non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour détecter une concentration non liée de 6-12 mcg/mL.

Les concentrations salivaires d'apnée ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la dose sans techniques spéciales.

L'évaluation clinique et les examens périodiques de laboratoire sont nécessaires pour surveiller les modifications de l'équilibre hydrique, des concentrations électriques et de l'équilibre acido-basique pendant un traitement prolongé ou chaque fois que l'état du patient justifie une telle évaluation.

N'utilisez pas de principe en plastique en série.

Si l'administration est contrôlée par un dispositif de pompage, il faut payer à annuler l'action de pompage avant que le réservoir ne soit sec ou qu'une embolie d'air peut se produire.

Ces solutions sont destinées à l'administration intraveineuse avec des dispositifs fixes. Il est recommandé de remplacer le dispositif d'administration intraveineuse au moins toutes les 24 heures.

N'utilisez que si la solution est claire et que les recettes et les joints sont intacts.

Effets sur les tests de laboratoire

En raison de ses effets pharmacologiques, Apnecut augmente la glycémie (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%), l'acide urique (d'une moyenne de 4 mg/dl à 6 mg / dl), les acides gras libres (d'une moyenne de 451 µEq / L sur 800 µEq / L, cholestérol total (à partir d'une moyenne de 140 vs 160 mg/dl), HDL (à partir d'une moyenne de 36 à 50 mg/DL), rapport HDL/LDL (à partir d'une moyenne de 0.5 à 0.7) et exception urinaire libre de cortisol (de 44 à 63 mcg / 24 h). L'apnée à des concentrations séries comprises entre 10 et 20 mcg/mL peut également diminuer temporairement les concentrations séries de triiodothyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng/dl après 4 semaines d'apnée). L'importance clinique de ces changements doit être mise en équilibre avec les avantages thérapeutiques potentiels de l'apnée chez les patients individuels.

Carcinogénèse, mutation et Âge de la Fertilité

Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales 30-150 mg/kg) et le rat (doses orales 5-75 mg/kg). Les résultats sont en attente. Apnecut a été Ames Salmonella, in vivo et in vitro La cytogénétique, le micronucleus et les systèmes de tests ovariens de hamster chinois ont été étudiés et n'ont pas été prouvés génotoxiques.

Dans une étude de reproduction continue de 14 Semaines, apnecut administratif des couples d'adoption de souris B6C3F1 à des doses orales de 120, 270 et 500 mg / kg (ca.0-3.Une diminution du nombre de chiots vivants par portée, une diminution du nombre moyen de ports par paire fertile et une augmentation de la période de gestation à la dose augmentée, ainsi qu'une diminution de la proportion de chiots morts aux doses moyennes et élevées. Dans des études de toxicité de 13 semaines, des conseils f344 et des souris B6C3F1 ont été Apnecut à des doses orales de 40-300 mg/kg (ca.0 fois la dose humaine sur la base mg / m2). À la dose évitée, une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces, y compris une diminution du poids testiculaire

Grossesse

CATÉGORIE C: Il n'y a pas d'études avancées et bien contrôlées chez les femmes enceintes. En outre, il n'y a pas d'études de tératogénie chez les non-rongeurs (Par Exemple, Lapin). L'apnée n'a pas été tératogène chez les souris CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 400 mg/kg, soit environ 2,0 fois la dose humaine en mg/m2, ou chez les conseils CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 260 mg/kg, soit environ 3,0 fois la dose humaine recommandée en mg/m2. Une embryotoxicité sans toxicité maternelle a été observée chez le rat à une dose de 220 mg / kg.

Mères Allaitantes

L'apnée est exceptionnelle dans le lait maternel et peut provoquer une irritation ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons qui allaient. La Concentration de Apnecut dans le lait Maternel correspond approximativement à la mère de la concentration sérique. Un nourrisson qui prend un litre de lait maternel avec 10-20 mcg/mL d'Apnecut par jour recevra probablement 10-20 mg d'Apnecut par jour. Les effets secondaires graves chez le nourrisson sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques d'apnée.

Utilisation Pédiatrique

Apnecut est sûr et efficace pour les Indications approuvées chez les Patients pédiatriques (voir INDICATIONS et UTILISATION). Le début constant de perfusion d'apnée intraveineux doit être choisi avec prudence chez les patients pédiatriques, car le taux de clairance de l'apnée variété considère selon l'âge des nouveaux-nés aux adolescents (voir La PHARMACOLOGIE CLINIQUE, le Tableau I, les mises en garde, et POSOLOGIE et ADMINISTRATION, Tableau V). En raison de l'immaturité des voies métaboliques de l'apnée chez les patients pédiatriques de moins d'un an, une attention particulière est requise pour la sélection de la posologie et la surveillance fréquente des concentrations sériques d'apnée lorsque l'apnée est prescrite à des patients pédiatriques de ce groupe d'âge.

Application Générale

Les patients présentés un risque significatif plus élevé de toxicité sévère de L'apnée que les patients plus jeunes en raison de modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liées au vieillissement. La clairance de l'apnecut est réduite chez les patients de plus de 60 ans, ce qui entre une augmentation des concentrations sériques d'apnecut en réponse à un début de perfusion d'apnecut donné. La liaison aux protections peut être réduite chez les personnes âgées, ce qui entre une plus grande proportion de la concentration totale d'apnée sous la forme pharmaceutique active non liée. Les patients âgés semblent plus sensibles aux effets toxiques de L'apnée que les patients plus jeunes, même après un surdosage chronique. Pour ces raisons, le débit maximum de perfusion d'Apnecut ne doit normalement pas déposer 17 mg/h chez les patients de plus de 60 ans, boire si le patient reste symptomatique et que la concentration sérique d'apnecut à l'état d'équilibre est < 10 mcg/mL (voir Posologie et administration). Une perfusion d'apnée supérieure à 17 mg / h doit être prescrite avec prudence chez les patients âgés.

Matieres aversions

Maladie Concomitante

La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'aggravation de la maladie concomitante:

Ulcère Gastro-Duodénal Actif
Troubles épileptiques
Troubles du rythme cardiaque (sans bradyarythmie)

Conditions qui réduisent la clairance de la théophylline

Il existe plusieurs causes permettant de réduire de la clairance de la théophylline. si la dose quotidienne totale n'est pas suffisante réduite en présence de ces facteurs de risque, une toxicité grave et potentiellement mortelle peut survivre. les avantages et les risques de L'utilisation de la théophylline et la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques de théophylline chez les patients présentant les facteurs de risque suivants doivent être soignés pris en compte:

Âge

Les nouveaux-nés (Terme et prématuré)
Enfants < 1 An
Personnes Âgées (>60 Ans)

Affections Concomitantes

Oedème Pulmonaire Aigu
Insuffisance cardiaque cor-pulmonaire
La fièvre,
L'hypothyroïdie
Maladie du foie, cirrhose, hépatite aiguë
Diminution de la fonction rénale chez les nourrissons < 3 mois
Fosse septique avec faille multiviscérale
Choc

Cesser de fumer

Interactions médicamenteuses

Ajout d'un médicament inhibiteur le métabolisme de la théophylline (par exemple, cimétidine, érythromycine, tacrine) ou arrêté d'un médicament concurrent le métabolisme de la théophylline (par exemple, carbamazépine, rifampine) (voir Precautions: interactions médicamenteuses, Tableau II).

S'il y a des signes ou des symptômes de Théophyllotoxicité

Si un Patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétés ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la théophylline (même si une autre cause peut être suspectée), des doses supplémentaires de théophylline doivent être retenues et une concentration sérique de théophylline doit être mesure immédiatement. Les patients doivent être informés de ne pas continuer la dose qui provoque des effets secondaires et de retenir les doses suivantes jusqu'à ce que les symptômes disparaissent, à ce moment-là, le médecin peut demander au patient de représenter le médicament à une dose plus faible (voir Posologie et administration, recommandations posologiques, tableau VI).

Dosage Augmente

Une augmentation de la dose de théophylline ne doit pas être réalisée en réponse à une exacte aiguë des symptômes d'une maladie pulmonaire chronique, car dans ces circonstances, la théophylline présente peu d'avantages supplémentaires pour la bête inhalée₂ - fournir des agonistes sélectifs et des corticostéroïdes administrés par voie systémique et augmente le risque d'effets secondaires. Une concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre doit être mesurée avant d'augmenter la dose en réponse à des symptômes chroniques persistants afin de déterminer si une augmentation de la dose est sûre. Avant d'augmenter la dose de théophylline sur la base d'une faible concentration sérique, le médecin doit vérifier si l'échantillon de sang a été obtenu à un moment opportun par rapport à la dose et si le patient a respecté le régime prescrit (voir Precautions, Les Tests De Laboratoire).

Étant donné que le taux de clairance de la théophylline peut être dose-dépendante (c'est-à-dire que les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose sur la base d'une mesure de la concentration sérique sous-thérapeutique doit être conservatrice. En général, limiter l'augmentation de la dose à environ 25% de la dose quotidienne totale réduite le risque d'augmentation excessive impliquant de la concentration sérique de théophylline (voir POSOLOGIE et ADMINISTRATION, Tableau VI).

Precautions

général

Une attention particulière doit être accordée aux différents médicaments en interaction et aux conditions physiologiques susceptibles de modifier la clairance de la théophylline et nécessaire un ajustement posologique avant le début du traitement par la théophylline, avant une augmentation de la dose de théophylline et pendant le suivant (voir Matieres aversions). La dose de théophylline choisie au début du traitement doit être faible et, si elle est tolérée, augmenter lentement sur une période d'une semaine ou plus, la dose finale en surveillant les concentrations sériques de théophylline et la réponse clinique du patient (voir POSOLOGIE et ADMINISTRATION, Tableau V).

Surveillance des concentrations sériques de théophylline

Les mesures de concentration sérique de théophylline sont facilitées disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si le dosage est approprié. En particulier, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée comme suit:

1. Au début du traitement pour contrôler l'ajustement de la dose finale après Titre.
2. Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient toujours symptomatique.
3. Chaque fois qu'il y a des signes ou des symptômes de toxicité de la théophylline.
4. Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie chronique ou une modification du schéma thérapeutique du patient qui peut modifier la clairance de la théophylline (e.g., fièvre > 102°F durable pendant ≥ 24 heures, heure, ou les médicaments numérotés dans le tableau II sont ajoutés ou annulés).

Pour effectuer une augmentation de dose, l'échantillon sanguin doit être obtenu au moment de la concentration sérique de pointe attendant de théophylline, 12 heures après une dose à l'état d'équilibre (la plage de concentration sérique de pointe attendant de théophylline se situe entre 5 -15 mcg / mL). Chez la plupart des patients, l'état d'équilibre est atteint après 3 jours si aucune dose n'a été manquée, aucune dose supplémentaire N'a été ajoutée et aucune dose n'a été prise à des intervalles ingaux. Une Concentration (je.e. à la fin de l'intervalle posologique) ne fournit pas d'informations utiles supplémentaires et peut entraîner une augmentation de la dose inappropriée, car la concentration sérique de théophylline de pointe peut être deux ou plusieurs fois supérieure à la concentration de creux dans une formulation à libération prolongée. Si l'échantillon Serique est prélevé plus ou moins de douze (12) heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec prudence car la concentration peut ne pas refléter la concentration maximale. En revanche, en cas de signes ou de symptômes d'intoxication à la théophylline, l'échantillon de sérum doit être obtenu le plus rapidement possible, analysé immédiatement et le résultat doit être immédiatement signalé au médecin. Chez les patients suspects d'une diminution de la liaison aux protéines sériques (e.g., Cirrhose, femmes pendant le troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg/mL les concentrations salivaires de théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la posologie sans techniques spéciales

Effets sur les tests de laboratoire

En raison de ses effets pharmacologiques, la théophylline augmente la glycémie (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%), l'acide urique (d'une moyenne de 4 mg/dL à 6 mg / dL), les acides gras libres (d'une moyenne de 451

Carcinogénèse, mutation et Âge de la Fertilité

Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales 30-150 mg/kg) et le rat (doses orales 5-75 mg/kg). Les résultats sont en attente.

La théophylline a été Ames Salmonella, in vivo et in vitro La cytogénétique, le micronucleus et les systèmes de tests ovariens de hamster chinois ont été étudiés et n'ont pas été prouvés génotoxiques.

Dans une étude de reproduction continue de 14 Semaines, la théophylline a été utilisée pour accoupler des paires de souris B6C3F1 à des doses orales de 120, 270 et 500 mg/kg (environ 100 mg / kg)..0-3. 0 fois la dose humaine en mg / m₂ - base) évolution de la fertilité, ce qui se traduit par une diminution du nombre de chiots vivants par portée, une diminution du nombre moyen de ports par paire fertile et une augmentation de la période de gestation à la dose augmentée, ainsi qu'une diminution de la proportion de chiots nés à la dose moyenne et augmentée.. Dans des études de toxicité de 13 Semaines, la théophylline F344 a été administrée à des conseils et à des souris B6C3F1 à des doses orales de 40 à 300 mg/kg (environ 100 mg / kg)..0 fois la dose humaine à un mg / m₂ base). À la dose évitée, une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces, y compris une diminution du poids des testicules.

Grossesse

Catégorie C

Dans les études où des souris, des conseils et des lapins enceintes ont été donnés pendant l'organogénèse, la théophylline a produit des effets tératogènes.

Dans les études chez la souris, une seule dose intrapéritonéale a été administrée à et au-dessus de 100 mg/kg (approximation égale à la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg/m₂ - base) lors de l'organisation à des fentes palatineset des Anomalies numériques. La micromélie, la micrognathie, le pied bot, L'hématome sous-cutané, les paupières ouvertes et l'embryon ont été observés à des doses d'environ 2 fois la dose orale maximale en mg/m recommandée chez l'adulte₂ - base.

Dans une étude sur des conseils doses de la conception à l'organogénèse, une dose orale de 150 mg/kg/jour (environ deux fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes à mg / m₂ - base) à des anomalies numériques. L'embryoléthalie a été observée à une dose sous-cutanée de 200 mg/kg/jour (environ 4 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m₂ - base).

Dans une étude dans laquelle les lapins enceintes ont été doses tout au long de L'organogénèse, une dose intraveineuse de 60 mg / kg / jour (environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m₂ - base) qui a causé la mort d'un doe et des signes cliniques chez d'autres fente palatine et était embryolethal. Doses à partir de 15 mg / kg / jour (moins que la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m₂ - base) ont augmenté la fréquence des fluctuations squelettiques.

Il n'y a pas d'études avancées et bien contrôlées chez les femmes enceintes. La théophylline ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Mères Allaitantes

La théophylline est exceptionnelle dans le lait maternel et peut provoquer une irritation ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons qui allaient. La concentration de théophylline dans le lait maternel correspond approximativement à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson prenant un litre de lait maternel avec 10-20 µg/mL de théophylline par jour recevra probablement 10-20 mg de théophylline par jour. Les effets secondaires graves chez le nourrisson sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de théophylline.

Utilisation Pédiatrique

La théophylline est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS). La boîte d'entrevue de la théophylline doit être choisie avec prudence chez les patients pédiatriques, car la clairance de la théophylline variété considérée d'un nouveau-né à L'Autre (voir La PHARMACOLOGIE CLINIQUE, le Tableau I, les mises en garde, et POSOLOGIE et ADMINISTRATION, Tableau V). En raison de l'immaturité des voies métaboliques de la théophylline chez les nourrisseurs de moins d'un an, une attention particulière est nécessaire lors de la sélection des doses et de la surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline lorsque la théophylline est prescrite à des patients pédiatriques de ce groupe d'âge.

Application Générale

Les patients âgés présentent un risque significatif plus élevé de toxicité sévère par la théophylline que les patients plus jeunes en raison de modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liées au vieillissement. La clairance de la théophylline est plus faible chez les personnes âgées en bonne santé (>60 ans) que chez les jeunes adultes en bonne santé. La clairance de la théophylline peut être encore diminuée par des maladies concomitantes prééminentes chez les personnes âgées, qui affectent la clairance de ce médicament et peuvent augmenter les taux sériques et la toxicité potentielle. Ces conditions comprennent une ancienne de la fonction rénale, une maladie pulmonaire obstructive chronique, une insuffisance cardiaque congestive, une maladie du foie et une prévention accrue de l'utilisation de certains médicaments (Voir Precautions: interactions médicamenteuses) avec le potentiel d'interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. La liaison aux protections peut être réduite chez les personnes âgées, ce qui entraîne une augmentation de la concentration sérique totale de théophylline sous la forme pharmaceutique active non liée. Les patients âgés semblent plus sensibles aux effets toxiques de la théophylline que les patients plus jeunes, même après un surdosage chronique. Chez les patients âgés, une réduction soigneuse de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires (voir Precautions, surveillance des concentrations sériques de théophylline, et DOSAGE et ADMINISTRATION). La dose quotidienne maximale de théophylline chez les patients de plus de 60 ans ne doit normalement pas abandonner 400 mg / jour, boire si le patient reste symptomatique et si la concentration sérique maximale à l'état d'équilibre est < 10 mcg / mL (voir Posologie et administration). Des doses de théophylline supérieures à 400 mg / j doivent être prescrites avec prudence chez les patients âgés.

Les effets secondaires associés à la théophylline sont généraux légers lorsque les concentrations sériques de théophylline sont < 20 mcg / mL et se composent principalement d'effets secondaires transitoires comme la caféine tels que des nausées, des vomissements, des maux de tête et l'insomnie. Cependant, lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline depassent 20 µg / mL, la théophylline entraine divers effets secondaires, notamment des vomissements persistants, des troubles du rythme cardiaque et des crises persistantes pouvant être fatales (voir SURDOSAGE). Les effets secondaires transitoires de type café survivant chez environ 50% des patients lorsque le traitement par théophylline est initié à des doses supérieures aux doses initiales recommandées (E. g., > 300 mg/jour chez l'adulte et > 12 mg/kg/jour chez l'enfant > 1 an). Pendant le début du traitement par la théophylline, les effets secondaires peuvent modifier temporairement le comportement du patient, en particulier chez les enfants d'âge scolaire, mais cette réaction persiste rarement.

L'initiation du traitement par théophylline à faible dose suit d'un titre lent à une dose maximale autorisée diminuée significativement la fréquence de ces effets indesirables transitoires (voir pour un petit pourcentage de patients (<3% des enfants et < 10% des adultes) les effets indesirables de type café persistant pendant le traitement d'rencontre, même avec des concentrations sériques élevées de théophylline dans la plage thérapeutique (I.e., 10-20 mcg / mL). Une réduction de la dose peut atténuer les effets secondaires de type café chez ces patients, mais les effets secondaires persistants doivent conduire à une réévaluation de la nécessité de poursuivre le traitement par la théophylline et des avantages thérapeutiques potentiels d'un traitement alternatif

Les autres effets indésirables rapportés avec des concentrations sériques de théophylline < 20 mcg / mL comprennent la diarrhée, L'irritation, l'agitation, les tremblements fins des muscles squelettiques et la diurèse transitoire. Des cas d'Hypoxie après BPCO, de tachycardie auriculaire multifocale et de flutter ont été rapportés à des concentrations sériques de théophylline ≥ 15 mcg / mL. Des cas isolés de convulsions à des concentrations sériques de théophylline < 20 µg / mL ont été rapportés chez des patients témoins d'une maladie neurologique sous-jacente ou chez des patients âgés. L'apparition de crises chez les patients âgés avec des concentrations sériques de théophylline < 20 mcg / mL peut être secondaire à une diminution de la liaison aux protéines, ce qui entre une plus grande proportion de la concentration sérique totale de théophylline sous la forme non liée pharmacologie active. Les caractéristiques cliniques des crises rapportées chez les patients présentant des concentrations sériques de théophylline < 20 mcg / mL étaient généralement plus légères que les crises associées à des concentrations sériques excessives de théophylline dues à un surdosage (i.e., Ils étaient généraux passagers, ont toujours été arrêtés sans traitement anticonvulsivant et n'ont pas entamé de résistance neurologique)

Tableau IV: les Manifestations de la théophyllotoxicité.max. Dans la première Étude ( Étude # 1-Shanon, Ann Intern Med 1993, 119:1161-67), des données prospectives ont été recueillies sur 249 cas de théophyllotoxicité, qui ont été rendus à un centre antipoison régional pour consultation. Dans la deuxième étude (étude # 2-Sessler, Am J Med 1990,88: 567-76), les données ont été recueils rétrospectifs de 116 cas avec des concentrations sériques de théophylline > 30 trois services d'urgence. Les différences dans la fréquence des manifestations de théophyllotoxicité entre les deux études peuvent refléter la sélection de l'échantillon à la suite de la conception de l'étude (e.g., dans l'Étude #1, 48% des patients ont eu une intoxication aiguë contre seul 10% dans l'étude # 2) et divers méthodes de rapports résultats
* * NR = non Rapport de manière comparable.

Les effets secondaires associés à apnée sont généraux légers lorsque les concentrations sériques d'apnée sont < 20 mcg / mL et se composent principalement d'effets secondaires transitoires comme la caféine tels que des nausées, des vomissements, des maux de tête et l'insomnie. Cependant, lorsque les concentrations sériques d'apnée passent 20 mcg / mL, l'apnée entraine divers effets secondaires, notamment des vomissements persistants, des troubles du rythme cardiaque et des crises persistantes pouvant être fatales (voir SURDOSAGE).

Les autres effets indésirables rapportés aux concentrations sériques d'apnée < 20 mcg / mL comprennent la diarrhée, L'irritation, l'agitation, les tremblements fins des muscles squelettiques et la diurèse transitoire. Chez les Patients avec Hypoxie Secondaire à la BPCO, multifocale auriculaire Tachycardie et flutter ont été rapportés chez sérum Apnecut Concentrations ¡ī15 mcg / mL. Des cas isolés de convulsions à des concentrations sériques d'apnée < 20 µg / mL ont été rapportés chez des patients témoins d'une maladie neurologique sous-jacente ou chez des patients âgés. L'apparition de crises chez les patients étant présente des concentrations d'apnée sérique < 20 mcg / mL peut être secondaire à une diminution de la liaison aux protections, ce qui entre une plus grande proportion de la concentration totale d'apnée sérique sous la forme pharmaceutique active non liée. Les caractéristiques cliniques des crises rapportées chez les patients présentant des concentrations sériques d'apnée < 20 mcg / mL étaient généralement plus légères que les crises associées à des concentrations sériques excessives d'apnée dues à un décalage (i. e., Ils étaient généraux passagers, passant arrêtés sans traitement anticonvulsivant et n'arrivant pas de résistance neurologique). Une hypercalcémie a été rapportée chez un patient Hyperthyroïdien à des concentrations thérapeutiques d'apnée (voir SURDOSAGE).

Tableau IV. Les manifestations de la Apnecut-Toxicité.max. Dans la première Étude ( Étude # 1-Shanon, Ann lntern Med 1993, 119: 1161-67), des données prospectives ont été recueillies sur 249 cas de toxicité de l'apnée, qui ont été rendus à un centre antipoison régional pour consultation. Dans la deuxième étude (étude # 2-Sessler, Am J Med 1990,88: 567-76), les données ont été recueils rétrospectifs de 116 cas avec des concentrations sériques d'Apnecut > 30 mcg / mL parmi 6000 échantillons de sang obtenus pour mesurer les concentrations sériques d'Apnecut dans trois salles d'urgence. Les différences dans la fréquence des manifestations de toxicité de L'apnée entre les deux études peuvent refléter la sélection de l'échantillon à la suite de la conception de L'étude (e. g., dans l'étude n ° 1, 48% des patients présentant des intoxications aiguës contre seulement 10% dans l'étude n ° 2) et différentes méthodes de déclaration des résultats.
* * NR = non Rapport de manière comparable.

Les réactions qui peuvent survivre en raison de la solution ou de la technique d'administration comprennent une réaction fébrile, une infection au site d'injection, une thrombose veineuse ou une phlébite s'étendant à partir du site d'injection, une extravasation et une hypervolémie.

Les effets secondaires associés à la théophylline sont généraux légers lorsque les concentrations sériques de théophylline sont < 20 mcg / mL et se composent principalement d'effets secondaires transitoires comme la caféine tels que des nausées, des vomissements, des maux de tête et l'insomnie. Cependant, lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline depassent 20 µg / mL, la théophylline entraine divers effets secondaires, notamment des vomissements persistants, des troubles du rythme cardiaque et des crises persistantes pouvant être fatales (voir SURDOSAGE). Les effets secondaires transitoires de type café survivant chez environ 50% des patients lorsque le traitement par théophylline est initié à des doses supérieures aux doses initiales recommandées (e.g., > 300 mg / jour chez les adultes et > 12 mg / kg / jour chez les enfants de plus de 1 an). Au début du traitement par la théophylline, les effets secondaires de type café peuvent modifier temporairement le comportement du patient, en particulier chez les enfants d'âge scolaire, mais cette réaction persistante rare. L'initiation d'un traitement par théophylline à faible dose suit d'un titre lent à une dose maximale préméditée liée à l'âge réduit significativement la fréquence de ces effets indésirables transitoires (voir POSOLOGIE et ADMINISTRATION, Tableau V). Dans un petit pourcentage de patients ( < 3% des enfants et < 10% des adultes) les effets secondaires de type café persistant pendant le traitement d'enquête, même avec des concentrations sériques élevées de théophylline dans la plage thérapeutique (UI, 10-20 mcg/mL). Une réduction de la dose peut atténuer les effets secondaires de type café chez ces patients, mais les effets secondaires persistants doivent conduire à une réévaluation de la nécessité de poursuivre le traitement par la théophylline et des avantages thérapeutiques potentiels d'un traitement alternatif.

Les autres effets indésirables rapportés avec des concentrations sériques de théophylline < 20 mcg / mL comprennent la diarrhée, L'irritation, l'agitation, les tremblements fins des muscles squelettiques et la diurèse transitoire. Des cas d'Hypoxie après BPCO, de tachycardie auriculaire multifocale et de flutter ont été rapportés à des concentrations sériques de théophylline ≥ 15 mcg / mL. Des cas isolés de convulsions à des concentrations sériques de théophylline < 20 µg / mL ont été rapportés chez des patients témoins d'une maladie neurologique sous-jacente ou chez des patients âgés. L'apparition de crises chez les patients âgés avec des concentrations sériques de théophylline < 20 mcg / mL peut être secondaire à une diminution de la liaison aux protéines, ce qui entre une plus grande proportion de la concentration sérique totale de théophylline sous la forme non liée pharmacologie active. Les caractéristiques cliniques des crises rapportées chez les patients présentant des concentrations sériques de théophylline < 20 mcg / mL étaient généralement plus légères que les crises associées à des concentrations sériques excessives de théophylline dues à un surdosage (i.e., Ils étaient généraux passagers, ont toujours été arrêtés sans traitement anticonvulsivant et n'ont pas entamé de résistance neurologique)

Tableau IV. Manifestations de toxicité de la théophylline.max. Dans la première Étude ( Étude # 1-Shanon, Ann Intern Med 1993, 119: 1161-67), les données ont été recueillies de manière prospective sur 249 cas de produits de théophyllotoxicité envoyés à un centre antipoison régional pour consultation. Dans la deuxième étude (étude # 2-Sessler, Am J Med 1990, 88: 567-76), les données ont été recueils rétrospectifs à partir de 116 cas avec des concentrations sériques de théophylline > 30 mcg / mL parmi 6000 échantillons de sang pour mesurer les concentrations sériques de théophylline dans trois salles d'études études urgence. Les différences dans la fréquence des manifestations de théophyllotoxicité entre les deux études peuvent refléter la sélection de l'échantillon à la suite de la conception de l'étude (e.g., dans l'Étude #1, 48% des patients ont eu une intoxication aiguë contre seul 10% dans l'étude # 2) et divers méthodes de rapports résultats.
* * NR = non Rapport de manière comparable.

général

La chronique et le schéma de surdosage de théophylline affectant de manière significative les manifestations cliniques de toxicité, de gestion et de résultat. Il y a deux présentations courantes: (1) surdosage aigu, i.e., Pincée d'une seule dose excessive importante (>10 mg / kg) associée à une tentative de suicide ou à une erreur médicale isolée et (2) Un dépôt chronique, i.e., Prendre des doses répétées qui sont trop élevées pour le taux de clairance de la théophylline du patient. Les causes les plus fréquentes d'un surdosage chronique de théophylline sont les erreurs de dosage du patient ou du soignant, la prescription d'une dose excessive par un médecin ou une dose normale en présence de facteurs connus pour réduire la clairance de la théophylline et L'augmentation de la dose en réponse à une exacte des symptômes sans mesurer au prévisible la concentration série de théophylline pour déterminer si

Toxicité sévère due à une surdose de théophylline est un événement relativement rare. Dans une Organisation de maintien de la santé, la fréquence des hospitalisations en cas de surdosage chronique de théophylline était d'environ 1 pour 1000 années-personnes d'Exposition. Dans une autre étude, parmi 6000 échantillons de sang obtenus pour mesurer la concentration sérique de théophylline pour une raison quelconque chez des patients traités en salle d'urgence, 7% étaient compris entre 20 et 30 µg / mL et 3%> 30 mcg / mL. Environ les deux tiers des patients avec des concentrations sériques de théophylline dans la gamme de 20-30 mcg / mL ont eu une ou plusieurs manifestations de toxicité, tandis que > 90% des patients avec des concentrations sériques de théophylline > 30mcg / mL ont été intoxiqués clinique. De même, dans d'autres rapports, une toxicité grave de la théophylline est observée principalement à des concentrations sériques > 30 mcg / mL

Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques d'un surdosage de théophylline et ont tenté de déterminer les facteurs prédisant une toxicité potentielle mortelle. En général, les patients présentant un dépôt aigu sont moins sensibles de développement des crises que les patients présentant un dépôt chronique, à moins que la concentration sérique maximale de théophylline ne soit > 100 µg / mL. Après un dépôt chronique, des crises généralisées, des crises cardiaques potentiellement mortelles et la mort peut survivre à des concentrations sériques de théophylline > 30 mcg / mL. La gravité de la toxicité après un dépôt chronique est plus en correction avec l'âge du patient que la concentration sérique maximale de théophylline , les patients > 60 ans sont le plus grand risque de toxicité sévère et de mortalité après un dépôt chronique. Une pathologie préexistante ou concomitante peut également augmenter de manière significative la susceptibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière, e.g., Les patients attestés de troubles neurologiques ont un risque accru de convulsions et les patients attestés de maladie cardiaque ont un risque accru de troubles du rythme cardiaque pour une certaine concentration sérique de théophylline par rapport aux patients sans la maladie sous-jacente

La fréquence des différentes manifestations rapportées D'un dépôt de théophylline en fonction du type de dépôt est indiquée dans le tableau IV.

Parmi les autres manifestations de la théophyllotoxicité comprennent une augmentation du calcium sérique, de la créatine kinase, de la myoglobine et du nombre de leucocytes, une diminution du phosphate sérique et du magnésium, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes témoins d'uropathie obstructive.

Les crises associées à des concentrations sériques de théophylline > 30 mcg / mL sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner des lectures cérébrales irréversibles si elles ne sont pas contrôlées rapidement. La mort par théophyllotoxicité est le plus souvent secondaire à un arrêt cardiorespiratoire et / ou à une encéphalopathie hypoxique après des crises généralisées prolongées ou des troubles persistants du rythme cardiaque provoquant des troubles hémodynamiques.

Gestion des surdoses

Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de surdosage de théophylline ou de sérum

Concentrations de théophylline > 30 mcg /mL (Remarque: Les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer à augmenter après la présentation du patient aux soins médicaux.)

1. en cas d'initiation simultanée du traitement, contactez un centre antipoison régional pour obtenir des informations à jour et des conseils sur l'individualisation des recommandations suivantes.
2. Institut des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux, le maintien des voies respiratoires et la surveillance électrique.
3. Traitement des crises en raison de la morbidité et de la mortalité évitées associées aux crises induites par la théophylline, le traitement doit être rapide et agressif. Le traitement anticonvulsivant doit être commencé par une benzodiazépine intraveineuse, e.g. du diazépam par increments de 0.1-0.2 mg / kg toutes les 1-3 minutes jusqu'à la fin des crises. Les crises répétées doivent être traitées avec une dose de charge de phénobarbital (20 mg / kg infusé pendant 30 à 60 minutes).). Des rapports de cas de surdosage de théophylline chez l'homme et des études animales suggérant que la phénytoïne est inefficace pour arrêter les crises induites par la théophylline. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour arrêter les crises induites par la théophylline sont proches des doses pouvant provoquer une dépression respiratoire grave ou un arrêt respiratoire, le médecin doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients certifiés de BPCO peuvent être plus sensibles aux effets respiratoires des anticonvulsivants. Coma induit par les barbituriques ou L'administration d'anesthésie générale peut être nécessaire pour arrêter les crises récurrentes ou le statut épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un surdosage en théophylline, car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par la théophylline. L'enflurane semble moins sensible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les bloqueurs neuromusculaires seuls ne doivent pas être utilisés pour arrêter les crises, car ils éliminent les manifestations musculaires-squelettiques sans arrêter l'activité des crises dans le cerveau
4. Anticiper la nécessité de médicaments anticonvulsivants chez les patients présentant un dépôt de théophylline qui ont un risque élevé de crises induites par la théophylline, e.g. Patients présentant des surdoses aiguës et des concentrations sériques de théophylline > 100 mcg / mL surdosage chronique chez les patients > 60 ans avec des concentrations sériques de théophylline > 30 mcg / mL, la nécessité d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipée. Une benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une séringue et conservée au chevet du patient, et le personnel médical qualifié pour le traitement des crises doit être immediatement disponible. Chez certains patients présentant un risque de crises induites par la théophylline, l'administration d'un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagée. Les situations dans lesquelles un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagé chez les patients à haut risque comprennent les retards présents dans l'introduction de méthodes d'élimination extracorporelle de la théophylline (e.g., transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de santé à un autre pour élimination extracorporelle) et circonstances cliniques affectant de manière significative les efforts visant à améliorer la clairance de la théophylline (e.g., un nouveau-né chez lequel la Dialyse peut ne pas être technique réaliste, ou un patient ayant subi des vomissements qui ne répondent pas aux antiémétiques qui ne tolèrent pas le charbon actif oral à multiples doses). Des études animales ont montré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, retarde l'apparition de crises généralisées induites par la théophylline et augmente la dose de théophylline nécessaire à l'induction de crises (i.e. augmente considerablement La DL50). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées chez l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg/kg infusé pendant 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque tout en poursuivant les efforts visant à améliorer la clairance de la théophylline. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les personnes âgées et les patients certifiés de MPOC
5. Traitement des troubles du rythme cardiaque La tachycardie sinusale et les battements prématurés ventriculaires simples ne sont pas des signes avant-coureurs d'espèces potentiellement mortelles, ils ne nécessitent pas de traitement sans compromis hémodynamique et se résolvent avec une diminution des concentrations sériques de théophylline. Les autres espèces, en particulier celles associées à des problèmes hémodynamiques, doivent être traitées par un traitement antiarythmique adapté au type d'arthrite.
6. Décontamination Gastro-Intestinale charbon actif oral (0.5 g / kg jusqu'à 20 g et répondez au moins une fois 1-2 heures après la première dose) est extrêmement efficace pour bloquer l'absorption de la théophylline dans tout le tractus gastro-intestinal, même si elle est administrée plusieurs heures après L'ingestion. Si le patient vomit, le charbon doit être administré par un tube nasogastrique ou après l'administration d'un antiémétique. Les antiémétiques à base de phénothiazine, tels que la prochlorpérazine ou la phénazine, doivent être évités car ils réduisent le seuil de crise et peuvent provoquer des réactions dystoniques. Une dose unique de sorbitol peut être utilisée pour favoriser les ventes afin de faciliter l'élimination de la théophylline liée au charbon de bois du tractus gastro-intestinal. Cependant, le sorbitol doit être dosé avec prudence, car il s'agit d'un laxatif puissant qui peut provoquer des anomalies profondes des fluides et des électrolytes, en particulier après plusieurs doses. Les combinaisons solides commerciales de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes, car elles ne permettent pas l'individualisation des doses de charbon de bois et de sorbitol. Le sirop Ipecac doit être évité en cas de dépôt avec la théophylline. Bien que l'ipecac induit des vomissements, il ne réduit pas l'absorption de la théophylline à moins qu'elle ne soit administrée dans les 5 minutes suivant l'ingestion et qu'elle soit moins efficace que le charbon actif oral. En outre, les rejets induits par l'ipecac peuvent durer plusieurs heures après une dose unique et réduire considérant la rétention et L'efficacité du charbon actif oral
7. surveillance de la concentration sérique de théophylline La concentration sérique de théophylline doit être mesurée immédiatement après la présentation 2-4 heures plus tard, puis à des intervalles suffisants, e.g., toutes les 4 heures pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité de la thérapie. Les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer à augmenter après présentation du patient aux soins médicaux en raison de la suite de l'absorption de la théophylline par le tractus gastro-intestinal. La surveillance périodique des concentrations sériques de théophylline doit être suivie jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et qu'elle soit revenue à un Niveau non toxique
8. Procédures Générales De Surveillance la surveillance électrique doit être initiée et suivie après la présentation jusqu'à ce que les taux sériques de théophylline reviennent à un Niveau non toxique. Les électrolytes séries et le glucose doivent être mesurés lors de la présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les anomalies des fluides et des électrolytes doivent être corrigées rapidement. La surveillance et le traitement doivent être poursuivis jusqu'à ce que la concentration sérique diminue en lingerie de 20 µg/mL.
9. Amélioration de la clairance de la théophylline multi-dose de charbon actif par voie orale (e.g., 0.5 mg / kg jusqu'à 20 g, toutes les deux heures) augmente la clairance de la théophylline d'au moins deux fois par adsorption de la théophylline excrétée dans les liquides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit être retenu dans le tractus gastro-intestinal et passé à travers celui-ci pour être efficace, les rejets doivent donc être contrôlés par L'administration d'antiémétiques appropriés. Alternative, le charbon peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique en association avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon actif pour favoriser les ventes et faciliter la clairance de la théophylline adsorbée du tractus gastro-intestinal. Le Sorbitol seul n'augmente pas la clairance de la théophylline et doit être administré avec précaution pour prévenir les ventes excessives, ce qui peut entraîner de graves graves liquides et électroniques. Les combinaisons solides commerciales de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes, car elles ne permettent pas l'individualisation des doses de charbon de bois et de sorbitol. Chez les patients présentant des vomissements persistants, des méthodes extracorporelles d'élimination de la théophylline doivent être introduites (voir SURDOSAGE, Extracorporelle Distance).

Des Recommandations Spéciales

Un Surdosage Aigu

1. Concentration sérique > 20 < 30 mcg / mL
   Administrer une dose unique de charbon actif par voie orale. surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline en 2-4 heures pour vous assurer que la concentration n'augmente pas.
2. Concentration sérique > 30 < 100 mcg / mL
   Administrateur des doses multiples de charbon actif par voie orale et des mesures pour contrôler les vomissements. Surveiller le patient et obtenir des concentrations sériques de théophylline toutes les 2-4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement. Institut d'élimination extracorporelle lorsque les vomissements, les convulsions ou les problèmes du rythme cardiaque ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir surdosage, élimination extracorporelle).
3. Concentration sérique > 100 mcg / mL
   Considérez un traitement anticonvulsivant prophylactique. administrer du charbon actif oral à doses multiples et prendre des mesures pour contrôler les vomissements. envisager l'ablation extracorporelle, même si le patient n'a pas eu de crise (voir surdosage, ablation extracorporelle). Surveiller le patient et obtenir des concentrations sériques de théophylline toutes les 2-4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.

Surdosage Chronique

1. Concentration sérique > 20 < 30 mcg / mL (avec des manifestations de théophyllotoxicité) administrer une dose unique de charbon actif par voie orale. surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline en 2-4 heures pour vous assurer que la concentration n'augmente pas.
2. Concentration sérique > 30 µg / mL chez les patients âgés de moins de 60 ans, administrateur du charbon actif par voie orale à doses multiples et prendre des mesures pour contrôler les vomissements. Surveiller le patient et obtenir des concentrations sériques de théophylline toutes les 2-4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement. Institut d'A C extracorporelle lorsque les vomissements, les convulsions ou les troubles-tu rythme cardiaque ne peut pas être contrôlé de manière adéquate (voir surdosage, a c extracorporelle).
3. Concentration sérique > 30 mcg / mL chez les patients

Extracorporelle Distance

Une augmentation de la clairance de la théophylline par des méthodes extracorporelles peut réduire rapidement les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doivent être mis en équilibre avec les bénéfices potentiels. L'hémoperfusion au charbon de bois est la méthode d'élimination extracorporelle la plus efficace qui augmente la clairance de la théophylline de six fois, mais des complications graves, notamment une hypotension, une hypocalcémie, une consommation de plaques et une diathèse hémorragique, peut survivre. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon actif oral à doses multiples et présente un risque plus faible de complications graves que l'hémoperfusion au charbon. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative lorsque l'hémoperfusion de charbon de bois n'est pas possible et le charbon de bois oral à dose multiple est inefficace en raison des vomissements persistants. Les concentrations sériques de théophylline peuvent rebondir de 5 à 10 mcg/mL après l'arrêt de l'hémoperfusion de charbon ou de l'hémodialyse en raison d'une redistribution de la théophylline du compartiment tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination de la théophylline, les transfusions d'échange chez les nouveaux-nés ont été peu efficaces

général

La chronique et le schéma du surdosage d'apnée influençant de manière significative les manifestations cliniques de toxicité, de gestion et de résultat. Il y a deux présentations fréquentes: (1) surdosage aigu, i. e., perfusion d'une dose d'effort excessive ou d'un taux de perfusion d'entretien excessif pendant moins de 24 heures, et (2) surdosage chronique, i. e., taux de perfusion d'entretien excessif pendant plus de 24 heures. Les causes les plus fréquentes d'un dépôt chronique d'apnée sont la prescription par un médecin d'une dose excessive ou d'une dose normale en présence de facteurs connus pour réduire la clairance de l'apnée et L'augmentation de la dose en réponse à une aggravation des symptômes sans mesure d'abord la concentration sérique d'apnée afin de déterminer si une augmentation de la dose est sûre..

Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques d'un excès d'apnée après administration orale et ont tenté de déterminer les facteurs prédisant une toxicité potentielle mortelle. En général, les patients présentant un dépôt aigu sont moins susceptibles de développer des crises que les patients présentant un dépôt chronique, à moins que la concentration sérique maximale d'apnecut ne soit > 100 µg / mL. Après un décalage chronique, des crises généralisées, des crises cardiaques potentiellement mortelles et la mort peut survivre à des concentrations sériques d'apnée > 30 mcg / mL. La gravité de la toxicité après un dépôt chronique est plus en correction avec l'âge du patient que la concentration sérique maximale d'apnée, les patients > 60 ans sont le plus grand risque de toxicité sévère et de mortalité après un dépôt chronique. Une pathologie préexistante ou concomitante peut également augmenter considérant la susceptibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière, e. g., Les patients souffrant de troubles neurologiques ont un risque accru de convulsions et les patients attestés de maladies cardiaques ont un risque accru de troubles du rythme cardiaque à une certaine concentration sérique d'apnée par rapport aux patients sans maladie sous-jacente.

La fréquence des différentes manifestations rapportées d'un déplacement oral d'apnée en fonction du type de déplacement est Tableau IVliste.

Parmi les autres manifestations de la toxicité de l'apnée, citons l'augmentation du nombre sérique de calcium, de créatine kinase, de myoglobine et de leucocytes, la diminution du phosphate sérique et du magnésium, l'infarctus aigu du myocarde et la rétention urinaire chez les hommes témoins d'uropathie obstructive. Une hypercalcémie a été rapportée chez un patient Hyperthyroïdien à des concentrations thérapeutiques d'apnée.

Les crises associées à des concentrations sériques d'apnée > 30 mcg / mL sont sensibles de résistance au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner des conséquences irréversibles si elles ne sont pas contrôlées rapidement. La mort par apnée est le plus souvent secondaire à un arrêt cardiorespiratoire et / ou à une encéphalopathie hypoxique après des crises généralisées prolongées ou des troubles persistants du rythme cardiaque provoquant des troubles hémodynamiques.

Surdosage De Gestion

Recommandations générales pour les Patients présentant des Symptômes Apnecut de Surdosage ou Serumapnecut Concentrations > 30 µg / mL pendant intraveineuse Apnecut.

1. Arrêter la perfusion Apnecut.
2. en cas d'initiation simultanée du traitement, contactez un centre antipoison régional pour obtenir des informations à jour et des conseils sur l'individualisation des recommandations suivantes.
3. Institut des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux, le maintien des voies respiratoires et la surveillance électrique.
4. Traitement des crises. En raison de la morbidité et de la mortalité évitées associées aux crises induites par l'apnée, le traitement doit être rapide et agressif. Le traitement anticonvulsivant doit être commencé par une benzodiazépine intraveineuse, e. g., diazépam, par increments de 0.1-0.2 mg / kg toutes les 1-3 minutes jusqu'à la fin des crises. Les crises répétées doivent être traitées avec une dose de charge de phénobarbital (20 mg/kg infusé pendant 30-60 minutes).). Des rapports de cas de surdosage d'apnée chez l'homme et des études chez l'animal suggérant que la phénytoïne est inefficace pour arrêter les crises induites par l'apnée. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour arrêter les crises induites par L'apnée sont proches des doses pouvant provoquer une dépression respiratoire grave ou un arrêt respiratoire, le médecin doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients certifiés de BPCO peuvent être plus sensibles aux effets respiratoires des anticonvulsivants. Coma induit par les barbituriques ou L'administration d'anesthésie générale peut être nécessaire pour arrêter les crises récurrentes ou le statut épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un excès en apnée, car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par L'apnée. L'enflurane semble moins sensible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les bloqueurs neuromusculaires seuls ne doivent pas être utilisés pour arrêter les crises, car ils éliminent les manifestations musculaires-squelettiques sans arrêter l'activité des crises dans le cerveau.
5. Anticiper le besoin d'anticonvulsivants. Chez les patients présentant un excès en apnée et présentant un risque de crises induites par L'apnée, e. g., Patients présentant des surdoses aiguës et des concentrations sériques d'apnée > 100 mcg / mL ou un dépôt chronique chez les patients > 60 ans avec des concentrations sériques d'apnée > 30 mcg / mL, la nécessité d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipée. Une benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une séringue et conservée au chevet du patient, et le personnel médical qualifié pour le traitement des crises doit être immediatement disponible. Chez certains patients présentant un risque élevé de crises induites par l'apnée, L'administration d'un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagée. Les situations dans lesquelles un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagé chez les patients à haut risque comprennent les retards présents dans l'introduction de méthodes d'élimination extracorporelle de L'apnée (e. g., transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de santé à un autre pour élimination extracorporelle) et des circonstances cliniques qui engagent de manière significative les efforts visant à améliorer la clairance de L'apnée (e. g., un nouveau-né dont la Dialyse peut ne pas être Technique possible ou un patient vomissant qui ne répond pas aux antiémétiques qui ne tolèrent pas le charbon actif oral à doses multiples). Des études chez l'animal ont montré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, retarde le début des crises généralisées induites par l'apnée et augmente la dose d'apnée nécessaire à l'induction des crises. (i. e., augmente considérant la DL50). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées chez l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg/kg infusé pendant 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque, tout en poursuivant les efforts visant à améliorer la clairance de l'apnée. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les patients âgés et les patients certifiés de BPCO.
6. Traitement des troubles du rythme cardiaque.La tachycardie sinusale et les battements prématurés ventriculaires simples ne sont pas des signes avant-coureurs d'espoirs potentiellement mortels, ils ne nécessitent pas de traitement sans compromis hémodynamique et se résolvent avec une diminution des concentrations sériques d'apnée. Les autres espèces, en particulier celles associées à des problèmes hémodynamiques, doivent être traitées par un traitement antiarythmique adapté au type d'arthrite.
7. Sérum Apnecut Concentration De La Surveillance. La concentration sérique d'apnée doit être immédiatement après la présentation, 2-4 heures plus tard, puis à des intervalles suffisants e peut être mesurée.g., toutes les 4 heures pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité du traitement. Les concentrations sériques d'apnée peuvent continuer à augmenter après présentation du patient aux soins médicaux en raison de l'absorption continue de l'apnée par le tractus gastro-intestinal. La surveillance en série des concentrations sériques d'apnée doit être suivie jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et qu'elle soit revenue à un Niveau non toxique.
8. Procédures Générales De Surveillance. La surveillance électrique doit être initiée et suivie après la présentation jusqu'à ce que les taux sériques d'apnée reviennent à un Niveau non toxique. Les électrolytes séries et le glucose doivent être mesurés lors de la présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les anomalies des fluides et des électrolytes doivent être corrigées rapidement. la surveillance et le traitement doivent être poursuivis jusqu'à ce que la concentration sérique tombe en lingerie de 20 µg/mL.
9. améliorer la clairance de Apnecut. Dose multiple de charbon actif oral (e. g., , 0.5 mg / kg jusqu'à 20 g toutes les deux heures) augmente la clairance de l'apnée d'au moins deux fois par adsorption de l'apnée excrétée dans les liquides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit être retenu dans le tractus gastro-intestinal et passé à travers celui-ci pour être efficace, les rejets doivent donc être contrôlés par L'administration d'antiémétiques appropriés. Alternative, le charbon peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique en association avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon actif pour favoriser la défense et faciliter la clairance de l'apnée adsorbée du tractus gastro-intestinal. Le Sorbitol seul n'augmente pas la clairance de L'apnée et doit être administré avec précaution pour prévenir les ventes excessives, ce qui peut entraîner de graves graves liquides et électroniques. Les combinaisons solides commerciales de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes, car elles ne permettent pas l'individualisation des doses de charbon de bois et de sorbitol. Chez les patients présentant des vomissements persistants, des méthodes extracorporelles d'élimination de l'apnée doivent être introduites (voir En cas de SURDOSAGE, Extracorporelle Distance).

Des Recommandations Spéciales

Un Surdosage Aigu (e. g., dose d'effort excessive ou débit de perfusion excessive pendant < 24 heures)

1. Concentration sérique > 20 < 30 µg / mL d'arrêt la perfusion Apnecut. surveillez le patient et obtenez une concentration sérique d'apnée en 2-4 heures pour vous assurer que la concentration diminue.
2. Concentration sérique > 30 < 100 mg / mL, Arrêter la perfusion Apnecut. Administrateur des doses multiples de charbon actif par voie orale et des mesures pour contrôler les vomissements. Surveiller le patient et obtenir des concentrations sériques d'apnée toutes les 2-4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement. Institut élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les problèmes du rythme cardiaque ne peuvent pas être contrôlés de manière appropriée (voir surdosage, élimination extracorporelle).
3. Concentration sérique > 100 µg / mL d'arrêt la perfusion Apnecut. Envisager un traitement anticonvulsivant prophylactique. administrer du charbon actif oral à doses multiples et prendre des mesures pour contrôler les vomissements. considérez l'ablation extracorporelle, même si le patient n'a pas eu de crise (voir surdosage, ablation extracorporelle). Surveiller le patient et obtenir des concentrations sériques d'apnée toutes les 2-4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.

Surdosage Chronique (e. g., débit de perfusion excès pendant plus de 24 heures)

1. Concentration sérique > 20 < 30 mcg / mL (avec des manifestations de toxicité de l'apnecut) arrêtez la perfusion d'apnecut. surveillez le patient et obtenez une concentration sérique d'apnée en 2-4 heures pour vous assurer que la concentration diminue.
2. Concentration sérique > 30 mcg / mL chez les patients qui < 60 ans arrêté la perfusion d'apnecut. administrer du charbon actif oral à doses multiples et prendre des mesures pour contrôler les vomissements. Surveiller le patient et obtenir des concentrations sériques d'apnée toutes les 2-4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement. Institut élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les problèmes du rythme cardiaque ne peuvent pas être contrôlés de manière appropriée (voir surdosage, élimination extracorporelle).
3. Concentration sérique > 30 mcg / mL chez les patients

Extracorporelle Distance

L'augmentation du taux de clairance de L'Apnecut par des méthodes extracorporelles peut réduire rapidement les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doivent être mis en équilibre avec les avantages potentiels. L'hémoperfusion au charbon de bois est la méthode d'élimination extracorporelle la plus efficace qui augmente la clairance de l'apnée de six fois, mais des complications graves, notamment une hypotension, une hypocalcémie, une consommation de plaques et une diathèse hémorragique, peut survivre. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon actif oral à doses multiples et présente un risque plus faible de complications graves que l'hémoperfusion au charbon. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative lorsque l'hémoperfusion de charbon de bois n'est pas possible et le charbon de bois oral à dose multiple est inefficace en raison des vomissements persistants. Les concentrations sériques d'apnée peuvent rebondir de 5 à 10 mcg/mL après l'arrêt de l'hémoperfusion de charbon ou de l'hémodialyse en raison d'une redistribution de L'apnée du compartiment tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'objectif d'un apnée, les transfusions d'échange chez les nouveaux - nés ont été peu efficaces

général

La chronique et le schéma de surdosage de théophylline influent de manière significative les manifestations cliniques de toxicité, de gestion et de résultat. Il y a deux présentations communes: (1) un surdosage aigu, c.-à-d., prendre une seule dose excessive importante (>10 mg / kg) en rapport avec une tentative de suicide ou une erreur médicale isolée, et (2) surdosage chronique, i. e., prendre des doses répétées qui sont trop élevées pour le taux de clairance de la théophylline du patient. Les causes les plus fréquentes d'un dépôt chronique de théophylline sont les erreurs de dosage du patient ou du soignant, la prescription d'une dose excessive ou d'une dose normale par un médecin en présence de facteurs connus pour diminuer la clairance de la théophylline et l'augmentation de la dose en réponse à une aggravation des symptômes sans mesurer au préalable la concentration sérique de théophylline afin de déterminer si une augmentation de la dose est sûre..

Toxicité sévère due à une surdose de théophylline est un événement relativement rare. Dans une Organisation de maintien de la santé, la fréquence des hospitalisations en cas de surdosage chronique de théophylline était d'environ 1 pour 1000 années-personnes d'Exposition. Dans une autre étude, parmi 6000 échantillons de sang obtenus pour mesurer la concentration sérique de théophylline pour une raison quelconque chez des patients traités en salle d'urgence, 7% étaient compris entre 20 et 30 µg / mL et 3%> 30 mcg / mL. Environ les deux tiers des patients avec des concentrations sériques de théophylline dans la gamme de 20-30 mcg / mL disponibles une ou plusieurs manifestations de toxicité, tandis que > 90% des patients avec des concentrations sériques de théophylline > 30 mcg / mL étaient cliniques intoxiquées. De même, dans d'autres rapports, une toxicité grave de la théophylline est observée principalement à des concentrations sériques > 30 mcg / mL

Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques d'un surdosage de théophylline et ont tenté de déterminer les facteurs prédisant une toxicité potentielle mortelle. En général, les patients présentant un dépôt aigu sont moins sensibles de développement des crises que les patients présentant un dépôt chronique, à moins que la concentration sérique maximale de théophylline ne soit > 100 µg / mL. Après un dépôt chronique, des crises généralisées, des crises cardiaques potentiellement mortelles et la mort peut survivre à des concentrations sériques de théophylline > 30 mcg / mL. La gravité de la toxicité après un dépôt chronique est plus en correction avec l'âge du patient que la concentration sérique maximale de théophylline , les patients > 60 ans sont le plus grand risque de toxicité sévère et de mortalité après un dépôt chronique. Une pathologie préexistante ou concomitante peut également augmenter de manière significative la susceptibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière, e.g., Les patients attestés de troubles neurologiques ont un risque accru de convulsions et les patients attestés de maladie cardiaque ont un risque accru de troubles du rythme cardiaque pour une certaine concentration sérique de théophylline par rapport aux patients sans la maladie sous-jacente

La fréquence des différentes manifestations rapportées D'un dépôt de théophylline en fonction du type de dépôt est indiquée dans le tableau IV.

D'autres manifestations de la théophyllotoxicité comprennent une augmentation du calcium sérique, de la créatine kinase, de la myoglobine et du nombre de leucocytes, une diminution du phosphate sérique et du magnésium, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes témoins d'uropathie obstructive. Les crises associées à des concentrations sériques de théophylline > 30 mcg / mL sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner des pertes cérébelleuses irréversibles si elles ne sont pas contrôlées rapidement. La mort par théophyllotoxicité est le plus souvent secondaire à un arrêt cardiorespiratoire et / ou à une encéphalopathie hypoxique après des crises généralisées prolongées ou des troubles persistants du rythme cardiaque provoquant des troubles hémodynamiques

Surdosage De Gestion

Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de surdose de théophylline ou de concentrations sériques de théophylline > 30 mcg / mL (Remarque: Les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer à augmenter après la présence du patient aux soins médicaux.)

1. en cas d'initiation simultanée du traitement, contactez un centre antipoison régional pour obtenir des informations à jour et des conseils sur l'individualisation des recommandations suivantes.
2. Institut des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux, le maintien des voies respiratoires et le Moniteur électrique
3. Traitement des crises En raison de la morbidité et de la mortalité évitées associées aux crises induites par la théophylline, le traitement doit être rapide et agressif. Le traitement anticonvulsivant doit être commencé par une benzodiazépine intraveineuse, e.g. du diazépam par increments de 0.1-0.2 mg / kg toutes les 1-3 minutes jusqu'à la fin des crises. Les crises répétées doivent être traitées avec une dose de charge de phénobarbital (20 mg/kg infusé pendant 30-60 minutes).). Des rapports de cas de surdosage de théophylline chez l'homme et des études animales suggérant que la phénytoïne est inefficace pour arrêter les crises induites par la théophylline. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour arrêter les crises induites par la théophylline sont proches des doses pouvant provoquer une dépression respiratoire grave ou un arrêt respiratoire, le médecin doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients certifiés de BPCO peuvent être plus sensibles aux effets respiratoires des anticonvulsivants. Coma induit par les barbituriques ou L'administration d'anesthésie générale peut être nécessaire pour arrêter les crises récurrentes ou le statut épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un surdosage en théophylline, car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par la théophylline. L'enflurane semble moins sensible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les bloqueurs neuromusculaires seuls ne doivent pas être utilisés pour arrêter les crises, car ils éliminent les manifestations musculaires-squelettiques sans arrêter l'activité des crises dans le cerveau
4. Anticiper le besoin d'anticonvulsivants. chez les patients présentant un surdosage de théophylline et présentant un risque de crises induites par la théophylline, e.g. Patients présentant des surdoses aiguës et des concentrations sériques de théophylline > 100 mcg / mL ou un dépôt chronique chez les patients > 60 ans avec des concentrations sériques de théophylline > 30 mcg / mL, la nécessité d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipée. Une benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une séringue et conservée au chevet du patient, et le personnel médical qualifié pour le traitement des crises doit être immediatement disponible. Chez certains patients présentant un risque de crises induites par la théophylline, l'administration d'un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagée. Les situations dans lesquelles un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagé chez les patients à haut risque comprennent les retards présents dans l'introduction de méthodes d'élimination extracorporelle de la théophylline (e.g., transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de santé à un autre pour élimination extracorporelle) et circonstances cliniques affectant de manière significative les efforts visant à améliorer la clairance de la théophylline (e.g., un nouveau-né chez lequel la Dialyse peut ne pas être technique réaliste, ou un patient ayant subi des vomissements qui ne répondent pas aux antiémétiques qui ne tolèrent pas le charbon actif oral à doses multiples). Des études animales ont montré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, retarde l'apparition de crises généralisées induites par la théophylline et augmente la dose de théophylline nécessaire à l'induction de crises (i.e. augmente considerablement la LD₅₀). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées chez l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg/kg infusé pendant 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque, tout en poursuivant les efforts visant à améliorer la clairance de la théophylline. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les patients âgés et les patients certifiés de BPCO.
5. Traitement des troubles du rythme cardiaque. La tachycardie sinusale et les battements prématurés ventriculaires simples ne sont pas des signes avant-coureurs d'espèces potentiellement mortelles, ils ne nécessitent pas de traitement sans compromis hémodynamique et se résolvent avec une diminution des concentrations sériques de théophylline. Les autres espèces, en particulier celles associées à des problèmes hémodynamiques, doivent être traitées par un traitement antiarythmique adapté au type d'arthrite.
6. Décontamination Gastro-Intestinale. charbon actif oral (0.5 g / kg jusqu'à 20 g et répondez au moins une fois 1-2 heures après la première dose) est extrêmement efficace pour bloquer l'absorption de la théophylline dans tout le tractus gastro-intestinal, même si elle est administrée plusieurs heures après L'ingestion. Si le patient vomit, le charbon doit être administré par un tube nasogastrique ou après l'administration d'un antiémétique. Les antiémétiques à base de phénothiazine, tels que la prochlorpérazine ou la phénazine, doivent être évités car ils réduisent le seuil de crise et peuvent provoquer des réactions dystoniques. Une dose unique de sorbitol peut être utilisée pour favoriser les ventes afin de faciliter l'élimination de la théophylline liée au charbon de bois du tractus gastro-intestinal. Cependant, le sorbitol doit être dosé avec prudence, car il s'agit d'un laxatif puissant qui peut provoquer des anomalies profondes des fluides et des électrolytes, en particulier après plusieurs doses. Les combinaisons solides commerciales de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes, car elles ne permettent pas l'individualisation des doses de charbon de bois et de sorbitol. Le sirop Ipecac doit être évité en cas de dépôt avec la théophylline. Bien que l'ipecac induit des vomissements, il ne réduit pas l'absorption de la théophylline à moins qu'elle ne soit administrée dans les 5 minutes suivant l'ingestion et qu'elle soit moins efficace que le charbon actif oral. En outre, les rejets induits par l'ipecac peuvent durer plusieurs heures après une dose unique et réduire considérant la rétention et L'efficacité du charbon actif oral
7. surveillance de la concentration sérique de théophylline La concentration sérique de théophylline doit être mesurée immédiatement après la présentation, 2-4 heures plus tard, puis à des intervalles suffisants, e.g., toutes les 4 heures pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité de la thérapie. Les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer à augmenter après présentation du patient aux soins médicaux en raison de la suite de l'absorption de la théophylline par le tractus gastro-intestinal. La surveillance en série des concentrations sériques de théophylline doit être suivie jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et qu'elle soit revenue à un Niveau non toxique
8. Générale de surveillance. la surveillance électrique doit être initiée et suivie après la présentation jusqu'à ce que les taux sériques de théophylline reviennent à un Niveau non toxique. Les électrolytes séries et le glucose doivent être mesurés lors de la présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les anomalies des fluides et des électrolytes doivent être corrigées rapidement. la surveillance et le traitement doivent être poursuivis jusqu'à ce que la concentration sérique tombe en lingerie de 20 µg/mL.
9. Augmentation de la clairance de la théophylline Dose multiple de charbon actif oral (e.g., 0.5 g / kg jusqu'à 20 g, toutes les deux heures) augmente la clairance de la théophylline d'au moins deux fois par adsorption de la théophylline excrétée dans les liquides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit être retenu dans le tractus gastro-intestinal et passé à travers celui-ci pour être efficace, les rejets doivent donc être contrôlés par L'administration d'antiémétiques appropriés. Alternative, le charbon peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique en association avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon actif pour favoriser les ventes et faciliter la clairance de la théophylline adsorbée du tractus gastro-intestinal. Le Sorbitol seul n'augmente pas la clairance de la théophylline et doit être administré avec précaution pour prévenir les ventes excessives, ce qui peut entraîner de graves graves liquides et électroniques. Les combinaisons solides commerciales de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes, car elles ne permettent pas l'individualisation des doses de charbon de bois et de sorbitol. Chez les patients présentant des vomissements persistants, des méthodes extracorporelles d'élimination de la théophylline doivent être introduites (voir En cas de SURDOSAGE, Extracorporelle Distance).

Des Recommandations Spéciales

Un Surdosage Aigu

1. Concentration sérique > 20 < 30 mcg / mL administrer une dose unique de charbon actif par voie orale. surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline en 2-4 heures pour vous assurer que la concentration n'augmente pas.
2. Concentration sérique > 30 < 100 mcg / mL administrateur des doses multiples de charbon actif par voie orale et des mesures pour contrôler les vomissements. Surveiller le patient et obtenir des concentrations sériques de théophylline toutes les 2-4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement. Institut élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les problèmes du rythme cardiaque ne peuvent pas être contrôlés de manière appropriée (voir surdosage, élimination extracorporelle).
3. Concentration sérique > 100 mcg / mL envisager un traitement anticonvulsivant prophylactique. administrer du charbon actif oral à doses multiples et prendre des mesures pour contrôler les vomissements. considérez l'ablation extracorporelle, même si le patient n'a pas eu de crise (voir surdosage, ablation extracorporelle). Surveiller le patient et obtenir des concentrations sériques de théophylline toutes les 2-4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.

Surdosage Chronique

Concentration sérique > 20 < 30 mcg / mL (avec des manifestations de théophyllotoxicité) administrer une dose unique de charbon actif par voie orale. surveiller le patient et obtenir une concentration sérique de théophylline en 2-4 heures pour vous assurer que la concentration n'augmente pas. Concentration sérique > 30 mcg / mL chez les patients âgés de moins de 60 ans administrer du charbon actif oral à doses multiples et prendre des mesures pour contrôler les vomissements. Surveiller le patient et obtenir des concentrations sériques de théophylline toutes les 2-4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement. Institut élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les problèmes du rythme cardiaque ne peuvent pas être contrôlés de manière appropriée (voir surdosage, élimination extracorporelle). Concentration sérique > 30 mcg / mL chez les patients Â3 60 ans. Envisager un traitement anticonvulsivant prophylactique. administrer du charbon actif oral à doses multiples et prendre des mesures pour contrôler les vomissements. Considérez l'ablation extracorporelle, même si le patient n'a pas eu de crise (voir surdosage, ablation extracorporelle). Surveiller le patient et obtenir des concentrations sériques de théophylline toutes les 2-4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.

Extracorporelle Distance

Une augmentation de la clairance de la théophylline par des méthodes extracorporelles peut réduire rapidement les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doivent être mis en équilibre avec les bénéfices potentiels. L'hémoperfusion au charbon de bois est la méthode d'élimination extracorporelle la plus efficace qui augmente la clairance de la théophylline de six fois, mais des complications graves, notamment une hypotension, une hypocalcémie, une consommation de plaques et une diathèse hémorragique, peut survivre. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon actif oral à doses multiples et présente un risque plus faible de complications graves que l'hémoperfusion au charbon. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative lorsque l'hémoperfusion de charbon de bois n'est pas possible et le charbon de bois oral à dose multiple est inefficace en raison des vomissements persistants. Les concentrations sériques de théophylline peuvent rebondir de 5 à 10 mcg/mL après l'arrêt de l'hémoperfusion de charbon ou de l'hémodialyse en raison d'une redistribution de la théophylline du compartiment tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination de la théophylline, les transfusions d'échange chez les nouveaux-nés ont été peu efficaces

Présentation

Théophylline est rapide et complet absorbé après administration orale en solution ou immediaterelease forme posologique orale solide. La théophylline n'est pas soumise à une élimination présystémique significative, se proposer librement dans les tissus non gras et est largement métabolisé dans le foie.

La pharmacocinétique de la théophylline variété renforcement chez des patients similaires et ne peut être prévisible en fonction de L'âge, du sexe, du poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. De plus, certaines maladies et modifications concomitantes de la Physiologie normale (voir tableau I) et L'administration concomitante D'autres médicaments (Voir tableau II) peuvent modifier de manière significative les propriétés pharmacocinétiques de la théophylline. Certaines études ont également rapporté une variabilité du métabolisme au ÊTRE du sujet, en particulier chez les patients gravité malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquement les concentrations sériques de théophylline chez les patients gravité malades (e.g., à intervalles de 24 heures) et périodiquement chez les patients recevant un traitement à long terme, e.g., à des intervalles de 6-12 mois. Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées en présence d'une maladie susceptible de modifier considérant la clairance de la théophylline (voir Precautions, Tests de laboratoire).

Tableau I: moyenne et gamme de clairance corporelle totale et demi-vie de la théophylline par rapport à L'âge et aux états physiologiques modifiés¶

Remarque: en plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clairance de la théophylline est augmentée et la demi-vie est réduite par les régimes faibles en glucides/riches en protections, l'alimentation parentérale et la consommation quotidienne de bœuf rôti au charbon. Un régime riche en glucides / faible en protections peut réduire la clairance et prolonger la demi-vie de la théophylline.

Absorption

Théophylline est rapide et complet absorbé après administration orale en solution ou immediaterelease forme posologique orale solide. Après une dose unique de 5 mg/kg chez l'adulte, une concentration sérique maximale moyenne d'environ 10 mcg/mL (intervalles de 5 à 15 mcg / mL) peut être présente 1 à 2 heures après la dose. L'administration concomitante de théophylline avec des aliments ou des antiacides ne provoque pas de changements cliniques significatifs dans l'absorption de la théophylline à partir de formes posologiques à libération immédiate.

Distribution

Une fois que la théophylline plante dans la circulation Système, environ 40% sont liés aux protections plasmatiques, Principe l'albumine. La théophylline non liée se représenter dans toute l'eau du corps, mais se représenter mal dans la graisse corporelle. Le volume apparent de distribution de la théophylline est d'environ 0.45 L / kg (peste 0.3-0.7 L / kg) base sur le poids corporel idéal. La théophylline passe libre par le placenta, dans le lait maternel et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Les concentrations de théophylline salivaire approchent les concentrations sériques non liées, mais ne sont pas fixes pour la surveillance de routine ou thérapeutique, à moins que des techniques spéciales ne soient utilisées. Une augmentation du volume de distribution de la théophylline, principalement due à une diminution de la liaison aux protéines plasmatiques, se produit chez les nourrissons prématurés, les patients attestés de cirrhose du foie, l'acidité non corrigée, les personnes âgées et les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut présenter des signes de toxicité à des concentrations sériques totales (non liées) de théophylline dans la plage thérapeutique (10-20 µg / mL) en raison de l'augmentation des concentrations du médicament non lié pharmacologique actif. De même, un patient avec une liaison réduite à la théophylline peut avoir une concentration totale sous-thérapeutique du médicament, alors que la concentration pharmaceutique active non liée se trouve dans la fourchette thérapeutique. Si seulement la concentration sérique totale de théophylline est mesurée, cela peut entraîner une augmentation de la dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients ayant une liaison protégée réduite, la mesure de la concentration sérique de théophylline non liée offre un moyen D'ajustement posologique plus fiable que la mesure de la concentration sérique totale de théophylline. En général, les concentrations de théophylline non liée doivent être maintenues dans la gamme de 6-12 mcg / mL

Du métabolisme

Après administration orale, la théophylline n'est pas soumise à une élimination mesurable du premier passage. Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. La Biotransformation se fait par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est ensuite hydroxylée en acide 1-méthylurique par la xanthine oxydase. Environ 6% d'une boîte de théophylline sont n-méthylés en café. La déméthylation de la théophylline en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que les cytochromes P - 450 2E1 et P - 450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome extérieur apparenté. Chez les nouveaux-nés, la voie de N-déméthylation est absente, tandis que la fonction de la voie d'hydroxylation est agréable. L'activité de ces voies augmente lentement d'un à un Niveau maximum

La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites de la théophylline ayant une activité pharmacologique. 3-méthylxanthine a environ un dixième de L'activité pharmacologique de la théophylline et les concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont < 1 mcg / mL. Chez les patients attestés d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations équivalentes à la concentration de théophylline non métabolisée. Les concentrations de café sont généralement indétectables chez les adultes, source que soit la fonction rénale. Chez les nouveaux-nés, La café peut s'accumuler à des concentrations équivalentes à la concentration de théophylline non métabolisée et donc exercer une action pharmacologique

Les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation de la théophylline sont capacitylimit. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme de la théophylline, une non-linéarité d'élimination peut commenter chez certains patients à des concentrations sériques de théophylline < 10 mcg / mL. Étant donné que cette Non-linéarité entre les modifications plus que proportionnelles des concentrations sériques de théophylline avec des changements de dose, il est conseillé d'augmenter ou de diminuer la dose par petits éléments afin d'obtenir des modifications souhaites des concentrations sériques de théophylline (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau VI). Il n'est a priori pas possible de prévoir avec précision la dépendance posologique du métabolisme de la théophylline chez les patients, mais les patients ayant des taux de clairance initiale très élevés (i.e. faibles concentrations sériques de théophylline à l'état d'équilibre à des doses supérieures à la moyenne) ont la plus grande probabilité que des changements importants de la concentration sérique de théophylline se produisent en réponse à des changements de dose.

L'exception

Chez les nouveaux-nés, environ 50% de la boîte de théophylline est augmentée sous forme modifiée dans l'urine. Au-delà des trois premiers mois de la vie, environ 10% de la dose de théophylline est augmentée sous forme modifiée dans l'urine. Le reste est principalement excrété dans l'urine sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%).%). Étant donné que peu de théophylline est augmentée sous forme modifiée dans l'urine et que les métabolites actifs de la théophylline (i.e., Caféine, 3-méthylxanthine) ne s'accumulent pas à des niveaux cliniques significatifs même en raison de la maladie rénale en phase terminale, sans ajustement de la dose pour L'insuffisance rénale n'est nécessaire chez les adultes et les enfants > 3 mois. En revanche, la grande proportion de la boîte de théophylline augmentée dans l'urine sous forme de théophylline modifiée et de café chez les nouveaux-nés une réduction soigneuse de la boîte et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline chez les nouveaux-nés présentant une insuffisance rénale (voir Matieres aversions).

Concentrations séries à L'état d'équilibre

Après plusieurs doses de théophylline, l'état d'équilibre est atteint en 30-65 heures (en moyenne 40 heures) chez les adultes. À l'état d'équilibre, la concentration moyenne attend d'auge pour un schéma posologique à intervalles de 6 heures est d'environ 60% de la concentration maximale moyenne, avec une demi-vie moyenne de théophylline de 8 heures. La différence entre les photos et les creux est plus grande chez les patients dont la clairance de la théophylline est plus rapide. Chez les patients présentant une clairance élevée de la théophylline et des demi-vies d'environ 4-5 heures, comme chez les enfants âgés de 1 à 9 ans, la concentration sérique de théophylline Auge ne peut être que de 30% du pic avec un intervalle de 6 heures. Chez ces patients, une formulation à libération lente permettrait un intervalle de dosage plus long (8-12 heures) avec une différence pic / creux plus faible

Présentation

La pharmacocinétique de l'apnée variété chez des patients similaires et ne peut être prévisible en fonction de l'âge, du sexe, du poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. En outre, certaines maladies concomitantes et des changements dans la Physiologie normale (voir Tableau I) et l'administration concomitante d'autres médicaments (Voir Tableau II) modifier de manière significative les propriétés pharmacocinétiques de l'Apnecut. Certaines études ont également rapporté une variabilité du métabolisme au ÊTRE du sujet, en particulier chez les patients gravité malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquemment les concentrations sériques d'apnée chez les patients souffrant d'une maladie aiguë qui ont besoin d'apnée par voie intraveineuse. (e. g., à intervalles de 24 heures). Des mesures plus récentes doivent être effectuées au début du traitement et en présence d'une maladie susceptible de modifier considérant la clairance de l'apnée (voir Precautions, Tests de laboratoire).

Tableau L. moyenne et gamme de la clairance corporelle totale et demi-vie de l'apnée par rapport à l'âge et les états physiologiques modifiés.¶

Remarque: en plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clairance de l'apnée est augmentée et la demi-vie est réduite par les régimes faibles en glucides/riches en protéines, la nutrition parentérale et la consommation quotidienne de barbecue au charbon. Un régime riche en glucides / faible en protections peut réduire la clairance et prolonger la demi-vie de l'Apnecut.

Distribution

Une fois que L'apnée pénète dans la circulation Système, environ 40% sont liés aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. L'Apnecut non lié se répartit dans toute l'eau du corps, mais se répartit mal dans la graisse corporelle. Le volume de Distribution apparent de Apnecut est d'environ 0.45 L / kg (peste 0.3-0.7 L / kg) base sur le poids corporel idéal. Apnecut passe libre à travers le Placenta, dans le lait Maternel et dans le liquide céphalo-rachidien (CSF). Les concentrations d'apnée salivaire approchent les concentrations sériques non liées, mais ne sont pas fixes pour la surveillance de routine ou thérapeutique, à moins que des techniques spéciales ne soient utilisées. Une augmentation du volume de distribution de L'apnée, principalement due à la réduction de la liaison aux protéines plasmatiques, se produit chez les nourrissons prématurés, les patients attestés de cirrhose du foie, l'acidité non corrigée, les personnes âgées et les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut présenter des signes de toxicité à des concentrations sériques totales (non liées) d'apnée dans la plage thérapeutique (10-20 mcg / mL) en raison de l'augmentation des concentrations du médicament non lié pharmacologique actif. De même, un patient dont la liaison à L'apnée est réduite peut présenter une concentration totale sous-thérapeutique du médicament, alors que la concentration pharmaceutique active non liée se trouve dans la fourchette thérapeutique. Si seulement la concentration sérique totale d'apnée est mesurée, cela peut entraîner une augmentation de la dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients avec une liaison protégée réduite, la mesure de la concentration sérique non liée offre un moyen plus fiable d'ajustement posologique que la mesure de la concentration sérique totale d'apnée. En général, les concentrations d'apnée non liées doivent être maintenues dans la gamme de 6-12 mcg / mL

Du métabolisme

Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. La Biotransformation se fait par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est ensuite hydroxylée en acide 1-méthylurique par la xanthine oxydase. Environ 6% d'une dose d'apnée est n-méthyle en café. La déméthylation de l'apnée en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que les cytochromes P - 450 2E1 et P - 450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome extérieur apparenté. Chez les nouveaux-nés, la voie de N-déméthylation est absente, tandis que la fonction de la voie d'hydroxylation est agréable. L'activité de ces voies augmente lentement d'un à un Niveau maximum

La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites de L'apnée ayant une activité pharmaceutique. 3-méthylxanthine a environ un dixième de l'activité pharmacologique de L'apnée et les concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont < 1 mcg / mL. Chez les patients attestés d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations équivalentes à la concentration d'apnée non métabolisée. Les concentrations de café sont généralement indétectables chez les adultes, source que soit la fonction rénale. Chez les nouveaux-nés, La café peut s'accumuler à des concentrations équivalentes à la concentration d'apnée non métabolisée et donc exercer une action pharmacologique

Les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation apnecut sont limitées en capacité. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux métabolique de l'apnecut, une non-linéarité d'élimination peut commenter chez certains patients à des concentrations sériques d'apnecut < 10 mcg/mL. Étant donné que cette Non-linéarité entre les modifications plus que proportionnelles des concentrations sériques d'apnée avec des changements de dose, il est conseillé d'augmenter ou de diminuer la dose par petits incréments afin d'obtenir des modifications souhaites des concentrations sériques d'apnée (voir POSOLOGIE et ADMINISTRATION, Tableau VI). Une prévision précise de la dépendance posologique du métabolisme de l'apnée chez les patients a priori n'est pas possible, mais les patients avec des taux de clairance initiale très élevés (i. e., faibles concentrations séries d'apnée à l'état d'équilibre à des doses supérieures à la moyenne) ont la plus grande probabilité de changements importants de la concentration série d'apnée en réponse aux changements de dose.

L'exception

Chez les nouveaux-nés, environ 50% de la dose d'apnée est excrétée sous forme modifiée dans l'urine. Au-delà des trois premiers mois de la vie, environ 10% de la dose d'apnée est augmentée sous forme modifiée dans les urines. Le reste est principalement excrété dans l'urine sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%)%). Car peu Apnecut inchangée dans l'Urine et que Métabolites actifs de Apnecut (i. e., La CafÉ, la 3-méthylxanthine) ne s'accumule pas à des valeurs cliniques significatives, même en cas d'insuffisance rénale terminale, sans ajustement posologique n'est nécessaire chez les adultes et les enfants en cas d'insuffisance rénale > 3 mois. En revanche, la grande proportion de la dose d'apnée excrétée dans l'urine sous forme d'apnée introduit et de café chez les nouveaux-nés nécessite une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques d'apnée chez les nouveaux-nés présentant une insuffisance rénale (voir Matieres aversions).

Concentrations séries à L'état d'équilibre

Chez un patient qui n'a pas reçu d'Apnecut au cours des dernières 24 heures, une dose de charge d'Apnecut intraveineux de 4.6 mg / kg, calculé sur la base du poids corporel idéal et administré en moyenne sur 30 minutes, produit une concentration sérique maximum après la distribution de 10 mcg / mL avec une gamme de 6-16 mcg / mL. Chez les adultes sans fumée debut d'une perfusion intraveineuse constante d'apnée de 0.4 mg / kg / h après l'achat de la dose de charge conduit en moyenne à une concentration à l'état d'équilibre de 10 mcg/mL avec une gamme de 7-26 mcg / mL. La moyenne et la plage des concentrations sériques à l'état d'équilibre sont similaires lorsque l'enfant moyen (1 à 9 ans) reçoit une dose de charge de 4.6 mg/kg Apnecut suit D'une perfusion intraveineuse constante FR 0.8 mg / kg / h. (Voir DOSAGE et ADMINISTRATION.)

Présentation

La théophylline est rapide et complète absorbée après administration orale sous forme de solution ou de dose orale solide à libération immédiate. La théophylline n'est pas soumise à une élimination présystémique significative, se proposer librement dans les tissus non gras et est largement métabolisé dans le foie.

La pharmacocinétique de la théophylline variété renforcement chez des patients similaires et ne peut être prévisible en fonction de l'âge, du sexe, du poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. En outre, certaines maladies concomitantes et des changements dans la Physiologie normale (voir Tableau I) et l'administration concomitante d'autres médicaments (Voir Tableau II) modifier de manière significative les propriétés pharmacocinétiques de la théophylline. Certaines études ont également rapporté une variabilité du métabolisme au ÊTRE du sujet, en particulier chez les patients gravité malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquement les concentrations sériques de théophylline chez les patients gravité malades (E. g., à intervalles de 24 heures) et périodique chez les patients recevant un traitement à long terme, e. g., à intervalles de 6 à 12 mois. Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées en présence d'une maladie susceptible de modifier considérant la clairance de la théophylline (voir Precautions, Les Tests De Laboratoire).

Tableau I. moyenne et gamme de la clairance corporelle totale et demi-vie de la théophylline par rapport à l'âge et aux états physiologiques modifiés._¶

Absorption

La théophylline est rapide et complète absorbée après administration orale sous forme de solution ou de dose orale solide à libération immédiate. Après une dose unique à libération immédiate de 5 mg/kg chez l'adulte, une concentration sérique maximale moyenne d'environ 10 mcg/ mL (intervalles de 5 à 15 mcg / mL) peut être présente 1 à 2 heures après la dose. L'administration concomitante de théophylline avec des aliments ou des antiacides ne provoque pas de changements cliniques significatifs dans l'absorption de la théophylline à partir de formes posologiques à libération immédiate.

Apnecut (capsule anhydre de théophylline) capsules ® continent des centaines de perles enrobées de théophylline. Chaque Perle est un système de livraison à libération prolongée individuel. Après dissolution des capsules, ces perles sont libérées et distribuées dans le tractus gastro-intestinal, minimisant ainsi la probabilité de fortes concentrations locales de théophylline à un endroit donné.

Dans une étude multidose de 6 jours avec 18 sujets (avec des taux de clairance de la théophylline compris entre 0.57 et 1.02 mL / kg / min), qui avait jeûné pendant la nuit et 2 heures après la dose du matin, apnée (capsule anhydre théophylline) ® administré une fois par jour à une dose de 1500 mg produit des niveaux de théophylline sérique qui varie entre 5.7 mcg / mL et 22 µg / mL. Les valeurs moyennes minimales et maximales étaient de 11.6 mcg / mL et 18.1 mcg / mL avec une différence moyenne de creux de pic de 6.5 mcg / mL. La variation moyenne en pourcentage [(Cmax–Cmin /Cmin) x 100] est égale à 80%. Une étude à dose unique de 24 heures a montré une augmentation proportionnelle approximative des taux sériques lorsque la dose a été augmentée de 600 à 1500 mg

La pincée d'Apnecut (capsule de théophylline anhydre) ® avec un repas riche en matières grasses peut entraîner une augmentation significative du taux sérique maximum et du degré d'absorption de la théophylline par rapport à l'administration à jeu (voir Precautions , interactions médicamenteuses / alimentaires).

Après administration d'une dose unique (8 mg / kg) d'Apnecut (capsule de théophylline anhydre)

Distribution

Une fois que la théophylline plante dans la circulation Système, environ 40% sont liés aux protections plasmatiques, Principe l'albumine. La théophylline non liée se représenter dans toute l'eau du corps, mais se représenter mal dans la graisse corporelle. Le volume apparent de distribution de la théophylline est d'environ 0.45 L / kg (peste 0.3-0.7 L / kg) base sur le poids corporel idéal. La théophylline passe libre par le placenta, dans le lait maternel et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Les concentrations de théophylline salivaire approchent les concentrations sériques non liées, mais ne sont pas fixes pour la surveillance de routine ou thérapeutique, à moins que des techniques spéciales ne soient utilisées. Une augmentation du volume de distribution de la théophylline, principalement due à une diminution de la liaison aux protéines plasmatiques, se produit chez les nourrissons prématurés, les patients attestés de cirrhose du foie, l'acidité non corrigée, les personnes âgées et les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut présenter des signes de toxicité à des concentrations sériques totales (non liées) de théophylline dans la plage thérapeutique (10-20 mcg / mL) en raison d'une augmentation des concentrations du médicament non lié pharmacologique actif. De même, un patient avec une liaison réduite à la théophylline peut avoir une concentration totale sous-thérapeutique du médicament, alors que la concentration pharmaceutique active non liée se trouve dans la fourchette thérapeutique. Si seulement la concentration sérique totale de théophylline est mesurée, cela peut entraîner une augmentation de la dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients ayant une liaison protégée réduite, la mesure de la concentration sérique de théophylline non liée offre un moyen D'ajustement posologique plus fiable que la mesure de la concentration sérique totale de théophylline. En général, les concentrations de théophylline non liée doivent être maintenues dans la gamme de 6-12 mcg / mL

Du métabolisme

Après administration orale, la théophylline n'est pas soumise à une élimination mesurable du premier passage. Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. La Biotransformation se fait par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est ensuite hydroxylée en acide 1-méthylurique par la xanthine oxydase. Environ 6% d'une boîte de théophylline sont n-méthylés en café. La déméthylation de la théophylline en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que les cytochromes P - 450 2E1 et P - 450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome extérieur apparenté. Chez les nouveaux-nés, la voie de N-déméthylation est absente, tandis que la fonction de la voie d'hydroxylation est agréable. L'activité de ces voies augmente lentement d'un à un Niveau maximum

La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites de la théophylline ayant une activité pharmacologique. 3-méthylxanthine a environ un dixième de L'activité pharmacologique de la théophylline et les concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont < 1 mcg / mL. Chez les patients attestés d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations équivalentes à la concentration de théophylline non métabolisée. Les concentrations de café sont généralement indétectables chez les adultes, source que soit la fonction rénale. Chez les nouveaux-nés, La café peut s'accumuler à des concentrations équivalentes à la concentration de théophylline non métabolisée et donc exercer une action pharmacologique

Les deux voies de N-déméthylation et hydroxylation de la biotransformation de la théophylline, les capacités sont limitées. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme de la théophylline, une non-linéarité d'élimination peut commenter chez certains patients à des concentrations sériques de théophylline < 10 mcg / mL. Étant donné que cette Non-linéarité entre les modifications plus que proportionnelles des concentrations sériques de théophylline avec des changements de dose, il est conseillé d'augmenter ou de diminuer la dose par petits éléments afin d'obtenir des modifications souhaites des concentrations sériques de théophylline (voir POSOLOGIE et ADMINISTRATION, Tableau VI). Une prévision précise de la dépendance à la dose du métabolisme de la théophylline chez les patients a priori n'est pas possible, cependant, chez les patients ayant des taux de clairance initiale très élevés (i.e. faibles concentrations sériques de théophylline à l'état d'équilibre à des doses supérieures à la moyenne), la plus grande probabilité que des changements importants de la concentration sérique de théophylline se produisent en réponse à des changements de dose.

L'exception

Chez les nouveaux-nés, environ 50% de la boîte de théophylline est augmentée sous forme modifiée dans l'urine. Au-delà des trois premiers mois de la vie, environ 10% de la dose de théophylline est augmentée sous forme modifiée dans l'urine. Le reste est principalement excrété dans l'urine sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%).%). Étant donné que peu de théophylline est augmentée sous forme modifiée dans l'urine et que les métabolites actifs de la théophylline (i.e., Caféine, 3-méthylxanthine) ne s'accumulent pas à des niveaux cliniques significatifs même en raison de la maladie rénale en phase terminale, sans ajustement de la dose pour L'insuffisance rénale n'est nécessaire chez les adultes et les enfants > 3 mois. En revanche, la grande proportion de la boîte de théophylline augmentée dans l'urine sous forme de théophylline modifiée et de café chez les nouveaux-nés une réduction soigneuse de la boîte et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline chez les nouveaux-nés présentant une insuffisance rénale (voir Matieres aversions).

Concentrations séries à L'état d'équilibre

Après plusieurs doses de théophylline, l'état d'équilibre est atteint en 30-65 heures (en moyenne 40 heures) chez les adultes. À l'état d'équilibre, la concentration moyenne attend d'auge pour un schéma posologique à intervalles de 6 heures est d'environ 60% de la concentration maximale moyenne, avec une demi-vie moyenne de théophylline de 8 heures supposée. La différence entre les photos et les creux est plus grande chez les patients dont la clairance de la théophylline est plus rapide. Chez les patients présentant une clairance élevée de la théophylline et des demi-vies d'environ 4-5 heures, comme chez les enfants âgés de 1 à 9 ans, la concentration sérique de théophylline Auge ne peut être que de 30% du pic avec un intervalle de 6 heures. Chez ces patients, une formulation à libération lente permettrait un intervalle de dosage plus long (8-12 heures) avec une différence pic / creux plus faible