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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 01.04.2022
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Зенапакс (daclizumab) está indicado para la profilaxis del rechazo agudo de órganos en pacientes que reciben trasplantes renales. Se usa como parte de un régimen inmunosupresor que incluye ciclosporina y corticosteroides.
No se ha demostrado la eficacia de Зенапакс (daclizumab) para la profilaxis del rechazo agudo en receptores de otros aloinjertos de órganos sólidos.
Зенапакс (daclizumab) se usa como parte de un régimen inmunosupresor que incluye ciclosporina y corticosteroides. La dosis recomendada para Зенапакс (daclizumab) en pacientes adultos y pediátricos es de 1.0 mg / kg (ver PRECAUCIONES: Uso pediátrico). El volumen calculado de Зенапакс (daclizumab) debe mezclarse con 50 ml de solución estéril de cloruro de sodio al 0,9% y administrarse a través de una vena periférica o central durante un período de 15 minutos.
Según los ensayos clínicos, el curso estándar de la terapia con Зенапакс (daclizumab) es de cinco dosis. La primera dosis no debe administrarse más de 24 horas antes del trasplante. Las cuatro dosis restantes deben administrarse a intervalos de 14 días.
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal grave. No se requieren ajustes de dosis basados en otras covariables identificadas (edad, sexo, proteinuria, raza) para pacientes con aloinjerto renal. No hay datos disponibles para la administración en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Instrucciones de administración
- Зенапакс (daclizumab) NO ES PARA INYECCIÓN DIRECTA El volumen calculado debe diluirse en 50 ml de solución estéril de cloruro de sodio al 0,9% antes de la administración intravenosa a los pacientes. Al mezclar la solución, invierta suavemente la bolsa para evitar la formación de espuma. NO AGITAR.
- Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración. Si hay partículas o la solución coloreada, no la use.
- Se debe tener cuidado para garantizar la esterilidad de la solución preparada, ya que el medicamento no contiene conservantes antimicrobianos ni agentes bacteriostáticos.
- Зенапакс (daclizumab) es una solución incolora que se proporciona como un vial de un solo uso; cualquier porción no utilizada del medicamento debe desecharse.
- Una vez que se prepara la infusión, debe administrarse por vía intravenosa dentro de las 4 horas. Si debe mantenerse por más tiempo, debe refrigerarse entre 2 ° y 8 ° C (36 ° a 46 ° F) hasta por 24 horas. Después de 24 horas, la solución preparada debe desecharse.
- No se ha observado incompatibilidad entre Зенапакс (daclizumab) y las bolsas o equipos de infusión de cloruro de polivinilo o polietileno. No hay datos disponibles sobre la incompatibilidad de Зенапакс (daclizumab) con otras sustancias farmacológicas. No se deben agregar ni infundir otras sustancias farmacológicas simultáneamente a través de la misma línea intravenosa.
- Зенапакс (daclizumab) solo debe ser administrado por personal de atención médica capacitado en la administración del medicamento que tenga disponibles recursos médicos de laboratorio y de apoyo adecuados.
Зенапакс (daclizumab) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a daclizumab o
a cualquier componente de este producto.
ADVERTENCIAS
(ver ADVERTENCIA en caja)
El uso de Зенапакс (daclizumab) como parte de un régimen inmunosupresor que incluye ciclosporina, micofenolato mofetilo y corticosteroides puede estar asociado con un aumento en la mortalidad. En un aleatorizado, doble ciego, ensayo controlado con placebo de Зенапакс (daclizumab) para la prevención del rechazo de aloinjerto en 434 receptores de trasplante cardíaco que reciben ciclosporina concomitante, micofenolato mofetilo, y corticosteroides, la mortalidad a los 6 y 12 meses aumentó en los pacientes que recibieron Зенапакс (daclizumab) en comparación con los que reciben placebo (7% vs 5%, respectivamente a los 6 meses; 10% vs 6% respectivamente a los 12 meses). Parte, pero no toda, del aumento de la mortalidad parecía estar relacionado con una mayor incidencia de infecciones graves. El uso concomitante de la terapia con anticuerpos anti-linfocitos también puede ser un factor en algunas de las infecciones fatales.
Зенапакс (daclizumab) debe administrarse bajo supervisión médica calificada. Se debe informar a los pacientes sobre los beneficios potenciales de la terapia y los riesgos asociados con la administración de la terapia inmunosupresora.
Si bien la incidencia de trastornos linfoproliferativos e infecciones oportunistas en la experiencia limitada en ensayos clínicos no fue mayor en pacientes tratados con Зенапакс (daclizumab) en comparación con pacientes tratados con placebo, los pacientes en terapia inmunosupresora tienen un mayor riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos e infecciones oportunistas y deben ser monitoreado en consecuencia.
Hipersensibilidad
Se han observado reacciones de hipersensibilidad graves, agudas (iniciadas dentro de las 24 horas), incluida la anafilaxia, tanto en la exposición inicial a Зенапакс (daclizumab) como después de la reexposición. Estas reacciones pueden incluir hipotensión, broncoespasmo, sibilancias, edema laríngeo, edema pulmonar, cianosis, hipoxia, paro respiratorio, arritmia cardíaca, paro cardíaco, edema periférico, pérdida de conciencia, fiebre, erupción cutánea, urticaria, diaforesis, prurito y / o reacciones en el lugar de la inyección. . Si se produce una reacción de hipersensibilidad grave, la terapia con Зенапакс (daclizumab) debe suspenderse permanentemente. Los medicamentos para el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad severas, incluida la anafilaxia, deben estar disponibles para su uso inmediato. Los pacientes previamente administrados Зенапакс (daclizumab) solo deben volver a exponerse a un curso posterior de terapia con precaución. Se desconocen los riesgos potenciales de dicha readministración, específicamente aquellos asociados con la inmunosupresión.
PRECAUCIONES
General
No se sabe si el uso de Зенапакс (daclizumab) tendrá un efecto a largo plazo sobre la capacidad del sistema inmunitario para responder a los antígenos encontrados por primera vez durante la inmunosupresión inducida por Зенапакс (daclizumab).
La readministración de Зенапакс (daclizumab) después de un curso inicial de terapia no se ha estudiado en humanos. Se desconocen los riesgos potenciales de dicha readministración, específicamente aquellos asociados con la inmunosupresión y / o la aparición de anafilaxia / reacciones anafilactoides.
Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico de Зенапакс (daclizumab). Зенапакс (daclizumab) no fue genotóxico en los ensayos de aberración cromosómica Ames o V79, con o sin activación metabólica. Se desconoce el efecto de Зенапакс (daclizumab) sobre la fertilidad, porque los estudios de reproducción animal no se han realizado con Зенапакс (ver ADVERTENCIAS y REACCIONES ADVERSAS).
Embarazo
Embarazo Categoría C: Un estudio preclínico de toxicidad del desarrollo con Зенапакс (daclizumab) ha mostrado un mayor riesgo de pérdida prenatal temprana en monos cynomolgus en comparación con el placebo. Sin embargo, la experiencia clínica de los embarazos expuestos a Зенапакс (daclizumab) sigue siendo limitada. En general, se sabe que las moléculas de IgG cruzan la barrera placentaria. Зенапакс (daclizumab) no debe usarse en mujeres embarazadas a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos antes de comenzar la terapia con Зенапакс (daclizumab), durante la terapia y durante 4 meses después de completar la terapia con Зенапакс (daclizumab).
Madres lactantes
No se sabe si Зенапакс (daclizumab) se excreta en la leche humana. Sin embargo, en estudios preclínicos de toxicidad del desarrollo con Зенапакс (daclizumab), se encontró que cuatro de los siete monos cynomolgus lactantes recibieron un múltiplo de 5-10 veces (10 mg / kg) de la dosis humana normal secretaron niveles muy bajos de Зенапакс (batallizumab) . Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, incluidos los anticuerpos humanos, y debido al potencial de reacciones adversas, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
Uso pediátrico
La seguridad y eficacia de Зенапакс (daclizumab) se han establecido en pacientes pediátricos de 11 meses a 17 años de edad. El uso de Зенапакс (daclizumab) en este grupo de edad está respaldado por evidencia de estudios adecuados y bien controlados de Зенапакс (daclizumab) en adultos con datos farmacocinéticos pediátricos adicionales (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Los datos del estudio farmacocinético pediátrico también se analizaron para determinar su eficacia, inmunogenicidad y seguridad. En un estudio abierto, 60 receptores de trasplante renal pediátrico [edad media de 10 años] recibieron agentes inmunosupresores estándar además de un régimen de Зенапакс (daclizumab) administrado a una dosis de 1.0 mg / kg a intervalos de 14 días para un total de 5 dosis, comenzando inmediatamente antes del trasplante. En este estudio, la incidencia combinada de rechazo agudo probado por biopsia y clínicamente presuntivo a 1 año después del trasplante fue del 17% (10/60). La supervivencia del paciente y el injerto a 1 año después del trasplante fue del 100% y del 96,7%, respectivamente. La incidencia de anticuerpos anti-daclizumab (34%) observados en los primeros 3 meses después del trasplante fue mayor que la incidencia observada previamente en pacientes adultos (14%) (ver REACCIONES ADVERSAS: Inmunogenicidad).
El perfil de seguridad de Зенапакс (daclizumab) en pacientes con trasplante pediátrico se demostró que es comparable con el de pacientes adultos con trasplante, con la excepción de los siguientes eventos adversos, que ocurrió con mayor frecuencia en pacientes pediátricos ( > 15% de diferencia en incidencia): diarrea, dolor postoperatorio, fiebre, vómitos, hipertensión agravada, prurito, e infecciones del tracto respiratorio superior y del tracto urinario.
No se sabe si la respuesta inmune a las vacunas, la infección y otros estímulos antigénicos administrados o encontrados durante la terapia con Зенапакс (daclizumab) se ve afectada o si dicha respuesta seguirá deteriorada después de la terapia con Зенапакс.
Ver también FARMACOLOGÍA CLÍNICA y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
Uso geriátrico
Los estudios clínicos de Зенапакс (daclizumab) no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Se debe tener precaución al administrar medicamentos inmunosupresores a pacientes de edad avanzada.
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento. Las tasas observadas en estudios clínicos pueden no reflejar las observadas en la práctica clínica. Sin embargo, la información de reacción adversa obtenida en ensayos clínicos proporciona una base para identificar eventos adversos que parecen estar relacionados con el uso del fármaco y para aproximar la tasa de ocurrencia.
La seguridad de Зенапакс (daclizumab) se determinó en cuatro estudios clínicos de rechazo de aloinjerto renal, tres de los cuales fueron ensayos clínicos controlados aleatorios, en 629 pacientes que recibieron aloinjertos renales, de los cuales 336 recibieron Зенапакс (daclizumab) y 293 recibieron placebo. Todos los pacientes recibieron ciclosporina y corticosteroides concomitantes. En estos ensayos clínicos, Зенапакс (daclizumab) no pareció alterar el patrón, la frecuencia o la gravedad de las toxicidades principales conocidas asociadas con el uso de fármacos inmunosupresores.
El uso de Зенапакс (daclizumab) se asoció con una mayor incidencia de mortalidad en comparación con el placebo en un estudio controlado aleatorio grande (n = 434) de pacientes que reciben trasplantes cardíacos (ver ADVERTENCIAS e Incidencia de episodios infecciosos).
El 95% de los pacientes en el grupo tratado con placebo informaron eventos adversos y el 96% de los pacientes en el grupo tratados con Зенапакс (daclizumab). La proporción de pacientes retirados prematuramente de los estudios combinados debido a eventos adversos fue del 8,5% en el grupo tratado con placebo y del 8,6% en el grupo tratado con Зенапакс (daclizumab).
Зенапакс (daclizumab) no aumentó el número de eventos adversos graves observados en comparación con el placebo. Los eventos adversos informados con mayor frecuencia fueron los trastornos gastrointestinales, que se informaron con igual frecuencia en grupos de pacientes tratados con placebo Зенапакс (daclizumab) - (67%) y tratados con placebo (68%).
La incidencia y los tipos de eventos adversos fueron similares tanto en pacientes tratados con placebo como en pacientes tratados con Зенапакс (daclizumab). Los siguientes eventos adversos ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes tratados con Зенапакс (daclizumab). Estos eventos incluyeron: Sistema gastrointestinal: estreñimiento, náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal, pirosis, dispepsia, distensión abdominal, dolor epigástrico no relacionado con los alimentos; Metabólico y Nutricional: edema extremidades, edema ; Sistema nervioso central y periférico: temblor, dolor de cabeza, mareos ; Sistema urinario: oliguria, disuria, necrosis tubular renal; Cuerpo en su conjunto - General : dolor postraumático, dolor en el pecho, fiebre, dolor, fatiga; Sistema nervioso autónomo : hipertensión, hipotensión, hipertensión agravada; Sistema respiratorio: disnea, edema pulmonar, tos ; Piel y apéndices : cicatrización de heridas deterioradas sin infección, acné; Psiquiátrico: insomnio; Sistema musculoesquelético : dolor musculoesquelético, dolor de espalda;Frecuencia cardíaca y ritmo: taquicardia; Extracardiaco vascular: trombosis; Plaqueta, Trastornos de sangrado y coagulación: sangrado; Hemica y Linfática : linfocele.
Los siguientes eventos adversos ocurrieron en <5% y ≥ 2% de los pacientes tratados con Зенапакс (daclizumab). Estos incluyen: Sistema gastrointestinal: flatulencia, gastritis, hemorroides;
Metabólico y Nutricional: sobrecarga de líquidos, diabetes mellitus, deshidratación; Sistema urinario: daño renal, hidronefrosis, sangrado del tracto urinario, trastorno del tracto urinario, insuficiencia renal; Cuerpo en su conjunto - General : temblorosa debilidad generalizada ; Sistema nervioso central y periférico: retención urinaria, calambres en las piernas, sensación espinosa ; Sistema respiratorio: atelectasia, congestión, faringitis, rinitis, hipoxia, carneros, sonidos respiratorios anormales, derrame pleural; Piel y apéndices : prurito, hirsutismo, erupción cutánea, sudores nocturnos, aumento de la sudoración; Psiquiátrico: depresión, ansiedad ; Sistema musculoesquelético : artralgia, mialgia ; Visión: visión borrosa ; Sitio de aplicación: reacción en el sitio de aplicación.
Incidencia de neoplasias malignas
Uno y 3 años después del trasplante, la incidencia de neoplasias malignas fue de 2.7% y 7.8%, respectivamente, en el grupo placebo en comparación con 1.5% y 6.4%, respectivamente, en el grupo Зенапакс (daclizumab). La adición de Зенапакс (daclizumab) no aumentó el número de linfomas postrasplante hasta 3 años después del trasplante. Los linfomas ocurrieron con una frecuencia de ≤ 1.5% en los grupos tratados con placebo y Зенапакс (daclizumab).
Hiperglucemia
No se observaron diferencias en los resultados anormales de las pruebas de laboratorio hematológicas o químicas entre los grupos tratados con placebo o Зенапакс (daclizumab) con la excepción de la glucosa en sangre en ayunas. La glucosa en sangre en ayunas se midió en un pequeño número de pacientes tratados con placebo o Зенапакс (daclizumab). Un total de 16% (10 de 64 pacientes) de los tratados con placebo y 32% (28 de 88 pacientes) de los pacientes tratados con Зенапакс (daclizumab) tenían altos valores de glucosa en sangre en ayunas. La mayoría de estos valores altos ocurrieron el primer día después del trasplante cuando los pacientes recibieron altas dosis de corticosteroides o en pacientes con diabetes.
Incidencia de episodios infecciosos
La incidencia general de episodios infecciosos, incluidas infecciones virales, infecciones fúngicas, bacteriemia y septicemia y neumonía, no fue mayor en pacientes tratados con Зенапакс (daclizumab) que en pacientes tratados con placebo en ensayos de trasplante renal. En un gran estudio aleatorizado de Зенапакс (daclizumab) utilizado para prevenir el rechazo de aloinjerto en pacientes que reciben aloinjertos cardíacos, más pacientes que recibieron Зенапакс (daclizumab) experimentaron infecciones graves o fatales después de 12 meses de tratamiento en comparación con los que recibieron placebo (10% vs 7%, respectivamente). Los riesgos de infección o muerte pueden aumentar en pacientes que reciben terapia concomitante con anticuerpos anti-linfocitos (ver ADVERTENCIAS).
Los tipos de infecciones reportadas en ensayos de trasplante renal fueron similares tanto en los grupos tratados con Зенапакс (daclizumab) como en los tratados con placebo. La infección por citomegalovirus se informó en el 16% de los pacientes en el grupo placebo y el 13% de los pacientes en el grupo Зенапакс (daclizumab). Una excepción fueron las celulitis y las infecciones de la herida, que ocurrieron en el 4,1% de los pacientes tratados con placebo y el 8,4% de los pacientes tratados con Зенапакс (daclizumab). A los 1 año después del trasplante, 7 pacientes con placebo y 1 paciente tratado con Зенапакс (daclizumab) habían muerto de una infección. A los 3 años después del trasplante, 8 pacientes con placebo y 4 pacientes tratados con Зенапакс (daclizumab) habían muerto de infección.
Inmunogenicidad
Se detectaron títulos bajos de anticuerpos anti-idiotipo contra daclizumab en los pacientes adultos tratados con Зенапакс (daclizumab) con una incidencia general del 14%. La incidencia de anticuerpos anti-daclizumab observados en los pacientes pediátricos fue del 34%. No se detectaron anticuerpos que afectaran la eficacia, la seguridad, los niveles séricos de daclizumab o cualquier otro parámetro clínicamente relevante examinado. Los datos reflejan el porcentaje de pacientes cuyos resultados de la prueba se consideraron positivos para los anticuerpos contra daclizumab en un ensayo ELISA y dependen en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos en el ensayo puede estar influenciada por varios factores, incluido el manejo de muestras, el momento de la recolección de muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra daclizumab con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa.
Experiencia posterior a la comercialización
Las siguientes reacciones adversas se han identificado e informado durante el uso posterior a la aprobación de Зенапакс (daclizumab). Debido a que los informes de estas reacciones son voluntarios y la población es de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable la frecuencia de la reacción o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Reacciones de hipersensibilidad aguda grave, incluida la anafilaxia caracterizada por hipotensión, broncoespasmo, sibilancias, edema laríngeo, edema pulmonar, cianosis, hipoxia, paro respiratorio, arritmia cardíaca, paro cardíaco, edema periférico, pérdida de conciencia, fiebre, erupción cutánea, urticaria, diaforesis, prurito, y / o reacciones en el lugar de la inyección, así como el síndrome de liberación de citoquinas, se han informado durante la experiencia posterior a la comercialización con Зенапакс (daclizumab). Se desconoce la relación entre estas reacciones y el desarrollo de anticuerpos contra Зенапакс (daclizumab).
No ha habido ningún informe de sobredosis con Зенапакс (daclizumab). No se ha determinado una dosis máxima tolerada en pacientes. Se ha administrado una dosis de 1,5 mg / kg a los receptores de trasplante de médula ósea sin ningún evento adverso asociado.
Adultos
En ensayos clínicos con pacientes con aloinjerto renal tratados con una dosis IV de 1 mg / kg de Зенапакс (daclizumab) cada 14 días para un total de cinco dosis, la concentración sérica máxima (media ± DE) aumentó entre la primera dosis (21 ± 14 µg / ml) y quinta dosis (32 22 g / ml). La concentración sérica mínima media antes de la quinta dosis fue de 7.6 ± 4.0 µg / ml. El análisis farmacocinético de la población de los datos utilizando un modelo abierto de dos compartimentos dio los siguientes valores para un paciente de referencia (Paciente caucásico masculino de 45 años con un peso corporal de 80 kg y sin proteinuria): aclaramiento sistémico = 15 ml / hora, volumen del compartimento central = 2.5 litros, volumen del compartimento periférico = 3.4 litros. La vida media de eliminación terminal estimada para el paciente de referencia fue de 20 días (480 horas), que es similar a la vida media de eliminación terminal para IgG humana (18 a 23 días). Las estimaciones bayesianas de la vida media de eliminación terminal oscilaron entre 11 y 38 días para los 123 pacientes incluidos en el análisis de la población. La influencia del peso corporal en el aclaramiento sistémico respalda la dosificación de Зенапакс (daclizumab) en un miligramo por kilogramo (mg / kg). Para los pacientes estudiados, esta dosis mantuvo la exposición al fármaco dentro del 30% de la exposición de referencia. Los análisis de covariables mostraron que no se requieren ajustes de dosis basados en la edad, la raza, el sexo o el grado de proteinuria para los pacientes con aloinjerto renal. La variabilidad interpaciente estimada (coeficiente de variación porcentual) en el aclaramiento sistémico y el volumen central de distribución fue del 15% y 27%, respectivamente.
Pediatría
Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos en 61 pacientes pediátricos tratados con una dosis IV de 1 mg / kg de Зенапакс (daclizumab) cada 14 días para un total de cinco dosis. La concentración sérica máxima (media ± DE) aumentó entre la primera dosis (16 ± 12 µg / ml) y la quinta dosis (21 ± 14 µg / ml). La concentración sérica mínima media antes de la quinta dosis fue de 5.0 ± 2.7 µg / ml. El análisis farmacocinético de la población de los datos utilizando un modelo abierto de dos compartimentos dio los siguientes valores para un paciente de referencia (Paciente caucásico con un peso corporal de 29,7 kg): aclaramiento sistémico = 10 ml / hora, volumen del compartimento central = 2.0 litros, volumen del compartimento periférico = 1,4 litros. La vida media de eliminación terminal estimada para el paciente de referencia fue de 13 días (317 horas). Para los pacientes estudiados, esta dosis mantuvo la exposición al fármaco dentro del 50% de la exposición de referencia. Los análisis de covariables sugirieron que los parámetros de disposición no estaban influenciados en un grado clínicamente relevante por raza, género o grado de proteinuria. La variabilidad interpaciente estimada (coeficiente de variación porcentual) en el aclaramiento sistémico y el volumen central de distribución fue del 30% y 40%, respectivamente.