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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 08.04.2022
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Amlodipine, Atorvastatin
Les patients souffrant d'hypertension artérielle présentant trois facteurs de risque ou plus d'événements cardiovasculaires (coronaropathie fatale et non fatale, besoin de revascularisation, infarctus du myocarde mortel et non mortel, accident vasculaire cérébral et attaque ischémique transitoire), avec des niveaux normaux ou modérément élevés de Ch sans coronaropathie cliniquement prononcée.
Le médicament est utilisé dans les cas où une thérapie combinée avec l'amlodipine et de faibles doses d'atorvastatine est recommandée. Il est possible de combiner le Cadouet avec d'autres antihypertenseurs et/ou anti-angineux.
Le cadouet est utilisé dans les cas où le régime hypolipidémiant et d'autres méthodes non pharmacologiques de traitement de la dyslipidémie s'avèrent peu ou inefficaces.
À l'intérieur, selon 1 tableau. 1 une fois par jour à tout moment, quel que soit le repas.
Les doses initiales et d'entretien sont sélectionnées individuellement en tenant compte de l'efficacité et de la tolérabilité des deux composants dans le traitement de l'hypertension/angine de poitrine et de la dyslipidémie. Caduet peut être prescrit aux patients qui prennent déjà l'un des composants du médicament en monothérapie.
Cadouet est utilisé en combinaison avec des méthodes de traitement non médicamenteuses, y compris l'alimentation, l'exercice, la réduction du poids corporel chez les patients obèses, l'abandon du tabac.
Au début du traitement avec une dose de 5/10 mg chez les patients souffrant d'hypertension artérielle, il est nécessaire de surveiller la pression ARTÉRIELLE toutes les 2-4 semaines et, si nécessaire, il est possible de transférer à une dose de 10/10 mg.
Avec la coronaropathie, la dose recommandée d'amlodipine est de 5-10 mg 1 une fois par jour.
Avec l'hypercholestérolémie primaire et l'hyperlipidémie combinée (mixte), la dose d'atorvastatine pour la plupart des patients est de 10 mg 1 une fois par jour, l'effet thérapeutique se manifeste pendant 2 semaines et atteint généralement un maximum pendant 4 semaines, avec un traitement à long terme, l'effet persiste.
Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique - voir les sections «contre-Indications»et "instructions Spéciales".
Chez les patients présentant une insuffisance rénale aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.
Lors de la nomination du médicament aux patients âgés aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.
hypersensibilité à l'amlodipine et à d'autres dérivés de la dihydropyridine, à l'atorvastatine ou à tout composant du médicament,
maladie hépatique active ou augmentation persistante de l'activité des enzymes hépatiques (plus de 3 fois la norme) étiologie peu claire,
hypotension artérielle sévère,
grossesse,
lactation (allaitement),
chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthodes contraceptives adéquates,
enfants et adolescents de moins de 18 ans (efficacité et sécurité non établies),
Avec prudence
chez les patients qui abusent de l'alcool et/ou avec une maladie du foie (antécédents).
Dans les études cliniques, l'innocuité de l'amlodipine et de l'atorvastatine a été étudiée chez des patients présentant une combinaison d'hypertension artérielle et de dyslipidémie, aucun effet indésirable inattendu n'ayant été enregistré avec la thérapie combinée.
Les effets indésirables étaient compatibles avec ceux identifiés précédemment dans le traitement par l'amlodipine et/ou l'atorvastatine. Dans l'ensemble, la tolérabilité de la thérapie combinée était bonne. La plupart des effets indésirables étaient légers ou modérés. Dans les essais cliniques contrôlés, en raison d'effets indésirables ou d'anomalies des paramètres de laboratoire, le traitement par l'amlodipine et l'atorvastatine a été arrêté chez 5,1% des patients et le placebo chez 4%.
Amlodipine
En outre, la fréquence des effets indésirables est comprise: souvent — >1%, rarement — <1%, rarement — <0,1%, très rarement — <0,01%.
Du côté du CSSS: œdème périphérique (des chevilles et des pieds), des palpitations, sensation de chaleur et de la marée de sang à la peau du visage, rarement excessives réduction de la pression artérielle, hypotension orthostatique, vascularite, rarement — le développement ou l'aggravation d'insuffisance cardiaque, très rare — troubles du rythme cardiaque (y compris la bradycardie, zheludochkovuyu la tachycardie et la fibrillation auriculaire), l'infarctus du myocarde, des douleurs thoraciques, des maux de tête.
Du côté du système musculo-squelettique: rarement-arthralgie, crampes musculaires, myalgie, mal de dos, arthrose, rarement — myasthénie.
Du système nerveux central et du système nerveux périphérique: fatigue accrue, vertiges, maux de tête, somnolence, rarement — malaise, évanouissement, augmentation de la transpiration, asthénie, hypesthésie, paresthésie, neuropathie périphérique, tremblements, insomnie, labilité de l'humeur, rêves inhabituels, nervosité, dépression, anxiété, rarement — convulsions, apathie, agitation, très rarement — ataxie, amnésie.
Du système digestif: douleur abdominale, nausée, rarement-vomissements, modification du mode de défécation (y compris la constipation, flatulences), dyspepsie, diarrhée, anorexie, bouche sèche, soif, rarement — hyperplasie gingivale, augmentation de l'appétit, très rarement — gastrite, pancréatite, hyperbilirubinémie, jaunisse (généralement cholestatique), augmentation de l'activité des transaminases hépatiques, hépatite.
Du système hématopoïétique: très rarement — purpura thrombocytopénique, leucopénie, thrombocytopénie.
Troubles métaboliques: très rarement — hyperglycémie.
Du système respiratoire: rarement-essoufflement, rhinite, très rarement — toux.
Du système urinaire: rarement-miction fréquente, miction douloureuse, nycturie, impuissance, très rarement — dysurie, polyurie.
Du côté des organes de vision: rarement-troubles de la vision, diplopie, violation de l'Accommodation, xérophtalmie, conjonctivite, douleur dans les yeux.
De la peau: rarement-alopécie, rarement-dermatite, très rarement-xérodermie, violation de la pigmentation de la peau.
Réactions allergiques: rarement-démangeaisons cutanées, éruption cutanée, très rarement — œdème de Quincke, érythème multiforme, urticaire.
Et autres: rarement-acouphènes, gynécomastie, augmentation/diminution du poids corporel, perversion du goût, frissons, saignements de nez, très rarement — parosmie, sueurs froides.
La relation de cause à effet avec la prise du médicament n'est pas établie pour toutes les réactions énumérées ci-dessus.
Atorvastatine
Habituellement bien toléré. Les effets indésirables sont généralement légers et transitoires.
Les effets indésirables les plus fréquents (≥1%):
Du côté du SNC: insomnie, maux de tête, syndrome asthénique.
Du système digestif: nausées, diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, flatulences.
De la part du système musculo-squelettique: myalgie.
Réactions indésirables moins fréquentes:
Du système nerveux central et du système nerveux périphérique: malaise, vertiges, amnésie, paresthésie, neuropathie périphérique, hypesthésie.
Du système digestif: vomissements, anorexie, hépatite, pancréatite, ictère cholestatique.
Du côté du système musculo-squelettique: maux de dos, crampes musculaires, myosite, myopathie, arthralgie, rhabdomyolyse.
Réactions allergiques: urticaire, prurit, éruption cutanée, anaphylaxie, éruption bulleuse, érythème exsudatif multiforme, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), érythème exsudatif malin (syndrome de Stevens-Johnson).
Troubles métaboliques: hypoglycémie, hyperglycémie, augmentation de la créatine phosphokinase sérique.
Du système hématopoïétique: thrombopénie.
Et autres: impuissance, œdème périphérique, gain de poids, douleur thoracique, insuffisance rénale secondaire, alopécie, acouphènes, fatigue.
Tous les effets énumérés n'avaient pas de lien de causalité établi avec le traitement à l'atorvastatine.
Il n'y a pas d'informations sur le surdosage du médicament.
L'amlodipine et l'atorvastatine se lient activement aux protéines plasmatiques, de sorte qu'une augmentation significative de la clairance du médicament combiné pour l'hémodialyse est peu probable.
Signes surdosage d'amlodipine: vasodilatation périphérique excessive, conduisant à une tachycardie réflexe, diminution prononcée et persistante de la pression ARTÉRIELLE, incl.avec le développement du choc et de la mort.
Signes les surdoses d'atorvastatine ne sont pas décrites.
Traitement surdosage d'amlodipine: la prise de charbon actif immédiatement ou pendant 2 heures après la prise d'amlodipine à une dose de 10 mg entraîne un retard important dans l'absorption du médicament. Dans certains cas, un lavage gastrique peut être efficace. L'hypotension artérielle cliniquement significative causée par une surdose d'amlodipine nécessite des mesures actives visant à maintenir la fonction du système cardiovasculaire, y compris le contrôle du cœur et des poumons, la position élevée des membres et le contrôle de la BCC et de la diurèse. Pour restaurer le tonus vasculaire et la pression ARTÉRIELLE, il peut être utile d'utiliser un médicament vasoconstricteur, s'il n'y a pas de contre-indications à sa nomination, pour éliminer les conséquences du blocage des canaux calciques-dans / dans l'introduction de gluconate de calcium
Traitement surdosage d'atorvastatine: il n'y a pas de moyens spécifiques. En cas de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien doit être effectué au besoin.
Le mécanisme d'action du médicament est dû à l'action des composants qui le composent: l'amlodipine est un Dérivé de la dihydropyridine, la BCC et l'atorvastatine est un agent hypolipidémiant, un inhibiteur de la HMG — COA réductase. L'amlodipine inhibe le courant de calcium à travers les membranes dans les cellules musculaires lisses et les cardiomyocytes. L'atorvastatine inhibe sélectivement et de manière compétitive la HMG-COA réductase, qui catalyse la conversion de la 3-hydroxy-3-méthylglutarylcoenzyme a en acide mévalonique, précurseur des stéroïdes, y compris le cholestérol (XC).
Études cliniques chez des patients souffrant d'hypertension et de dyslipidémie
Dans l'étude RESPOND, 1 600 patients présentant une combinaison d'hypertension et de dyslipidémie, Cadouet a été comparé à une monothérapie à l'amlodipine et à une monothérapie à l'atorvastatine ou à un placebo. En plus de l'hypertension et de la dyslipidémie, 15% des patients souffraient de diabète sucré, 22% fumaient et 14% avaient des antécédents héréditaires aggravés de maladies cardiovasculaires. Après 8 semaines, le traitement avec le médicament combiné à toutes les 8 doses a entraîné une réduction statistiquement significative et dose-dépendante de la pas et du DBP et du taux de C-LDL par rapport au placebo. Selon l'effet sur la pas et le DBP ou le niveau de C-LDL, le médicament Caduet ne différait pas significativement de la monothérapie avec l'amlodipine et l'atorvastatine
Dans l'étude GEMINI, 1 220 patients présentant une combinaison d'hypertension et de dyslipidémie ont reçu de l'amlodipine/atorvastatine pendant 14 semaines. Les patients présentant une hypertension artérielle non contrôlée (recevant et non recevant des antihypertenseurs, les patients pouvaient continuer à prendre d'autres antihypertenseurs, en plus de la CCB, pendant la période de titrage de la dose de 14 semaines) et des taux normaux ou élevés de C-LDL. Tous les patients présentaient une augmentation de la pression ARTÉRIELLE ou des taux de LDL-C Et 62% présentaient les deux taux. Le traitement avec le médicament Cadouet a entraîné une réduction de la pas et du DBP en moyenne de 17,1 et 9,6 mm HG. St. en conséquence et le niveau de C-LDL en moyenne de 32,7%. Le contrôle de la pression ARTÉRIELLE et le niveau de CS-LDL ont été atteints chez 58% des patients (les critères de contrôle de la pression ARTÉRIELLE et CS-LDL étaient considérés comme <140/90 mm HG. St. et <160 mg / DL chez les patients présentant une combinaison d'hypertension et de dyslipidémie, <140/90 mm HG. St. et <130 mg / DL chez les patients présentant une combinaison d'hypertension et de dyslipidémie et un autre facteur de risque cardiovasculaire, mais sans coronaropathie ou diabète sucré, <130/85 mm HG. St. et <100 mg/DL chez les patients présentant une combinaison d'hypertension et de dyslipidémie, ainsi que de coronaropathie, de diabète sucré et d'autres maladies dues à l'athérosclérose). Il a été montré que la réduction de l'ENFER et le niveau de C-LDL a réussi à obtenir chez 65% des patients qui recevaient Кадуэт de la phase initiale de la thérapie pour le traitement de l'hypertension et la dyslipidémie, et de 55 à 64% des patients, qui a été ajouté amlodipine en vue de la correction de l'ENFER (55% des patients recevant d'autres gipolipidemicheskie les moyens en plus аторвастатина, 58% des patients traités par l'atorvastatine à la recherche, et 64% des patients qui ne prenaient pas de lipides)
Pharmacodynamique de l'amlodipine
L'amlodipine bloque l'entrée d'ions calcium à travers les membranes dans les cellules musculaires lisses du myocarde et des vaisseaux sanguins.
Le mécanisme d'action hypotensive de l'amlodipine est dû à un effet relaxant direct sur les muscles lisses des vaisseaux sanguins. Le mécanisme exact de l'action de l'amlodipine dans l'angine de poitrine n'est pas définitivement établi, mais l'amlodipine réduit l'ischémie par les deux voies suivantes:
1. L'amlodipine dilate les artérioles périphériques et réduit ainsi l'OPSS, c'est-à-dire la post-charge sur le cœur. Comme la fréquence cardiaque ne change pas, la réduction de la charge sur le cœur entraîne une diminution de la consommation d'énergie et des besoins en oxygène.
2. Le mécanisme d'action de l'amlodipine implique probablement également l'expansion des artères coronaires principales et des artérioles coronaires dans les zones du myocarde inchangées et ischémiques. Leur dilatation augmente l'apport d'oxygène au myocarde chez les patients atteints d'angine vasospastique (angine de prinzmetal ou angine variant) et empêche le développement d'une vasoconstriction coronaire induite par le tabagisme.
Chez les patients souffrant d'hypertension, la prise d'amlodipine en une seule dose quotidienne fournit une diminution cliniquement significative de la pression ARTÉRIELLE pendant 24 heures à la fois en position couchée et debout. En raison du début lent de l'action, l'amlodipine ne provoque pas d'hypotension artérielle aiguë.
Chez les patients souffrant d'angine de poitrine, l'utilisation d'amlodipine 1 une fois par jour augmente le temps d'exercice, prévient le développement d'une crise d'angine de poitrine et la dépression du segment ST (de 1 mm), réduit la fréquence des crises d'angine de poitrine et le nombre de comprimés de nitroglycérine pris.
L'amlodipine n'a aucun effet néfaste sur le métabolisme et les lipides plasmatiques et peut être utilisée chez les patients souffrant d'asthme bronchique, de diabète sucré et de goutte.
Utilisation chez les patients atteints de coronaropathie
Les effets de l'amlodipine sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, la progression de l'athérosclérose coronarienne et l'évolution de l'athérosclérose carotidienne ont été étudiés dans l'étude PREVENT. Dans cette étude, des patients atteints d'athérosclérose coronarienne confirmée par angiographie ont été observés pendant 3 ans. Chez les patients traités par l'amlodipine, il a été noté une diminution significative (31%) totale de la fréquence de la mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, de manière percutanée transluminale coronaire angioplastie (ПТКА), аортокоронарного de la chirurgie de pontage, hospitalisation pour angor instable, et la progression de l'insuffisance cardiaque chronique. En outre, il a été noté que l'amlodipine empêchait l'épaississement progressif de l'intima-médium des artères carotides
L'étude CAMELOT a examiné l'efficacité de l'amlodipine dans la prévention des effets indésirables chez les patients atteints de coronaropathie, dont environ la moitié ont reçu de l'amlodipine à des doses de 5 à 10 mg et le reste des patients sous placebo en Association avec un traitement standard. La durée du traitement était de 2 ans. La thérapie par l'amlodipine s'est accompagnée d'une diminution de la mortalité cardiovasculaire, de l'incidence de l'infarctus du myocarde non fatal, des accidents vasculaires cérébraux mortels et non mortels ou des attaques ischémiques transitoires et d'autres complications cardiovasculaires graves-de 31%, des hospitalisations pour angine de poitrine-de 42%.
Pharmacodynamique de l'atorvastatine
L'atorvastatine est un inhibiteur compétitif sélectif de la HMG-COA réductase qui convertit le HMG-COA en acide mévalonique-un précurseur de stéroïdes, y compris XC. Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote et hétérozygote, des formes non familiales d'hypercholestérolémie et une dyslipidémie mixte, l'atorvastatine réduit les taux de XC total, De XC-LDL et d'apolipoprotéine B (APO-B), ainsi que De XC-VLDL et de triglycérides (TG) et provoque une augmentation variable des taux de XC-HDL.
L'atorvastatine réduit les taux plasmatiques de XC et de lipoprotéines en inhibant la HMG-COA réductase et la synthèse de XC dans le foie et en augmentant le nombre de récepteurs de LDL hépatiques à la surface des cellules, entraînant une capture et un catabolisme accrus des LDL.
L'atorvastatine réduit la formation de LDL et le nombre de particules de LDL. Il provoque une augmentation marquée et persistante de l'activité des récepteurs LDL, associée à des changements favorables dans la qualité des particules LDL. L'atorvastatine réduit le taux de C-LDL chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, qui ne se prête généralement pas à un traitement hypolipidémiant.
L'atorvastatine et certains de ses métabolites sont pharmacologiquement actifs chez l'homme. Le principal site d'action de l'atorvastatine est le foie, où la synthèse de XC et la clairance du LDL sont effectuées. Le degré de réduction du taux de C-LDL est corrélé à la dose du médicament dans une plus grande mesure qu'à sa concentration systémique. La dose est choisie en tenant compte de la réponse au traitement (voir la section «méthode d'administration et dose»).
Dans une étude clinique, qui a étudié l'effet dose-dépendante, l'atorvastatine à des doses de 10-80 mg a réduit le niveau total de XC (30-46%), XC-LDL (41-61%), APO-B (34-50%) et TG (14-33%). Ces résultats étaient similaires chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, de formes non familiales d'hypercholestérolémie et d'hyperlipidémie mixte, y compris ceux atteints de diabète sucré insulino-dépendant. Chez les patients présentant une hypertriglycéridémie isolée, l'atorvastatine réduit les taux totaux de XC, De XC-LDL, de XC-VLDL, d'APO-B, de TG et de cholestérol à lipoprotéines de basse densité et augmente les taux de XC-HDL. Chez les patients atteints de dysbétalipoprotéinémie, l'atorvastatine a réduit le cholestérol des lipoprotéines de densité intermédiaire
Chez les patients présentant une hyperlipoprotéinémie de type IIA et IIB selon Frederikson, qui ont participé à 24 études contrôlées, l'augmentation médiane du taux de HDL-C dans le traitement de l'atorvastatine (10-80 mg) était de 5,1 à 8,7%. Les changements dans cet indicateur ne dépendaient pas de la dose. Lors de l'analyse, ces patients ont également révélé une réduction dose-dépendante des coefficients total XC/XC-HDL et XC-LDL/XC-HDL de 29-44% et 37-55%, respectivement.
L'efficacité de l'atorvastatine dans la prévention des résultats ischémiques et de la mortalité globale a été étudiée dans l'étude MIRACL. Les patients atteints du syndrome coronarien aigu (angine instable ou infarctus du myocarde sans dent Q) qui ont reçu un traitement standard, y compris un régime alimentaire, en Association avec l'atorvastatine 80 mg / jour ou un placebo pendant 16 semaines (médiane). Le traitement à l'atorvastatine a entraîné une réduction marquée du risque de résultats ischémiques et de létalité de 16%. Le risque de ré-hospitalisation pour angine de poitrine et ischémie myocardique confirmée a diminué de 26%. L'effet de l'atorvastatine sur le risque de résultats ischémiques et de létalité était indépendant du taux initial de C-LDL et était comparable chez les patients atteints d'infarctus du myocarde sans dent Q et d'angine instable, hommes et femmes, patients âgés de moins de 65 ans et plus
Prévention du risque de maladies cardiovasculaires
Dans les pays Anglo-Scandinave étude des résultats cardiovasculaires (липидоснижающая branche, ASCOT-LLA), l'effet de аторвастатина sur les mortels et нефатальные résultats de l'IBS (décès d'origine cardiovasculaire, hospitalisation pour angor instable) a été évaluée chez les patients âgés de 40 à 80 ans sans infarctus du myocarde dans les antécédents et le niveau de cholestérol total plus de 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tous les patients présentaient également au moins 3 facteurs de risque cardiovasculaires: sexe masculin, âge supérieur à 55 ans, tabagisme, diabète sucré, antécédents de coronaropathie de classe fonctionnelle 1, rapport entre le taux total de HC et le taux de HC-HDL supérieur à 6, maladie vasculaire périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, troubles de la circulation cérébrale, modifications spécifiques de l'ECG, protéinurie et albuminurie. Dans l'étude, les patients souffrant d'hypertension artérielle en même temps que le traitement Antihypertenseur (TA cible <140/90 mm HG. St. pour tous les patients sans diabète et <130/80 pour les patients atteints de diabète sucré), l'atorvastatine a été administrée à une dose de 10 mg / jour ou un placebo
En raison du fait que, selon l'analyse intermédiaire, l'effet du médicament dépassait de manière significative l'effet du placebo, il a été décidé de mettre fin prématurément à l'étude après 3,3 ans au lieu des années 5 estimées. L'atorvastatine a considérablement réduit le développement des complications suivantes:
Complications | Réduction des risques |
Complications coronariennes (coronaropathie fatale et infarctus du myocarde non mortel) | 36% |
Complications cardiovasculaires courantes et procédures de revascularisation | 20% |
Complications coronariennes courantes | 29% |
Accident vasculaire cérébral (fatal et non fatal) | 26% |
Il n'y a pas eu de baisse significative de la mortalité globale et cardiovasculaire, bien qu'une tendance positive ait été observée.
Dans une étude combinée sur l'atorvastatine dans le diabète sucré (CARDS), son effet sur les résultats cardiovasculaires mortels et non mortels a été évalué chez des patients âgés de 40 à 75 ans atteints de diabète sucré de type 2 sans antécédents de maladie cardiovasculaire et avec des taux de LDL ne dépassant pas 4,14 mmol / l (160 mg/DL) et TG). Tous les patients présentaient au moins l'un des facteurs de risque suivants: hypertension, tabagisme, rétinopathie, micro ou macroalbuminurie. Les patients ont reçu de l'atorvastatine 10 mg / jour ou un placebo pendant une moyenne de 3,9 ans. En raison du fait que, selon l'analyse intermédiaire, l'effet du médicament dépassait de manière significative l'effet du placebo, il a été décidé d'achever l'étude plus tôt 2 ans plus tôt que prévu
L'effet de l'atorvastatine sur le développement de complications cardiovasculaires est donné ci-dessous:
Complications | Réduction relative du risque |
Principales complications cardiovasculaires (infarctus aigu du myocarde fatal et non fatal, infarctus du myocarde latent, décès par exacerbation de la coronaropathie, angine instable, pontage coronarien, PTA, revascularisation, accident vasculaire cérébral) | 37% |
Infarctus du myocarde (infarctus aigu du myocarde mortel et non mortel, infarctus du myocarde latent) | 42% |
Accident vasculaire cérébral (fatal et non fatal) | 48% |
Athérosclérose
Dans une étude sur le développement inverse de l'athérosclérose dans le traitement agressif de réduction des lipides (REVERSAL), l'effet de l'atorvastatine (80 mg) et de la pravastatine sur l'athérosclérose coronarienne par angiographie par ultrasons intravasculaire chez les patients atteints de coronaropathie a été évalué. L'échographie intravasculaire a été réalisée au début de l'étude et après 18 mois, à la fin de l'étude. Dans le groupe de l'atorvastatine,la diminution moyenne du volume total de l'athérome (critère principal de l'étude) depuis le début de l'étude était de 0,4% (p0, 98), le taux de C-LDL a diminué en moyenne à (2,04±0,8) mmol/l (78,9±30) mg/DL) par rapport au niveau initial (3,89±0,7) TG — de 20%, APO-B — de 39,1%, augmentation du taux de HDL-x de 2,9% et diminution du Taux de protéine C-réactive en moyenne de 36,4%
Aspiration
Après l'ingestion du médicament combiné Cadouet, deux pics distincts de C ont été enregistrésmax dans le plasma. Cmax аторвастатина atteignait dans les 1-2 heures, l'amlodipine — 6-12 h la Vitesse et le degré d'aspiration (biodisponibilité) l'amlodipine et аторвастатина l'application de la préparation Кадуэт ne se distinguait pas de celle de la concomitante de comprimés amlodipine et аторвастатина: Cmax amlodipine-101%, ASC amlodipine-100%, Cmax atorvastatine-94%, ASC atorvastatine — 105%.
Après avoir mangé, la biodisponibilité de l'amlodipine ne change pas (Cmax — 105% et AUC-101% par rapport aux indicateurs à jeun). Bien que la consommation simultanée de nourriture a entraîné une diminution de la vitesse et du degré d'absorption de l'atorvastatine lors de l'utilisation du médicament Cadouet d'environ 32 et 11%, respectivement (CmAh — 68% et AUC-89%), cependant, des modifications similaires de la biodisponibilité ont été identifiées avec l'utilisation d'atorvastatine seule. Dans ce cas, la consommation de nourriture n'a pas eu d'effet sur le degré de réduction du cholestérol (C-LDL).
L'amlodipine est bien absorbée après administration orale à des doses thérapeutiques, atteignant C max dans le sang par 6-12 h après l'administration. La biodisponibilité absolue selon les calculs est de 64-80%. La prise de nourriture n'affecte pas l'absorption de l'amlodipine.
L'atorvastatine est rapidement absorbée après ingestion, Cmax le Degré d'absorption et la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin augmentent proportionnellement à la dose. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 14% et la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice contre la HMG-COA réductase est d'environ 30%. La faible biodisponibilité systémique est due au métabolisme présystémique dans la muqueuse gastro-intestinale et/ou au métabolisme (absorption) lors du premier passage dans le foie. La nourriture réduit légèrement la vitesse et le degré d'absorption (de 25 et 9%, respectivement), comme en témoignent les résultats de la détermination de Cmax et l'ASC, cependant, la réduction du C-LDL est similaire à celle de l'atorvastatine à jeun. Malgré le fait qu'après avoir pris de l'atorvastatine le soir, sa concentration dans le plasma sanguin est inférieure (Cmax et l'ASC est inférieure d'environ 30%) qu'après la prise le matin, la réduction du C-LDL ne dépend pas de l'heure de la journée à laquelle le médicament est pris.
Distribution
Vd l'amlodipine est d'environ 21 l / kg. in vitro ont montré que l'amlodipine circulante se lie à environ 97,5% aux protéines plasmatiques. CSS dans le plasma sanguin est atteint après 7-8 jours d'administration constante du médicament.
Moyenne Vd l'atorvastatine est d'environ 381 L. Liaison aux protéines plasmatiques — pas moins de 98%. Le rapport contenu dans les globules rouges / plasma est d'environ 0,25, c'est-à-dire que l'atorvastatine pénètre mal dans les globules rouges.
Métabolisme
L'amlodipine est métabolisée dans le foie pour former des métabolites inactifs.
L'atorvastatine est largement métabolisée pour former des dérivés ortho - et parahydroxylés et divers produits d'oxydation bêta. In vitro les métabolites ortho - et parahydroxylés ont un effet inhibiteur sur la HMG-COA réductase comparable à celle de l'atorvastatine. Environ 70% de la réduction de l'activité de la HMG-COA réductase est due à l'action de métabolites actifs circulants. Résultats de la recherche in vitro il semble que le cytochrome P450 CYP3A4 du foie joue un rôle important dans le métabolisme de l'atorvastatine. En faveur de ce fait, une augmentation de la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin humain tout en prenant de l'érythromycine, qui est un inhibiteur de cette isoenzyme, est démontrée. Recherches in vitro il a également été démontré que l'atorvastatine est un inhibiteur faible du cytochrome P450 CYP3A4. N'est pas observé cliniquement significatif de l'influence аторвастатина sur la concentration dans le plasma sanguin терфенадина, qui est métabolisé principalement цитохромом P450 СУР3А4, il est donc peu probable que l'atorvastatine a un impact significatif sur la pharmacocinétique d'autres substrats du cytochrome P450 СУР3А4.
Élimination
T1/2 amlodipine du plasma sanguin-environ 35-50 h, ce qui vous permet de prescrire le médicament 1 une fois par jour. 10% de l'amlodipine non modifiée et 60% des métabolites sont excrétés par les reins.
L'atorvastatine et ses métabolites sont excrétés principalement dans la bile à la suite du métabolisme hépatique et/ou extrahépatique, l'atorvastatine ne subit pas de recyclage intestinal-hépatique prononcé. T1/2 - vers 14 h, avec T1/2 l'activité inhibitrice contre la HMG-COA réductase en raison de la présence de métabolites actifs est d'environ 20-30 H. après ingestion, moins de 2% de la dose est détectée dans l'urine.
Groupes de patients particuliers
Altération de la fonction hépatique. La concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin augmente de manière significative (CmAh environ 16 fois, AUC environ 11 fois) chez les patients atteints de cirrhose alcoolique du foie (classe B selon la classification de Child-Pugh — voir la section «contre-Indications»).
La violation de la fonction rénale. Les concentrations plasmatiques d'amlodipine ne dépendent pas du degré d'insuffisance rénale, l'amlodipine n'est pas excrétée par dialyse.
Les maladies rénales n'affectent pas la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin, à cet égard, l'ajustement de la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale n'est pas nécessaire.
Parquet. La concentration plasmatique d'atorvastatine chez les femmes est différente (Cmax environ 20% ci-dessus, une AUC de 10% ci-dessous) de celui chez les hommes, mais les différences cliniquement significatives de l'effet du médicament sur le métabolisme des lipides chez les hommes et les femmes n'ont pas été identifiées.
Les patients les plus âgés. Temps nécessaire pour atteindre Cmax l'amlodipine dans le plasma sanguin est pratiquement indépendante de l'âge. Chez les personnes âgées, une tendance à la diminution de la clairance de l'amlodipine a été observée, ce qui entraîne une augmentation de l'ASC et du T1/2. Les patients de différents groupes d'âge présentant une insuffisance cardiaque chronique ont présenté une augmentation de l'ASC et du T1/2. La tolérance de l'amlodipine aux mêmes doses chez les personnes âgées et les jeunes est également bonne.
Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine chez les personnes âgées de 65 ans et plus sont plus élevées (Cmax environ 40%, AUC environ 30%) que chez les patients adultes plus jeunes, aucune différence dans l'évaluation de l'innocuité, de l'efficacité ou de la réalisation des objectifs du traitement hypolipidémiant chez les personnes âgées par rapport à la population générale n'a été identifiée.
- Bloqueurs des canaux calciques en combinaisons
Il a été démontré que la pharmacocinétique de l'amlodipine (10 mg) en Association avec l'atorvastatine (10 mg) chez des volontaires sains ne change pas. L'amlodipine n'a eu aucun effet sur Cmax atorvastatine, mais a provoqué une augmentation de l'ASC de 18%. L'interaction du médicament Cadouet avec d'autres médicaments n'a pas été spécifiquement étudiée, mais des études ont été menées sur chacun des composants séparément.
Amlodipine
On peut s'attendre à ce que les inhibiteurs de l'oxydation microsomale augmentent la concentration plasmatique d'amlodipine, augmentant le risque d'effets secondaires, et que les inducteurs des enzymes hépatiques microsomales diminuent.
Cimétidine. Avec l'utilisation simultanée de l'amlodipine avec la cimétidine, la pharmacocinétique de l'amlodipine ne change pas.
Jus de pamplemousse. L'administration simultanée de 240 ml de jus de pamplemousse et de 10 mg d'amlodipine à l'intérieur ne s'accompagne pas d'un changement significatif de la pharmacocinétique de l'amlodipine.
Contrairement aux autres BCC, aucune interaction cliniquement significative de l'amlodipine (BCC de génération III) n'a été trouvée lorsqu'elle est associée à des AINS, en particulier à l'indométacine.
Il est possible d'augmenter l'action anti-angineuse et hypotensive de la BKK lorsqu'elle est combinée avec des diurétiques thiazidiques et de la boucle, du vérapamil, des inhibiteurs de l'ECA, des bêta-bloquants et des nitrates, ainsi que d'augmenter leur action hypotensive lorsqu'elle est combinée avec l'alpha1- adrénobloquants, neuroleptiques.
Bien que l'étude de l'amlodipine effet inotrope négatif n'a généralement pas été observée, néanmoins, certains BCC peuvent augmenter la gravité de l'effet inotrope négatif des médicaments antiarythmiques, provoquant un allongement de l'intervalle QT (par exemple amiodarone et quinidine).
En cas d'application conjointe de la BCC avec préparations de lithium il est possible d'augmenter la manifestation de leur neurotoxicité (nausées, vomissements, diarrhée, ataxie, tremblements, acouphènes).
L'amlodipine n'affecte pas in vitro sur le degré de liaison aux protéines plasmatiques digoxine, phénytoïne, warfarine et indométacine.
Antiacides aluminium / magnésium avec une dose unique n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.
Le sildénafil. Une dose unique de sildénafil (à une dose de 100 mg) chez les patients souffrant d'hypertension essentielle n'a aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine.
Digoxine. Avec l'utilisation simultanée de l'amlodipine avec la digoxine chez des volontaires sains, les taux sériques et la clairance rénale de la digoxine ne changent pas.
Éthanol, boissons contenant de l'alcool. Avec une application unique et répétée à une dose de 10 mg, l'amlodipine n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éthanol.
Warfarine. L'amlodipine n'affecte pas les changements de PV causés par la warfarine.
Ciclosporine. L'amlodipine ne provoque pas de changements significatifs dans la pharmacocinétique de la cyclosporine.
Impact sur les résultats des tests de laboratoire: on ignore.
Atorvastatine
Le risque de myopathie pendant le traitement avec d'autres médicaments de cette classe augmente avec l'utilisation simultanée ciclosporine, dérivés de l'acide fibroïque, de l'érythromycine, des antifongiques liés aux azoles et de l'acide nicotinique.
Les antiacides. L'ingestion simultanée d'une suspension contenant des hydroxydes de magnésium et d'aluminium a réduit la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin d'environ 35%, mais le degré de réduction de la teneur en C-LDL n'a pas changé.
Phenazone. L'atorvastatine n'affecte pas la pharmacocinétique de la phénazone, de sorte que l'interaction avec d'autres médicaments métabolisés par les mêmes isoenzymes du cytochrome n'est pas attendue.
Colestipol. Avec l'utilisation simultanée de colestipol, la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin a diminué d'environ 25%, mais l'effet hypolipidémiant de la combinaison d'atorvastatine et de colestipol était supérieur à celui de chaque médicament séparément.
Digoxine. Lors de la prise répétée de digoxine et d'atorvastatine à une dose de 10 mg, les concentrations d'équilibre de digoxine dans le plasma sanguin n'ont pas changé. Cependant, lors de l'utilisation de la digoxine en Association avec l'atorvastatine à une dose de 80 mg/jour, la concentration de digoxine a augmenté d'environ 20%. Les patients recevant de la digoxine en Association avec de l'atorvastatine nécessitent un suivi approprié.
Érythromycine / clarithromycine. Avec l'utilisation simultanee de аторвастатина et l'érythromycine (500 mg 4 fois par jour) ou кларитромицина (500 mg 2 fois par jour), qui inhibent le cytochrome P450 СУР3А4, on a observé une augmentation de la concentration аторвастатина dans le plasma sanguin (voir la section «instructions Particulières» — «l'Action sur le muscle squelettique»).
Azithromycine. Avec l'utilisation simultanée d'atorvastatine (10 mg 1 une fois par jour) et d'azithromycine (500 mg 1 une fois par jour), la concentration plasmatique d'atorvastatine n'a pas changé.
Terfénadine. Avec l'utilisation simultanée de l'atorvastatine et de la terfénadine, aucun changement cliniquement significatif de la pharmacocinétique de la terfénadine n'a été identifié.
La contraception par voie orale. Avec l'utilisation simultanée d'atorvastatine et d'un contraceptif oral contenant de la noréthistérone et de l'éthinylestradiol, une augmentation significative de l'ASC de la noréthindrone et de l'éthinylestradiol a été observée d'environ 30 et 20%, respectivement. Cet effet doit être pris en compte lors du choix d'un contraceptif oral pour une femme prenant de l'atorvastatine.
Interaction cliniquement significative de l'atorvastatine avec warfarine, cimétidine non détecté.
Avec l'utilisation simultanée d'atorvastatine à une dose de 80 mg et amlodipine à une dose de 10 mg, la pharmacocinétique de l'atorvastatine à l'état d'équilibre n'a pas changé.
Inhibiteurs de protéase. L'utilisation simultanée d'atorvastatine avec des inhibiteurs de protéases, connus sous le nom d'inhibiteurs du cytochrome P450 CYP3A4, s'est accompagnée d'une augmentation de la concentration plasmatique d'atorvastatine.
Une autre thérapie concomitante. Dans les études cliniques, l'atorvastatine a été utilisée en Association avec des antihypertenseurs et des œstrogènes prescrits à des fins de remplacement, aucun signe d'interaction indésirable cliniquement significative n'a été observé, aucune étude d'interaction avec d'autres médicaments spécifiques n'a été réalisée.