Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 15.03.2022
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Patients souffrant d'hypertension artérielle avec trois facteurs de risque ou plus pour le développement d'événements cardiovasculaires (IBS mortel et non mortel, besoin de revascularisation, infarctus du myocarde mortel et non mortel, accident vasculaire cérébral et attaque ischémique transitoire), avec des niveaux normaux ou modérément élevés de X sans IBS cliniquement exprimé
Le médicament est utilisé dans les cas où un traitement combiné avec de l'amlodipine et de faibles doses d'atorvastatine est recommandé. Peut-être la combinaison de Kaduet avec d'autres agents antihypertenseurs et / ou anti-anginaux.
Le cadouet est utilisé dans les cas où le régime hypolypidémique et d'autres méthodes non pharmacologiques de traitement de la dyslipidémie sont inefficaces ou inefficaces.
À l'intérieur, 1 tableau. 1 fois par jour à tout moment, indépendamment de manger.
Les doses initiales et de soutien sont sélectionnées individuellement, en tenant compte de l'efficacité et de la tolérance des deux composants dans le traitement de l'hypertension artérielle / angine de poitrine et de la dyslipidémie. Le cadouet peut être prescrit aux patients qui prennent déjà l'un des composants du médicament en monothérapie.
Le cadouet est utilisé en association avec des méthodes de traitement non médicamenteuses, y compris l'alimentation, l'effort physique, la perte de poids chez les patients obèses et l'arrêt du tabac.
Lors du démarrage du traitement avec une dose de 5/10 mg chez les patients souffrant d'hypertension artérielle, il est nécessaire de contrôler la pression artérielle toutes les 2 à 4 semaines et, si nécessaire, un transfert à une dose de 10/10 mg est possible.
Avec le SCI, la dose recommandée d'amlodipine est de 5 à 10 mg une fois par jour.
Avec l'hypercholestérémie primaire et l'hyperlipidémie combinée (mixte), la dose d'atorvastatine pour la plupart des patients est de 10 mg une fois par jour; l'effet thérapeutique se manifeste en 2 semaines et atteint généralement un maximum en 4 semaines; avec un traitement prolongé, l'effet persiste.
Application chez les patients présentant une insuffisance hépatique - voir. sections "Indications" et "Instructions spéciales".
Chez les patients présentant une insuffisance rénale la correction de la dose n'est pas requise.
Lors de la prescription du médicament à des patients âgés la correction de la dose n'est pas requise.
hypersensibilité à l'amlodipine et à d'autres dérivés de la dihydropyridine, de l'atorvastane ou de tout composant du médicament;
maladie hépatique active ou augmentation persistante de l'activité des enzymes hépatiques (plus de 3 fois plus élevées que la normale) d'étiologie peu claire;
hypotension artérielle prononcée;
grossesse;
période de lactation (allaitement maternel);
chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthodes de contraception adéquates;
enfance et adolescence jusqu'à 18 ans (l'efficacité et la sécurité ne sont pas établies) ;
Avec prudence
chez les patients qui abusent de l'alcool et / ou d'une maladie du foie (dans l'histoire).
Dans les études cliniques, l'innocuité de l'amlodipine et de l'atorvastatine a été étudiée chez des patients présentant une combinaison d'hypertension artérielle et de dyslipidémie, tandis qu'aucun effet indésirable inattendu n'a été enregistré en association.
Les effets indésirables étaient cohérents avec le traitement précédemment identifié par l'amlodipine et / ou l'atorvastane. En général, la tolérance de la thérapie combinée était bonne. La plupart des effets indésirables étaient faciles ou modérément prononcés. Dans les essais cliniques contrôlés, en raison d'effets indésirables ou d'écarts des indicateurs de laboratoire, le traitement par l'amlodipine et l'atorvastan a été interrompu chez 5,1% des patients et le placebo chez 4%.
Amlodipine
De plus, la fréquence des réactions secondaires est comprise comme: souvent -> 1%; rarement - <1%; rarement - <0,1%; très rarement - <0,01%.
Du côté du MSS: œdème périphérique (corses et pieds), rythme cardiaque, sensation de chaleur et marées sanguines sur la peau du visage; rarement - diminution excessive de la pression artérielle, hypotension orthostatique, vascularite; rarement - le développement ou l'exacerbation de l'insuffisance cardiaque; très rarement - troubles du rythme cardiaque (y compris bradycardie, tachycardie gastrique et vacillement.
Du côté du système musculo-squelettique: rarement - arthralgie, crampes musculaires, myalgie, maux de dos, arthrose; rarement - myasthénie.
Du côté du système nerveux central et du système nerveux périphérique: fatigue accrue, étourdissements, maux de tête, somnolence; rarement - malaise, évanouissement, transpiration accrue, asthénie, hypestessie, pastezia, neuropathie périphérique, tremblements, insomnie, labilité de l'humeur, rêves inhabituels, nervosité, dépression, anxiété; rarement - crampes, apathie.
Du système digestif : douleurs abdominales, nausées; rarement - vomissements, défécation changeante (y compris constipation, météorisme), dyspepsie, diarrhée, anorexie, bouche sèche, soif; rarement - hyperplasie des gencives, augmentation de l'appétit; très rarement - gastrite, pancréatite, hyperbilirubinémie, jaunisse (généralement.
Du côté du système de formation de sang: très rarement - purpura thrombocytopénique, leucopénie, thrombocytopénie.
Troubles métaboliques : très rarement - hyperglycémie.
Du système respiratoire : rarement - essoufflement, rhinite; très rarement - toux.
Du système urinaire : rarement - miction rapide, miction douloureuse, nicturie, impuissance; très rarement - dysurie, polyurie.
Du côté des organes de vue: rarement - déficience visuelle, diplopie, altération de l'accommodement, photophtalmie, conjonctivite, douleur oculaire.
Du côté de la peau : rarement - alopécie; rarement - dermatite; très rarement - photodermie, pigmentation cutanée altérée.
Réactions allergiques : rarement - démangeaisons cutanées, éruption cutanée; très rarement - gonflement angioneurotique, érythème multiforme, urticaire.
Autre: rarement - acouphènes, gynécomastie, augmentation / diminution du poids corporel, perversion du goût, frissons, saignements de nez; très rarement - parosmie, sueur froide.
La relation causale avec le médicament n'est pas établie pour toutes les réactions énumérées ci-dessus.
Atorvastatine
Habituellement bien toléré. Les réactions secondaires sont généralement légères et transitoires.
Les réactions indésirables les plus fréquentes (≥1%):
Du côté du CNS : insomnie, maux de tête, syndrome asthénique.
Du système digestif : nausées, diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, météorisme.
Du côté du système musculo-squelettique: myalgie.
Réactions indésirables moins fréquentes:
Du côté du système nerveux central et du système nerveux périphérique: malaise, vertiges, amnésie, pastezia, neuropathie périphérique, hyperesthésie.
Du système digestif : vomissements, anorexie, hépatite, pancréatite, jaunisse cholestatique.
Du côté du système musculo-squelettique: maux de dos, crampes musculaires, myosite, myopathie, arthralgie, rhabdomyolyse.
Réactions allergiques : urticaire, démangeaisons, éruption cutanée, anaphylaxie, éruption cutanée, érythème exsudatif multiforme, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Layella), érythème exsudatif malin (syndrome de Steps-Johnson).
Troubles métaboliques : hypoglycémie, hyperglycémie, augmentation de la créatinophosphonase sérique.
Du côté du système de formation de sang: thrombocytopénie.
Autre: impuissance, œdème périphérique, augmentation du poids corporel, douleur thoracique, insuffisance rénale secondaire, alopécie, acouphènes, fatigue.
Tous les effets énumérés n'avaient pas de relation causale avec le traitement par l'atorvastan.
Il n'y a aucune information sur le surdosage du médicament.
L'amlodipine et l'atorvastatine sont activement associées aux protéines plasmatiques sanguines, il est donc peu probable qu'une augmentation significative de la clairance d'un médicament combiné avec l'hémodialyse soit peu probable.
Symptômes surdosage d'amlodipine: vasodilatation périphérique excessive, conduisant à une tachycardie réflexe, une diminution prononcée et persistante de la pression artérielle, y compris.h. avec le développement du choc et de la mort.
Symptômes un surdosage d'atorvastatine n'est pas décrit.
Traitement surdosage d'amlodipine: la prise de charbon actif immédiatement ou dans les 2 heures suivant la prise d'amlodipine à une dose de 10 mg entraîne un retard important dans l'absorption du médicament. Dans certains cas, le rinçage gastrique peut être efficace. L'hypotension artérielle cliniquement significative causée par un surdosage d'amlodipine nécessite des mesures actives visant à maintenir la fonction du système cardiovasculaire, y compris la surveillance des performances du cœur et des poumons, la position élevée des membres et le contrôle du CCM et du diuréx. Pour restaurer le ton des vaisseaux sanguins et la pression artérielle, il peut être utile d'utiliser un médicament vasodosurateur, s'il n'y a pas de contre-indications à son objet, pour éliminer les conséquences du blocage des canaux calciques - dans / dans l'introduction du gluconate de calcium.
Traitement surdosage d'atorvastatine: pas de moyen spécifique. En cas de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien doit être effectué si nécessaire.
Le mécanisme d'action du médicament est déterminé par l'action de ses composants: amlodipine - un dérivé de la dihydropyridine, du BKK et de l'atorvastatine - un médicament hypolypémique, un inhibiteur de la GMG-KoA-reduktase. L'amlodipine inhibe le courant de calcium à travers les membranes en cellules musculaires lisses et cardiomyocytes. L'atorvastatine inhibe sélectivement et de manière compétitive le GMG-KoA-reduktaz, qui catalyse la conversion du 3-hydroxi-3-méthylgluatarilcoenzima A en acide mélonique - le précurseur des stéroïdes, y compris le cholestérol (Xc).
Études cliniques chez les patients souffrant d'hypertension artérielle et de dyslipidémie
Dans une étude RESPOND chez 1600 patients avec une combinaison d'hypertension artérielle et de dyslipidémie, Kaduet a été comparé à la monothérapie avec l'amlodipine et la monothérapie avec l'atorvastan ou le placebo. En plus de l'hypertension artérielle et de la dyslipidémie, 15% des patients souffraient de diabète, 22% fumaient et 14% avaient alourdi les antécédents héréditaires de maladies cardiovasculaires. Après 8 semaines, la thérapie combinée dans les 8 doses a entraîné une diminution statistiquement significative et dose-dépendante de la CAO et du DAD et du niveau de X-LPD par rapport au placebo. Par son effet sur la CAO et le DAD ou le niveau de X-LPNP, le médicament Kaduet ne différait pas significativement de la monothérapie avec l'amlodipine et l'atorvastan.
Dans une étude GEMINI, 1220 patients avec une combinaison d'hypertension artérielle et de dyslipidémie ont reçu de l'amlodipine / atorvastatine pendant 14 semaines. Les patients souffrant d'hypertension artérielle non contrôlée (médicaments hypotensibles reçus et non reçus; les patients pouvaient continuer à prendre d'autres médicaments hypotensibles, en plus du BKK, pendant la période de dose de 14 semaines) et le niveau normal ou élevé de X-LPD. Tous les patients avaient une MA ou une X-LPNP et 62% avaient les deux indicateurs. Le traitement par Kaduet a entraîné une diminution de la CAO et du DAD en moyenne de 17,1 et 9,6 mm RT. Art. en conséquence, le niveau de X-LPNP est en moyenne de 32,7%. Le contrôle de la pression artérielle et du niveau de X-LPNP a été atteint chez 58% des patients (60/90 mm Hg ont été considérés comme des critères de contrôle de la MA et des Xs-LPD. Art. et <160 mg / dl chez les patients présentant une combinaison d'hypertension artérielle et de dyslipidémie; <140/90 mm RT. Art. et <130 mg / dl chez les patients présentant une combinaison d'hypertension artérielle et de dyslipidémie et d'un autre facteur de risque cardiovasculaire, mais sans IBS ou diabète sucré; <130/85 mm RT. Art. et <100 mg / dl chez les patients atteints d'une combinaison d'hypertension artérielle et de dyslipidémie, ainsi que du SCI, du diabète sucré et d'autres maladies causées par l'athérosclérose). Cela a été montré, qu'une diminution de la pression artérielle et du niveau de X-LPD a été atteinte chez 65% des patients, qui a reçu Kaduet au stade initial du traitement pour le traitement de l'hypertension artérielle et de la dyslipidémie, et chez 55 à 64% des patients, à laquelle de l'amlodipine a été ajoutée afin de corriger la pression artérielle (55% des patients, recevoir d'autres médicaments hypolypidémiques en plus de l'atorvastatine, 58% des patients, a reçu de l'atorvastatine avant la recherche, et 64% des patients, qui n'a pas pris de médicaments hypolypidémiques).
Pharmacodynamique de l'amlodipine
L'amlodipine bloque le flux d'ions calcium à travers les membranes dans les cellules musculaires lisses du myocarde et des vaisseaux.
Le mécanisme d'action hypotensible de l'amlodipine est dû à un effet relaxant direct sur les muscles lisses des vaisseaux. Le mécanisme d'action exact de l'amlodipine pour l'angine de poitrine n'est pas définitivement établi, mais l'amlodipine réduit l'ischémie des deux manières suivantes:
1. L'amlodipine dilate les artérioles périphériques et réduit ainsi l'OPS, c'est-à-dire. post-chargement sur le cœur. Le SMS ne change pas, une diminution de la charge cardiaque entraîne une diminution de la consommation d'énergie et de la demande d'oxygène.
2. Le mécanisme d'action de l'amlodipine comprend probablement également l'expansion des principales artères coronaires et des artérioles coronaires dans les zones inchangées et ischémiques du myocarde. Leur dilatation augmente le flux d'oxygène dans le myocarde chez les patients atteints d'angine de poitrine vasospastique (angor de Prinzmetal pectoris ou variante angine de poitrine) et empêche le développement de vasocongration coronaire causée par le tabagisme.
Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle, la prise d'amlodipine en une seule dose quotidienne entraîne une diminution cliniquement significative de la pression artérielle pendant 24 heures à la fois en position couchée et debout. En raison du démarrage lent de l'action, l'amlodipine ne provoque pas d'hypotension artérielle aiguë.
Chez les patients souffrant d'angine de poitrine, l'utilisation d'amlodipine 1 fois par jour augmente le temps d'activité physique, empêche le développement du tampon d'angine de poitrine et la dépression du segment ST (de 1 mm), réduit la fréquence des fosses d'angine de poitrine et le nombre de nitroglycérine comprimés pris.
L'amlodipine n'affecte pas négativement le métabolisme et les lipides du plasma sanguin et peut être utilisée chez les patients souffrant d'asthme bronchique, de diabète sucré et de goutte.
Application chez les patients atteints d'IBS
Les effets de l'amlodipine sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, la progression de l'athérosclérose coronaire et le cours de l'athérosclérose des artères carotides ont été étudiés dans l'étude PREVENT. Dans cette étude, des patients atteints d'athérosclérose coronaire confirmée angiographiquement ont été observés pendant 3 ans. Chez les patients recevant de l'amlodipine, il y a eu une diminution significative (de 31%) de la fréquence totale de mortalité cardiovasculaire, de l'infarctus du myocarde, de l'AVC, de l'angioplastie coronarienne transplurale percutanée (PTKA), du pontage aortocronique, de l'hospitalisation due à une angine pective instable et une progression de l'insuffisance cardiaque chronique. De plus, il a été noté que l'amlodipine avertissait l'épaississement progressif de l'artère carotide intima-medium.
Une étude CAMELOT a examiné l'efficacité de l'amlodipine dans la prévention des résultats indésirables chez les patients atteints du SCI, dont environ la moitié ont reçu de l'amlodipine à des doses de 5 à 10 mg, et le reste des patients ont reçu un placebo en association avec un traitement standard. La durée du traitement était de 2 ans. Le traitement par l'amlodipine s'est accompagné d'une diminution de la mortalité cardiovasculaire, de la fréquence des infarctus du myocarde non mortel, des accidents vasculaires cérébraux mortels et non mortels ou des crises ischémiques transitoires et d'autres complications cardiovasculaires graves - de 31%, hospitalisation pour sténocardie - de 42%.
Pharmacodynamique de l'atorvastatine
L'atorvastatine est un inhibiteur concurrentiel sélectif de la GMG-KoA-réduktase, qui transforme le GMG-KoA en acide mélonique - le précurseur des stéroïdes, y compris les X. Chez les patients atteints d'hypercholestérémie familiale homozygote et hétérozygote, d'hypercholestérinémie non familiale et de dyslipidémie mixte, l'atorvastatine réduit l'ensemble du Hs, du Xs-LPD et de l'apolipoprotéine B (apo-B), ainsi que le X-LPONP et les triglycérides (TG) et provoque une augmentation.
L'atorvastatine réduit les niveaux de X et de lipoprotéines dans le plasma en raison de l'inhibition de la GMG-KoA-réductase et de la synthèse des X dans le foie et d'une augmentation du nombre de récepteurs hépatiques LDL à la surface cellulaire, ce qui entraîne une capture et un catabolisme accrus de LDL .
L'atorvastatine réduit la formation de LDL et le nombre de particules LDL. Il provoque une augmentation prononcée et persistante de l'activité des récepteurs LPNP en combinaison avec des changements favorables dans la qualité des particules LPNP. L'atorvastatine réduit le niveau de X-LPD chez les patients atteints d'hypercholestérémie familiale homozygote, qui ne se prête généralement pas au traitement par des hypolipidémiques.
L'atorvastatine et certains de ses métabolites sont pharmacologiquement actifs chez l'homme. Le principal lieu d'action de l'atorvastatine est le foie, où la synthèse des X et des sécréènes de LDL est effectuée. Le degré de diminution du niveau de X-LPNP est plus corrélé avec la dose du médicament qu'avec sa concentration systémique. Une dose est sélectionnée en fonction de la réponse au traitement (voir. rubrique "Méthode d'application et doses").
Dans une étude clinique qui a examiné la dépendance à la dose de l'effet, l'atorvastatine à des doses de 10 à 80 mg a réduit le niveau de X total (de 30 à 46%), le Xs-LPD (de 41 à 61%), l'apo-B ( de 34 à 50%) et TG (de 14 à 33%). Ces résultats étaient similaires chez les patients atteints d'hypercholestérol familial hétérozygote, d'hypercholestérinémie non familiale et d'hyperlipidémie mixte, y compris les patients atteints de diabète sucré insulino-dépendant. Chez les patients atteints d'hypertriglycéridémie isolée, l'atorvastatine réduit les niveaux de Hs total, Xs-LPNP, Xs-LPONP, apo-B, TG et les failles de lipoprotéines de basse densité et augmente le niveau de X-LPVP. Chez les patients atteints de dysbétalipoprotéinémie, l'atorvastatine a réduit le taux de lipoprotéine de densité intermédiaire.
Chez les patients atteints d'hyperlipoprotéinémie IIa et IIb selon Frederickson, qui ont participé à 24 études contrôlées, la médiane d'augmentation du niveau de X-LPVP dans le traitement de l'atorvastan (10–80 mg) était de 5,1–8,7%. Les changements dans cet indicateur ne dépendaient pas de la dose. Lors de l'analyse de ces patients, une diminution dose-dépendante des coefficients du total Xs / Xs-LPVP et Xs-LPNP / Xs-LPP a également été révélée par 29–44% et 37–55%, respectivement.
L'efficacité de l'atorvastatine dans la prévention des résultats ischémiques et de la mortalité globale a été étudiée dans l'étude de MIRACL. Il comprenait des patients atteints du syndrome coronarien aigu (angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde sans dent Q) qui a reçu une thérapie standard, y compris le régime alimentaire, en association avec l'atorvastan 80 mg / jour ou le placebo. Le traitement par l'atorvastan a entraîné une diminution prononcée du risque de résultats ischémiques et de mortalité de 16%. Le risque d'hospitalisation répétée pour angine de poitrine et ischémie myocardique confirmée a diminué de 26%. L'effet de l'atorvastatine sur le risque de résultats ischémiques et de mortalité ne dépendait pas du niveau initial de Xs-LPD et était comparable chez les patients atteints d'infarctus du myocarde sans dent Q et angine instable pectoris, hommes et femmes, patients de moins de 65 ans.
Prévention du risque de développer des maladies cardiovasculaires
Dans l'étude anglo-scandinave des résultats cardiovasculaires (branche décroissante des lipides, ASCOT-LLA), l'effet de l'atorvastatine sur les résultats mortels et non mortels du SCI (mortalité facilitant la carie, hospitalisation due à une angine de poitrine instable) a été évalué chez les patients âgés de 40 à 80 ans sans crise cardiaque. Tous les patients étaient également présents, au moins, 3 facteurs de risque cardiovasculaire: sexe masculin, âge de plus de 55 ans, fumer, diabète sucré, IBS de la 1ère classe fonctionnelle de l'histoire, le rapport du niveau de X total au niveau de X-LPVP est supérieur à 6, maladie du vaisseau périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, accident vasculaire cérébral dans l'histoire, modifications spécifiques de l'ECG, protéinurie et albuminurie. Dans une étude pour les patients souffrant d'hypertension artérielle simultanément avec un traitement hypotenseur (cible AD <140/90 mm RT. Art. pour tous les patients sans diabète sucré et <130/80 pour les patients atteints de diabète sucré), l'atorvastatine a été prescrite à une dose de 10 mg / jour ou un placebo.
Étant donné que, selon l'analyse intermédiaire, l'effet du médicament a largement dépassé l'effet de l'utilisation du placebo, il a été décidé de terminer l'étude plus tôt que prévu après 3,3 ans au lieu des 5 années estimées. L'atorvastatine a considérablement réduit le développement des complications suivantes:
Complications | Réduction des risques |
Complications coronaires (IBS mortel et crise cardiaque non fatale myocardique) | 36% |
Complications cardiovasculaires générales et procédures de revascularisation | vingt% |
Complications coronaires générales | 29% |
AVC (fatal et non fatal) | 26% |
Il n'y a pas eu de diminution significative de la mortalité globale et cardiovasculaire, bien qu'il y ait eu une tendance positive.
Dans une étude conjointe de l'atorvastatine pour le diabète (CARDS) son effet sur les résultats mortels et non mortels des maladies cardiovasculaires a été estimé chez les patients âgés de 40 à 75 ans atteints de diabète sucré de type 2 sans maladies cardiovasculaires dans l'histoire et dont les taux de LDL ne dépassent pas 4,14 mmol / l (160 mg / dl) et TG pas plus de 6,78 mmol / l (600 mg / dl). Tous les patients présentaient au moins l'un des facteurs de risque suivants: hypertension artérielle, tabagisme, rétinopathie, micro ou macroalbuminurie. Les patients ont reçu de l'atorvastatine 10 mg / jour ou un placebo pendant une moyenne de 3,9 ans. Étant donné que, selon l'analyse intermédiaire, l'effet du médicament a largement dépassé l'effet de l'utilisation du placebo, il a été décidé de terminer l'étude avant le calendrier 2 ans avant le calendrier.
L'effet de l'atorvastatine sur le développement de complications cardiovasculaires est donné ci-dessous:
Complications | Réduction du risque relatif |
Les principales complications cardiovasculaires (infarctus aigu du myocarde mortel et non mortel, infarctus du myocarde caché, décès à la suite d'une exacerbation du SCI, angine de poitrine instable, pontage coronarien, PTKA, revascularisation, accident vasculaire cérébral) | 37% |
Infarctus du myocarde (infarctus aigu du myocarde mortel et non mortel, crise cardiaque cachée du myocarde) | 42% |
AVC (fatal et non fatal) | 48% |
Athérosclérose
Dans une étude du développement inverse de l'athérosclérose avec une thérapie agressive à lipides inférieurs (RÉVERSAL) l'effet de l'atorvastatine (80 mg) et la périostatine sous athérosclérose coronaire a été évaluée à l'aide d'une angiographie ultrasonique intraspentienne chez des patients atteints du SCI. L'échographie intra-vasculaire a été réalisée au début de l'étude et après 18 mois, à la fin de l'étude. Dans le groupe atorvastatine, la diminution moyenne du volume total d'athérome (critère de recherche primaire) depuis le début de l'étude s'élevait à 0,4% (p0.98) Le niveau X-LPD a chuté en moyenne à (2,04 ± 0,8) mmol / l (78,9 ± 30) mg / dl) par rapport au niveau initial (3,89 ± 0,7) mmol / l (150 ± 28) mg / dl) en même temps, une diminution du taux moyen de cholestérol total de 34,1% a été notée, TG — de 20%, apo-v — de 39,1%, une augmentation du niveau de X-LPVP de 2,9%, ainsi qu'une diminution du niveau de protéine C-réactive de 36,4% en moyenne.
Aspiration
Après avoir pris le médicament combiné Cadaet à l'intérieur, deux pics distincts C ont été enregistrésmax dans le plasma. Cmax l'atorvastatine a été atteinte après 1 à 2 heures, l'amlodipine - après 6 à 12 heures. Le taux et le degré d'absorption (biodisponibilité) de l'amlodipine et de l'atorvastatine lors de l'utilisation du médicament Kaduet ne diffèrent pas de ceux de l'utilisation simultanée d'amlodipine et de comprimés d'atorvastatine: Cmax amlodipine - 101%, amlodipine AUC - 100%, Cmax atorvastatine - 94%, ASC atorvastatine - 105%.
Après avoir mangé, la biodisponibilité de l'amlodipine ne change pas (Cmax - 105% et AUC - 101% par rapport aux indicateurs du natoshchak). Bien que l'apport simultané ait entraîné une diminution du taux et du degré d'absorption de l'atorvastatine lors de l'utilisation du médicament Kaduet d'environ 32 et 11%, respectivement (Cmah - 68% et AUC - 89%), cependant, des changements similaires de biodisponibilité ont été détectés à l'aide d'une atorvastatine. Dans le même temps, manger n'a pas affecté le degré de diminution du cholestérol (Xs-LPNP).
L'amlodipine est bien absorbée après avoir été prise à des doses thérapeutiques, atteignant C max dans le sang après 6 à 12 heures après l'admission. La biodisponibilité absolue dans les calculs est de 64 à 80%. Manger n'affecte pas l'absorption de l'amlodipine.
L'atorvastatine s'est rapidement absorbée après avoir été absorbée, Cmax réalisé en 1-2 heures. Le degré d'aspiration et la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin augmentent proportionnellement à la dose. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 14%, et la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice par rapport à la GMG-KoA-réduktase est d'environ 30%. La faible biodisponibilité systémique est due au métabolisme présystémique de la muqueuse gastro-intestinale et / ou du métabolisme (absorption) au premier passage dans le foie. Les aliments réduisent légèrement la vitesse et le degré d'aspiration (de 25 et 9%, respectivement), comme en témoignent les résultats de la détermination Cmax et AUC, cependant, la réduction du X-LPNP est similaire à celle de la prise d'atorvastatine à jeun. Malgré le fait qu'après avoir pris de l'atorvastatine le soir, sa concentration dans le plasma sanguin est plus faible (Cmax et l'ASC est environ 30% inférieure) qu'après avoir pris le matin, la réduction du X-LPD ne dépend pas de l'heure à laquelle le médicament est pris.
Distribution
Vd l'amlodipine est d'environ 21 l / kg. Recherche in vitro a montré que l'amlodipine circulante est associée à environ 97,5% aux protéines plasmatiques. CSS dans le plasma sanguin est obtenu après 7 à 8 jours de médicaments constants.
Moyen Vd l'atorvastatine est d'environ 381 l. Liaison aux protéines plasmatiques sanguines - au moins 98%. Le rapport dans les globules rouges / plasma est d'environ 0,25, t.e. l'atorvastatine pénètre mal dans les globules rouges.
Métabolisme
L'amlodipine est métabolisée dans le foie avec la formation de métabolites inactifs.
L'atorvastatine est largement métabolisée par la formation de dérivés ortho et paragydroxylés et de divers produits de bêta-oxydation. In vitro les métabolites ortho et paragidroxylés ont un effet inhibiteur sur la GMG-KoA-réduktase, comparable à celui de l'atorvastatine. Environ 70% de la diminution de l'activité de la GMG-KoA-réductase se produit en raison de l'action des métabolites circulants actifs. Résultats de la recherche in vitro suggérer que le cytochrome P450 CYP3A4 du foie joue un rôle important dans le métabolisme de l'atorvastatine. En faveur de ce fait, une augmentation de la concentration d'atorvastatine dans le plasma de sang humain indique l'apport simultané de globules rouges, qui est l'inhibiteur de cet isophermissement. Recherche in vitro a également montré que l'atorvastatine est un faible inhibiteur du cytochrome P450 CYP3A4. L'effet cliniquement significatif de l'atorvastatine sur la concentration dans le plasma sanguin de terphénadine, qui est principalement métabolisé par le cytochrome P450 CYP3A4, n'est pas noté, il est donc peu probable que l'atorvastatine ait un effet significatif sur la pharmacocinétique d'autres substrats du cytochrome P450 CYP3A4.
La conclusion
T1/2 amlodipine plasmatique sanguine - environ 35–50 h, ce qui vous permet de prescrire le médicament une fois par jour. 10% d'amlodipine inchangée et 60% des métabolites sont brossés par les reins.
L'atorvastatine et ses métabolites sont dérivés principalement de la bile en raison du métabolisme hépatique et / ou extraphénique, l'atorvastatine n'est pas soumise à un recyclage intestinal et hépatique prononcé. T1/2 - environ 14 heures, tandis que T1/2 l'activité d'inhibition par rapport à la GMG-KoA-réductase due à la présence de métabolites actifs est d'environ 20 à 30 heures. Après l'avoir prise à l'intérieur, moins de 2% de la dose est détectée dans l'urine.
Groupes de patients spéciaux
Violation de la fonction hépatique. La concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin augmente considérablement (Cmah environ 16 fois, AUC environ 11 fois) chez les patients atteints de cirrhose alcoolique (classe B selon la classification Child-Pew - voir. section "Indications").
Violation de la fonction des reins. Les concentrations d'amlodipine dans le plasma ne dépendent pas du degré d'insuffisance rénale; l'amlodipine n'est pas excrétée par dialyse.
Les maladies rénales n'affectent pas la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin, et par conséquent, une correction de la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale n'est pas nécessaire.
Etage. La concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin chez la femme est différente (Cmax environ 20% plus élevé, une AUC 10% plus faible) que chez les hommes, mais il n'y a pas de différences cliniquement significatives dans l'effet du médicament sur le métabolisme lipidique chez les hommes et les femmes.
Patients âgés. Temps nécessaire pour atteindre Cmax l'amlodipine dans le plasma sanguin est pratiquement indépendante de l'âge. Chez les personnes âgées, il y a une tendance à diminuer la clairance de l'amlodipine, ce qui entraîne une augmentation de l'ASC et du T1/2 Chez les patients de divers groupes d'âge atteints d'insuffisance cardiaque chronique, une augmentation de l'ASC et du T a été observée.1/2 La tolérance à l'amlodipine aux mêmes doses chez les personnes âgées et les jeunes est également bonne.
Les concentrations d'atorvastatine dans le plasma sanguin chez les personnes âgées de 65 ans et plus sont plus élevées (Cmax d'environ 40%, l'ASC d'environ 30%) que les patients adultes en âge de procréer; aucune différence dans l'évaluation de l'innocuité, de l'efficacité ou de la réalisation des objectifs de la thérapie hypolipidémique chez les personnes âgées par rapport à la population totale n'a été identifiée.
- Bloqueurs de canaux calciques en combinaisons
Il est démontré que la pharmacocinétique de l'amlodipine (10 mg) avec un traitement combiné avec de l'atorvastine (10 mg) chez des volontaires sains ne change pas. L'amlodipine n'a pas affecté Cmax atorvastatine, mais a provoqué une augmentation de l'ASC de 18%. L'interaction du médicament Kaduet avec d'autres médicaments n'a pas été spécifiquement étudiée, mais des études de chacun des composants séparément ont été réalisées.
Amlodipine
On peut s'attendre à ce que les inhibiteurs d'oxydation microsomale augmentent la concentration d'amlodipine dans le plasma, augmentant le risque d'effets secondaires et les inducteurs des enzymes hépatiques microsomales diminuent.
Ciméthidine. Avec l'utilisation simultanée d'amlodipine avec la ciméthidine, la pharmacocinétique de l'amlodipine ne change pas.
Jus de pamplemousse. L'apport ponctuel simultané de 240 ml de jus de pamplemousse et de 10 mg d'amlodipine vers l'intérieur ne s'accompagne pas d'un changement significatif de la pharmacocinétique de l'amlodipine.
Contrairement à d'autres BCC, l'interaction cliniquement significative de l'amlodipine (génération III de BKK) n'a pas été détectée lorsqu'elle est utilisée conjointement avec les VAN, en particulier l'indométhacine.
Il est possible de renforcer l'action anti-anginale et hypotensible du BCC lorsqu'il est utilisé avec des diurétiques thiazidiques et en boucle, du vérapamyle, des inhibiteurs de l'APF, des bêta-adrénoblocateurs et des nitrates, ainsi que d'augmenter leur effet hypotensible lorsqu'ils sont utilisés avec l'alpha1-adrénoblocateurs, antipsychotiques.
Bien que l'étude de l'amlodipine de l'effet inotrope négatif n'ait généralement pas été observée, certains BCC peuvent néanmoins augmenter la gravité de l'action inotrope négative des médicaments antiarythmiques qui provoquent un allongement de l'intervalle QT (par exemple, l'amiodarone et la chinidine).
Lorsque vous partagez BKC avec préparations de lithium il est possible d'augmenter la manifestation de leur neurotoxicité (nausées, vomissements, diarrhée, ataxie, tremblements, acouphènes).
L'amlodipine n'affecte pas in vitro au degré de liaison avec les protéines plasmatiques sanguines digoxine, phénytoïne, warfarine et indométhacine.
Antiacides contenant de l'aluminium / du magnésium à un seul rendez-vous n'a pas affecté de manière significative la pharmacocinétique de l'amlodipine.
Sildénafil. L'apport unique de sildénafil (à une dose de 100 mg) chez les patients souffrant d'hypertension essentielle n'affecte pas les paramètres de la pharmacocinétique de l'amlodipine.
Digoxine. Avec l'utilisation simultanée d'amlodipine avec la digoxine chez des volontaires sains, les taux sériques et la clairance rénale de la digoxine ne changent pas.
Éthanol, boissons alcoolisées. Avec une utilisation unique et répétée dans une dose de 10 mg, l'amlodipine n'affecte pas significativement la pharmacocinétique de l'éthanol.
Warfarine. L'amlodipine n'affecte pas les changements PV causés par la warfarine.
Cyclosporine. L'amlodipine n'entraîne pas de changements importants dans la pharmacocinétique de la cyclosporine.
Impact sur les résultats des tests de laboratoire: inconnu.
Atorvastatine
Le risque de myopathie pendant le traitement avec d'autres médicaments de cette classe augmente avec l'utilisation simultanée cyclosporina, dérivés de l'acide fibroéique, de la sang-micine rouge, des préparations antifongiques liées à l'azote et à l'acide nicotine.
Antiacides. L'apport simultané de suspension contenant du magnésium et de l'hydroxyde d'aluminium a réduit la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin d'environ 35%, mais le degré de diminution de la teneur en X-LPNP n'a pas changé.
Fenazon. L'atorvastatine n'affecte pas la pharmacocinétique de la phénazone, par conséquent, l'interaction avec d'autres médicaments métabolisés par la même isopérique du cytochrome n'est pas attendue.
Coleshipol. Avec l'utilisation simultanée de chlestipol, la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin a diminué d'environ 25%; cependant, l'effet hypolypidémique de l'association de l'atorvastatine et du christipol a dépassé chaque médicament individuellement.
Digoxine. Lors de la récupération de la digoxine et de l'atorvastatine à une dose de 10 mg, les concentrations d'équilibre de la digoxine dans le plasma sanguin n'ont pas changé. Cependant, lors de l'utilisation de la digoxine en association avec l'atorvastanine à une dose de 80 mg / jour, la concentration de digoxine a augmenté d'environ 20%. Les patients recevant de la digoxine en association avec de l'atorvastan nécessitent une observation appropriée.
Érythromycine / clarithromycine. Avec l'utilisation simultanée d'atorvastatine et de glycine rouge (500 mg 4 fois par jour) ou de claritromycine (500 mg 2 fois par jour), qui inhibent le cytochrome P450 CYP3A4, une augmentation de la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin a été observée ( voir. section "Instructions spéciales" - "Action pour les muscles squelettiques").
Azitromycine. Avec l'utilisation simultanée d'atorvastatine (10 mg 1 fois par jour) et d'azitromycine (500 mg une fois par jour), la concentration d'atorvastatine dans le plasma n'a pas changé.
Terphénadine. Avec l'utilisation simultanée d'atorvastatine et de terphénadine, aucun changement cliniquement significatif de la pharmacocinétique de la terphénadine n'a été détecté.
Contraceptifs oraux. Avec l'utilisation simultanée d'atorvastatine et de contraceptifs oraux contenant du norétistero et de l'éthinylestradiol, il y a eu une augmentation significative de la norétindrone de l'ASC et de l'éthinylestradiol d'environ 30 et 20%, respectivement. Cet effet doit être pris en compte lors du choix d'un contraceptif oral pour une femme prenant de l'atorvastatine.
Interaction cliniquement significative de l'atorvastatine avec warfarine, ciméthidine introuvable.
Avec l'utilisation simultanée d'atorvastatine dans une dose de 80 mg et amlodipine à une dose de 10 mg de pharmacocinétique, l'atorvastatine en équilibre n'a pas changé.
Inhibiteurs de protéase. L'utilisation simultanée d'atorvastatine avec des inhibiteurs de protéase appelés cytochrome P450 CYP3A4 s'est accompagnée d'une augmentation de la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin.
Autre thérapie concomitante. Dans les essais cliniques, l'atorvastatine a été utilisée en association avec des antihypertenseurs et des œstrogènes, qui ont été prescrits à des fins de substitution; aucun signe d'interaction indésirable cliniquement significative n'a été noté; aucune étude d'interaction avec d'autres médicaments spécifiques n'a été menée.