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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 27.03.2022
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La azatioprina se utiliza como un antimetabolito inmunosupresor solo o, más comúnmente, en combinación con otros agentes (generalmente corticosteroides) y procedimientos que influyen en la respuesta inmune.
El efecto terapéutico puede ser evidente solo después de semanas o meses y puede incluir un efecto ahorrador de esteroides, reduciendo así la toxicidad asociada con dosis altas y uso prolongado de corticosteroides.
La azatioprina, en combinación con corticosteroides y/u otros agentes y procedimientos inmunosupresores, está indicada para mejorar la supervivencia de los trasplantes de órganos, como los trasplantes renales, cardíacos y hepáticos, y para reducir las necesidades de corticosteroides de los receptores de trasplante renal. La azatioprina sola o más generalmente en combinación con corticosteroides y / u otros fármacos y procedimientos se ha utilizado con beneficio clínico (que puede incluir la reducción de la dosis o la interrupción de los corticosteroides) en una proporción de pacientes que sufren los siguientes:
- artritis reumatoide grave-lupus eritematoso sistémico
- dermatomiositis y polimiositis
- hepatitis activa crónica autoinmune
- pénfigo vulgar
- poliarteritis nodosa
- anemia hemolítica autoinmune
- púrpura trombocitopénica idiopática refractaria crónica
Se debe consultar la literatura médica especializada para obtener orientación en cuanto a la experiencia clínica en condiciones particulares.
General
Cuando la vía oral no sea práctica, la inyección de azatioprina puede administrarse únicamente por vía intravenosa, sin embargo, esta vía debe interrumpirse tan pronto como el tratamiento oral pueda tolerarse una vez más.
Posología
La azatioprina debe administrarse al menos 1 hora antes o 3 horas después de la comida o la leche.
Dosis en trasplante-adultos:
Dependiendo del régimen inmunosupresor empleado, se puede administrar una dosis de hasta 5 mg/kg de peso corporal/día el primer día de tratamiento, ya sea por vía oral o intravenosa.
La dosis de mantenimiento debe oscilar entre 1-4 mg/kg/peso corporal / día y debe ajustarse de acuerdo con los requerimientos clínicos y la tolerancia hematológica.
La evidencia indica que el tratamiento con azatioprina debe mantenerse indefinidamente, incluso si solo se necesitan dosis bajas, debido al riesgo de rechazo del injerto.
Dosificación en otras condiciones - adultos:
En general, la dosis inicial es de 1-3 mg/kg de peso vivo/día, y debe ajustarse, dentro de estos límites, dependiendo de la respuesta clínica (que puede no ser evidente durante semanas o meses) y la tolerancia hematológica.
Cuando la respuesta terapéutica sea evidente, debe considerarse la reducción de la dosis de mantenimiento al nivel más bajo compatible con el mantenimiento de esa respuesta. Si no se produce mejoría en el estado del paciente en 3 meses, se debe considerar la retirada del medicamento.
La dosis de mantenimiento requerida puede oscilar entre menos de 1 mg/kg de peso vivo/día y 3 mg/kg de peso vivo/día, dependiendo de la situación clínica a tratar y de la respuesta individual del paciente, incluida la tolerancia hematológica.
Población pediátrica
Trasplantes: Ver la dosis anterior en trasplante-adultos.
Otras Indicaciones:
Niños con sobrepeso
Uso en personas de edad avanzada:
La experiencia en la administración de azatioprina a pacientes de edad avanzada es limitada./o insuficiencia hepática).
Pacientes con insuficiencia renal y / o hepática
En pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, se debe considerar la reducción de la dosis.
Interacciones medicamentosas
Cuando se administran concomitantemente inhibidores de la xantina oxidasa, como el alopurinol y la azatioprina, es esencial que sólo se administre el 25% de la dosis habitual de azatioprina, ya que el alopurinol disminuye la tasa de catabolismo de la azatioprina.
Pacientes con deficiencia de TPMT
Pacientes con variante NUDT15
Los pacientes con el gen NUDT15 mutado hereditario tienen un mayor riesgo de toxicidad grave por 6-mercaptopurina (ver 4.4). Estos pacientes generalmente requieren una reducción de la dosis, especialmente los homocigotos de la variante NUDT15 (ver 4.4). Se puede considerar la realización de pruebas genotípicas de las variantes de NUDT15 antes de iniciar el tratamiento con 6-mercaptopurina. En cualquier caso, es necesaria una estrecha monitorización de los recuentos sanguíneos.
Forma de administración
Vía oral.
El comprimido debe tomarse con al menos un vaso de líquido (200 ml).
Precauciones que deben tomarse antes de manipular o administrar el medicamento
La inmunización con una vacuna de organismos vivos tiene el potencial de causar infección en huéspedes inmunocomprometidos. Por lo tanto, no se recomiendan inmunizaciones con vacunas de organismos vivos.
No se recomienda la administración concomitante de ribavirina y azatioprina. La ribavirina puede reducir la eficacia y aumentar la toxicidad de la azatioprina.
Monitoreo
Hay peligros potenciales en el uso de azatioprina. Sólo debe prescribirse si se puede controlar adecuadamente al paciente para detectar efectos tóxicos durante todo el tratamiento.
Se debe tener especial cuidado para controlar la respuesta hematológica y reducir la dosis de mantenimiento al mínimo necesario para la respuesta clínica.
Se sugiere que durante las primeras ocho semanas de tratamiento, se realicen recuentos sanguíneos completos, incluyendo plaquetas, semanalmente o con mayor frecuencia si se utilizan dosis altas o si se presentan trastornos renales y/o hepáticos graves. La frecuencia de los recuentos sanguíneos puede reducirse más adelante en el tratamiento, pero se sugiere que los recuentos sanguíneos completos se repitan mensualmente, o al menos a intervalos de no más de 3 meses.
Ante los primeros signos de una disminución anormal de los recuentos sanguíneos, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente, ya que los leucocitos y las plaquetas pueden continuar disminuyendo una vez finalizado el tratamiento.
Se debe indicar a los pacientes que reciben azatioprina que notifiquen inmediatamente cualquier evidencia de infección, hematomas o hemorragias inesperadas u otras manifestaciones de depresión de la médula ósea. La supresión de la médula ósea es reversible si la azatioprina se retira lo suficientemente pronto.
La azatioprina es hepatotóxica y las pruebas de función hepática deben monitorizarse de forma rutinaria durante el tratamiento. Puede ser aconsejable una monitorización más frecuente en aquellos pacientes con enfermedad hepática preexistente o que estén recibiendo otro tratamiento potencialmente hepatotóxico.
Se debe indicar al paciente que interrumpa inmediatamente la administración de azatioprina si aparece ictericia.
Hay individuos con una deficiencia hereditaria de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT) que pueden ser inusualmente sensibles al efecto mielosupresión de la azatioprina y propensos a desarrollar una rápida depresión de la médula ósea después del inicio del tratamiento con azatioprina. Este problema podría ser exacerbado por la administración conjunta con medicamentos que inhiben la TPMT, como olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. También se ha notificado una posible asociación entre la disminución de la actividad de TPMT y leucemias secundarias y mielodisplasia en individuos que recibieron 6-mercaptopurina (el metabolito activo de azatioprina) en combinación con otros citotóxicos. Algunos laboratorios ofrecen pruebas para la deficiencia de TPMT, aunque estas pruebas no han demostrado identificar a todos los pacientes con riesgo de toxicidad grave. Por lo tanto, sigue siendo necesaria una estrecha monitorización de los recuentos sanguíneos.
<: cytostatic agents>Pacientes con insuficiencia renal y / o hepática
Síndrome de Lesch-Nyhan
La evidencia limitada sugiere que la azatioprina no es beneficiosa para los pacientes con deficiencia de hipoxantina - guanina-fosforribosiltransferasa (síndrome de Lesch-Nyhan). Por lo tanto, dado el metabolismo anormal en estos pacientes, no es prudente recomendar que estos pacientes reciban azatioprina.
Efectos sobre la fertilidad
El alivio de la insuficiencia renal crónica por trasplante renal que implica la administración de azatioprina se ha acompañado de un aumento de la fertilidad en hombres y mujeres receptores de trasplante.
Mutagenicidad y Carcinogenicidad
Se han demostrado anomalías cromosómicas tanto en hombres como en mujeres tratados con azatioprina. Es difícil evaluar el papel de la azatioprina en el desarrollo de estas anomalías.
Se han demostrado anomalías cromosómicas, que desaparecen con el tiempo, en linfocitos procedentes de la derivación de pacientes tratados con azatioprina. Excepto en casos extremadamente raros, no se ha observado evidencia física manifiesta de anormalidad en la descendencia de pacientes tratados con azatioprina. Se ha demostrado que la azatioprina y la luz ultravioleta de onda larga tienen un efecto clastogénico sinérgico en pacientes tratados con azatioprina para una serie de trastornos.
Los pacientes que reciben terapia inmunosupresora tienen un mayor riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos y otras neoplasias malignas, especialmente cánceres de piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (Kaposi y no Kaposi) y cáncer de cuello uterino in situ. El aumento del riesgo parece estar relacionado con el grado y la duración de la inmunosupresión. Se ha notificado que la interrupción de la inmunosupresión puede proporcionar una regresión parcial del trastorno linfoproliferativo.
Por lo tanto, debe utilizarse con anticipación un régimen de tratamiento que contenga múltiples inmunosupresores (incluyendo tiopurinas), ya que esto podría provocar trastornos linfoproliferativos, algunos con muertes notificadas. La combinación de múltiples inmunosupresores, administrados de forma concomitante, aumenta el riesgo de trastornos linfoproliferativos asociados al virus de Epstein-Barr (VEB).
Los pacientes que reciben múltiples agentes inmunosupresores pueden tener riesgo de sobreinmunosupresión, por lo tanto, dicha terapia debe mantenerse en el nivel efectivo más bajo.
Como es habitual en los pacientes con mayor riesgo de cáncer de piel, la exposición a la luz solar y a la luz UV debe ser limitada, y los pacientes deben usar ropa protectora y usar un protector solar con un factor de protección alto.
Síndrome de activación de macrófagos.
El síndrome de activación de los macrófagos (MAS) es un trastorno conocido y potencialmente mortal que puede desarrollarse en
pacientes con enfermedades autoinmunes, en particular con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), y potencialmente podría haber una mayor susceptibilidad para desarrollar la enfermedad con el uso de azatioprina. Si se produce o se sospecha la presencia de MAS, la evaluación y el tratamiento deben iniciarse lo antes posible, y el tratamiento con azatioprina debe interrumpirse. Los médicos deben estar atentos a los síntomas de la infección, como el VEB y el citomegalovirus (CMV), ya que estos son desencadenantes conocidos del síndrome de Sam.
Infección por el Virus de la Varicela Zóster (ver también 4.8)
La infección por el virus de la varicela zóster (VVZ, varicela y herpes zóster) puede llegar a ser grave durante la administración de inmunosupresores. Se debe tener precaución especialmente con respecto a lo siguiente::
Antes de iniciar la administración de inmunosupresores, el médico debe comprobar si el paciente tiene antecedentes de VVZ. Las pruebas serológicas pueden ser útiles para determinar la exposición previa. Los pacientes que no tienen antecedentes de exposición deben evitar el contacto con personas con varicela o herpes zoster.
Si el paciente está expuesto al VVZ, se debe tener especial cuidado para evitar que los pacientes desarrollen varicela o herpes zóster, y se puede considerar la inmunización pasiva con inmunoglobulina varicela-zóster (VZIG).
Si el paciente está infectado con VVZ, se deben tomar las medidas adecuadas, que pueden incluir terapia antiviral y cuidados de soporte.
Infección
Los pacientes tratados con 6-mercaptopurina sola o en combinación con otros agentes inmunosupresores, incluyendo corticosteroides, han mostrado una mayor sensibilidad a infecciones virales, fúngicas y bacterianas, incluyendo infecciones graves o atípicas, y reactivación viral. La enfermedad infecciosa y las complicaciones pueden ser más graves en estos pacientes que en los pacientes no tratados.
Se debe tener en cuenta la exposición previa al virus de la varicela zóster o la infección por este virus antes de iniciar el tratamiento. Se pueden considerar pautas locales, incluyendo terapia profiláctica si es necesario.
Se deben considerar pruebas serológicas antes de iniciar el tratamiento con respecto a la hepatitis B. Se pueden considerar las guías locales, incluyendo terapia profiláctica para los casos que han sido confirmados como positivos por pruebas serológicas. Se han notificado casos de sepsis neutropénica en pacientes que recibieron 6-mercaptopurina para LLA.
Pacientes con variante NUDT15
Los pacientes con el gen NUDT15 mutado hereditario tienen un mayor riesgo de toxicidad grave por 6-mercaptopurina, como leucopenia temprana y alopecia, a partir de dosis convencionales de terapia con tiopurina. Por lo general, requieren una reducción de la dosis, en particular los homocigotos de la variante NUDT15 (ver 4.2).
La frecuencia de NUDT15 c. 415C>T tiene una variabilidad étnica de aproximadamente 10% en Asiáticos Orientales, 4% en hispanos, 0.2% en europeos y 0% en africanos. En cualquier caso, es necesaria una estrecha monitorización de los recuentos sanguíneos.
Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP)
Se ha notificado LMP, una infección oportuna causada por el virus JC, en pacientes que recibieron azatioprina con otros agentes inmunosupresores. Se debe suspender el tratamiento inmunosupresor ante el primer signo o síntoma que sugiera LMP y se debe realizar una evaluación adecuada para establecer un diagnóstico.
Excipientes con efecto conocido
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Vacuna
La actividad inmunosupresora de la azatioprina podría dar lugar a una respuesta atípica y potencialmente perjudicial a las vacunas vivas, por lo que no se recomienda la administración de vacunas vivas a los pacientes que reciben tratamiento con azatioprina.
Es probable que disminuya la respuesta a las vacunas muertas y se ha observado una respuesta de este tipo a la vacuna contra la hepatitis B en pacientes tratados con una combinación de azatioprina y corticosteroides.
Un pequeño estudio clínico ha indicado que las dosis terapéuticas estándar de azatioprina no afectan negativamente a la respuesta a la vacuna antineumocócica polivalente, evaluada sobre la base de la concentración media de anticuerpos anti-capsulares específicos.
Efecto de los medicamentos concomitantes sobre la azatioprina
Ribavirina
La ribavirina inhibe la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), lo que conduce a una menor producción de los nucleótidos activos de 6-tioguanina.2 Metabolismo).
Agentes citostáticos / mielosupresores
Siempre que sea posible, debe evitarse la administración concomitante de fármacos citostáticos o fármacos que puedan tener un efecto mielosupresor, como la penicilamina. Existen informes clínicos contradictorios de interacciones entre azatioprina y cotrimoxazol, que dan lugar a anomalías hematológicas graves.
Se han notificado casos que sugieren que pueden desarrollarse anomalías hematológicas debido a la administración concomitante de azatioprina e inhibidores de la ECA.
Se ha sugerido que cimetidina e indometacina pueden tener efectos mielosupresores que pueden verse potenciados por la administración concomitante de azatioprina.
Alopurinol / oxipurinol / tiopurinol
La actividad de la xantina oxidasa es inhibida por el alopurinol, el oxipurinol y el tiopurinol, lo que resulta en una conversión reducida del ácido 6-tioinosínico biológicamente activo a ácido 6-tiourico biológicamente inactivo.
Cuando alopurinol, oxipurinol y / o tiopurinol se administran concomitantemente con 6-mercaptopurina o azatioprina, la dosis de 6-mercaptopurina y azatioprina debe reducirse al 25% de la dosis original.
Aminosalicilato
Hay evidencia in vitro e in vivo de que los derivados de aminosalicilato (por ejemplo. olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inhiben la enzima TPMT.).
Metotrexato
El metotrexato (20 mg/m2 por vía oral) aumentó el AUC de 6-mercaptopurina en aproximadamente un 31% y el metotrexato (2 ó 5 g/m2 por vía intravenosa) aumentó el AUC de 6-mercaptopurina en un 69 y 93%, respectivamente. Por lo tanto, cuando azatioprina se administra concomitantemente con dosis altas de metotrexato, la dosis debe ajustarse para mantener un recuento adecuado de glóbulos blancos.
Efecto de la azatioprina sobre otras drogas
Anticoagulantes
Se ha notificado inhibición del efecto anticoagulante de warfarina y acenocumarol cuando se administran conjuntamente con azatioprina, por lo que pueden ser necesarias dosis más altas del anticoagulante. Se recomienda monitorizar estrechamente las pruebas de coagulación cuando se administren anticoagulantes simultáneamente con azatioprina.
Agentes bloqueantes neuromusculares
La azatioprina puede potenciar el bloqueo neuromuscular producido por agentes despolarizantes como la succinilcolina y puede reducir el bloqueo producido por agentes no despolarizantes como la tubocurarina. Existe una variación considerable en la potencia de esta interacción.
Embarazo:
Se ha observado una importante transmisión transplacentaria y transamniótica de azatioprina y sus metabolitos de la madre al feto.
No se debe administrar azatioprina a pacientes embarazadas o que puedan quedarse embarazadas en un futuro próximo sin una evaluación cuidadosa del riesgo frente al beneficio.
La evidencia de la teratogenicidad de la azatioprina en el hombre es equívoca. Como con toda la quimioterapia citotóxica, se deben aconsejar precauciones anticonceptivas adecuadas cuando cualquiera de las parejas esté recibiendo azatioprina.
Se han notificado casos de nacimiento prematuro y bajo peso al nacer tras la exposición materna a azatioprina, especialmente en combinación con corticosteroides. También se han notificado casos de aborto espontáneo tras la exposición materna o paterna.
Se han notificado leucopenia y/o trombocitopenia en una proporción de neonatos cuyas madres tomaron azatioprina durante el embarazo.
Amamantar
6-Mercaptopurina se ha identificado en el calostro y la leche materna de mujeres que reciben tratamiento con azatioprina. Se recomienda que las madres que reciben azatioprina no amamanten.
Fertilidad
No se dispone de datos sobre el efecto de la azatioprina en la conducción o en la capacidad para utilizar máquinas. Un efecto perjudicial sobre estas actividades no se puede predecir a partir de la farmacología de la droga.
Para este producto no existe documentación clínica moderna que pueda utilizarse como soporte para determinar la frecuencia de las reacciones adversas. La incidencia de las reacciones adversas puede variar en función de la indicación. La siguiente convención se ha utilizado para la clasificación de la frecuencia:
Muy frecuentes (> 1/10)
Frecuentes (>1/100 a < 1/10)
Poco frecuentes (>1/1. 000 a < 1/100)
Raras (> 1/10,000 a < 1/1,000)
Muy raras (< 1/10,000)
No conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes: infecciones virales, fúngicas y bacterianas en pacientes trasplantados que reciben azatioprina en combinación con otros inmunosupresores
Infrecuente: infecciones virales, fúngicas y bacterianas en otras poblaciones de pacientes, infecciones bacterianas y virales, infecciones asociadas con neutropenia
Muy raras: se han notificado casos de LMP asociada al virus JC tras el uso de azatioprina en combinación con otros inmunosupresores.
Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos)
El riesgo de desarrollar linfomas no Hodgkin y otras neoplasias malignas, especialmente cánceres de piel (melanomas y no melanomas), sarcomas (Kaposi y no Kaposi) y cáncer de cuello uterino in situ, aumenta en los pacientes que reciben fármacos inmunosupresores, en particular en los receptores de trasplantes que reciben un tratamiento agresivo, y dicho tratamiento debe mantenerse en los niveles efectivos más bajos. El aumento del riesgo de desarrollar linfomas no Hodgkin en pacientes con artritis reumatoide inmunosuprimidos en comparación con la población general parece estar relacionado, al menos en parte, con la enfermedad en sí.
Se han notificado casos raros de leucemia mieloide aguda y mielodisplasia (algunos en asociación con anomalías cromosómicas).
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes:
Común: trombocitopenia,
Infrecuente: anemia
Raro: agranulocitosis, pancitopenia, anemia aplásica, anemia megaloblástica, hipoplasia eritroide
La azatioprina puede asociarse con una depresión de la función de la médula ósea relacionada con la dosis, generalmente reversible, expresada más frecuentemente como leucopenia, pero también a veces como anemia y trombocitopenia y raramente como agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplásica. Estas reacciones ocurren especialmente en pacientes predispuestos a mielotoxicidad, como aquellos con deficiencia de TPMT e insuficiencia renal o hepática, y en pacientes que no reducen la dosis de azatioprina cuando reciben tratamiento concomitante con alopurinol.
En asociación con el tratamiento con azatioprina se han producido aumentos reversibles, relacionados con la dosis, del volumen corpuscular medio y del contenido de hemoglobina de los glóbulos rojos. También se han observado cambios megaloblásticos en la médula ósea, pero la anemia megaloblástica grave y la hipoplasia eritroide son raras.
Trastornos del sistema inmunológico
Infrecuente: reacciones de hipersensibilidad
Muy raras: Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica
Varios síndromes clínicos diferentes, que parecen ser manifestaciones idiosincrásicas de hipersensibilidad, se han descrito ocasionalmente después de la administración de azatioprina. Las características clínicas incluyen malestar general, mareo, náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, rigidez, exantema, exantema, vasculitis, mialgia, artralgia, hipotensión, disfunción renal, disfunción hepática y colestasis (ver Trastornos hepatobiliares).
En muchos casos, la reexposición ha confirmado una asociación con azatioprina.
Retirada inmediata de la azatioprina y la institución de apoyo circulatorio cuando proceda han llevado a la recuperación en la mayoría de los casos.
Otra patología subyacente marcada ha contribuido a las muertes muy raras notificadas.
Tras una reacción de hipersensibilidad a la azatioprina, la necesidad de continuar la administración de azatioprina debe considerarse cuidadosamente de forma individual.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy raras: neumonitis reversible
Trastornos gastrointestinales
Común: náuseas
Una minoría de pacientes experimenta náuseas cuando se les administra azatioprina por primera vez. Esto parece aliviarse administrando los comprimidos después de las comidas.
Infrecuente: pancreatitis
Muy raras: colitis, diverticulitis y perforación intestinal notificadas en la población trasplantada, diarrea grave en la población con enfermedad inflamatoria intestinal
Se han descrito complicaciones graves, incluyendo colitis, diverticulitis y perforación intestinal, en pacientes trasplantados que recibieron terapia inmunosupresora. Sin embargo, la etiología no está claramente establecida y pueden estar implicadas dosis altas de corticosteroides. Se ha notificado diarrea grave, recurrente en la reexposición, en pacientes tratados con azatioprina para la enfermedad inflamatoria intestinal. En el tratamiento de estos pacientes debe tenerse en cuenta la posibilidad de que la exacerbación de los síntomas pueda estar relacionada con el fármaco.
Se ha notificado pancreatitis en un pequeño porcentaje de pacientes en tratamiento con azatioprina, especialmente en pacientes con trasplante renal y en aquellos diagnosticados con enfermedad inflamatoria intestinal. Hay dificultades para relacionar la pancreatitis con la administración de un medicamento en particular, aunque la reexposición ha confirmado una asociación con azatioprina en ocasiones.
Trastornos hepatobiliares
Infrecuente: colestasis y deterioro de las pruebas de función hepática
Raro: daño hepático potencialmente mortal
Ocasionalmente se han notificado casos de colestasis y deterioro de la función hepática en asociación con el tratamiento con azatioprina y, por lo general, son reversibles al interrumpir el tratamiento. Esto puede estar asociado con síntomas de una reacción de hipersensibilidad (ver Trastornos del sistema inmunológico).
Se ha descrito daño hepático raro, pero potencialmente mortal, asociado con la administración crónica de azatioprina, principalmente en pacientes trasplantados. Los hallazgos histológicos incluyen dilatación sinusoidal, peliosis hepática, enfermedad veno-oclusiva e hiperplasia regenerativa nodular. En algunos casos, la retirada de la azatioprina ha dado lugar a una mejoría temporal o permanente de la histología y los síntomas hepáticos.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Raro: alopecia
La pérdida de cabello se ha descrito en varias ocasiones en pacientes que reciben azatioprina y otros agentes inmunosupresores. En muchos casos, la enfermedad se resolvió espontáneamente a pesar de continuar el tratamiento. La relación entre la alopecia y el tratamiento con azatioprina es incierta.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema de Tarjeta Amarilla (www.mhra.gov.uk/yellowcard).
Signos y síntomas
Infección inexplicable, ulceración de la garganta, hematomas y sangrado son los principales signos de sobredosis con azatioprina y el resultado de la depresión de la médula ósea que puede ser máxima después de 9 a 14 días. Es más probable que estos signos se manifiesten después de una sobredosis crónica, en lugar de después de una sola sobredosis aguda. Se ha informado de un paciente que ingirió una sola sobredosis de 7,5 g de azatioprina.
Los efectos tóxicos inmediatos de esta sobredosis fueron náuseas, vómitos y diarrea, seguidos de leucopenia leve y anomalías leves de la función hepática. La recuperación fue sin incidentes.
Tratamiento
Dado que no existe un antídoto específico, se deben controlar estrechamente los recuentos sanguíneos y, en caso necesario, establecer medidas generales de apoyo, junto con la transfusión de sangre adecuada. Las medidas activas (como el uso de carbón activado) pueden no ser eficaces en caso de sobredosis de azatioprina a menos que el procedimiento se pueda realizar en los 60 minutos siguientes a la ingestión.
El tratamiento adicional debe realizarse según lo indicado clínicamente o según lo recomendado por el centro nacional de toxicología, cuando esté disponible.
Se desconoce el valor de la diálisis en pacientes que han tomado una sobredosis de azatioprina, aunque la azatioprina es parcialmente dializable.
Grupo terapéutico y código ATC: Agentes antineoplásicos e inmunosupresores: L04AX01
Modo de acción
La azatioprina es un pro-fármaco de 6-mercaptopurina (6-MP). 6-MP es inactivo pero actúa como un antagonista de la purina y requiere captación celular y anabolismo intracelular a los nucleótidos de tioguanina (TGNs) para la inmunosupresión. Los GNT y otros metabolitos (e.g. Ribonucleótidos de 6-metil-mecaptopurina) inhiben la síntesis de novo de purinas y las interconversiones de nucleótidos de purinas. Los GNT también se incorporan a los ácidos nucleicos y esto contribuye a los efectos inmunosupresores del fármaco. Otros mecanismos potenciales de la azatioprina incluyen la inhibición de muchas vías en la biosíntesis del ácido nucleico, evitando así la proliferación de células involucradas en la determinación y amplificación de la respuesta inmune.
Debido a estos mecanismos, el efecto terapéutico de la azatioprina puede ser evidente solo después de varias semanas o meses de tratamiento.
No se ha definido claramente la actividad de la fracción metilnitroimidazol, un metabolito de la azatioprina pero no de 6-MP. Sin embargo, en varios sistemas parece modificar la actividad de la azatioprina en comparación con la de 6-MP.
Los niveles plasmáticos de azatioprina y 6-mecaptopurina no se correlacionan bien con la eficacia terapéutica o la toxicidad de la azatioprina.
Absorción
La absorción de azatioprina es incompleta y variable. La mediana (rango) de biodisponibilidad absoluta de 6 - MP tras la administración de 50 mg de azatioprina es del 47% (27-80%). El grado de absorción de azatioprina es similar en todo el tracto gastrointestinal, incluyendo el estómago, yeyuno y ciego. Sin embargo, el grado de absorción de 6-MP, después de la administración de azatioprina es variable y difiere entre los sitios de absorción, con el mayor grado de absorción en el yeyuno, seguido por el estómago y luego el ciego.
Aunque no se han realizado estudios de los efectos de la azatioprina sobre los alimentos, se han realizado estudios farmacocinéticos con 6-MP que son relevantes para la azatioprina. La biodisponibilidad relativa media de 6-MP fue aproximadamente un 26% inferior tras la administración con alimentos y leche en comparación con un ayuno nocturno. 6-MP no es estable en la leche debido a la presencia de xantina oxidasa (30% de degradación en 30 minutos). La azatioprina debe administrarse al menos 1 hora antes o 3 horas después de la comida o la leche.
Distribución
Se desconoce el volumen de distribución en estado estacionario (Vdss) de la azatioprina. La media (±DE) Vdss aparente de 6-MP es 0,9 (±0,8) L/kg, aunque esto puede ser una subestimación porque 6-MP se elimina en todo el cuerpo (y no solo en el hígado).
Las concentraciones de 6-MP en el líquido cefalorraquídeo (LCR) son bajas o insignificantes después de la administración IV u oral de 6-MP.
Biotransformación
<: absorption inosine monophosphate dehydrogenase and hypoxanthine guanine phosphribosyltransferase additional enzymes involved in the formation of active inactive metabolites are:>guanosina monofosfato sintetasa(GMPS, que forman TGNs) e inosina trifosfato pirofosfatasa (ITPasa).
La azatioprina misma también es metabolizada por la aldehído oxidasa para formar 8-hidroxi azatioprina, que puede ser activa.
También hay múltiples metabolitos inactivos formados a través de otras vías.
Existe evidencia de que los polimorfismos en los genes que codifican los diferentes sistemas enzimáticos involucrados con el metabolismo de la azatioprina pueden predecir reacciones adversas a la terapia con azatioprina.
Tiopurina S-Metil Transferasa (TPMT)
La actividad de TPMT está inversamente relacionada con la concentración de nucleótidos de tioguanina derivados de los glóbulos rojos 6-MP, con concentraciones más altas de nucleótidos de tioguanina que resultan en mayores reducciones en los recuentos de glóbulos blancos y neutrófilos. Los individuos con deficiencia de TPMT desarrollan concentraciones muy altas de nucleótidos citotóxicos de tioguanina.
Las pruebas genotípicas pueden determinar el patrón alélico de un paciente. Actualmente, 3 alelos-TPMT * 2, TPMT * 3A y TPMT * 3C-representan aproximadamente el 95% de los individuos con niveles reducidos de actividad TPMT. Aproximadamente 0.el 3% (1:300) de los pacientes tienen dos alelos no funcionales (homocigotos deficientes) del gen TPMT y tienen poca o ninguna actividad enzimática detectable. Aproximadamente el 10% de los pacientes tienen un alelo TPMT no funcional (heterocigoto) que conduce a una actividad TPMT baja o intermedia y el 90% de los individuos tienen una actividad TPMT normal con dos alelos funcionales. También puede haber un grupo de aproximadamente el 2% que tenga una actividad TPMT muy alta. Las pruebas fenotípicas determinan el nivel de nucleótidos de tiopurina o la actividad de TPMT en los glóbulos rojos y también pueden ser informativas.
Erradicación
Después de la administración oral de 100mg 35S-azatioprina, el 50% de la radiactividad se excretó en la orina y el 12% en las heces después de 24 horas. En la orina, el compuesto principal fue el ácido tiúrico metabolito oxidado inactivo. Menos del 2% se excretó en la orina como azatioprina o 6-MP. La azatioprina tiene un alto índice de extracción con un aclaramiento total superior a 3 L / min en voluntarios normales. No hay datos sobre el aclaramiento renal o la semivida de la azatioprina. El aclaramiento renal de 6-MP y la semivida de 6-MP son 191 ml/min/m2 y 0,9 h, respectivamente.
Poblaciones Especiales de Pacientes
Mayores
No se han realizado estudios específicos en pacientes de edad avanzada.
Población pediátrica-Niños con sobrepeso
En un estudio clínico estadounidense, 18 niños (de 3 a 14 años) se dividieron uniformemente en dos grupos, ya sea una relación peso / altura por encima o por debajo del percentil 75. Cada niño estaba en tratamiento de mantenimiento de 6-MP y la dosis se calculó en base a su área de superficie corporal. La media del AUC (0-âžž) de 6-MP en el grupo por encima del percentil 75 fue 2,4 veces inferior a la del grupo por debajo del percentil 75. Por lo tanto, los niños considerados con sobrepeso pueden requerir dosis de azatioprina en el extremo superior del rango de dosis y se recomienda una estrecha monitorización de la respuesta al tratamiento.
Pacientes con insuficiencia renal
Los estudios con azatioprina no han mostrado diferencias en la farmacocinética de 6-MP en pacientes urémicos en comparación con los pacientes con trasplante renal. Dado que se sabe poco sobre los metabolitos activos de azatioprina en la insuficiencia renal, se debe considerar la reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
La azatioprina y / o sus metabolitos se eliminan por hemodiálisis, y aproximadamente el 45% de los metabolitos radiactivos se eliminan durante la diálisis de 8 horas.
Pacientes con insuficiencia hepática
Se realizó un estudio con azatioprina en tres grupos de pacientes con trasplante renal: aquellos sin enfermedad hepática, aquellos con insuficiencia hepática (pero sin cirrosis) y aquellos con insuficiencia hepática y cirrosis. El estudio demostró que la exposición a 6-mercaptopurina fue 1,6 veces mayor en pacientes con insuficiencia hepática (pero sin cirrosis) y 6 veces mayor en pacientes con insuficiencia hepática y cirrosis, en comparación con pacientes sin enfermedad hepática. Por lo tanto, se debe considerar la reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.
Teratogenicidad
Los estudios en ratas, ratones y conejos preñados que usaron azatioprina en dosis de 5-15 mg/kg de peso corporal/día durante el período de organogénesis han mostrado diversos grados de anormalidades fetales.
La teratogenicidad fue evidente en conejos a dosis de 10 mg / kg de peso corporal / día.
Núcleo:
Lactosa monohidrato
almidón de maíz
povidona
dióxido de silicio coloidal
estearato de magnesio
Recubrimiento:
hipromelosa
celulosa microcristalina
estearato de polioxilo 8
talco
Colorante:
dióxido de titanio (E171)
No procede.
3 años.
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
Los comprimidos recubiertos con película se envasan en blíster de polipropileno-aluminio o en blíster de PVC/PVDC-aluminio en una caja de cartón.
El envase contiene 20, 28, 30, 50 ó 100 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
No hay riesgos asociados con la manipulación de comprimidos con recubrimiento intacto. En ese caso no son necesarias precauciones especiales de seguridad.
Sin embargo, los agentes citotóxicos deben manipularse estrictamente de acuerdo con las instrucciones cuando el personal de enfermería haya dividido o triturado los comprimidos.
Los excedentes de productos médicos y los aparatos contaminados deben almacenarse temporalmente en recipientes claramente etiquetados. Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Sandoz Limited
Parque Empresarial Frimley,
Frimley,
Camberley,
Surrey,
GU16 7SR.
Reino Unido
PL 04416/1247
25/10/2002
02/11/2017