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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 07.06.2023

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Ethambutol
Pour le traitement initial de la tuberculose selon les directives de l'Organisation Mondiale de la santé (OMS).
Il convient également de réfléchir à d'autres recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antituberculeux.
Posologie
Rimstar doit être administré sous la supervision d'un médecin formé à la prise en charge de la tuberculose.
La posologie et les schémas posologiques recommandés pour Rimstar sont basés sur les directives de L'OMS:
- Comprimés combinés à dose fixe pour le traitement de la tuberculose
- La justification de la recommandation de comprimés combinés à dose fixe pour le traitement de la tuberculose
- Consultation informelle sur l'association de 4 médicaments à Dose fixe, Genève 2001.
- Ligne directrice sur le traitement de la tuberculose, 4e éd. OMS / HTM/TB / 2009.420.
Ces doses et schémas posologiques peuvent différer des recommandations sur l'utilisation d'agents antituberculeux données dans d'autres lignes directrices officielles.
Rimstar est un produit combiné fixe destiné à être utilisé dans la phase intensive initiale du traitement anti-tuberculeux. Rimstar doit être administré quotidiennement tout au long de la phase initiale de traitement de 2 mois. Lorsque cela est indiqué, d'autres médicaments antituberculeux tels que la streptomycine peuvent être ajoutés dans la phase initiale du traitement.
Rimstar est un produit combiné fixe qui ne doit être utilisé que lorsque le rapport fixe de rifampicine 150 mg, d'isoniazide 75 mg, de pyrazinamide 400 mg et de chlorhydrate d'éthambutol 275 mg permettra le traitement d'un patient individuel conformément aux recommandations et à la pratique officielles.
Tableau 1: médicaments antituberculeux essentiels recommandés par L'OMS
Abréviation de médicament essentiel posologie recommandée (gamme de doses), mg / kg par jour isoniazide h 5 (4-6) rifampicine R 10 (8-12) Pyrazinamide Z 25 (20-30) Streptomycine S 15 (12-18) éthambutol E 15 (15-20)Mode d'administration
Les comprimés de Rimstar sont administrés par voie orale. Les comprimés doivent être administrés en une seule dose (nombre de comprimés en fonction du poids corporel du patient, voir tableau 2), à chaque fois au moins 1 heure avant un repas.
Tableau 2: nombre recommandé par L'OMS de comprimés contenant des combinaisons de médicaments antituberculeux à dose fixe chez l'adulte
1 Chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire non cavitaire à frottis négatif connu pour être séronégatif au VIH, les patients infectés par des bacilles entièrement sensibles aux médicaments et les jeunes enfants atteints de tuberculose primaire.
2 Chez les patients présentant une tuberculose pulmonaire précédemment traitée avec frottis d'inspection positive: rechute, traitement après interruption, échec du traitement, selon la catégorie II des recommandations de l'OMS.
En cas de tuberculose chronique et multirésistante (toujours expectorations positives après un nouveau traitement supervisé), des schémas posologiques standardisés ou individualisés spécialement conçus sont suggérés pour cette catégorie de patients (catégorie IV des recommandations de l'OMS).
Utilisation chez les patients ayant un poids corporel inférieur à 30 kg:
Rimstar n'est pas une forme posologique appropriée pour le traitement des patients pesant moins de 30 kg.
Population pédiatrique
Rimstar n'est pas une forme posologique appropriée pour le traitement des enfants pesant moins de 30 kg. Rimstar n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 8 ans en raison du risque d'aspiration et des difficultés possibles dans l'évaluation des changements d'évacuation visuelle.
Aînés:
Aucun schéma posologique particulier n'est nécessaire, mais une insuffisance hépatique et/ou rénale concomitante doit être prise en compte. Une supplémentation en pyridoxine (vitamine B6) peut être utile.
Insuffisance hépatique:
Rimstar doit être utilisé avec prudence et sous surveillance médicale stricte en cas d'insuffisance hépatique. Rimstar est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hépatite induite par le médicament et chez les patients atteints de maladies hépatiques aiguës.
Insuffisance rénale:
Rimstar doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clarté de la créatinine de 30 à 60 ml/min, voir rubrique 4.4).).
Interruption du traitement
Si le traitement de phase intensive initiale par Rimstar est interrompu pour une raison quelconque, y compris la non-conformité, une association médicale fixe telle que Rimstar est contre-indiquée pour la reprise du traitement.
La rifampicine, l'isoniazide, le pyrazinamide et le chlorhydrate d'éthambutol doivent être administrés séparément pour la reprise du traitement, car la rifampicine doit être réintroduite à une dose plus faible. Il convient de se référer aux directives officielles sur la reprise appropriée du traitement par des agents antituberculeux.
- Hypersensibilité connue ou soupçonnée aux rifamycines, à l'isoniazide, au pyrazinamide, au chlorhydrate d'éthambutol et/ou à l'un des excipients énumérés dans la rubrique 6.1.
- Antécédents d'hépatite médicale et de maladies hépatiques aiguës, quelle que soit son origine.
- Porphyrie.
- L'arthrite goutteuse aiguë.
- Insuffisance rénale sévère (clarté de la créatinine < 30 ml / min).
- Utilisation concomitante avec le voriconazole et les inhibiteurs de la protéine, à l 'exception du ritonavir lorsqu'il est administré à pleine dose ou à 600 mg deux fois par jour.
Avertissement
En cas de phénotypes d'acétylation connus, les patients ayant une capacité d'acétylation extrêmement rapide ou extrêmement lente doivent recevoir les quatre composants séparément afin de faciliter l'ajustement posologique de l'isoniazide.
Rimstar doit être retiré immédiatement en cas de réactions d'hypersensibilité aiguë sévère, telles que thrombocytopénie, purpura, anémie hémolytique, dyspnée et crises de type asthmatique, choc ou insuffisance rénale, car il s'agit d'effets irréversibles que la rifampicine peut provoquer dans des cas exceptionnels. Les Patients développant de telles réactions ne doivent plus jamais être traités par la rifampicine.
Rimstar doit être retiré si d'autres signes d'hypersensibilité apparaissent, tels que de la fièvre ou des réactions coupées. Pour des raisons de sécurité, le traitement par la rifampicine ne doit pas être poursuivi ou suspendu.
Rimstar doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des défauts visuels. Des examens oculaires comprenant l'évacuation, la discrimination des couleurs et le champ visuel sont recommandés avant le début du traitement et périodiquement pendant le traitement, en particulier si des doses élevées sont utilisées. Les Patients doivent être interrogés à chaque visite sur leur vision et conseillés d'arrêter Rimstar en cas de perturbation visuelle en attendant l'évaluation clinique.
Rimstar n'est pas recommandé pour les enfants de moins de 8 ans en raison du risque d'aspiration et du composant chlorhydrate d'éthambutol. Les troubles visuels qui peuvent survenir à la suite de l'utilisation d'éthambutol et qui nécessitent l'arrêt immédiat du traitement peuvent être difficiles à diagnostiquer chez les jeunes enfants.
Rimstar n'est pas une forme posologique appropriée pour le traitement des patients pesant moins de 30 kg.
Précaution
Les précautions d'emploi de Rimstar sont les mêmes que celles qui s'appliquent à l'administration de rifampicine, d'isoniazide, de pyrazinamide et d'éthambutol en tant que médicaments individuels.
Les Patients doivent être déconseillés d'interrompre le traitement.
Insuffisance hépatique, sous-alimentation, alcoolisme
La rifampicine, l'isoniazide, le pyrazinamide et l'éthambutol sont métabolisés dans le foie. Des taux élevés de transaminases, supérieurs à la limite supérieure de la normale (LSN), se produisent généralement. Le dysfonctionnement hépatique qui peut survenir au cours des premières semaines de traitement revient généralement à la normale spontanément, sans interruption de traitement, et généralement au troisième mois de traitement.
Avec la rifampicine, bien que de légères élévations des enzymes hépatiques soient courantes, la jaunisse clinique ou les signes d'hépatite sont rares. Chez les patients prenant à la fois de l'isoniazide et de la rifampicine, un schéma cholestatique avec une augmentation de la phosphatase alcaline suggère que la rifampicine est l'agent causal, tandis qu'une augmentation des transaminases peut être causée par l'isoniazide, ou la rifampicine, ou le pyrazinamide, ou l'Association des trois agents.
Les Patients présentant une insuffisance hépatique doivent être traités avec prudence et sous surveillance médicale stricte.
Chez ces patients, une surveillance attentive de la fonction hépatique, en particulier de la transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT/ALAT) et de la transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT/ASAT) doit être effectuée avant le traitement et répétée une fois par semaine ou quinze jours pendant le traitement. Si des signes de lésions hépatocellulaires apparaissent, Rimstar doit être retiré.
Une augmentation modérée des taux de bilirubine et / ou de transaminase n'est pas en soi une indication d'interruption du traitement
L'interruption du traitement par l'isoniazide est recommandée en cas d'ictère clinique ou de transaminases supérieures à 3 fois la LSN. La combinaison médicale fixe, Rimstar, doit être remplacée par des formulations de composants individuels de rifampicine, d'isoniazide, de pyrazinamide et de chlorhydrate d'éthambutol afin de faciliter le traitement dans ces circonstances cliniques.
Le retrait de la rifampicine, du pyrazinamide et de l'éthambutol est recommandé si la fonction hépatique ne revient pas à la normale ou si les transaminases dépassent 5 fois la LSN. La combinaison médicale fixe, Rimstar, doit être remplacée par des formulations de composants individuels afin de faciliter le traitement dans ces circonstances cliniques.
L'utilisation de l'isoniazide doit être soigneusement surveillée chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique. Une hépatite grave et parfois mortelle causée par l'isoniazide peut survenir et se développer même après plusieurs mois de traitement. L'hépatotoxicité associée au traitement par l'isoniazide (que l'on pense être causée par le métabolite diacétylhydrazine) est rare chez les patients jusqu'à l'âge de 20 ans, mais plus fréquente avec l'âge et affectant jusqu'à 3% des patients âgés de plus de 50 ans. L'incidence d'hépatotoxicité sévère peut être minimisée par une surveillance attentive de la fonction hépatique. Les Patients doivent être surveillés en ce qui concerne l'apparition de symptômes prodromiques de l'hépatite, tels que fatigue, faiblesse, malaise, anorexie, nausée ou vomissement. Si ces symptômes apparaissent ou si des signes de lésions hépatiques sont détectés, le traitement doit être interrompu rapidement. L'utilisation continue de Rimstar chez ces patients peut entraîner une forme plus grave de lésions hépatiques
Chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique, ainsi que chez les alcooliques chroniques et les patients sous-alimentés, les avantages thérapeutiques du traitement par Rimstar doivent être comparés aux risques possibles. Si un traitement anti-tuberculeux est jugé nécessaire, la posologie de la rifampicine, de l'isoniazide, du pyrazinamide et de l'éthambutol peut devoir être modifiée et Rimstar ne doit pas être utilisé chez ces patients car il n'est possible d'ajuster la posologie qu'en administrant séparément la rifampicine, l'isoniazide, le pyrazinamide et l'éthambutol.
Pour les patients sous-alimentés ou âgés, une supplémentation en pyridoxine (vitamine B6) peut être utile, car l'isoniazide à fortes doses peut entraîner une carence en pyridoxine (vitamine B6).
Altération de la fonction rénale
Dans l'insuffisance rénale sévère, l'élimination de l'isoniazide, du pyrazinamide et de l'éthambutol peut être retardée conduisant à une plus grande exposition systématique, ce qui peut entraîner une augmentation des effets indésirables. Rimstar doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clarté de la créatinine 30-60 ml/min).
La goutte
Le Pyrazinamide et l'éthambutol doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant des antécédents de goutte. Une surveillance régulière de l'acide urique sérique doit être entreprise. Le traitement par Rimstar doit être arrêté en cas d'arthrite goutteuse.
Hématologie
La numération formule sanguine complète doit être surveillée pendant le traitement prolongé et chez les patients présentant des troubles hépatiques. La rifampicine doit être retirée définitivement en cas de thrombocytopénie ou de purpura. La possibilité que le pyrazinamide ait un effet indescriptible sur le temps de coagulation sanguine ou l'intégrité vasculaire doit être gardée à l'esprit chez les patients hémoptysiques.
Le diabète sucré
Une difficulté accrue a été rapportée dans le contrôle du diabète sucré lorsque de tels patients reçoivent de l'isoniazide.
Épilepsie
Les Patients souffrant de troubles convulsifs doivent être surveillés pendant le traitement par Rimstar en raison des effets neurotoxiques de l'isoniazide et du chlorhydrate d'éthambutol.
Neuropathie
Des précautions doivent être prises chez les sujets atteints de névrite périphérique ou optique. Un examen neurologique régulier est nécessaire avec un soin particulier chez les patients ayant des antécédents d'abus d'alcool. L'utilisation de pyridoxine (vitamine B6) peut prévenir ou diminuer la neuropathie due au traitement par l'isoniazide, en particulier chez les personnes âgées et les patients malnutris. La Pyridoxine doit être administrée conformément aux directives officielles.
Contraception
Des moyens de contraception non hormonaux supplémentaires doivent être utilisés pour prévenir la possibilité d'une grossesse pendant le traitement par la rifampicine.
L'alcool
Les Patients doivent s'abstenir d'alcool pendant le traitement par Rimstar.
Les tests de laboratoire
La numération globulaire complète, les tests de la fonction hépatique (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT), les tests de la fonction rénale et la surveillance de l'acide urique sérique doivent être effectués avant le traitement et à intervalles réguliers pendant le traitement. L'examen oculaire hne recommande pendant le traitement par le chlorhydrate d'éthambutol.
Médicaments concomitants
La rifampicine est un inducteur puissant du système cytochrome P450 et peut augmenter le métabolisme des médicaments administrés de manière concomitante, ce qui entraîne des niveaux plasmatiques sous-thérapeutiques et un manque d'effet. Les médicaments éliminés par métabolisme hépatique ne doivent être utilisés en association avec Rimstar que si le taux plasmatique ou la réponse clinique / les effets indésirables peuvent être surveillés et si la dose peut être ajustée de manière adéquate.
L'utilisation concomitante des médicaments suivants avec Rimstar n'est pas recommandée: névirapine, simvastatine, contraceptifs oraux et ritonavir (une réduction marquée de la concentration plasmatique peut se produire en cas d'administration de faibles doses de rappel).
La rifampicine a des propriétés d'injection enzymatique qui peuvent améliorer le métabolisme des substrats endogènes, y compris les hormones surréniques, les hormones thyroïdiennes et la vitamine D. des rapports isolés ont associé une exacerbation de la porphyrie à l'administration de la rifampicine.
Rimstar a une influence mineure à modérée sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines.
Les effets irréversibles de l'éthambutol, tels que confusion, désorientation, hallucinations, vertiges, malaises et troubles visuels (vision floue, daltonisme rouge-vert, perte de vision) peuvent altérer la capacité du patient à conduire ou à utiliser des machines.
Effets indésirables de la rifampicine qui peuvent survenir pendant un traitement continu quotidien ou intermittent
Troubles du système sanguin et lymphatique Rare: leucopénie transitoire, éosinophilie, agranulocytose. La thrombocytopénie et le purpura thrombocytopénique sont rencontrés plus fréquemment avec un traitement intermittent qu'avec un traitement quotidien continu, au cours duquel ils ne survivent que dans des cas très soignés. Lorsque l'administration de rifampicine a été poursuivie après l'apparition du purpura, des hémorragies cérébrales et des décès ont été rapportés. Hémolyse, anémie hémolytique. Une coagulation intravasculaire disséminée a également été rapportée. Troubles endocriniens rares: troubles menstruels (dans les cas extrêmes)Effets indésirables de la rifampicine survenant principalement pendant le traitement intermittent ou lors de la reprise du traitement après une interruption temporaire
Chez les patients prenant de la rifampicine autrement que sur une base quotidienne ou chez ceux reprenant le traitement par le médicament après une interruption temporaire, un syndrome pseudo-grippal peut survenir, celui-ci étant très probablement d'origine immunopathologique. Il se caractérise par de la fièvre, des frissons et éventuellement des maux de tête, des vertiges et des douleurs musculo-squelettiques. Dans de rares cas, ce syndrome de type œflu peut être suivi d'une thrombocytopénie, d'un purpura, d'une dyspnée, d'attaques de type asthme, d'une anémie hémolytique, d'un choc et d'une insuffisance rénale aiguë. Ces complications graves peuvent, cependant, également s'installer soudainement sans précéder le syndrome de type œflu, principalement lorsque le traitement est repris après une interruption temporaire ou lorsque la rifampicine n'est administrée qu'une fois par semaine à fortes doses (>25 mg / kg). Lorsque la rifampicine est administrée à des doses plus faibles (600 mg) 2 à 3 fois par semaine, le syndrome est rencontré moins fréquemment, son incidence étant alors comparable à celle observée lors de la prise quotidienne de médicaments
Effets indésirables de l'isoniazide
Des doses élevées peuvent augmenter la fréquence des crises chez les épileptiques troubles vasculaires Fréquence indéterminée: vascularite troubles gastro-intestinaux fréquence: nausées, vomissements, détresse épigastrique Fréquence indéterminée: pancréatite troubles hépatobiliaires fréquence: troubles de la fonction hépatique (élévation généralement légère et transitoire du taux sérique de transaminases). Les symptômes prodromiques les plus courants sont l'anorexie, les nausées, les vomissements, la fatigue, le malaise et la faiblesse. Peu fréquents: hépatite Rare: hépatite sévère très rare: hépatite fulminante affections cutanées et des tissus sous-cutanés Rare: nécrolyse épidermique toxique, éosinophilie symptômes systémiques troubles généraux et affections au site d'administration fréquents: réactions allergiques et autres, telles que l'exanthème médical et la fièvre Rare: réactions allergiques et autres, telles que sécheresse de la peau peau peau bouche, brûlures d'estomac, troubles de la miction, syndrome rhumatismal, signes et symptômes semblables au lupus érythémateux, pellagre, adénopathie, acné.Effets indésirables du pyrazinamide
Troubles du système sanguin et lymphatique Rare: thrombocytopénie, anémie sidéroblastique, effets irréversibles sur les mécanismes de coagulation sanguine, splénomégalie troubles gastro-intestinaux fréquents: nausée, vomissement, anorexie, douleurs abdominales troubles hépatobiliaires fréquents: augmentation modérée et transitoire du taux sérique de transaminases au cours de la phase précoce du traitement. Porphyrie Rare: une hépatotoxicité sévère semble liée à la doseEffets indésirables de l'éthambutol
Troubles du système sanguin et lymphatique Rare: thrombocytopénie, leucopénie troubles psychiatriques Peu fréquents: Hallucinations troubles du système nerveux Peu fréquents: vertiges, désorientation, confusion, céphalées, malaises Rare: névrite périphérique (engourdissement, picotement ,douleur brûlante ou faiblesse des mains ou des pieds). Affections oculaires rares: névrite optique rétrobulbaire Dose-dépendante (vision floue, douleur oculaire, daltonisme rouge-vert, perte de la vision). Troubles gastro-intestinaux Peu fréquents: douleurs abdominales, perte d'appétit, nausées et vomissements, anorexie troubles cutanés et des tissus sous-cutanés Peu fréquents: prurit, urticaire, éruption cutanée troubles rénaux et urinaires Peu fréquents: hyperuricémie pouvant entraîner une arthrite goutteuse aiguë (frissons. Troubles généraux et affections au site D'administration Rare: hypersensibilité (éruption cutanée, fièvre, douleurs articulaires), réactions anaphylactiquesDéclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'Autorisation du médicament. Il permet une surveillance continuer du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune (www.mhra.gov.uk/yellowcard).
Rifampicine
Les signes et les Symptômes:
Des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, un prurit, des maux de tête et une létargie croissante surviendront probablement peu de temps après l'ingestion aiguë
La dose minimale aiguë létale ou toxique n'est pas bien établie. Cependant, des surdoses aiguës non fatales chez l'adulte ont été rapportées avec des doses allant de 9 à 12 g de rifampicine. Des surdoses aiguës mortelles chez l'adulte ont été rapportées avec des doses allant de 14 à 60 g. l'alcool ou des antécédents d'abus d'alcool ont été impliqués dans certains des cas mortels et non mortels.
Des surdoses non fatales de 100 mg/kg pour une à deux doses ont été rapportées chez des enfants âgés de 1 à 4 ans.
Gestion:
Des mesures de soutien intensifs devraient être instituées et les symptômes individuels traités de l'ua de la fourrure et à mesure qu'ils apparaissent. Étant donné que des nausées et des vomissements sont susceptibles d'être présents, un lavage gastrique est probablement préférable à l'injection de vomissements. Après l'évacuation du contenu gastrique, l'instillation de suspension de charbon actif dans l'estomac peut aider à absorber tout médicament restant du tractus gastro-intestinal. Des médicaments antiémétiques peuvent être nécessaires verser contrôler les nausées et les vomissements sévères. La diurèse Active (avec un apport et un rendu mesurés) aidera à favoriser l'extraction du médicament. L'hémodialyse peut être utile chez certains patients
Isoniazide
Toxicité: la toxicité est potentielle par l'alcool. La Dose létale 80 à 150 mg / kg de poids corporel. 5 g à 15 ans ont entraîné une intoxication mortelle. 900 mg à 8 ans ont entraîné une intoxication modérée. 2-3 g à 3 ans ont entraîné une intoxication grave. 3 g à 15 ans et 5 à 7,5 g à des adultes ont entraîné une intoxication extrêmement grave.
Symptômes: les symptômes typiques sont les convulsions et l'acidose métabolique, la cétonurie, l'hyperglycémie. En outre, myoclonie périorbitaire, vertiges, acouphènes, tremblements, hyperréflexie, paresthésies, hallucinations, troubles de la conscience. Dépression respiratoire, apnée. Tachycardie, arythmies, de l'hypotension. Des nausées, des vomissements. Fièvre, rhabdomyolyse, CIVD, hyperglycémie, hyperkaliémie. Atteinte hépatique.
Des Doses d'isoniazide supérieures à 10 mg/kg peuvent affecter négativement le système nerveux, par exemple sous la forme d'une neuropathie périphérique, et ainsi altérer la capacité du patient à conduire ou à faire fonctionner des machines.
Prise en charge: si elle est autorisée, évacuation de l'estomac (à condition que le patient ne présente pas de convulsions), charbon de bois. Des échantillons de sang doivent être prélevés pour la détermination immédiate des gaz sanguins, des électrolytes, du pain, du glucose, etc. En cas de convulsions et d'acidose métabolique, la pyridoxine est administrée à raison de 1 g par g d'isoniazide. En cas de convulsions et de dose inconnue, 5 g de pyridoxine sont administrés par voie iv. En l'absence de crises, 2-3 g de pyridoxine sont administrés à titre prophylactique par voie intraveineuse. La Pyridoxine doit être diluée pour réduire l'irritation vasculaire et est administrée pendant 30 minutes via une pompe à perfusion ou une seringue. La dose hne répétée si nécessaire. Le diazépam potentialise l'effet de la pyridoxine. Une dose élevée de diazépam may also être essayée verser lutter contre les convulsions si la pyridoxine n est pas disponible. Dans les cas graves, la thérapie respiratoire. Correction de l'acidose métabolique et des perturbations électriques. Assurer une bonne diurèse. Hémodialyse ou hémoperfusion en cas d'intoxication extrêmement grave. Traitement symptomatique
Pyrazinamide
Anomalies des tests de la fonction hépatique, hyperuricémie.
Ethambutol
Perte d'appétit, troubles gastro-intestinaux, fièvre, maux de tête, vertiges, confusion, hallucinations.
Classe pharmacothérapeutique: combinaisons de médicaments pour le traitement de la tuberculose (rifampicine, pyrazinamide, éthambutol et isoniazide).
Code ATC: J04A M06.
La rifampicine est un antibiotique de la rifamycine. L'isoniazide, le pyrazinamide et l'éthambutol sont des agents antituberculeux bactéricides.
Mécanisme d'action
Rifampicine exerts, both in vitro and in vivo bactericidal effects on Mycobacterium tuberculosis. It also exhibits variable activity against other atypical species of Mycobacterium.
In vivo rifampicin exerts its bacterial effect not only on micro-organisms in the extracellular spaces but also on those located intracellularly.
La rifampicine inhibe l'ARN polymérase dépendante de l'ADN des souches bactériennes sensibles, mais sans affecter les systèmes enzymatiques de l'hôte.
Isoniazide exerts a bactericidal effect mainly on rapidly growing populations of Mycobacterium tuberculosis. Its mechanism of action is probably based chiefly on inhibition of mycolic acid synthesis, mycolic acid being an important constituent of the mycobacterial cell wall.
Pyrazinamide: The exact mechanism of action is unknown. In vitro and in vivo studies have demonstrated that pyrazinamide is only active at a slightly acidic pH (pH 5.5).
Ethambutol: The mechanism of action is not fully known. It diffuses into mycobacteria and appears to suppress multiplication by interfering with RNA synthesis. It is effective only against mycobacteria that are actively dividing.
Sensibilité
La rifampicine à des concentrations de 0,005 à 0,2 µg / ml inhibe la croissance de M. tuberculosis in vitro. La rifampicine augmente l'activité in vitro de la streptomycine et de l'isoniazide contre M. tuberculosis, mais pas celle de l'éthambutol.
L'isoniazide est bactériostatique pour les bactéries  € œdormantâ € mais mais est bactéricide pour les micro-organismes à division rapide. La concentration tuberculostatique minimale est de 0,025 à 0,05 µg/ml.
Le micro pyrazinamide pour M. tuberculosis se situe entre 12,5 et 20 µg/ml.
Le micro D'éthambutol pour M. tuberculosis déterminé dans divers types de milieux liquides et solides varie de 0,5 à 2 µg/ml. L'effet antimicrobien de l'éthambutol est retardé d'au moins 24 heures et le degré d'inhibition peut être attribuée plutôt à la durée d'exposition qu'à l'augmentation des concentrations dans le milieu.
Une fois la phase intensive initiale du traitement terminée, le traitement peut être poursuivi quotidiennement avec l'association rifampicine-isoniazide.
Ce régime (phase intensive initiale suivie d'un traitement en phase de continuation) est approprié en cas de nouveaux patients tuberculeux, en cas de rechute, en cas de traitement après interruption ou échec du traitement.
Les taux de résistance suivants ont été observés dans de nouveaux cas de tuberculose pulmonaire (patients jamais traités) dans les pays de L'UE et de L'EEE (données selon le rapport de Surveillance ECDC, 2012):
Résistance à l'Agent isoniazide 7,8% (plage: 0 - 31,3%) rifampicine 3,0% (plage: 0 - 19,1%) isoniazide et rifampicine (multirésistance aux médicaments) 2,6% (plage: 0 - 18,6%) éthambutol Aucune donnée fournie Pyrazinamide Aucune donnée fournieTuberculose extrapulmonaire
Le traitement de la tuberculose extrapulmonaire par chimiothérapie de courte durée est recommandé par l'OMS, l'UIATLD et plusieurs comités nationaux comme l'American Thoracic Society, bien qu'il n'y ait pas eu les mêmes types d'essais soigneusement menés pour la tuberculose extrapulmonaire que pour la tuberculose pulmonaire.
Rifampicine
La rifampicine est bien absorbée lorsqu'elle est prise à jeune. Le taux et l'étendue de l'absorption sont diminués lorsqu'ils sont pris avec de la nourriture. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 h après l'administration. La rifampicine hne rapidement distribuée dans tout le corps. La concentration dans le liquide céphalo-rachidien est, cependant, généralement faible, sauf dans la méningite. Le volume de distribution est d'environ 55 L. La liaison aux protéines hne élevée (80%). La rifampicine est désacétylée en métabolite actif désacétylrifampicine. La rifampicine et la désacétylrifampicine sont excrétées dans la bile et la rifampicine subit des nations unies recyclage entérohépatique. Environ 10% de la dose hne excrétée sous forme inchangée dans l''urine.
La demi-vie d'élimination hne initialement de 3 à 5 heures, diminuant à 2-3 heures sur l'administration répétée. Le taux d'élimination est augmenté pendant les 6 à 10 premiers jours de traitement, en raison de l'auto-induction des enzymes oxydatives microsomales hépatiques. Après de fortes doses, l'excrétion peut être plus lente en raison de la saturation de l'excrétion biliaire.
Isoniazide
L'isoniazide hne rapidement absorbé après administration orale. Le taux et l'étendue de l'absorption sont diminués lorsqu'ils sont pris avec de la nourriture. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1-2 h après une dose. L'isoniazide hne largement distribué dans la plupart des fluides corporels et des tissus. Le volume de distribution est d'environ 43 L. La liaison aux protéines hne très faible, environ 0 à 10%. L'isoniazide hne acétylé par la N-acétyltransférase en N-acétylisoniazide. Il est attenante biotransformé en acide isonicotinique et en monoacétylhydrazine. La monoacétylhydrazine est associée à une hépatotoxicité par la formation d'un métabolite intermédiaire réactif. Le taux d'acétylation est généralement déterminé
La demi-vie est généralement comprise entre 1 et 4 heures, mais peut varier entre 0,5 et 6 heures, en fonction du taux d'acétylation. Environ 75-95% de la dose est excrétée par les rênes dans les 24 heures, principalement sous forme de métabolites inactifs n-acétylisoniazide et acide isonicotinique.
Pyrazinamide
Le Pyrazinamide est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal. L'absorption n'est pas affectée par l'apport alimentaire concomitant. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1-2 heures chez les adultes et environ 3 heures chez les enfants. Le Pyrazinamide hne rapidement distribué dans tout le corps. Le Pyrazinamide est hydrolysé par une désaminase microsomique en acide pyrazinoïque, un métabolite actif, puis hydroxylé par la xanthine oxydase en acide 5-hydroxypyrazinoïque. Le Pyrazinamide est excrété par voie rénale, principalement sous forme de métabolites. Seulement 3% de la dose hne excrétée sous forme inchangée dans l''urine. La demi-vie est d'environ 10 heures
Ethambutol
L'éthambutol est bien absorbé après administration orale. La biodisponibilité est d'environ 80%. L'absorption n'est pas affectée par l'apport alimentaire concomitant. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 2-4 heures après la dose. L'éthambutol hne largement distribué dans la plupart des tissus. Il n'est pas distribué dans le liquide céphalo rachidien. Cependant, chez les patients atteints de méningite tuberculeuse, la concentration dans le liquide céphalo-rachidien peut atteindre des niveaux thérapeutiques. Les Concentrations dans les érythrocytes sont 2 à 3 fois plus élevées que dans le sérum. La liaison aux protéines hne faible (de 20 à 30%). Le volume de distribution est d'environ 20 L. Ce médicament hne métabolisé dans le foie, jusqu'à 15% en métabolites inactifs. La demi-vie de l'éthambutol est de 3 à 4 heures, mais augmente jusqu'à 8 heures chez les patients présentant une insuffisance rénale. Jusqu'à 80% excrétées par voie rénale dans les 24 heures (au moins 50% inchangée et jusqu'à 15% sous forme de métabolites inactifs). Environ 20% sont excrétées sous forme inchangée dans les fèces
Caractéristiques dans les groupes à risque Spéciaux
Rifampicine
En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie d'élimination est prolongée à des doses supérieures à 600 mg par jour (10 mg/kg).
Isoniazide
Dans les acétylateurs lents présentant une insuffisance rénale sévère, une accumulation d'isoniazide peut survenir.
Pyrazinamide
Les Patients présentant une insuffisance cirrhotique hépatique présentent une réduction marquée de la clairance du pyrazinamide et une augmentation de la demi-vie.).
Il n'existe aucune information concernant la pharmacocinétique du pyrazinamide dans l'insuffisance rénale. Le Pyrazinamide hne éliminé du sang par hémodialyse.
Ethambutol
La demi-vie d'élimination de l'éthambutol est augmentée chez les patients présentant une insuffisance rénale, ce qui peut nécessiter un ajustement de la posologie. L'éthambutol n'est pas éliminé du sang par hémodialyse.
Combinaisons de médicaments pour le traitement de la tuberculose (rifampicine, pyrazinamide, éthambutol et isoniazide).
Rifampicine
Chez la souris femelle, une augmentation significative des hépatomes a été observée après 1 an de traitement par la rifampicine en quantités équivalentes à 2 à 10 fois les doses cliniques maximales. Chez la souris d'une autre souche et chez le rat, les études de cancérogénicité se sont révélées négatives.
On pense que la rifampicine n'est pas mutagène chez les bactéries, Drosophilia melanogaster ou souris in vivo. Une augmentation des ruptures de chromatides a été notée lorsque des cultures de cellules sanguines entières ont été traitées avec de la rifampicine. La rifampicine possède un potentiel immunosuppresseur chez le lapin, la souris, le rat, le cobaye, les lymphocytes humains in vitro et chez l'homme.
Chez les rats, les souris et les lapins gravides, un effet embryotoxique non spécifique s'est produit après des doses supérieures à 150 mg/kg par jour. Chez le rat et la souris, une augmentation de la fréquence du spina bifida et de la fente palatine a été observée dans la même plage de doses.
Isoniazide
L'isoniazide a un faible effet génotoxique direct et est une substance promutagène par la formation des métabolites toxiques hydrazine et acétyl hydrazine par activation métabolique. Les modifications chromosomiques n'ont pas été documentées dans les lymphocytes de patients traités par l'isoniazide, tandis qu'une fréquence accrue de modifications chromosomiques a été documentée en relation avec un traitement combiné.
Des données contradictoires sont rapportées sur le potentiel des isoniazides à induire des effets tératogènes dans les modèles animaux. L'isoniazide peut exercer une embryocidal effet. Aucun effet sur la fécondité n'a été noté.
Des preuves limitées montrent que l'isoniazide produit des tumeurs pulmonaires chez la souris après divers modes d'administration. Les preuves disponibles de l'exposition humaine n'ont pas suggéré que l'isoniazide soit cancérogène chez l'homme aux doses applicables au traitement et à la prophylaxie de la tuberculose.
Pyrazinamide
Le Pyrazinamide n'a pas été trouvé cancérogène chez le rat ou la souris mâle alors qu'aucune conclusion n'était possible pour la souris femelle. Le Pyrazinamide n'a pas été mutagène dans le test bactérien d'Ames, mais a induit des aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains.
Ethambutol
Des résultats contradictoires sont disponibles sur la génotoxicité (négatif dans les cultures de cellules lymphocytaires humaines, positif dans les micronoyaux de souris). Chez la souris, l'éthambutol administré en association avec le nitrite de sodium a entraîné une augmentation de la fréquence des lymphomes et des tumeurs pulmonaires, tandis que l'éthambutol seul n'a pas entraîné d'augmentation de la fréquence des tumeurs.
Une fente palatine, une exencéphalie et des anomalies de la colonne verte ont été observées à fortes doses dans des études de toxicité pour la reproduction chez la souris. Des études chez le rat et le lapin ont montré que l'éthambutol à fortes doses provoque des anomalies mineures des vertèbres cervicales et de la monophtalmie, des défauts de réduction des membres, des lèvres de lièvre et une fente palatine chez la progéniture.
Non applicable.
Pas d'exigences particulières..