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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 20.03.2022
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ZENAPAX (daclizumab) se suministra en viales de vidrio de un solo uso. Cada vial contiene 25 mg de daclizumab in5 ml de solución (NDC 0004-0501-09). Los viales deben almacenarse entre ellos las temperaturas de 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F); no agitar o congelar. Proteja la solución sin diluir contra la luz directa. Medicación diluida es estable durante 24 horas a 4 ° C o durante 4 horas a temperatura ambiente.
Roche Pharmaceuticals, Hoffmann - La Roche Inc, 340 Kingsland Street, Nutley, Nueva Jersey 07110-1199. Revisado: septiembre de 2005 Copyright 1999-2005. FDA Rev fecha: 15/09/2005
ZENAPAX (daclizumab) está indicado para la profilaxis del rechazo agudo de órganos en pacientes que reciben trasplantes renales. Se usa como parte de un régimen inmunosupresor que incluye ciclosporina y corticosteroides.
La eficacia de ZENAPAX (daclizumab) para la profilaxis del rechazo agudo en los receptores de otros aloinjertos de órganos sólidos no se ha demostrado.
ZENAPAX (daclizumab) se usa como parte de un régimen inmunosupresor que incluye ciclosporina y corticosteroides. La dosis recomendada para ZENAPAX (daclizumab) en adultos y pediátricos pacientes es 1.0 mg / kg (ver PRECAUCIONES: Pediátricas Utilizar). El volumen calculado de ZENAPAX (daclizumab) debe mezclarse con 50 ml de estéril 0.9% de solución de cloruro de sodio y administrado a través de una vena periférica o central durante un período de 15 minutos.
Según los ensayos clínicos, el curso estándar de la terapia con ZENAPAX (daclizumab) es de cinco dosis. La primera dosis no debe administrarse más de 24 horas antes del trasplante. Las cuatro dosis restantes deben administrarse a intervalos de 14 días.
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal grave. No se requieren ajustes de dosis basados en otras covariables identificadas (edad, sexo, proteinuria, raza) para pacientes con aloinjerto renal. No hay datos disponibles para la administración en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Instrucciones de administración
- ZENAPAX (daclizumab) NO ES PARA INYECCIÓN DIRECTA El volumen calculado debería. diluirse en 50 ml de solución estéril de cloruro de sodio al 0,9% antes de la intravenosa administración a pacientes. Al mezclar la solución, invierta suavemente la bolsa para evitar la espuma; NO AGITAR.
- Los productos farmacéuticos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración. Si hay partículas presentes o la solución coloreada, no usar.
- Se debe tener cuidado para garantizar la esterilidad de la solución preparada, ya que El medicamento no contiene conservantes antimicrobianos ni bacteriostáticos agentes.
- ZENAPAX (daclizumab) es una solución incolora que se proporciona como un vial de un solo uso; cualquier no utilizado parte de la droga debe desecharse.
- Una vez que se prepara la infusión, debe administrarse por vía intravenosa dentro de las 4 horas. Si debe mantenerse por más tiempo, debe refrigerarse entre ellos 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F) hasta 24 horas. Después de 24 horas La solución preparada debe desecharse.
- No hay incompatibilidad entre ZENAPAX (daclizumab) y cloruro de polivinilo o polietileno Se han observado bolsas o equipos de infusión. No hay datos disponibles sobre La incompatibilidad de ZENAPAX (daclizumab) con otras sustancias farmacológicas. Otras sustancias farmacológicas no debe agregarse ni infundirse simultáneamente a través de la misma vía intravenosa línea.
- ZENAPAX (daclizumab) solo debe ser administrado por personal de atención médica capacitado en la administración del medicamento que tiene disponible laboratorio adecuado y Recursos médicos de apoyo.
ZENAPAX (daclizumab) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a daclizumab o
a cualquier componente de este producto.
ADVERTENCIAS
(ver ADVERTENCIA en caja)
El uso de ZENAPAX (daclizumab) como parte de un régimen inmunosupresor que incluye ciclosporina micofenolato mofetilo y corticosteroides pueden estar asociados con un aumento en mortalidad. En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de ZENAPAX (daclizumab) para la prevención del rechazo de aloinjerto en 434 receptores de trasplante cardíaco recibiendo ciclosporina concomitante, micofenolato mofetilo y corticosteroides la mortalidad a los 6 y 12 meses aumentó en aquellos pacientes que recibieron ZENAPAX (daclizumab) en comparación con los que recibieron placebo (7% frente a 5%, respectivamente a los 6 meses; 10% vs 6% respectivamente a los 12 meses). Algunos, pero no todos, del aumento de la mortalidad parecía relacionado con una mayor incidencia de infecciones graves. Uso concomitante de la terapia con anticuerpos anti-linfocitos también puede ser un factor en algunos de los fatales infecciones.
ZENAPAX (daclizumab) debe administrarse bajo supervisión médica calificada. Se debe informar a los pacientes sobre los beneficios potenciales de la terapia y los riesgos asociados con la administración de la terapia inmunosupresora.
Mientras que la incidencia de trastornos linfoproliferativos e infecciones oportunistas en el ensayo clínico limitado, la experiencia no fue mayor en pacientes tratados ZENAPAX (daclizumab) en comparación con pacientes tratados con placebo, pacientes inmunosupresores la terapia tiene un mayor riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos y infecciones oportunistas y deben controlarse en consecuencia.
Hipersensibilidad
Se han observado reacciones de hipersensibilidad graves, agudas (inicio dentro de las 24 horas), incluida la anafilaxia, tanto en la exposición inicial a ZENAPAX (daclizumab) como después de la reexposición. Estas reacciones pueden incluir hipotensión, broncoespasmo, sibilancias, edema laríngeo, edema pulmonar, cianosis, hipoxia, paro respiratorio, arritmia cardíaca, paro cardíaco, edema periférico, pérdida de conciencia, fiebre, erupción cutánea, urticaria, diaforesis, prurito y / o reacciones en el lugar de la inyección. . Si se produce una reacción de hipersensibilidad grave, la terapia con ZENAPAX (daclizumab) debe suspenderse permanentemente. Los medicamentos para el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad severas, incluida la anafilaxia, deben estar disponibles para su uso inmediato. Los pacientes previamente administrados ZENAPAX (daclizumab) solo deben volver a exponerse a un curso posterior de terapia con precaución. Se desconocen los riesgos potenciales de dicha readministración, específicamente aquellos asociados con la inmunosupresión.
PRECAUCIONES
General
No se sabe si el uso de ZENAPAX (daclizumab) tendrá un efecto a largo plazo sobre la capacidad del sistema inmunitario para responder a los antígenos encontrados por primera vez durante la inmunosupresión inducida por ZENAPAX (daclizumab).
La readministración de ZENAPAX (daclizumab) después de un curso inicial de terapia no se ha estudiado en humanos. Se desconocen los riesgos potenciales de dicha readministración, específicamente aquellos asociados con la inmunosupresión y / o la aparición de anafilaxia / reacciones anafilactoides.
Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad
Los estudios a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico de ZENAPAX (daclizumab) no lo han hecho ha sido realizado. ZENAPAX (daclizumab) no fue genotóxico en el ames o el cromosómico V79 ensayos de aberración, con o sin activación metabólica. El efecto de ZENAPAX (daclizumab) sobre fertilidad no se conoce, porque los estudios de reproducción animal no lo han sido realizado con ZENAPAX (ver ADVERTENCIAS y ADVERSO REACCIONES).
Embarazo
Embarazo Categoría C: Un estudio preclínico de toxicidad del desarrollo con ZENAPAX (daclizumab) ha mostrado un mayor riesgo de pérdida prenatal temprana en cynomolgus monos en comparación con placebo. Sin embargo, la experiencia clínica de ZENAPAX (daclizumab) expuesta los embarazos aún son limitados. En general, se sabe que las moléculas de IgG cruzan el barrera placentaria. ZENAPAX (daclizumab) no debe usarse en mujeres embarazadas a menos que sea posible El beneficio justifica el riesgo potencial para el feto. Mujeres en edad fértil debe usar un método anticonceptivo efectivo antes de comenzar la terapia con ZENAPAX (daclizumab), durante terapia, y durante 4 meses después de completar la terapia con ZENAPAX (daclizumab).
Madres lactantes
No se sabe si ZENAPAX (daclizumab) se excreta en la leche humana. Sin embargo, en estudios preclínicos de toxicidad del desarrollo con ZENAPAX (daclizumab) , cuatro de los siete monos cynomolgus lactantes recibieron un múltiplo de 5-10 veces (10mg / kg) de la dosis humana normal se encontró que secreta niveles muy bajos de ZENAPAX (daclizumab) (0.17 - 0.28% de los niveles séricos maternos) en leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, incluidos los anticuerpos humanos, y debido al potencial de reacciones adversas, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
Uso pediátrico
La seguridad y efectividad de ZENAPAX (daclizumab) se han establecido en pediatría pacientes de 11 meses a 17 años de edad. Uso de ZENAPAX (daclizumab) en este grupo de edad está respaldado por evidencia de estudios adecuados y bien controlados de ZENAPAX (daclizumab) en adultos con datos farmacocinéticos pediátricos adicionales (ver CLÍNICA FARMACOLOGÍA). Los datos del estudio farmacocinético pediátrico también fueron analizado por eficacia, inmunogenicidad y seguridad. En un estudio abierto, 60 los receptores pediátricos de trasplante renal [edad media de 10 años] recibieron el estándar agentes inmunosupresores además de un régimen de ZENAPAX (daclizumab) administrado en una dosis de 1.0 mg / kg a intervalos de 14 días para un total de 5 dosis, comenzando inmediatamente antes del trasplante. En este estudio, la incidencia combinada de rechazo agudo probado por biopsia y clínicamente presuntivo a 1 año después del trasplante fue del 17% (10/60). La supervivencia del paciente y el injerto a 1 año después del trasplante fue del 100% y 96.7%, respectivamente. Se observó la incidencia de anticuerpos anti-daclizumab (34%) en los primeros 3 meses después del trasplante fue mayor que la incidencia anterior observado en pacientes adultos (14%) (ver REACCIONES ADVERSAS : Inmunogenicidad).
El perfil de seguridad de ZENAPAX (daclizumab) en pacientes con trasplante pediátrico se demostró que es comparable con el de pacientes adultos con trasplante, con la excepción de los siguientes eventos adversos, que ocurrió con mayor frecuencia en pacientes pediátricos ( > 15% de diferencia en incidencia): diarrea, dolor postoperatorio, fiebre, vómitos, hipertensión agravada, prurito, e infecciones del tracto respiratorio superior y del tracto urinario.
No se sabe si la respuesta inmune a las vacunas, la infección y otros estímulos antigénicos administrados o encontrados durante la terapia con ZENAPAX (daclizumab) se ve afectada o si dicha respuesta permanecerá deteriorada después de la terapia con ZENAPAX.
Ver también FARMACOLOGÍA CLÍNICA y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN .
Uso geriátrico
Los estudios clínicos de ZENAPAX (daclizumab) no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Se debe tener precaución al administrar medicamentos inmunosupresores a pacientes de edad avanzada.
EFECTOS ADVERSOS
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento. Las tasas observadas en estudios clínicos pueden no reflejar las observadas en la práctica clínica. Sin embargo, la información de reacción adversa obtenida en ensayos clínicos proporciona una base para identificar eventos adversos que parecen estar relacionados con el uso del fármaco y para aproximar la tasa de ocurrencia.
La seguridad de ZENAPAX (daclizumab) se determinó en cuatro estudios clínicos de rechazo de aloinjerto renal, tres de los cuales fueron ensayos clínicos controlados aleatorios, en 629 pacientes que recibieron aloinjertos renales, de los cuales 336 recibieron ZENAPAX (daclizumab) y 293 recibieron placebo. Todos los pacientes recibieron ciclosporina y corticosteroides concomitantes. En estos ensayos clínicos, ZENAPAX (daclizumab) no pareció alterar el patrón, la frecuencia o la gravedad de las toxicidades principales conocidas asociadas con el uso de fármacos inmunosupresores.
El uso de ZENAPAX (daclizumab) se asoció con una mayor incidencia de mortalidad cuando en comparación con el placebo en un estudio grande (n = 434) aleatorizado controlado de pacientes recibir trasplantes cardíacos (ver ADVERTENCIAS y Incidencia de episodios infecciosos).
El 95% de los pacientes en el grupo tratado con placebo informaron eventos adversos y el 96% de los pacientes en el grupo tratados con ZENAPAX (daclizumab). La proporción de pacientes retirados prematuramente de los estudios combinados debido a eventos adversos fue del 8,5% en el grupo tratado con placebo y del 8,6% en el grupo tratado con ZENAPAX (daclizumab).
ZENAPAX (daclizumab) no aumentó el número de eventos adversos graves observados en comparación con el placebo. Los eventos adversos informados con mayor frecuencia fueron los trastornos gastrointestinales, que se informaron con igual frecuencia en los grupos de pacientes tratados con ZENAPAX (daclizumab) - (67%) y tratados con placebo (68%).
La incidencia y los tipos de eventos adversos fueron similares en ambos tratados con placebo pacientes y pacientes tratados con ZENAPAX (daclizumab). Los siguientes eventos adversos ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes tratados con ZENAPAX (daclizumab). Estos eventos incluyeron: Gastrointestinal Sistema: estreñimiento, náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal, pirosis dispepsia, distensión abdominal, dolor epigástrico no relacionado con los alimentos; Metabólico y nutricional: edema extremidades, edema ; Central y Sistema nervioso periférico: temblor, dolor de cabeza, mareos ; Urinario Sistema: oliguria, disuria, necrosis tubular renal; El cuerpo como un todo - General: dolor postraumático, dolor en el pecho, fiebre, dolor, fatiga; Autonómico Sistema nervioso: hipertensión, hipotensión, hipertensión agravada; Sistema respiratorio: disnea, edema pulmonar, tos ; Piel y apéndices : cicatrización de heridas deterioradas sin infección, acné; Psiquiátrico: insomnio; Sistema musculoesquelético : dolor musculoesquelético, dolor de espalda;Frecuencia cardíaca y ritmo: taquicardia; Vascular Extracardiaco: trombosis; Plaqueta, Trastornos de sangrado y coagulación: sangrado; Hemica y Linfática : linfocele.
Los siguientes eventos adversos ocurrieron en <5% y ≥ 2% de los pacientes tratados con ZENAPAX (daclizumab). Estos incluyen: Sistema gastrointestinal: flatulencia, gastritis, hemorroides;
Metabólico y Nutricional: sobrecarga de líquidos, diabetes mellitus deshidratación; Sistema urinario: daño renal, hidronefrosis, urinario hemorragia del tracto, trastorno del tracto urinario, insuficiencia renal; Cuerpo como a Todo - General : temblorosa debilidad generalizada ; Central y Sistema nervioso periférico: retención urinaria, calambres en las piernas, sensación espinosa ; Sistema respiratorio: atelectasia, congestión, faringitis, rinitis, hipoxia, rales, sonidos respiratorios anormales, derrame pleural ; Piel y apéndices : prurito, hirsutismo, erupción cutánea, sudores nocturnos, aumento de la sudoración; Psiquiátrico: depresión, ansiedad ; Sistema musculoesquelético : artralgia mialgia; Visión: visión borrosa ; Sitio de aplicación: reacción en el sitio de aplicación.
Incidencia de neoplasias malignas
Uno y 3 años después del trasplante, la incidencia de neoplasias malignas fue del 2,7% y 7.8%, respectivamente, en el grupo placebo en comparación con 1.5% y 6.4%, respectivamente en el grupo ZENAPAX (daclizumab). La adición de ZENAPAX (daclizumab) no aumentó el número de posttrasplante linfomas hasta 3 años después del trasplante. Los linfomas ocurrieron con una frecuencia de ≤ 1.5% en grupos tratados con placebo y ZENAPAX (daclizumab).
Hiperglucemia
No se observaron diferencias en los resultados anormales de las pruebas de laboratorio hematológicas o químicas entre los grupos tratados con placebo o ZENAPAX (daclizumab) con la excepción de la glucosa en sangre en ayunas. La glucosa en sangre en ayunas se midió en un pequeño número de pacientes tratados con placebo o ZENAPAX (daclizumab). Un total de 16% (10 de 64 pacientes) de los tratados con placebo y 32% (28 de 88 pacientes) de los pacientes tratados con ZENAPAX (daclizumab) tenían altos valores de glucosa en sangre en ayunas. La mayoría de estos valores altos ocurrieron el primer día después del trasplante cuando los pacientes recibieron altas dosis de corticosteroides o en pacientes con diabetes.
Incidencia de episodios infecciosos
La incidencia general de episodios infecciosos, incluidas infecciones virales, hongos infecciones, bacteriemia y septicemia, y neumonía, no fueron mayores en los pacientes tratado con ZENAPAX (daclizumab) que en pacientes tratados con placebo en ensayos de trasplante renal. En un gran estudio aleatorizado de ZENAPAX (daclizumab) utilizado para la prevención del aloinjerto rechazo en pacientes que reciben aloinjertos cardíacos, más pacientes que reciben ZENAPAX (daclizumab) experimentó infecciones graves o fatales después de 12 meses de tratamiento cuando en comparación con los que reciben placebo (10% frente a 7%, respectivamente). Los riesgos de La infección o la muerte pueden aumentar en pacientes que reciben anti-linfocitos concomitantes terapia con anticuerpos (ver ADVERTENCIAS).
Los tipos de infecciones reportadas en ensayos de trasplante renal fueron similares tanto en los grupos tratados con ZENAPAX (daclizumab) como en los tratados con placebo. La infección por citomegalovirus se informó en el 16% de los pacientes en el grupo placebo y el 13% de los pacientes en el grupo ZENAPAX (daclizumab). Una excepción fueron las celulitis y las infecciones de la herida, que ocurrieron en el 4,1% de los pacientes tratados con placebo y el 8,4% de los pacientes tratados con ZENAPAX (daclizumab). A los 1 año después del trasplante, 7 pacientes con placebo y 1 paciente tratado con ZENAPAX (daclizumab) habían muerto de una infección. A los 3 años después del trasplante, 8 pacientes con placebo y 4 pacientes tratados con ZENAPAX (daclizumab) habían muerto de infección.
Inmunogenicidad
Se detectaron títulos bajos de anticuerpos anti-idiotipo contra daclizumab en los pacientes adultos tratados con ZENAPAX (daclizumab) con una incidencia general del 14%. La incidencia de anticuerpos anti-daclizumab observados en los pacientes pediátricos fue del 34%. No se detectaron anticuerpos que afectaran la eficacia, la seguridad, los niveles séricos de daclizumab o cualquier otro parámetro clínicamente relevante examinado. Los datos reflejan el porcentaje de pacientes cuyos resultados de la prueba se consideraron positivos para los anticuerpos contra daclizumab en un ensayo ELISA y dependen en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos en el ensayo puede estar influenciada por varios factores, incluido el manejo de muestras, el momento de la recolección de muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra daclizumab con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa.
Experiencia posterior a la comercialización
Las siguientes reacciones adversas se han identificado e informado durante el uso posterior a la aprobación de ZENAPAX (daclizumab). Debido a que los informes de estas reacciones son voluntarios y la población es de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable la frecuencia de la reacción o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Reacciones de hipersensibilidad aguda grave, incluida la anafilaxia caracterizada por hipotensión, broncoespasmo, sibilancias, edema laríngeo, edema pulmonar, cianosis, hipoxia, paro respiratorio, arritmia cardíaca, paro cardíaco, edema periférico, pérdida de conciencia, fiebre, erupción cutánea, urticaria, diaforesis, prurito, y / o reacciones en el lugar de la inyección, así como el síndrome de liberación de citoquinas, se han informado durante la experiencia posterior a la comercialización con ZENAPAX (daclizumab). Se desconoce la relación entre estas reacciones y el desarrollo de anticuerpos contra ZENAPAX (daclizumab).
INTERACCIONES DE DROGAS
Los siguientes medicamentos se han administrado con ZENAPAX (daclizumab) en ensayos clínicos en pacientes con aloinjerto renal sin aumento incremental en las reacciones adversas: ciclosporina, micofenolato mofetilo, ganciclovir, aciclovir, azatioprina y corticosteroides. Existe una experiencia muy limitada en estos pacientes con el uso de ZENAPAX (daclizumab) concomitantemente con tacrolimus, muromonab-CD3, globulina antitimocitos y globulina anti-linfocitos.
En receptores de aloinjerto renal (n = 50) tratados con ZENAPAX (daclizumab) y micofenolato mofetilo, no se observó interacción farmacocinética entre ZENAPAX (daclizumab) y ácido micofenólico, el metabolito activo de micofenolato mofetilo.
Sin embargo, en un gran estudio clínico en receptores de trasplante cardíaco (n = 434), el uso de ZENAPAX (daclizumab) como parte de un régimen de inmunosupresión que incluye ciclosporina micofenolato mofetilo y corticosteroides se asociaron con un aumento de mortalidad, particularmente en pacientes que reciben anticuerpos anti-linfocitos concomitantes terapia y en pacientes que desarrollaron infecciones graves (ver ADVERTENCIAS y REACCIONES ADVERSAS: Incidencia de episodios infecciosos).
Embarazo Categoría C: Un estudio preclínico de toxicidad del desarrollo con ZENAPAX (daclizumab) ha mostrado un mayor riesgo de pérdida prenatal temprana en cynomolgus monos en comparación con placebo. Sin embargo, la experiencia clínica de ZENAPAX (daclizumab) expuesta los embarazos aún son limitados. En general, se sabe que las moléculas de IgG cruzan el barrera placentaria. ZENAPAX (daclizumab) no debe usarse en mujeres embarazadas a menos que sea posible El beneficio justifica el riesgo potencial para el feto. Mujeres en edad fértil debe usar un método anticonceptivo efectivo antes de comenzar la terapia con ZENAPAX (daclizumab), durante terapia, y durante 4 meses después de completar la terapia con ZENAPAX (daclizumab).
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento. Las tasas observadas en estudios clínicos pueden no reflejar las observadas en la práctica clínica. Sin embargo, la información de reacción adversa obtenida en ensayos clínicos proporciona una base para identificar eventos adversos que parecen estar relacionados con el uso del fármaco y para aproximar la tasa de ocurrencia.
La seguridad de ZENAPAX (daclizumab) se determinó en cuatro estudios clínicos de rechazo de aloinjerto renal, tres de los cuales fueron ensayos clínicos controlados aleatorios, en 629 pacientes que recibieron aloinjertos renales, de los cuales 336 recibieron ZENAPAX (daclizumab) y 293 recibieron placebo. Todos los pacientes recibieron ciclosporina y corticosteroides concomitantes. En estos ensayos clínicos, ZENAPAX (daclizumab) no pareció alterar el patrón, la frecuencia o la gravedad de las toxicidades principales conocidas asociadas con el uso de fármacos inmunosupresores.
El uso de ZENAPAX (daclizumab) se asoció con una mayor incidencia de mortalidad cuando en comparación con el placebo en un estudio grande (n = 434) aleatorizado controlado de pacientes recibir trasplantes cardíacos (ver ADVERTENCIAS y Incidencia de episodios infecciosos).
El 95% de los pacientes en el grupo tratado con placebo informaron eventos adversos y el 96% de los pacientes en el grupo tratados con ZENAPAX (daclizumab). La proporción de pacientes retirados prematuramente de los estudios combinados debido a eventos adversos fue del 8,5% en el grupo tratado con placebo y del 8,6% en el grupo tratado con ZENAPAX (daclizumab).
ZENAPAX (daclizumab) no aumentó el número de eventos adversos graves observados en comparación con el placebo. Los eventos adversos informados con mayor frecuencia fueron los trastornos gastrointestinales, que se informaron con igual frecuencia en los grupos de pacientes tratados con ZENAPAX (daclizumab) - (67%) y tratados con placebo (68%).
La incidencia y los tipos de eventos adversos fueron similares en ambos tratados con placebo pacientes y pacientes tratados con ZENAPAX (daclizumab). Los siguientes eventos adversos ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes tratados con ZENAPAX (daclizumab). Estos eventos incluyeron: Gastrointestinal Sistema: estreñimiento, náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal, pirosis dispepsia, distensión abdominal, dolor epigástrico no relacionado con los alimentos; Metabólico y nutricional: edema extremidades, edema ; Central y Sistema nervioso periférico: temblor, dolor de cabeza, mareos ; Urinario Sistema: oliguria, disuria, necrosis tubular renal; El cuerpo como un todo - General: dolor postraumático, dolor en el pecho, fiebre, dolor, fatiga; Autonómico Sistema nervioso: hipertensión, hipotensión, hipertensión agravada; Sistema respiratorio: disnea, edema pulmonar, tos ; Piel y apéndices : cicatrización de heridas deterioradas sin infección, acné; Psiquiátrico: insomnio; Sistema musculoesquelético : dolor musculoesquelético, dolor de espalda;Frecuencia cardíaca y ritmo: taquicardia; Vascular Extracardiaco: trombosis; Plaqueta, Trastornos de sangrado y coagulación: sangrado; Hemica y Linfática : linfocele.
Los siguientes eventos adversos ocurrieron en <5% y ≥ 2% de los pacientes tratados con ZENAPAX (daclizumab). Estos incluyen: Sistema gastrointestinal: flatulencia, gastritis, hemorroides;
Metabólico y Nutricional: sobrecarga de líquidos, diabetes mellitus deshidratación; Sistema urinario: daño renal, hidronefrosis, urinario hemorragia del tracto, trastorno del tracto urinario, insuficiencia renal; Cuerpo como a Todo - General : temblorosa debilidad generalizada ; Central y Sistema nervioso periférico: retención urinaria, calambres en las piernas, sensación espinosa ; Sistema respiratorio: atelectasia, congestión, faringitis, rinitis, hipoxia, rales, sonidos respiratorios anormales, derrame pleural ; Piel y apéndices : prurito, hirsutismo, erupción cutánea, sudores nocturnos, aumento de la sudoración; Psiquiátrico: depresión, ansiedad ; Sistema musculoesquelético : artralgia mialgia; Visión: visión borrosa ; Sitio de aplicación: reacción en el sitio de aplicación.
Incidencia de neoplasias malignas
Uno y 3 años después del trasplante, la incidencia de neoplasias malignas fue del 2,7% y 7.8%, respectivamente, en el grupo placebo en comparación con 1.5% y 6.4%, respectivamente en el grupo ZENAPAX (daclizumab). La adición de ZENAPAX (daclizumab) no aumentó el número de posttrasplante linfomas hasta 3 años después del trasplante. Los linfomas ocurrieron con una frecuencia de ≤ 1.5% en grupos tratados con placebo y ZENAPAX (daclizumab).
Hiperglucemia
No se observaron diferencias en los resultados anormales de las pruebas de laboratorio hematológicas o químicas entre los grupos tratados con placebo o ZENAPAX (daclizumab) con la excepción de la glucosa en sangre en ayunas. La glucosa en sangre en ayunas se midió en un pequeño número de pacientes tratados con placebo o ZENAPAX (daclizumab). Un total de 16% (10 de 64 pacientes) de los tratados con placebo y 32% (28 de 88 pacientes) de los pacientes tratados con ZENAPAX (daclizumab) tenían altos valores de glucosa en sangre en ayunas. La mayoría de estos valores altos ocurrieron el primer día después del trasplante cuando los pacientes recibieron altas dosis de corticosteroides o en pacientes con diabetes.
Incidencia de episodios infecciosos
La incidencia general de episodios infecciosos, incluidas infecciones virales, hongos infecciones, bacteriemia y septicemia, y neumonía, no fueron mayores en los pacientes tratado con ZENAPAX (daclizumab) que en pacientes tratados con placebo en ensayos de trasplante renal. En un gran estudio aleatorizado de ZENAPAX (daclizumab) utilizado para la prevención del aloinjerto rechazo en pacientes que reciben aloinjertos cardíacos, más pacientes que reciben ZENAPAX (daclizumab) experimentó infecciones graves o fatales después de 12 meses de tratamiento cuando en comparación con los que reciben placebo (10% frente a 7%, respectivamente). Los riesgos de La infección o la muerte pueden aumentar en pacientes que reciben anti-linfocitos concomitantes terapia con anticuerpos (ver ADVERTENCIAS).
Los tipos de infecciones reportadas en ensayos de trasplante renal fueron similares tanto en los grupos tratados con ZENAPAX (daclizumab) como en los tratados con placebo. La infección por citomegalovirus se informó en el 16% de los pacientes en el grupo placebo y el 13% de los pacientes en el grupo ZENAPAX (daclizumab). Una excepción fueron las celulitis y las infecciones de la herida, que ocurrieron en el 4,1% de los pacientes tratados con placebo y el 8,4% de los pacientes tratados con ZENAPAX (daclizumab). A los 1 año después del trasplante, 7 pacientes con placebo y 1 paciente tratado con ZENAPAX (daclizumab) habían muerto de una infección. A los 3 años después del trasplante, 8 pacientes con placebo y 4 pacientes tratados con ZENAPAX (daclizumab) habían muerto de infección.
Inmunogenicidad
Se detectaron títulos bajos de anticuerpos anti-idiotipo contra daclizumab en los pacientes adultos tratados con ZENAPAX (daclizumab) con una incidencia general del 14%. La incidencia de anticuerpos anti-daclizumab observados en los pacientes pediátricos fue del 34%. No se detectaron anticuerpos que afectaran la eficacia, la seguridad, los niveles séricos de daclizumab o cualquier otro parámetro clínicamente relevante examinado. Los datos reflejan el porcentaje de pacientes cuyos resultados de la prueba se consideraron positivos para los anticuerpos contra daclizumab en un ensayo ELISA y dependen en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos en el ensayo puede estar influenciada por varios factores, incluido el manejo de muestras, el momento de la recolección de muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra daclizumab con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa.
Experiencia posterior a la comercialización
Las siguientes reacciones adversas se han identificado e informado durante el uso posterior a la aprobación de ZENAPAX (daclizumab). Debido a que los informes de estas reacciones son voluntarios y la población es de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable la frecuencia de la reacción o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Reacciones de hipersensibilidad aguda grave, incluida la anafilaxia caracterizada por hipotensión, broncoespasmo, sibilancias, edema laríngeo, edema pulmonar, cianosis, hipoxia, paro respiratorio, arritmia cardíaca, paro cardíaco, edema periférico, pérdida de conciencia, fiebre, erupción cutánea, urticaria, diaforesis, prurito, y / o reacciones en el lugar de la inyección, así como el síndrome de liberación de citoquinas, se han informado durante la experiencia posterior a la comercialización con ZENAPAX (daclizumab). Se desconoce la relación entre estas reacciones y el desarrollo de anticuerpos contra ZENAPAX (daclizumab).
No ha habido informes de sobredosis con ZENAPAX (daclizumab). No se ha determinado una dosis máxima tolerada en pacientes. Se ha administrado una dosis de 1,5 mg / kg a los receptores de trasplante de médula ósea sin ningún evento adverso asociado.
Adultos
En ensayos clínicos con pacientes con aloinjerto renal tratados con 1 mg / kg Dosis IV de ZENAPAX (daclizumab) cada 14 días para un total de cinco dosis, concentración sérica máxima (media ± DE) aumentó entre la primera dosis (21 ± 14 µg / ml) y quinta dosis (32 22 g / ml). La concentración sérica mínima media antes del la quinta dosis fue de 7.6 ± 4.0 µg / ml. Análisis farmacocinético poblacional de los datos que utilizan un modelo abierto de dos compartimentos dieron los siguientes valores para un paciente de referencia (paciente caucásico macho de 45 años con un peso corporal de 80 kg y sin proteinuria): aclaramiento sistémico = 15 ml / hora, volumen central compartimento = 2.5 litros, volumen del compartimento periférico = 3.4 litros. El estimado la vida media de eliminación terminal para el paciente de referencia fue de 20 días (480 horas) que es similar a la vida media de eliminación terminal para IgG humana (18 a 23 días). Las estimaciones bayesianas de la vida media de eliminación terminal oscilaron entre 11 a 38 días para los 123 pacientes incluidos en el análisis de población. La influencia del peso corporal en el aclaramiento sistémico apoya la dosificación de ZENAPAX (daclizumab) en un miligramo por kilogramo (mg / kg) base. Para los pacientes estudiados, esta dosis mantuvo el fármaco exposición dentro del 30% de la exposición de referencia. Los análisis de covariables mostraron eso no hay ajustes de dosis basados en la edad, raza, sexo o grado de proteinuria requerido para pacientes con aloinjerto renal. La variabilidad entre pacientes estimada (coeficiente de variación porcentual) en el aclaramiento sistémico y el volumen central de distribución fueron 15% y 27%, respectivamente.
Pediatría
Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos en 61 pacientes pediátricos tratados con una dosis IV de 1 mg / kg de ZENAPAX (daclizumab) cada 14 días para un total de cinco dosis. Pico la concentración sérica (media ± DE) aumentó entre la primera dosis (16 ± 12 µg / ml) y quinta dosis (21 ± 14 µg / ml). El suero medio a través concentración antes de la quinta dosis fue de 5.0 ± 2.7 µg / ml. Población análisis farmacocinético de los datos utilizando un modelo abierto de dos compartimentos los siguientes valores para un paciente de referencia (paciente caucásico con un cuerpo peso de 29,7 kg): aclaramiento sistémico = 10 ml / hora, volumen del compartimento central = 2.0 litros, volumen del compartimento periférico = 1.4 litros. La terminal estimada la vida media de eliminación para el paciente de referencia fue de 13 días (317 horas). Por los pacientes estudiaron, esta dosis mantuvo la exposición al fármaco dentro del 50% de la exposición de referencia. Los análisis de covariables sugirieron que los parámetros de disposición no fueron influenciados en un grado clínicamente relevante por raza, género o grado de proteinuria. La variabilidad entre pacientes estimada (coeficiente porcentual de variación) en el aclaramiento sistémico y el volumen central de distribución fueron 30% y 40%, respectivamente.