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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 08.04.2022
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Azatioprina Generis se utiliza como antimetabolito inmunosupresor solo o, más comúnmente, en combinación con otros agentes (generalmente corticosteroides) y procedimientos que influyen en la respuesta inmune.
El efecto terapéutico puede ser evidente solo después de semanas o meses y puede incluir un efecto ahorrador de esteroides, reduciendo así la toxicidad asociada con dosis altas y uso prolongado de corticosteroides.
Azatioprina Generis en combinación con corticosteroides y/u otros agentes y procedimientos inmunosupresores, está indicado para mejorar la supervivencia de los trasplantes de órganos, como los trasplantes renales, cardíacos y hepáticos, y para reducir las necesidades de corticosteroides de los receptores de trasplante renal. Azatioprina Generis solo o más generalmente en combinación con corticosteroides y / u otros fármacos y procedimientos se ha utilizado con beneficio clínico (que puede incluir la reducción de la dosis o la interrupción de los corticosteroides) en una proporción de pacientes que sufren los siguientes:
-artritis reumatoide grave-lupus eritematoso sistémico
- dermatomiositis y polimiositis
- hepatitis activa crónica autoinmune
- pénfigo vulgar
- poliarteritis nodosa
- anemia hemolítica autoinmune
- púrpura trombocitopénica idiopática refractaria crónica
Azatioprina Generis comprimidos se utiliza como antimetabolito inmunosupresor solo o, más comúnmente, en combinación con otros agentes (generalmente corticosteroides) y procedimientos que influyen en la respuesta inmune. El efecto terapéutico puede ser evidente solo después de semanas o meses y puede incluir un efecto ahorrador de esteroides, reduciendo así la toxicidad asociada con dosis altas y uso prolongado de corticosteroides.
Azatioprina Generis, en combinación con corticosteroides y/u otros agentes y procedimientos inmunosupresores, está indicado para mejorar la supervivencia de los trasplantes de órganos, como los trasplantes renales, cardíacos y hepáticos, y para reducir las necesidades de corticosteroides de los receptores de trasplante renal.
Azatioprina Generis, ya sea solo o más generalmente en combinación con corticosteroides y / u otros fármacos y procedimientos, se ha utilizado con beneficio clínico (que puede incluir reducción de la dosis o interrupción de los corticosteroides) en una proporción de pacientes que sufren los siguientes:
artritis reumatoide grave,
lupus eritematoso sistémico,
dermatomiositis y polimiositis,
hepatitis activa crónica autoinmune,
pénfigo vulgar,
poliarteritis nodosa,
anemia hemolítica autoinmune,
púrpura trombocitopénica idiopática refractaria crónica.
Se debe consultar la literatura médica especializada para obtener orientación en cuanto a la experiencia clínica en condiciones particulares.
General
Cuando la vía oral no sea práctica, la inyección de Azatioprina Generis puede administrarse únicamente por vía intravenosa, sin embargo, esta vía debe interrumpirse tan pronto como se pueda volver a tolerar el tratamiento oral.
Posología
Azatioprina Generis debe administrarse al menos 1 hora antes o 3 horas después de la comida o la leche.
Dosis en trasplante-adultos:
Dependiendo del régimen inmunosupresor empleado, se puede administrar una dosis de hasta 5 mg/kg de peso corporal/día el primer día de tratamiento, ya sea por vía oral o intravenosa.
La dosis de mantenimiento debe oscilar entre 1-4 mg/kg/peso corporal / día y debe ajustarse de acuerdo con los requerimientos clínicos y la tolerancia hematológica.
La evidencia indica que el tratamiento con Azatioprina Generis debe mantenerse indefinidamente, incluso si solo se necesitan dosis bajas, debido al riesgo de rechazo del injerto.
Dosificación en otras condiciones - adultos:
En general, la dosis inicial es de 1-3 mg/kg de peso vivo/día, y debe ajustarse, dentro de estos límites, dependiendo de la respuesta clínica (que puede no ser evidente durante semanas o meses) y la tolerancia hematológica.
Cuando la respuesta terapéutica sea evidente, debe considerarse la reducción de la dosis de mantenimiento al nivel más bajo compatible con el mantenimiento de esa respuesta. Si no se produce mejora en el estado del paciente en 3 meses, se debe considerar la retirada del medicamento.
La dosis de mantenimiento requerida puede oscilar entre menos de 1 mg/kg de peso vivo/día y 3 mg/kg de peso vivo/día, dependiendo de la situación clínica a tratar y de la respuesta individual del paciente, incluida la tolerancia hematológica.
Población pediátrica
Trasplantes: Ver la dosis anterior en trasplante-adultos.
Otras Indicaciones:
Niños con sobrepeso
Uso en personas de edad avanzada
La experiencia en la administración de Azatioprina Generis a pacientes de edad avanzada es limitada./ o insuficiencia hepática).
Pacientes con insuficiencia renal y / o hepática
En pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, se debe considerar la reducción de la dosis.
Interacciones medicamentosas
Cuando se administran concomitantemente inhibidores de la xantina oxidasa, como alopurinol, y Azatioprina Generis, es esencial que sólo se administre el 25% de la dosis habitual de Azatioprina Generis, ya que alopurinol disminuye la tasa de catabolismo de Azatioprina Generis.
Pacientes con deficiencia de TPMT
Pacientes con variante NUDT15
Los pacientes con el gen NUDT15 mutado hereditario tienen un mayor riesgo de toxicidad grave por 6-mercaptopurina (ver 4.4). Estos pacientes generalmente requieren una reducción de la dosis, especialmente los homocigotos de la variante NUDT15 (ver 4.4). Se puede considerar la realización de pruebas genotípicas de las variantes de NUDT15 antes de iniciar el tratamiento con 6-mercaptopurina. En cualquier caso, es necesaria una estrecha monitorización de los recuentos sanguíneos.
Forma de administración
Vía oral.
El comprimido debe tomarse con al menos un vaso de líquido (200 ml).
Precauciones que deben tomarse antes de manipular o administrar el medicamento
Traslado-adultos y niños
Dependiendo del régimen inmunosupresor empleado, se puede administrar una dosis de hasta 5 mg/kg de peso corporal/día el primer día de tratamiento, ya sea por vía oral o intravenosa.
La dosis de mantenimiento debe oscilar entre 1 y 4 mg/kg de peso corporal/día y debe ajustarse de acuerdo con los requisitos clínicos y la tolerancia hematológica.
La evidencia indica que el tratamiento con Azatioprina Generis debe mantenerse indefinidamente, incluso si solo se necesitan dosis bajas, debido al riesgo de rechazo del injerto.
Dosificación en otras condiciones-adultos y niños
En general, la dosis inicial es de 1 a 3 mg/kg de peso corporal/día, y debe ajustarse, dentro de estos límites, dependiendo de la respuesta clínica (que puede no ser evidente durante semanas o meses) y la tolerancia hematológica.
Cuando la respuesta terapéutica sea evidente, debe considerarse la reducción de la dosis de mantenimiento al nivel más bajo compatible con el mantenimiento de esa respuesta. Si no se produce mejora en el estado del paciente en 3 meses, se debe considerar la retirada de Azatioprina Generis.
La dosis de mantenimiento requerida puede oscilar entre menos de 1 mg/kg de peso corporal/día y 3 mg/kg de peso corporal/día, dependiendo de la situación clínica a tratar y de la respuesta individual del paciente, incluida la tolerancia hematológica.
En pacientes con insuficiencia renal y / o hepática, las dosis deben administrarse en el extremo inferior del rango normal (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo para más información).
Uso en pacientes de edad avanzada (ver Insuficiencia renal y / o hepática)
La experiencia en la administración de Azatioprina Generis a pacientes de edad avanzada es limitada. Aunque los datos disponibles no proporcionan pruebas de que la incidencia de efectos adversos en pacientes de edad avanzada sea mayor que en otros pacientes tratados con Azatioprina Generis, se recomienda que las dosis utilizadas se sitúen en el extremo inferior del intervalo.
Se debe tener especial cuidado para controlar la respuesta hematológica y reducir la dosis de mantenimiento al mínimo necesario para la respuesta clínica.
Pacientes con variante NUDT15
Los pacientes con el gen NUDT15 mutado hereditario tienen un mayor riesgo de toxicidad grave por azatioprina (ver 4.4).Estos pacientes generalmente requieren una reducción de la dosis, especialmente los homocigotos de la variante NUDT15 (ver 4.4). Se puede considerar la realización de pruebas genotípicas de las variantes de NUDT15 antes de iniciar el tratamiento con azatioprina. En cualquier caso, es necesaria una estrecha monitorización de los recuentos sanguíneos.
Azatioprina Generis está contraindicado en pacientes hipersensibles a la azatioprina. La hipersensibilidad a la 6-mercaptopurina (6-MP) debe alertar al médico de la probable hipersensibilidad a Azatioprina Generis.
El tratamiento con Azatioprina Generis no debe iniciarse en pacientes que puedan estar embarazadas o que puedan quedarse embarazadas sin una evaluación cuidadosa del riesgo frente al beneficio (ver Advertencias y Precuciones Especiales de Empleo y Embarazo y Lactancia).
La inmunización con una vacuna de organismos vivos tiene el potencial de causar infección en huéspedes inmunocomprometidos. Por lo tanto, no se recomiendan inmunizaciones con vacunas de organismos vivos.
No se recomienda la administración concomitante de ribavirina y Azatioprina Generis. La ribavirina puede reducir la eficacia y aumentar la toxicidad de Azatioprina Generis.
Monitoreo
Hay peligros potenciales en el uso de Azatioprina Generis. Sólo debe prescribirse si se puede controlar adecuadamente al paciente para detectar efectos tóxicos durante todo el tratamiento.
Se debe tener especial cuidado para controlar la respuesta hematológica y reducir la dosis de mantenimiento al mínimo necesario para la respuesta clínica.
Se sugiere que durante las primeras ocho semanas de tratamiento, se realicen recuentos sanguíneos completos, incluyendo plaquetas, semanalmente o con mayor frecuencia si se utilizan dosis altas o si se presentan trastornos renales y/o hepáticos graves. La frecuencia de los recuentos sanguíneos puede reducirse más adelante en el tratamiento, pero se sugiere que los recuentos sanguíneos completos se repitan mensualmente, o al menos a intervalos de no más de 3 meses.
Ante los primeros signos de una disminución anormal de los recuentos sanguíneos, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente, ya que los leucocitos y las plaquetas pueden continuar disminuyendo una vez finalizado el tratamiento.
Se debe indicar a los pacientes que reciben Azatioprina Generis que notifiquen inmediatamente cualquier evidencia de infección, hematomas o hemorragias inesperadas u otras manifestaciones de depresión de la médula ósea. La supresión de la médula ósea es reversible si se retira Azatioprina Generis lo suficientemente pronto.
Azatioprina Generis es hepatotóxica y las pruebas de función hepática deben monitorizarse de forma rutinaria durante el tratamiento. Puede ser aconsejable una monitorización más frecuente en aquellos pacientes con enfermedad hepática preexistente o que estén recibiendo otro tratamiento potencialmente hepatotóxico.
Se debe indicar al paciente que interrumpa inmediatamente el tratamiento con Azatioprina Generis si aparece ictericia.
Hay individuos con una deficiencia hereditaria de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT) que pueden ser inusualmente sensibles al efecto mielosupresión de Azatioprina Generis y propensos a desarrollar una rápida depresión de la médula ósea después del inicio del tratamiento con Azatioprina Generis. Este problema podría ser exacerbado por la administración conjunta con medicamentos que inhiben la TPMT, como olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. También se ha notificado una posible asociación entre la disminución de la actividad de TPMT y leucemias secundarias y mielodisplasia en individuos que recibieron 6-mercaptopurina (el metabolito activo de Azatioprina Generis) en combinación con otros citotóxicos. Algunos laboratorios ofrecen pruebas para la deficiencia de TPMT, aunque estas pruebas no han demostrado identificar a todos los pacientes con riesgo de toxicidad grave. Por lo tanto, sigue siendo necesaria una estrecha monitorización de los recuentos sanguíneos.
<: cytostatic agents>Pacientes con insuficiencia renal y / o hepática
Se recomienda precaución durante la administración de Azatioprina Generis en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática. Se debe considerar la reducción de la dosis en estos pacientes y se debe monitorear cuidadosamente la respuesta hematológica.
Síndrome de Lesch-Nyhan
La evidencia limitada sugiere que Azatioprina Generis no es beneficiosa para los pacientes con deficiencia de hipoxantina - guanina-fosforribosiltransferasa (síndrome de Lesch-Nyhan). Por lo tanto, dado el metabolismo anormal en estos pacientes, no es prudente recomendar que estos pacientes reciban Azatioprina Generis.
Efectos sobre la fertilidad
El alivio de la insuficiencia renal crónica por trasplante renal que implica la administración de Azatioprina Generis se ha acompañado de un aumento de la fertilidad en hombres y mujeres receptores de trasplante.
Mutagenicidad y Carcinogenicidad
Se han demostrado anomalías cromosómicas tanto en hombres como en mujeres tratados con Azatioprina Generis. Es difícil evaluar el papel de Azatioprina Generis en el desarrollo de estas anomalías.
Se han demostrado anomalías cromosómicas, que desaparecen con el tiempo, en linfocitos procedentes de la descendencia de pacientes tratados con Azatioprina Generis. Excepto en casos extremadamente raros, no se ha observado evidencia física manifiesta de anormalidad en la descendencia de pacientes tratados con Azatioprina Generis. Azatioprina Generis y la luz ultravioleta de onda larga han demostrado tener un efecto clastogénico sinérgico en pacientes tratados con Azatioprina Generis para una serie de trastornos.
Los pacientes que reciben terapia inmunosupresora tienen un mayor riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos y otras neoplasias malignas, especialmente cánceres de piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (Kaposi y no Kaposi) y cáncer de cuello uterino in situ. El aumento del riesgo parece estar relacionado con el grado y la duración de la inmunosupresión. Se ha notificado que la interrupción de la inmunosupresión puede proporcionar una regresión parcial del trastorno linfoproliferativo.
Por lo tanto, debe utilizarse con anticipación un régimen de tratamiento que contenga múltiples inmunosupresores (incluyendo tiopurinas), ya que esto podría provocar trastornos linfoproliferativos, algunos con muertes notificadas. La combinación de múltiples inmunosupresores, administrados de forma concomitante, aumenta el riesgo de trastornos linfoproliferativos asociados al virus de Epstein-Barr (VEB).
Los pacientes que reciben múltiples agentes inmunosupresores pueden tener riesgo de sobreinmunosupresión, por lo tanto, dicha terapia debe mantenerse en el nivel efectivo más bajo.
Como es habitual en los pacientes con mayor riesgo de cáncer de piel, la exposición a la luz solar y a la luz UV debe ser limitada, y los pacientes deben usar ropa protectora y usar un protector solar con un factor de protección alto.
Síndrome de activación de macrófagos.
El síndrome de activación de los macrófagos (MAS) es un trastorno conocido y potencialmente mortal que puede desarrollarse en
pacientes con enfermedades autoinmunes, en particular con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), y podría haber una mayor susceptibilidad para desarrollar la enfermedad con el uso de Azatioprina Generis. Si se produce o se sospecha que se produce MAS, la evaluación y el tratamiento deben iniciarse lo antes posible, y debe interrumpirse el tratamiento con Azatioprina Generis. Los médicos deben estar atentos a los síntomas de la infección, como el VEB y el citomegalovirus (CMV), ya que estos son desencadenantes conocidos del síndrome de Sam.
Infección por el Virus de la Varicela Zóster (ver también 4.8)
La infección por el virus de la varicela zóster (VVZ, varicela y herpes zóster) puede llegar a ser grave durante la administración de inmunosupresores. Se debe tener precaución especialmente con respecto a lo siguiente::
Antes de iniciar la administración de inmunosupresores, el médico debe comprobar si el paciente tiene antecedentes de VVZ. Las pruebas serológicas pueden ser útiles para determinar la exposición previa. Los pacientes que no tienen antecedentes de exposición deben evitar el contacto con personas con varicela o herpes zoster.
Si el paciente está expuesto al VVZ, se debe tener especial cuidado para evitar que los pacientes desarrollen varicela o herpes zóster, y se puede considerar la inmunización pasiva con inmunoglobulina varicela-zóster (VZIG).
Si el paciente está infectado con VVZ, se deben tomar las medidas adecuadas, que pueden incluir terapia antiviral y cuidados de soporte.
Infección
Los pacientes tratados con 6-mercaptopurina sola o en combinación con otros agentes inmunosupresores, incluyendo corticosteroides, han mostrado una mayor sensibilidad a infecciones virales, fúngicas y bacterianas, incluyendo infecciones graves o atípicas, y reactivación viral. La enfermedad infecciosa y las complicaciones pueden ser más graves en estos pacientes que en los pacientes no tratados.
Se debe tener en cuenta la exposición previa al virus de la varicela zóster o la infección por este virus antes de iniciar el tratamiento. Se pueden considerar pautas locales, incluyendo terapia profiláctica si es necesario.
Se deben considerar pruebas serológicas antes de iniciar el tratamiento con respecto a la hepatitis B. Se pueden considerar las guías locales, incluyendo terapia profiláctica para los casos que han sido confirmados como positivos por pruebas serológicas. Se han notificado casos de sepsis neutropénica en pacientes que recibieron 6-mercaptopurina para LLA.
Pacientes con variante NUDT15
Los pacientes con el gen NUDT15 mutado hereditario tienen un mayor riesgo de toxicidad grave por 6-mercaptopurina, como leucopenia temprana y alopecia, a partir de dosis convencionales de terapia con tiopurina. Por lo general, requieren una reducción de la dosis, en particular los homocigotos de la variante NUDT15 (ver 4.2).
La frecuencia de NUDT15 c. 415C>T tiene una variabilidad étnica de aproximadamente 10% en Asiáticos Orientales, 4% en hispanos, 0.2% en europeos y 0% en africanos. En cualquier caso, es necesaria una estrecha monitorización de los recuentos sanguíneos.
Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP)
Se ha notificado LMP, una infección oportuna causada por el virus JC, en pacientes que recibieron Azatioprina Generis con otros agentes inmunosupresores. Se debe suspender el tratamiento inmunosupresor ante el primer signo o síntoma que sugiera LMP y se debe realizar una evaluación adecuada para establecer un diagnóstico.
Excipientes con efecto conocido
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Uso en pacientes de edad avanzada (ver Insuficiencia renal y / o hepática)
La experiencia en la administración de Azatioprina Generis a pacientes de edad avanzada es limitada. Aunque los datos disponibles no proporcionan pruebas de que la incidencia de efectos adversos en pacientes de edad avanzada sea mayor que en otros pacientes tratados con Azatioprina Generis, se recomienda que las dosis utilizadas se sitúen en el extremo inferior del intervalo.
Se debe tener especial cuidado para controlar la respuesta hematológica y reducir la dosis de mantenimiento al mínimo necesario para la respuesta clínica.
Pacientes con variante NUDT15
Los pacientes con el gen NUDT15 mutado hereditario tienen un mayor riesgo de toxicidad grave por azatioprina (ver 4.4).Estos pacientes generalmente requieren una reducción de la dosis, especialmente los homocigotos de la variante NUDT15 (ver 4.4). Se puede considerar la realización de pruebas genotípicas de las variantes de NUDT15 antes de iniciar el tratamiento con azatioprina. En cualquier caso, es necesaria una estrecha monitorización de los recuentos sanguíneos.
4.3 ContraindicacionesAzatioprina Generis está contraindicado en pacientes hipersensibles a la azatioprina. La hipersensibilidad a la 6-mercaptopurina (6-MP) debe alertar al médico de la probable hipersensibilidad a Azatioprina Generis.
El tratamiento con Azatioprina Generis no debe iniciarse en pacientes que puedan estar embarazadas o que puedan quedarse embarazadas sin una evaluación cuidadosa del riesgo frente al beneficio (ver Advertencias y Precuciones Especiales de Empleo y Embarazo y Lactancia).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoMonitoreo
Hay peligros potenciales en el uso de Azatioprina Generis. Sólo debe prescribirse si se puede controlar adecuadamente al paciente para detectar efectos tóxicos durante todo el tratamiento.
Se sugiere que durante las primeras 8 semanas de tratamiento, se deben realizar recuentos sanguíneos completos, incluyendo placas, semanalmente o con mayor frecuencia si se utilizan dosis altas o si se presentan trastornos renales y/o hepáticos graves. La frecuencia de los recuentos sanguíneos puede reducirse más adelante en el tratamiento, pero se sugiere que los recuentos sanguíneos completos se repitan mensualmente, o al menos a intervalos de no más de 3 meses.
Se debe indicar a los pacientes que reciben Azatioprina Generis que notifiquen inmediatamente cualquier evidencia de infección, hematomas o hemorragias inesperadas u otras manifestaciones de depresión de la médula ósea.
Hay individuos con una deficiencia hereditaria de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT) que pueden ser inusualmente sensibles al efecto mielosupresor de la azatioprina y propensos a desarrollar una rápida depresión de la médula ósea después del inicio del tratamiento con Azatioprina Generis. Este problema podría ser exacerbado por la administración conjunta con medicamentos que inhiben TPMT, como olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. También se ha informado que la disminución de la actividad de TPMT aumenta el riesgo de leucemias secundarias y mielodisplasia en individuos que reciben 6-mercaptopurina (el metabolito activo de azatioprina) en combinación con otros citotóxicos
Pacientes con variante NUDT15
Los pacientes con el gen NUDT15 mutado hereditario tienen un mayor riesgo de toxicidad grave por azatioprina, como leucopenia temprana y alopecia, a partir de dosis convencionales de terapia con tiopurina. Por lo general, requieren una reducción de la dosis, en particular los homocigotos de la variante NUDT15 (ver 4.2). La frecuencia de NUDT15 c. 415C>T tiene una variabilidad étnica de aproximadamente 10% en Asiáticos Orientales, 4% en hispanos, 0.2% en europeos y 0% en africanos. En cualquier caso, es necesaria una estrecha monitorización de los recuentos sanguíneos.
Insuficiencia renal y / o hepática
Se ha sugerido que la toxicidad de Azatioprina Generis puede aumentar en presencia de insuficiencia renal, pero los estudios controlados no han apoyado esta sugerencia. No obstante, se recomienda que las dosis utilizadas se sitúen en el extremo inferior del rango normal y que se controle cuidadosamente la respuesta hematológica. La dosis debe reducirse aún más si se produce toxicidad hematológica.
Se debe tener anticipación durante la administración de Azatioprina Generis a pacientes con disfunción hepática, y se deben realizar recuentos sanguíneos completos y pruebas de función hepática de forma regular. En estos pacientes, el metabolismo de Azatioprina Generis puede verse afectado, por lo que la dosis de Azatioprina Generis debe reducirse si se produce toxicidad hepática o hematológica.
La evidencia limitada sugiere que Azatioprina Generis no es beneficiosa para los pacientes con deficiencia de hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa (síndrome de Lesch-Nyhan). Por lo tanto, dado el metabolismo anormal en estos pacientes, no es prudente recomendar que estos pacientes reciban Azatioprina Generis.
Mutagenicidad
Se han demostrado anomalías cromosómicas tanto en hombres como en mujeres tratados con Azatioprina Generis. Es difícil evaluar el papel de Azatioprina Generis en el desarrollo de estas anomalías.
Efectos sobre la fertilidad
El alivio de la insuficiencia renal crónica por trasplante renal que implica la administración de Azatioprina Generis se ha acompañado de un aumento de la fertilidad en hombres y mujeres receptores de trasplante.
Los pacientes que reciben terapia inmunosupresora, incluida la azatioprina, tienen un mayor riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos y otras neoplasias malignas, especialmente cánceres de piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (Kaposi y no Kaposi) y cáncer de cuello uterino in situ. El aumento del riesgo parece estar relacionado con el grado y la duración de la inmunosupresión. Se ha notificado que la interrupción de la inmunosupresión puede proporcionar una regresión parcial del trastorno linfoproliferativo.
Por lo tanto, debe utilizarse con anticipación un régimen de tratamiento que contenga múltiples inmunosupresores (incluyendo tiopurinas), ya que esto podría provocar trastornos linfoproliferativos, algunos con muertes notificadas. La combinación de múltiples inmunosupresores, administrados de forma concomitante, aumenta el riesgo de trastornos linfoproliferativos asociados al virus de Epstein-Barr (VEB).
Los pacientes que reciben múltiples agentes inmunosupresores pueden tener riesgo de sobreinmunosupresión, por lo tanto, dicha terapia debe mantenerse en el nivel efectivo más bajo.
Síndrome de activación de macrófagos.
El síndrome de activación de macrófagos (SM) es un trastorno conocido y potencialmente mortal que puede desarrollarse en pacientes con enfermedades autoinmunes, en particular con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), y podría haber una mayor susceptibilidad para desarrollar la enfermedad con el uso de azatioprina. Si se produce o se sospecha la presencia de MAS, la evaluación y el tratamiento deben iniciarse lo antes posible, y el tratamiento con azatioprina debe interrumpirse. Los médicos deben estar atentos a los síntomas de la infección, como el VEB y el citomegalovirus (CMV), ya que estos son desencadenantes conocidos del síndrome de Sam
La infección por el virus de la varicela zóster (VVZ, varicela y herpes zóster) puede llegar a ser grave durante la administración de inmunosupresores. Se debe tener precaución especialmente con respecto a lo siguiente::
Antes de iniciar la administración de inmunosupresores, el médico debe comprobar si el paciente tiene antecedentes de VVZ. Las pruebas serológicas pueden ser útiles para determinar la exposición previa. Los pacientes que no tienen antecedentes de exposición deben evitar el contacto con personas con varicela o herpes zoster. Si el paciente está expuesto al VVZ, se debe tener especial cuidado para evitar que los pacientes desarrollen varicela o herpes zóster, y se puede considerar la inmunización pasiva con inmunoglobulina varicela-zóster (VZIG).
Si el paciente está infectado con VVZ, se deben tomar las medidas adecuadas, que pueden incluir terapia antiviral y cuidados de soporte.
No existen datos sobre el efecto de Azatioprina Generis sobre la conducción o la capacidad para utilizar máquinas. Un efecto perjudicial sobre estas actividades no se puede predecir a partir de la farmacología de la droga.
Nada conocido.
Para este producto no existe documentación clínica moderna que pueda utilizarse como soporte para determinar la frecuencia de las reacciones adversas. La incidencia de las reacciones adversas puede variar en función de la indicación. La siguiente convención se ha utilizado para la clasificación de la frecuencia:
Muy frecuentes (>1/10)
Frecuentes (>1/100 a < 1/10)
Poco frecuentes (>1/1. 000 a < 1/100)
Raras (>1/10. 000 a < 1/1. 000)
Muy raras (<1/10. 000)
No conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes: infecciones virales, fúngicas y bacterianas en pacientes trasplantados que reciben Azatioprina Generis en combinación con otros inmunosupresores
Infrecuente: infecciones virales, fúngicas y bacterianas en otras poblaciones de pacientes, infecciones bacterianas y virales, infecciones asociadas con neutropenia
Muy raras: se han notificado casos de LMP asociada al virus JC tras el uso de Azatioprina Generis en combinación con otros inmunosupresores.
Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos)
El riesgo de desarrollar linfomas no Hodgkin y otras neoplasias malignas, especialmente cánceres de piel (melanomas y no melanomas), sarcomas (Kaposi y no Kaposi) y cáncer de cuello uterino in situ, aumenta en los pacientes que reciben fármacos inmunosupresores, en particular en los receptores de trasplantes que reciben un tratamiento agresivo, y dicho tratamiento debe mantenerse en los niveles efectivos más bajos. El aumento del riesgo de desarrollar linfomas no Hodgkin en pacientes con artritis reumatoide inmunosuprimidos en comparación con la población general parece estar relacionado, al menos en parte, con la enfermedad en sí.
Se han notificado casos raros de leucemia mieloide aguda y mielodisplasia (algunos en asociación con anomalías cromosómicas).
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes: depresión de la función de la médula ósea, leucopenia
Común: trombocitopenia,
Infrecuente: anemia
Raro: agranulocitosis, pancitopenia, anemia aplásica, anemia megaloblástica, hipoplasia eritroide
Azatioprina Generis puede asociarse con una depresión de la función de la médula ósea relacionada con la dosis, generalmente reversible, expresada más frecuentemente como leucopenia, pero también a veces como anemia y trombocitopenia y raramente como agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplásica. Estas reacciones ocurren especialmente en pacientes predispuestos a mielotoxicidad, como aquellos con deficiencia de TPMT e insuficiencia renal o hepática, y en pacientes que no reducen la dosis de Azatioprina Generis cuando reciben tratamiento concomitante con alopurinol.
En asociación con el tratamiento con Azatioprina Generis, se han producido aumentos reversibles, relacionados con la dosis, del volumen corpuscular medio y del contenido de hemoglobina de los glóbulos rojos. También se han observado cambios megaloblásticos en la médula ósea, pero la anemia megaloblástica grave y la hipoplasia eritroide son raras.
Trastornos del sistema inmunológico
Infrecuente: reacciones de hipersensibilidad
Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica
Varios síntomas clínicos diferentes, que parecen ser manifestaciones idiosincrásicas de hipersensibilidad, se han descrito ocasionalmente después de la administración de Azatioprina Generis. Las características clínicas incluyen enfermedad general, mareo, náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, rigidez, exantema, exantema, vasculitis, mialgia, artralgia, hipotensión, disfunción renal, disfunción hepática y colestasis (ver Trastornos hepatobiliares).
En muchos casos, la reexposición ha confirmado una asociación con Azatioprina Generis.
La retirada inmediata de Azatioprina Generis y la institución de soporte circulatorio cuando fue apropiado han llevado a la recuperación en la mayoría de los casos.
Otra patología subyacente marcada ha contribuido a las muertes muy raras notificadas.
Tras una reacción de hipersensibilidad a Azatioprina Generis, la necesidad de continuar la administración de Azatioprina Generis debe considerarse cuidadosamente de forma individual.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy raras: neumonitis reversible
Trastornos gastrointestinales
Común:
Una minoría de pacientes experimenta nauseas cuando se les administra Azatioprina Generis por primera vez. Esto parece aliviarse administrando los comprimidos después de las comidas.
Infrecuente: pancreatitis
Muy raras: colitis, diverticulitis y perforación intestinal notificadas en la población trasplantada, diarrea grave en la población con enfermedad inflamatoria intestinal
Se han descrito complicaciones graves, incluyendo colitis, diverticulitis y perforación intestinal, en pacientes trasplantados que recibieron terapia inmunosupresora. Sin embargo, la etiología no está claramente establecida y pueden estar implicadas dosis altas de corticosteroides. Se ha notificado diarrea grave, recurrente en la reexposición, en pacientes tratados con Azatioprina Generis para la enfermedad inflamatoria intestinal. En el tratamiento de estos pacientes debe tenerse en cuenta la posibilidad de que la exacerbación de los síntomas pueda estar relacionada con el fármaco.
Se ha notificado pancreatitis en un pequeño porcentaje de pacientes en tratamiento con Azatioprina Generis, particularmente en pacientes con trasplante renal y aquellos diagnosticados con enfermedad inflamatoria intestinal. Hay dificultades para relacionar la pancreatitis con la administración de un medicamento en particular, aunque la reexposición ha confirmado una asociación con Azatioprina Generis en ocasiones.
Trastornos hepatobiliares
Infrecuente: colestasis y deterioro de las pruebas de función hepática
Raro: daño hepático potencialmente mortal
Ocasionalmente se han notificado casos de colestasis y deterioro de la función hepática en asociación con el tratamiento con Azatioprina Generis y, por lo general, son reversibles al interrumpir el tratamiento. Esto puede estar asociado con síntomas de una reacción de hipersensibilidad (ver trastornos del sistema inmunológico).
Se ha descrito daño hepático raro, pero potencialmente mortal, asociado con la administración crónica de Azatioprina Generis, principalmente en pacientes trasplantados. Los hallazgos histológicos incluyen dilatación sinusoidal, peliosis hepática, enfermedad veno-oclusiva e hiperplasia regenerativa nodular. En algunos casos, la retirada de Azatioprina Generis ha dado lugar a una mejora temporal o permanente de la histología y los síntomas hepáticos.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Raro: alopecia
La pérdida de cabello se ha descrito en varias ocasiones en pacientes que reciben Azatioprina Generis y otros agentes inmunosupresores. En muchos casos, la enfermedad se resolvió espontáneamente a pesar de continuar el tratamiento. La relación entre la alopecia y el tratamiento con Azatioprina Generis es incierta.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema de Tarjeta Amarilla (www.mhra.gov.uk/yellowcard).
Para este producto no existe documentación clínica moderna que pueda utilizarse como soporte para determinar la frecuencia de las reacciones adversas. La incidencia de las reacciones adversas puede variar en función de la indicación. Para la clasificación de la frecuencia se ha utilizado la siguiente convención: Muy frecuentes, > 1/10, frecuentes, > 1/100 y < 1/10, poco frecuentes, > 1/1000 y < 1/1000, muy raras, < 1/10000.
Infecciones e infestaciones
Pacientes trasplantados que reciben Azatioprina Generis en combinación con otros inmunosupresores.
Otras indicaciones.
Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos)
El riesgo de desarrollar linfomas no Hodgkin y otras neoplasias malignas, especialmente cánceres de piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (Kaposi y no Kaposi) y cáncer de cuello uterino in situ, aumenta en los pacientes que reciben fármacos inmunosupresores, en particular en los receptores de trasplantes que reciben tratamiento agresivo, y dicho tratamiento debe mantenerse en los niveles efectivos más bajos. El aumento del riesgo de desarrollar linfomas no Hodgkin en pacientes con artritis reumatoide inmunosuprimidos en comparación con la población general parece estar relacionado, al menos en parte, con la enfermedad en sí.
Se han notificado casos raros de leucemia mieloide aguda y mielodisplasia (algunos en asociación con anomalías cromasomales)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Azatioprina Generis puede asociarse con una depresión de la función de la médula ósea relacionada con la dosis, generalmente reversible, expresada más frecuentemente como leucopenia, pero también a veces como anemia y trombocitopenia, y raramente como agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplásica. Estas reacciones ocurren especialmente en pacientes predispuestos a mielotoxicidad, como aquellos con deficiencia de TPMT e insuficiencia renal o hepática, y en pacientes que no reducen la dosis de Azatioprina Generis cuando reciben tratamiento concomitante con alopurinol.
En asociación con el tratamiento con Azatioprina Generis, se han producido aumentos reversibles, relacionados con la dosis, del volumen corpuscular medio y del contenido de hemoglobina de los glóbulos rojos. También se han observado cambios megaloblásticos en la médula ósea, pero la anemia megaloblástica grave y la hipoplasia eritroide son raras.
Trastornos respiratorios, torásicos y mediastínicos
Muy raramente se ha descrito neumonitis reversible.
Trastornos gastrointestinales
Una minoría de pacientes experimenta nauseas cuando se les administra Azatioprina Generis por primera vez. Esto parece aliviarse administrando los comprimidos después de las comidas.
Se han descrito complicaciones graves, incluyendo colitis, diverticulitis y perforación intestinal, en pacientes trasplantados que recibieron terapia inmunosupresora. Sin embargo, la etiología no está claramente establecida y pueden estar implicadas dosis altas de corticosteroides. En pacientes tratados con Azatioprina Generis para la enfermedad inflamatoria intestinal se ha notificado diarrea grave, recurrente en re-exposición. En el tratamiento de estos pacientes debe tenerse en cuenta la posibilidad de que la exacerbación de los síntomas pueda estar relacionada con el fármaco.
Se ha notificado pancreatitis en un pequeño porcentaje de pacientes en tratamiento con Azatioprina Generis, particularmente en pacientes con trasplante renal y aquellos diagnosticados con enfermedad inflamatoria intestinal. Hay dificultades para relacionar la pancreatitis con la administración de un medicamento en particular, aunque re-challenge ha confirmado una asociación con Azatioprina Generis en ocasiones.
Trastornos hepatobiliares
Ocasionalmente se han notificado casos de colestasis y deterioro de la función hepática en asociación con el tratamiento con Azatioprina Generis y, por lo general, son reversibles al interrumpir el tratamiento. Esto puede estar asociado con síntomas de una reacción de hipersensibilidad (ver Reacciones de hipersensibilidad).
Se ha descrito daño hepático raro, pero potencialmente mortal, asociado con la administración crónica de azatioprina, principalmente en pacientes trasplantados. Los hallazgos histológicos incluyen dilatación sinusoidal, peliosis hepática, enfermedad veno-oclusiva e hiperplasia regenerativa nodular. En algunos casos, la retirada de la azatioprina ha dado lugar a una mejora temporal o permanente de la histología y los síntomas hepáticos.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
La pérdida de cabello se ha descrito en varias ocasiones en pacientes que reciben azatioprina y otros agentes inmunosupresores. En muchos casos, la enfermedad se resolvió espontáneamente a pesar de continuar el tratamiento. La relación entre la alopecia y el tratamiento con azatioprina es incierta.
Trastornos del sistema inmunológico
Varios síntomas clínicos diferentes, que parecen ser manifestaciones idiosincrásicas de hipersensibilidad, se han descrito ocasionalmente después de la administración de Azatioprina Generis. Las características clínicas incluyen enfermedad general, mareo, náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, rigidez, exantema, exantema, vasculitis, mialgia, artralgia, hipotensión, disfunción renal, disfunción hepática y colestasis (ver Trastornos hepatobiliares).
En muchos casos, re-challenge ha confirmado una asociación con Azatioprina Generis.
Retirada inmediata de la azatioprina y la institución de apoyo circulatorio cuando proceda han llevado a la recuperación en la mayoría de los casos.
Otra patología subyacente marcada ha contribuido a las muertes muy raras notificadas.
Tras una reacción de hipersensibilidad a Azatioprina Generis, la necesidad de continuar la administración de Azatioprina Generis debe considerarse cuidadosamente de forma individual.
Signos y síntomas
Infección inexplicable, ulceración de la garganta, hematomas y sangrado son los principales signos de sobredosis con Azatioprina Generis y son el resultado de la depresión de la médula ósea que puede ser máxima después de 9 a 14 días. Es más probable que estos signos se manifiesten después de una sobredosis crónica, en lugar de después de una sola sobredosis aguda. Se ha informado de un paciente que ingirió una sola sobredosis de 7,5 g de Azatioprina Generis.
Los efectos tóxicos inmediatos de esta sobredosis fueron nauseas, vómitos y diarrea, seguidos de leucopenia leve y anomalías leves de la función hepática. La recuperación fue sin incidentes.
Tratamiento
Dado que no existe un antídoto específico, se deben controlar estrechamente los recuentos sanguíneos y, en caso necesario, establecer medidas generales de apoyo, junto con la transfusión de sangre adecuada. Las medidas activas (como el uso de carbón activado) pueden no ser eficaces en caso de sobredosis de Azatioprina Generis a menos que el procedimiento se pueda realizar en los 60 minutos siguientes a la ingestión.
El tratamiento adicional debe realizarse según lo indicado clínicamente o según lo recomendado por el centro nacional de toxicología, cuando esté disponible.
Se desconoce el valor de la diálisis en pacientes que han tomado una sobredosis de Azatioprina Generis, aunque Azatioprina Generis es parcialmente dializable.
Signos y síntomas
Infección inexplicable, ulceración de la garganta, hematomas y sangrado son los principales signos de sobredosis con Azatioprina Generis y son el resultado de la depresión de la médula ósea que puede ser máxima después de 9 a 14 días. Es más probable que estos signos se manifiesten después de una sobredosis crónica, en lugar de después de una sola sobredosis aguda. Se ha informado de un paciente que ingirió una sola sobredosis de 7,5 g de azatioprina. Los efectos tóxicos inmediatos de esta sobredosis fueron nauseas, vómitos y diarrea, seguidos de leucopenia leve y anomalías leves de la función hepática. La recuperación fue sin incidentes.
Tratamiento
No existe un antídoto específico. Se ha utilizado lavado gástrico. Es necesaria una monitorización posterior, incluida la hematológica, para permitir el tratamiento inmediato de cualquier efecto adverso que pueda aparecer. Se desconoce el valor de la diálisis en pacientes que han tomado una sobredosis de Azatioprina Generis, aunque la azatioprina es parcialmente dializable.
Grupo terapéutico y código ATC: Agentes antineoplásicos e inmunosupresores: L04AX01
Modo de acción
Azatioprina Generis es un pro-fármaco de 6-mercaptopurina (6-MP). 6-MP es inactivo pero actúa como un antagonista de la purina y requiere captación celular y anabolismo intracelular a los nucleótidos de tioguanina (TGNs) para la inmunosupresión. Los GNT y otros metabolitos (e.g. ribonucleótidos de 6-metil-mecaptopurina) inhiben la síntesis de novo de purinas y las interconversiones de nucleótidos de purinas. Los GNT también se incorporan a los ácidos nucleicos y esto contribuye a los efectos inmunosupresores del fármaco. Otros mecanismos potenciales de Azatioprina Generis incluyen la inhibición de muchas vías en la biosíntesis de ácido nucleico, evitando así la proliferación de células involucradas en la determinación y ampliación de la respuesta inmune.
Debido a estos mecanismos, el efecto terapéutico de Azatioprina Generis puede ser evidente solo después de varias semanas o meses de tratamiento.
La actividad de la fracción metilnitroimidazol, un metabolito de Azatioprina Generis pero no de 6-MP, no se ha definido claramente. Sin embargo, en varios sistemas parece modificar la actividad de Azatioprina Generis en comparación con la de 6-MP.
La azatioprina es un derivado imidazol de la 6-mercaptopurina (6-MP). Se descompone rápidamente in vivo en 6-MP y una fracción de metilnitroimidazol. El 6-MP cruza fácilmente las membranas celulares y se convierte intracelularmente en una serie de tioanalogos de purina, que incluyen el principal nucleótido activo, el ácido tioinosínico. La tasa de conversión variaría de una persona a otra. Los nucleótidos no atraviesan las membranas celulares y por lo tanto no circulan en los fluidos corporales. Independientemente de si se da directamente o se deriva in vivo a partir de la azatioprina, la 6-MP se elimina principalmente como el metabolito oxidado inactivo ácido tiúrico. Esta oxidación es provocada por la xantina oxidasa, una enzima que es inhibida por el alopurinol. No se ha definido claramente la actividad de la fracción metilnitroimidazol. Sin embargo, en varios sistemas parece modificar la actividad de la azatioprina en comparación con la de 6-MP. La determinación de las concentraciones plasmáticas de azatioprina o 6-MP no tiene valores pronósticos en cuanto a la eficacia o toxicidad de estos compuestos.
Si bien los modos precisos de acción aún no se han dilucidado, algunos mecanismos sugeridos incluyen:
1. la liberación de 6-MP que actúa como un antimetabolito purina.
2. el posible bloqueo de los grupos-SH por alquiler.
3. la inhibición de muchas vías en la biosíntesis de ácido nucleico, por lo tanto, la prevención de la proliferación de las células implicadas en la determinación y ampliación de la respuesta inmune.
4. daño al ácido desoxirribonucleico (ADN) a través de la incorporación de tío-análisis de purina.
Debido a estos mecanismos, el efecto terapéutico de Azatioprina Generis puede ser evidente solo después de varias semanas o meses de tratamiento.
Azatioprina Generis parece ser bien absorbida del tracto gastrointestinal superior.
Estudios en ratones con [35S] - azatioprina no mostró una concentración inusualmente grande en ningún tejido en particular, y hubo muy poco [35S] - etiqueta encontrada en el cerebro.
Los niveles plasmáticos de azatioprina y 6-MP no se correlacionan bien con la eficacia terapéutica o toxicidad de Azatioprina Generis.
Los niveles plasmáticos de Azatioprina Generis y 6-mecaptopurina no se correlacionan bien con la eficacia terapéutica o toxicidad de Azatioprina Generis.
Absorción
La absorción de Azatioprina Generis es incompleta y variable. La mediana (rango) de biodisponibilidad absoluta de 6 - MP tras la administración de Azatioprina Generis 50 mg es del 47% (27-80%). El grado de absorción de Azatioprina Generis es similar en todo el tracto gastrointestinal, incluyendo el estómago, el yeyuno y el ciego. Sin embargo, el grado de absorción de 6-MP, después de la administración de Azatioprina Generis es variable y difiere entre los sitios de absorción, con el mayor grado de absorción en el yeyuno, seguido por el estómago y luego el ciego.
Aunque no hay estudios de efectos sobre los alimentos con Azatioprina Generis, se han realizado estudios farmacocinéticos con 6-MP que son relevantes para Azatioprina Generis. La biodisponibilidad relativa media de 6-MP fue aproximadamente un 26% inferior tras la administración con alimentos y leche en comparación con un desayuno nocturno. 6-MP no es estable en la leche debido a la presencia de xantina oxidasa (30% de degradación en 30 minutos). Azatioprina Generis debe administrarse al menos 1 hora antes o 3 horas después de la comida o la leche.
Distribución
Se desconoce el volumen de distribución en estado estacionario (Vdss) de Azatioprina Generis. La media (±DE) Vdss aparente de 6-MP es 0,9 (±0,8) L/kg, aunque esto puede ser una subestimación porque 6-MP se elimina en todo el cuerpo (y no solo en el hígado).
Las concentraciones de 6-MP en el líquido cefalorraquídeo (LCR) son bajas o insignificantes después de la administración IV u oral de 6-MP.
Biotransformación
<: absorption inosine monophosphate dehydrogenase and hypoxanthine guanine phosphribosyltransferase additional enzymes involved in the formation of active inactive metabolites are:>guanosina monofosfato sintetasa (GMPS, que forman TGNs) e inosina trifosfato pirofosfatasa (ITPasa).
Azatioprina Generis en sí también es metabolizada por la aldehído oxidasa para formar 8-hidroxi Azatioprina Generis, que puede ser activa.
También hay múltiples metabolitos inactivos formados a través de otras vías.
Existe evidencia de que los polimorfismos en los genes que codifican los diferentes sistemas enzimáticos implicados en el metabolismo de Azatioprina Generis pueden predecir reacciones adversas al tratamiento con Azatioprina Generis.
Tiopurina S-Metil Transferasa (TPMT)
La actividad de TPMT está inversamente relacionada con la concentración de nucleótidos de tioguanina derivados de los glóbulos rojos 6-MP, con concentraciones más altas de nucleótidos de tioguanina que resultan en mayores reducciones en los recuentos de glóbulos blancos y neutrófilos. Los individuos con deficiencia de TPMT desarrollan concentraciones muy altas de nucleótidos citotóxicos de tioguanina.
Las pruebas genotípicas pueden determinar el patrón alélico de un paciente. Actualmente, 3 alelos-TPMT * 2, TPMT * 3A y TPMT * 3C-representan aproximadamente el 95% de los individuos con niveles reducidos de actividad TPMT. Aproximadamente 0.el 3% (1:300) de los pacientes tienen dos alelos no funcionales (homocigotos deficientes) del gen TPMT y tienen poca o ninguna actividad enzimática detectable. Aproximadamente el 10% de los pacientes tienen un alelo TPMT no funcional (heterocigoto) que conduce a una actividad TPMT baja o intermedia y el 90% de los individuos tienen una actividad TPMT normal con dos alelos funcionales. También puede haber un grupo de aproximadamente el 2% que tenga una actividad TPMT muy alta. Las pruebas fenotípicas determinan el nivel de nucleótidos de tiopurina o la actividad de TPMT en los glóbulos rojos y también pueden ser informativas.
Erradicación
Después de la administración oral de 100mg 35S-Azatioprina Generis, el 50% de la radiactividad se excretó en la orina y el 12% en las heces después de 24 horas. En la orina, el compuesto principal fue el ácido tiúrico metabolito oxidado inactivo. Menos del 2% se excretó en orina como Azatioprina Generis o 6-MP. Azatioprina Generis tiene un alto índice de extracción con un aclaramiento total superior a 3 L / min en voluntarios normales. No hay datos sobre el aclaramiento renal o la semivida de Azatioprina Generis. El aclaramiento renal de 6-MP y la semivida de 6-MP son 191 ml/min/m2 y 0,9 h, respectivamente.
Poblaciones Especiales de Pacientes
Mayores
No se han realizado estudios específicos en pacientes de edad avanzada.
Población pediátrica-Niños con sobrepeso
En un estudio clínico estadounidense, 18 niños (de 3 a 14 años) se dividieron uniformemente en dos grupos, ya sea una relación peso / altura por encima o por debajo del percentil 75. Cada niño estaba en tratamiento de mantenimiento de 6-MP y la dosis se calculó en base a su área de superficie corporal. La media del AUC (0-âžž) de 6-MP en el grupo por encima del percentil 75 fue 2,4 veces inferior a la del grupo por debajo del percentil 75. Por lo tanto, los niños considerados con sobrepeso pueden requerir dosis de Azatioprina Generis en el extremo superior del rango de dosis y se recomienda una estrecha monitorización de la respuesta al tratamiento.
Pacientes con insuficiencia renal
Los estudios con Azatioprina Generis no han mostrado diferencias en la farmacocinética de 6-MP en pacientes urémicos en comparación con los pacientes con trasplante renal. Dado que se sabe poco sobre los metabolitos activos de Azatioprina Generis en la insuficiencia renal, se debe considerar la reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Azatioprina Generis y / o sus metabolitos se eliminan por hemodiálisis, y aproximadamente el 45% de los metabolitos radiactivos se eliminan durante la diálisis de 8 horas.
Pacientes con insuficiencia hepática
Se realizó un estudio con Azatioprina Generis en tres grupos de pacientes con trasplante renal: aquellos sin enfermedad hepática, aquellos con insuficiencia hepática (pero sin cirrosis) y aquellos con insuficiencia hepática y cirrosis. El estudio demostró que la exposición a 6-mercaptopurina fue 1,6 veces mayor en pacientes con insuficiencia hepática (pero sin cirrosis) y 6 veces mayor en pacientes con insuficiencia hepática y cirrosis, en comparación con pacientes sin enfermedad hepática. Por lo tanto, se debe considerar la reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.
La azatioprina se absorbe bien después de la administración oral. Después de la administración oral de [35S] - azatioprina, la radiactividad plasmática máxima se produce a las 1-2 horas y decae con una semivida de 4-6 horas. Esto no es una estimación de la vida media de la azatioprina en sí, pero refleja la eliminación del plasma de la azatioprina y el [35S] - que contiene metabolitos de la droga. Como consecuencia del rápido y extenso metabolismo de la azatioprina, solo una fracción de la radiactividad medida en plasma está compuesta de fármaco no metabolizado. Los estudios en los que se ha determinado la concentración plasmática de azatioprina y 6-MP tras la administración intravenosa de azatioprina han estimado la media plasmática de T1/2 para que la azatioprina esté en el rango de 6-28 minutos y la T plasmática media1/2 para que 6-MP esté en el rango 38-114 minutos después de la administración intravenosa del medicamento.
La azatioprina se excreta principalmente en forma de ácido úrico 6-tiúrico en la orina. 1-metil-4-nitro-5-tioimidazol también se ha detectado en la orina como un producto excretor menor. Esto indicaría que, en lugar de azatioprina escindida exclusivamente por ataque nucleofílico en la posición 5 del anillo nitroimidazol para generar 6-MP y 1-metil-4-nitro-5-(S-glutationil)imidazol. Una pequeña proporción de la droga puede ser escindida entre el átomo S y el anillo de purina. Sólo una pequeña cantidad de la dosis de azatioprina administrada se excreta sin metabolizar en la orina.
Teratogenicidad
Los estudios en ratas, ratones y conejos gestantes que utilizaron Azatioprina Generis en dosis de 5-15 mg/kg de peso corporal/día durante el período de organogénesis han mostrado diversos grados de anomalías fetales.
La teratogenicidad fue evidente en conejos a dosis de 10 mg / kg de peso corporal / día.
No hay datos adicionales de relevancia clínica para el prescriptor.
No procede.
Nada conocido.
No hay riesgos asociados con la manipulación de comprimidos con recubrimiento intacto. En ese caso no son necesarias precauciones especiales de seguridad.
Sin embargo, los agentes citotóxicos deben manipularse estrictamente de acuerdo con las instrucciones cuando el personal de enfermería haya dividido o triturado los comprimidos.
Los excedentes de productos médicos y los aparatos contaminados deben almacenarse temporalmente en recipientes claramente etiquetados. Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Los profesionales de la salud que manejan la inyección de Azatioprina Generis deben seguir las directrices para el manejo de medicamentos citotóxicos (por ejemplo, el Informe del Grupo de Trabajo de la Royal Pharmaceutical Society of Great Britain sobre el Manejo de Medicamentos Citotóxicos, 1983).
Siempre que la cubierta pelicular esté intacta, no hay riesgo en la manipulación de los comprimidos recubiertos con película de Azatioprina Generis. Los comprimidos de Azatioprina Generis no deben dividirse y, siempre que el recubrimiento esté intacto, no se requieren precuciones adicionales al manipularlos.