Composición:
Usado en tratamiento:
Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 07.04.2022
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Formas de dosificación y fortalezas
Inyección: 50 mg / 10 ml (5 mg / ml)
Inyección: 200 mg / 40 ml (5 mg / ml)
Almacenamiento y manejo
YERVOY está disponible de la siguiente manera:
Contenido del cartón | NDC |
Un vial de 50 mg (5 mg / ml), vial de un solo uso | NDC 0003-2327-11 |
Un vial de 200 mg (5 mg / ml), vial de un solo uso | NDC 0003-2328-22 |
Almacene YERVOY bajo refrigeración a una temperatura de 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F). No congelar. Protege los viales de la luz.
Fabricado por: Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ 08543 EE. UU. Revisado: diciembre de 2017
Melanoma no sectable o metastásico
YERVOY está indicado para el tratamiento del melanoma no resecable o metastásico en adultos y pacientes pediátricos (a partir de 12 años).
Tratamiento adyuvante del melanoma
YERVOY está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma cutáneo con afectación patológica de ganglios linfáticos regionales de más de 1 mm que se han sometido a resección completa, incluida la linfadenectomía total.
Dosis recomendada para melanoma no resecable o metastásico
La dosis recomendada de YERVOY es de 3 mg / kg administrados por vía intravenosa durante 90 minutos cada 3 semanas durante un máximo de 4 dosis. En caso de toxicidad, las dosis pueden retrasarse, pero todo el tratamiento debe administrarse dentro de las 16 semanas posteriores a la primera dosis.
Dosis recomendada para el tratamiento adyuvante del melanoma
La dosis recomendada de YERVOY es de 10 mg / kg administrados por vía intravenosa durante 90 minutos cada 3 semanas para 4 dosis seguidas de 10 mg / kg cada 12 semanas durante un máximo de 3 años. En caso de toxicidad, se omiten las dosis, no se retrasan.
Modificaciones de dosis recomendadas
Tabla 1: Modificaciones de tratamiento recomendadas para reacciones adversas de YERVOY mediadas inmunamente
Sistema Target / Organ | Reacción adversa (CTCAE v4) | Modificación de tratamiento |
Endocrino | Endocrinopatía sintomática | Retener YERVOY Reanudar YERVOY en pacientes con resolución completa o parcial de reacciones adversas (Grado 0 a 1) y que reciben menos de 7.5 mg de prednisona o equivalente por día. |
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Discontinuar permanentemente YERVOY | |
Oftalmológico | Reacciones de grado 2 a 4
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Discontinuar permanentemente YERVOY |
Todos los demás | Grado 2 | Retener YERVOY Reanudar YERVOY en pacientes con resolución completa o parcial de reacciones adversas (Grado 0 a 1) y que reciben menos de 7.5 mg de prednisona o equivalente por día. |
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Discontinuar permanentemente YERVOY |
Preparación y Administración
- No agite el producto.
- Inspeccione visualmente los productos farmacológicos parenterales para detectar partículas y decoloración antes de la administración. Deseche el vial si la solución está turbia, hay decoloración pronunciada (la solución puede tener un color amarillo pálido), o hay partículas extrañas que no sean translúcidas-towhite, partículas amorfas.
Preparación de solución
- Permita que los viales permanezcan a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 minutos antes de la preparación de la infusión.
- Retire el volumen requerido de YERVOY y transfiéralo a una bolsa intravenosa.
- Diluir con inyección de cloruro de sodio al 0.9%, inyección de USP o dextrosa al 5%, USP para preparar una solución diluida con una concentración final que varía de 1 mg / ml a 2 mg / ml. Mezcle la solución diluida mediante inversión suave.
- Guarde la solución diluida durante no más de 24 horas bajo refrigeración (2 ° C a 8 ° C, 36 ° F a 46 ° F) o a temperatura ambiente (20 ° C a 25 ° C, 68 ° F a 77 ° F) .
- Deseche los viales parcialmente usados o los viales vacíos de YERVOY
Instrucciones de administración
- No mezcle YERVOY con otros medicamentos ni los administre como infusión.
- Enjuague la línea intravenosa con inyección de cloruro de sodio al 0.9%, inyección de USP o dextrosa al 5%, USP después de cada dosis.
- Administre la solución diluida durante 90 minutos a través de una línea intravenosa que contenga un filtro en línea estéril, no pirogénico, de baja unión a proteínas.
Ninguna.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
YERVOY puede provocar reacciones inmunomediadas graves y fatales.
Entocolitis inmunomediada
La enterocolitis inmunomediada, incluidos los casos fatales, puede ocurrir con YERVOY
Controle a los pacientes para detectar signos y síntomas de enterocolitis (como diarrea, dolor abdominal, moco o sangre en las heces, con o sin fiebre) y de perforación intestinal (como signos peritoneales e íleo). En pacientes sintomáticos, descarte las etiologías infecciosas y considere la evaluación endoscópica de síntomas persistentes o graves.
Suspenda permanentemente YERVOY en pacientes con enterocolitis severa e inicie corticosteroides sistémicos en una dosis de 1 a 2 mg / kg / día de prednisona o equivalente. Tras la mejora al grado 1 o menos, inicie la disminución de corticosteroides y continúe disminuyendo durante al menos 1 mes. En ensayos clínicos, la disminución rápida de corticosteroides resultó en recurrencia o empeoramiento de los síntomas de enterocolitis en algunos pacientes. Considere agregar anti-TNF u otros agentes inmunosupresores para el tratamiento de la enterocolitis inmunomediada que no responden a los corticosteroides sistémicos dentro de los 3 a 5 días o que vuelven a producirse después de la mejora de los síntomas.
Retener la dosificación de YERVOY para enterocolitis moderada; administrar tratamiento antidiarreico y, si es persistente durante más de 1 semana, iniciar corticosteroides sistémicos a una dosis de 0.5 mg / kg / día de prednisona o equivalente.
Melanoma metastásico
En pacientes que reciben YERVOY 3 mg / kg en el ensayo 1, severo, potencialmente mortal, o fatal (diarrea de 7 o más heces por encima del valor inicial, fiebre, ileus, signos peritoneales; Grado 3 a 5) La enterocolitis inmunomediada ocurrió en 34 pacientes tratados con YERVOY (7%) y moderado (diarrea con hasta 6 heces por encima del valor inicial, dolor abdominal, moco o sangre en las heces; Grado 2) La enterocolitis ocurrió en 28 pacientes tratados con YERVOY (5%). En todos los pacientes tratados con YERVOY (n = 511), 5 pacientes (1%) desarrollaron perforación intestinal, 4 pacientes (0.8%) murieron como resultado de complicaciones y 26 pacientes (5%) fueron hospitalizados por enterocolitis severa.
La mediana del tiempo hasta el inicio de la enterocolitis de grado 3 a 5 fue de 1.7 meses (rango: 11 días a 3.1 meses) y para la enterocolitis de grado 2 fue de 1.4 meses (rango: 2 días a 4.3 meses).
Veintinueve pacientes (85%) con enterocolitis de grado 3 a 5 fueron tratados con corticosteroides en dosis altas (≥40 mg de prednisona equivalente por día), con una dosis media de 80 mg / día de prednisona o equivalente; la mediana de duración del tratamiento fue de 16 días (que van hasta 3,2 meses) seguido de un cono de corticosteroides. De los 28 pacientes con enterocolitis moderada, El 46% no fueron tratados con corticosteroides sistémicos, El 29% fueron tratados con <40 mg de prednisona o equivalente por día durante una mediana de 1,2 meses, y el 25% fueron tratados con corticosteroides en dosis altas durante una mediana de 10 días antes de la disminución de corticosteroides. Infliximab se administró a 5 (8%) de los 62 pacientes con enterocolitis inmunomediada moderada, grave o potencialmente mortal después de una respuesta inadecuada a los corticosteroides.
De los 34 pacientes con enterocolitis de grado 3 a 5, el 74% experimentó una resolución completa, el 3% experimentó una mejoría en la gravedad de grado 2 y el 24% no mejoró. Entre los 28 pacientes con enterocolitis de grado 2, el 79% experimentó una resolución completa, el 11% mejoró y el 11% no mejoró.
Tratamiento adyuvante del melanoma
En pacientes que recibieron YERVOY 10 mg / kg en el ensayo 2, se produjo enterocolitis inmunomediada de grado 3 a 5 en 76 pacientes (16%) y se produjo enterocolitis de grado 2 en 68 pacientes (14%). Siete pacientes (1.5%) desarrollaron perforación intestinal y 3 pacientes (0.6%) murieron como resultado de complicaciones.
La mediana del tiempo de inicio de la enterocolitis de grado 3 a 4 fue de 1.1 meses (rango: 1 día a 33.1 meses) y para la enterocolitis de grado 2 fue de 1.1 meses (rango: 1 día a 20.6 meses).
Setenta y un pacientes (95%) con enterocolitis de grado 3 a 4 fueron tratados con corticosteroides sistémicos. La mediana de duración del tratamiento fue de 4,7 meses (hasta 52,3 meses).
De los 68 pacientes con enterocolitis moderada, 51 pacientes (75%) fueron tratados con corticosteroides sistémicos con una mediana de duración del tratamiento de 3,5 meses (hasta 52,2 meses). La inmunosupresión de no corticosteroides, que consiste casi exclusivamente en infliximab, se usó para tratar al 36% de los pacientes con enterocolitis de grado 3 a 4 y al 15% de los pacientes con un evento de grado 2.
De los 75 pacientes con enterocolitis inmunomediada de grado 3 a 4, el 86% experimentó una resolución completa, el 3% experimentó una mejoría al grado 1 y el 11% no mejoró. Entre los 68 pacientes con enterocolitis de grado 2, el 94% experimentó una resolución completa, el 3% experimentó una mejoría al grado 1 y el 3% no mejoró.
Hepatitis inmunomediada
La hepatitis inmunomediada, incluidos los casos fatales, puede ocurrir con YERVOY
Monitoree las pruebas de función hepática (transaminasa hepática y niveles de bilirrubina) y evalúe a los pacientes para detectar signos y síntomas de hepatotoxicidad antes de cada dosis de YERVOY. En pacientes con hepatotoxicidad, descarte las causas infecciosas o malignas y aumente la frecuencia de la monitorización de la prueba de la función hepática hasta la resolución.
Suspenda permanentemente YERVOY en pacientes con hepatotoxicidad de grado 3 a 4 y administre corticosteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg / kg / día de prednisona o equivalente. Cuando las pruebas de función hepática muestran una mejoría sostenida o vuelven al valor inicial, inicie la reducción de corticosteroides y continúe disminuyendo durante 1 mes. En todo el programa de desarrollo clínico para YERVOY, el tratamiento con micofenolato se ha administrado en pacientes que tienen hepatitis grave persistente a pesar de las dosis altas de corticosteroides. Retenga YERVOY en pacientes con hepatotoxicidad de grado 2.
Melanoma metastásico
En pacientes que reciben YERVOY 3 mg / kg en el ensayo 1, severo, potencialmente mortal, o hepatotoxicidad fatal (Elevaciones AST o ALT de más de 5 veces el límite superior de las elevaciones normales o totales de bilirrubina más de 3 veces el límite superior de la normalidad; Grado 3 a 5) ocurrió en 8 pacientes tratados con YERVOY (2%) con insuficiencia hepática fatal en 0.2% y hospitalización en 0.4% de los pacientes tratados con YERVOY. Otros 13 pacientes (2.5%) experimentada hepatotoxicidad moderada manifestada por anomalías en las pruebas de función hepática (Elevaciones AST o ALT de más de 2.5 veces pero no más de 5 veces el límite superior de elevación de bilirrubina normal o total de más de 1.5 veces pero no más de 3 veces el límite superior de la normalidad; Grado 2). La patología subyacente no se determinó en todos los pacientes, pero en algunos casos incluyó hepatitis inmunomediada. No hubo un número suficiente de pacientes con hepatitis probada por biopsia para caracterizar el curso clínico de este evento.
Tratamiento adyuvante del melanoma
En pacientes que recibieron YERVOY 10 mg / kg en el ensayo 2, se produjo hepatitis inmunomediada de grado 3 a 4 en 51 pacientes (11%) y hepatitis moderada mediada por grado 2 en 22 pacientes (5%). La biopsia hepática realizada en 6 pacientes con hepatitis de grado 3 a 4 mostró evidencia de hepatitis tóxica o autoinmune. La mediana del tiempo hasta el inicio de la hepatitis de grado 3 a 4 fue de 2.0 meses (rango: 1 día a 4.2 meses) y para la hepatitis de grado 2 fue de 1.4 meses (rango: 13 días a 6.5 meses). De los 51 pacientes con hepatitis inmunomediada de grado 3 a 4, el 94% experimentó una resolución completa, el 4% experimentó una mejoría a grado 1 y el 2% no mejoró. De los 22 pacientes con hepatitis inmunomediada de grado 2, el 91% experimentó una resolución completa y el 9% no mejoró.
Cuarenta y seis pacientes (90%) con hepatitis de grado 3 a 4 fueron tratados con corticosteroides sistémicos. La mediana de duración del tratamiento fue de 4,4 meses (hasta 56,1 meses). Dieciséis pacientes (73%) con hepatitis moderada fueron tratados con corticosteroides sistémicos. La mediana de duración del tratamiento fue de 2,6 meses (hasta 41,4 meses).
Administración concurrente con Vemurafenib
En un ensayo de búsqueda de dosis, se produjeron aumentos de grado 3 en las transaminasas con o sin aumentos concomitantes en la bilirrubina total en 6 de 10 pacientes que recibieron YERVOY concurrente (3 mg / kg) y vemurafenib (960 mg BID o 720 mg BID).
Dermatitis mediada por inmunes
La dermatitis inmunomediada, incluidos los casos fatales, puede ocurrir con YERVOY
Monitoree a los pacientes en busca de signos y síntomas de dermatitis, como erupción cutánea y prurito. A menos que se haya identificado una etiología alternativa, los signos o síntomas de dermatitis deben considerarse inmunomediados.
Suspenda permanentemente YERVOY en pacientes con síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o erupción cutánea complicada por ulceración dérmica de espesor completo o manifestaciones necróticas, ampollosas o hemorrágicas. Administre corticosteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg / kg / día de prednisona o equivalente. Cuando se controla la dermatitis, la disminución de los corticosteroides debe ocurrir durante un período de al menos 1 mes. Retenga la dosificación de YERVOY en pacientes con signos y síntomas moderados a severos.
Para dermatitis leve a moderada, como erupción cutánea localizada y prurito, trate sintomáticamente. Administre los corticosteroides tópicos o sistémicos si no mejora los síntomas dentro de 1 semana.
Melanoma metastásico
En pacientes que reciben YERVOY 3 mg / kg en el ensayo 1, dermatitis inmunomediada grave, potencialmente mortal o mortal (p. Ej., Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o erupción cutánea complicada por ulceración dérmica de espesor completo o manifestaciones necróticas, ampollosas o hemorrágicas; Grado 3 a 5) ocurrieron en 13 pacientes tratados con YERVOY (2.5%). Un paciente (0.2%) murió como resultado de necrólisis epidérmica tóxica y un paciente adicional requirió hospitalización por dermatitis severa. Hubo 63 pacientes (12%) con dermatitis moderada (Grado 2).
La mediana del tiempo hasta el inicio de la dermatitis inmunomediada moderada, grave o potencialmente mortal fue de 22 días y varió hasta 4.0 meses desde el inicio de YERVOY
Siete pacientes tratados con YERVOY (54%) con dermatitis severa recibieron corticosteroides en dosis altas (dosis media de 60 mg de prednisona / día o equivalente) durante hasta 3,4 meses seguido de cono de corticosteroides. De estos 7 pacientes, 6 tenían resolución completa; El tiempo de resolución varió hasta 3.6 meses.
De los 63 pacientes con dermatitis moderada, 25 (40%) fueron tratados con corticosteroides sistémicos (mediana de 60 mg / día de prednisona o equivalente) durante una mediana de 15 días, 7 (11%) fueron tratados con solo corticosteroides tópicos, y 31 (49%) no recibió corticosteroides sistémicos o tópicos. Se informó que cuarenta y cuatro pacientes (70%) con dermatitis moderada tenían resolución completa, 7 (11%) mejoraron a gravedad leve (Grado 1) y 12 (19%) no tuvieron mejoría informada.
Tratamiento adyuvante del melanoma
En pacientes que recibieron YERVOY 10 mg / kg en el ensayo 2, se produjo dermatitis mediada por inmunompresores de grado 3 a 4 en 19 pacientes (4%). Hubo 99 pacientes (21%) con dermatitis moderada (Grado 2). La mediana del tiempo de inicio de la dermatitis de grado 3 a 4 fue de 14 días (rango: 5 días a 11,3 meses) y la dermatitis de grado 2 fue de 11 días (rango: 1 día a 16,6 meses).
Dieciséis pacientes (84%) con dermatitis de grado 3 a 4 fueron tratados con corticosteroides sistémicos durante una mediana de 21 días (que van desde 49,2 meses), lo que resultó en una resolución completa de la dermatitis dentro de un tiempo medio de 4,3 meses (rango de hasta 44,4 meses). De los 3 pacientes (16%) no tratados con corticosteroides sistémicos o tópicos, 2 (11%) tuvieron resolución completa y 1 tuvo mejoría al Grado 1.
De los 99 pacientes con dermatitis de grado 2, 67 (68%) fueron tratados con corticosteroides sistémicos durante una mediana de 2.6 meses, 16 (16%) fueron tratados con solo corticosteroides tópicos y 16 (16%) no recibieron corticosteroides sistémicos o tópicos. Setenta y siete pacientes (78%) tenían resolución completa, 15 (15%) mejoraron a gravedad leve (Grado 1) y 7 (7%) no mejoraron.
Neuropatías mediadas por inmunes
Las neuropatías inmunomediadas, incluidos los casos fatales, pueden ocurrir con YERVOY
Monitoree los síntomas de la neuropatía motora o sensorial, como debilidad unilateral o bilateral, alteraciones sensoriales o parestesia. Suspenda permanentemente YERVOY en pacientes con neuropatía severa (interferir con actividades diarias) como los síndromes tipo Guillain-Barré. Instituir intervención médica según corresponda para el tratamiento de la neuropatía severa. Considere el inicio de corticosteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg / kg / día de prednisona o equivalente para neuropatías graves. Retenga la dosificación de YERVOY en pacientes con neuropatía moderada (que no interfiere con las actividades diarias).
Melanoma metastásico
En pacientes que recibieron YERVOY 3 mg / kg en el ensayo 1, se notificaron 1 caso de síndrome de Guillain-Barré fatal y 1 caso de neuropatía motora periférica grave (grado 3). En todo el programa de desarrollo clínico de YERVOY, se han informado casos de miastenia gravis y casos adicionales de síndrome de Guillain-Barré.
Tratamiento adyuvante del melanoma
En pacientes que recibieron YERVOY 10 mg / kg en el ensayo 2, se produjo neuropatía inmunomediada de grado 3 a 5 en 8 pacientes (2%); la única fatalidad se debió a complicaciones del síndrome de Guillain-Barré. Se produjo neuropatía moderada mediada por inmunomedad de grado 2 en 1 paciente (0.2%).
El tiempo de inicio en los 9 pacientes con neuropatía inmunomediada de grado 2 a 5 varió de 1.4 a 27.4 meses. Los 8 pacientes con neuropatía de grado 3 a 5 fueron tratados con corticosteroides sistémicos (rango: 3 días a 38,3 meses) y 3 también recibieron tacrolimus. Cuatro de los 8 pacientes con neuropatía inmunomediada de grado 3 a 5 experimentaron una resolución completa, 1 mejoró a grado 1 y 3 no mejoró. El paciente único con neuropatía inmunomediada de grado 2 experimentó una resolución completa sin el uso de corticosteroides.
Endocrinopatías inmunomediadas
Las endocrinopatías inmunomediadas, incluidos los casos potencialmente mortales, pueden ocurrir con YERVOY
Monitoree a los pacientes para detectar signos clínicos y síntomas de hipofisitis, insuficiencia suprarrenal (incluida la crisis suprarrenal) e hiper o hipotiroidismo. Los pacientes pueden presentar fatiga, dolor de cabeza, cambios en el estado mental, dolor abdominal, hábitos intestinales inusuales e hipotensión, o síntomas inespecíficos que pueden parecerse a otras causas, como metástasis cerebrales o enfermedades subyacentes. A menos que se haya identificado una etiología alternativa, los signos o síntomas de las endocrinopatías deben considerarse inmunomediados.
Monitoree las químicas clínicas, el nivel de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y las pruebas de función tiroidea al comienzo del tratamiento, antes de cada dosis, y según esté clínicamente indicado según los síntomas. En un número limitado de pacientes, la hipofisitis se diagnosticó mediante estudios de imágenes a través del agrandamiento de la glándula pituitaria.
Retenga la administración de YERVOY en pacientes sintomáticos y considere la derivación a un endocrinólogo. Inicie los corticosteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg / kg / día de prednisona o equivalente, e inicie la terapia de reemplazo hormonal adecuada.
Melanoma metastásico
En pacientes que recibieron YERVOY 3 mg / kg en el Ensayo 1, se produjeron endocrinopatías inmunomediadas graves a potencialmente mortales (que requieren hospitalización, intervención médica urgente o que interfieren con las actividades de la vida diaria; Grado 3 a 4) en 9 pacientes tratados con YERVOY (1.8 %). Los 9 pacientes tenían hipopituitarismo y algunos tenían endocrinopatías concomitantes adicionales, como insuficiencia suprarrenal, hipogonadismo e hipotiroidismo. Seis de los 9 pacientes fueron hospitalizados por endocrinopatías severas. La endocrinopatía moderada (que requiere reemplazo hormonal o intervención médica; Grado 2) ocurrió en 12 pacientes (2.3%) y consistió en hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipopituitarismo y 1 caso de hipertiroidismo y síndrome de Cushing. La mediana del tiempo hasta el inicio de la endocrinopatía inmunomediada moderada a severa fue de 2.5 meses y varió hasta 4.4 meses después del inicio de YERVOY
De los 21 pacientes con endocrinopatía moderada a potencialmente mortal, 17 pacientes requirieron terapia de reemplazo hormonal a largo plazo, que incluye, más comúnmente, hormonas suprarrenales (n = 10) y hormonas tiroideas (n = 13).
Tratamiento adyuvante del melanoma
En pacientes que recibieron YERVOY 10 mg / kg en el ensayo 2, se produjeron endocrinopatías mediadas por inmunompresores de grado 3 a 4 en 39 pacientes (8%) y endocrinopatías mediadas por grado 2 en 93 pacientes (20%). De los 39 pacientes con endocrinopatías inmunomediadas de grado 3 a 4, 35 pacientes tenían hipopituitarismo (asociado con una o más endocrinopatías secundarias, p., insuficiencia suprarrenal, hipogonadismo e hipotiroidismo), 3 pacientes tenían hipertiroidismo y 1 tenía hipotiroidismo primario. La mediana del tiempo hasta el inicio de la endocrinopatía inmunomediada de grado 3 a 4 fue de 2.2 meses (rango: 2 días a 8 meses). Veintisiete de los 39 pacientes (69%) fueron hospitalizados por endocrinopatías inmunomediadas, y se informó que 4 pacientes (10%) tenían resolución.
De los 93 pacientes con endocrinopatía inmunomediada de grado 2, 74 tenían hipopituitarismo primario (asociado con una o más endocrinopatía secundaria, p., insuficiencia suprarrenal, hipogonadismo e hipotiroidismo), 9 tenían hipotiroidismo primario, 3 tenían hipertiroidismo, 3 tenían tiroiditis con hipo-o hipertiroidismo, 2 tenían hipogonadismo, 1 tenía hipertiroidismo e hipopituitarismo, y 1 sujeto desarrolló la oftalmopatía de Graves. La mediana del tiempo hasta el inicio de la endocrinopatía inmunomediada de grado 2 fue de 2.1 meses (rango: 9 días a 19.3 meses), y se informó que el 20% tenía resolución.
Ciento veinticuatro pacientes recibieron corticosteroides sistémicos como inmunosupresión y / o reemplazo de la hormona suprarrenal por endocrinopatía inmunomediada de grado 2 a 4. De estos, 42 (34%) pudieron descontinuar los corticosteroides. Setenta y tres pacientes recibieron hormonas tiroideas para el tratamiento del hipotiroidismo inmunomediado de grado 2 a 4. De estos, 14 pacientes (19%) pudieron suspender la terapia de reemplazo tiroideo.
Otras reacciones adversas mediadas por inmunes, incluidas las manifestaciones oculares
Suspenda permanentemente YERVOY por reacciones adversas inmunomediadas clínicamente significativas o graves. Inicie corticosteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg / kg / día de prednisona o equivalente para reacciones adversas inmunomediadas graves.
Administre gotas oculares corticosteroides a pacientes que desarrollan uveítis, iritis o episcleritis. Suspenda permanentemente YERVOY por enfermedad ocular inmunomediada que no responde a la terapia inmunosupresora local. Si la uveítis ocurre en combinación con otras reacciones adversas inmunomediadas, considere un síndrome de Vogt-Koyanagi-Haradalike, que se ha observado en pacientes que reciben YERVOY y puede requerir tratamiento con esteroides sistémicos para reducir el riesgo de pérdida permanente de la visión.
Melanoma metastásico
En el ensayo 1, se observaron las siguientes reacciones adversas inmunomediadas clínicamente significativas en menos del 1% de los pacientes tratados con YERVOY: nefritis, neumonitis, meningitis, pericarditis, uveítis, iritis y anemia hemolítica.
Tratamiento adyuvante del melanoma
En el ensayo 2, se observaron las siguientes reacciones adversas inmunomediadas clínicamente significativas en menos del 1% de los pacientes tratados con YERVOY a menos que se especifique: eosinofilia (2.1%), pancreatitis (1.3%), meningitis, neumonitis, sarcoidosis, pericarditis, uveítis y miocarditis fatal.
Otra experiencia clínica
En 21 ensayos con dosis que administran YERVOY a dosis de 0.1 a 20 mg / kg (n = 2478) Las siguientes reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario también se informaron con menos del 1% de incidencia: angiopatía, arteritis temporal, vasculitis, polimialgia reumática, conjuntivitis, blefaritis, episcleritis, escleritis, iritis, vasculitis leucocitoclástica, eritema multiforme, psoriasis, artritis, tiroiditis autoinmune, hipoacusia neurosensorial, neuropatía central autoinmune (encefalitis) miositis, polimiositis, miositis ocular, anemia hemolítica, y nefritis.
Toxicidad embriofetal
Según su mecanismo de acción y los datos de estudios en animales, YERVOY puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios de reproducción en animales, la administración de ipilimumab a monos cynomolgus desde el inicio de la organogénesis hasta el parto resultó en una mayor incidencia de aborto, muerte fetal, parto prematuro (con el correspondiente menor peso al nacer) y una mayor incidencia de mortalidad infantil de una manera relacionada con la dosis. Es probable que los efectos de ipilimumab sean mayores durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Asesorar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para un feto. Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con un régimen que contenga YERVOY y durante 3 meses después de la última dosis de YERVOY
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicación).
Reacciones adversas mediadas por inmunes
Informe a los pacientes sobre el riesgo potencial de reacciones adversas inmunomediadas.
Toxicidad embrio-fetal
Informe a las pacientes que YERVOY puede causar daño fetal. Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con YERVOY y durante 3 meses después de la última dosis. Aconseje a las pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica con un embarazo conocido o sospechoso. Informe a las mujeres que pueden haber estado expuestas a YERVOY durante el embarazo que se comuniquen con Bristol-Myers Squibb al 1-800-721-5072.
Informe a las pacientes que hay un estudio de vigilancia de la seguridad del embarazo que monitorea los resultados del embarazo en mujeres expuestas a YERVOY durante el embarazo, y pueden inscribirse llamando al 1-844-593-7869.
Lactancia
Informe a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con YERVOY y durante 3 meses después de la última dosis.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
El potencial carcinogénico de ipilimumab no se ha evaluado en estudios con animales a largo plazo, y no se ha evaluado el potencial genotóxico de ipilimumab.
No se han realizado estudios de fertilidad con ipilimumab.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
Según los datos de estudios en animales y su mecanismo de acción, YERVOY puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios de reproducción en animales, la administración de ipilimumab a monos cynomolgus desde el inicio de la organogénesis hasta el parto resultó en una mayor incidencia de aborto, muerte fetal, parto prematuro (con el correspondiente menor peso al nacer) y una mayor incidencia de mortalidad infantil de una manera relacionada con la dosis ( ver Datos). Es probable que los efectos de ipilimumab sean mayores durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Se sabe que la IgG1 humana cruza la barrera placentaria y el ipilimumab es una IgG1; por lo tanto, ipilimumab tiene el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo. No hay datos humanos suficientes para la exposición a YERVOY en mujeres embarazadas. Asesorar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para un feto.
En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.
Se ha establecido un estudio de vigilancia de la seguridad del embarazo para recopilar información sobre embarazos en mujeres que han recibido YERVOY. Se alienta a los proveedores de atención médica a inscribir pacientes o hacer que sus pacientes se inscriban directamente llamando al 1-844-593-7869.
Datos
Datos animales
En un estudio combinado de desarrollo embrio-fetal y peri-postnatal, los monos cynomolgus preñados recibieron ipilimumab cada 3 semanas desde el inicio de la organogénesis en el primer trimestre hasta el parto. No se detectaron efectos adversos relacionados con el tratamiento sobre la reproducción durante los primeros dos trimestres del embarazo. A partir del tercer trimestre, la administración de ipilimumab a dosis que resultan en exposiciones de aproximadamente 2.6 a 7.2 veces la exposición humana a una dosis de 3 mg / kg resultó en aumentos relacionados con la dosis en el aborto, muerte fetal, parto prematuro (con el correspondiente peso al nacer más bajo), y una mayor incidencia de mortalidad infantil. Además, se identificaron anormalidades en el desarrollo en el sistema urogenital de 2 monos lactantes expuestos en el útero a 30 mg / kg de ipilimumab (7,2 veces el AUC en humanos a la dosis de 3 mg / kg). Un mono hembra tenía una agenesia renal unilateral del riñón izquierdo y el uréter, y 1 mono macho tenía una uretra imperforada con obstrucción urinaria asociada y edema escrotal subcutáneo.
Los ratones de ingeniería genética heterocigotos para CTLA-4 (CTLA-4 + / -), el objetivo para ipilimumab, parecían sanos y dieron a luz a crías heterocigotas CTLA-4 + / - saludables. Los ratones heterocigotos CTLA-4 + / - apareados también produjeron descendencia deficiente en CTLA-4 (homocigoto negativo, CTLA-4− / -). La descendencia negativa homocigota CTLA-4− / - parecía saludable al nacer, exhibió signos de enfermedad linfoproliferativa multiorgánica a las 2 semanas de edad, y todos murieron a las 3 a 4 semanas de edad con linfoproliferación masiva y destrucción de tejido multiorgánico.
Lactancia
Resumen de riesgos
No se sabe si YERVOY está presente en la leche humana. En los monos, ipilimumab estaba presente en la leche (ver Datos). No hay datos para evaluar los efectos de YERVOY en la producción de leche. Aconseje a las mujeres que suspendan la lactancia durante el tratamiento con YERVOY y durante 3 meses después de la dosis final.
Datos
En los monos tratados a niveles de dosis, las exposiciones son 2.6 y 7.2 veces más altas que las de los humanos a una dosis de 3 mg / kg, ipilimumab estaba presente en la leche a concentraciones de 0.1 mcg / mL y 0.4 mcg / mL, representando una proporción de hasta 0.3% de la concentración sérica en estado estacionario del fármaco.
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Anticoncepción
Según su mecanismo de acción, YERVOY puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con YERVOY y durante 3 meses después de la última dosis de YERVOY
Uso pediátrico
La seguridad y efectividad de YERVOY se han establecido en pacientes pediátricos de 12 años o más. El uso de YERVOY en este grupo de edad está respaldado por evidencia de estudios adecuados y bien controlados de YERVOY en adultos y datos farmacocinéticos de la población que demuestran que la exposición a una dosis de 3 mg / kg en las poblaciones pediátrica y adulta es comparable. Además, la biología tumoral y el curso del melanoma avanzado es lo suficientemente similar en adultos y pacientes pediátricos de 12 años en adelante para permitir la extrapolación de datos de adultos a pacientes pediátricos.
No se ha establecido la seguridad y eficacia para pacientes pediátricos menores de 12 años.
YERVOY se evaluó en un total de 45 pacientes pediátricos en dos ensayos clínicos. En un ensayo de búsqueda de dosis, se evaluaron 33 pacientes pediátricos con tumores sólidos recidivantes o refractarios. La mediana de edad fue de 13 años (rango de 2 a 21 años) y 20 pacientes tenían ≥12 años. YERVOY se administró a dosis de 1, 3, 5 y 10 mg / kg por vía intravenosa durante 90 minutos cada 3 semanas durante 4 dosis y luego cada 12 semanas hasta la progresión o la interrupción del tratamiento.
YERVOY también se evaluó en un ensayo abierto, de un solo brazo, en 12 pacientes pediátricos ≥12 años (rango 12 a 16 años) con melanoma maligno Etapa 3 o 4 previamente tratado o no tratado. Los pacientes recibieron YERVOY 3 mg / kg (4 pacientes) o 10 mg / kg (8 pacientes) por vía intravenosa durante 90 minutos cada 3 semanas durante 4 dosis.
De los 17 pacientes ≥12 años de edad con melanoma tratados con YERVOY en ambos estudios, dos pacientes experimentaron respuestas objetivas, incluida una respuesta parcial que se mantuvo durante 16 meses. No hubo respuestas en pacientes con tumores sólidos no melanoma.
El perfil de seguridad general de YERVOY en niños y adolescentes fue consistente con el perfil de seguridad en adultos.
Farmacocinética pediátrica (PK)
Según un análisis de PK de la población que utiliza datos agrupados disponibles de 565 pacientes de 4 estudios de adultos de fase 2 (N = 521) y 2 estudios pediátricos (N = 44), el aclaramiento normalizado del peso corporal de ipilimumab es comparable entre pacientes adultos y pediátricos. En pacientes pediátricos con un régimen de dosificación de 3 mg / kg cada 3 semanas, El modelo simuló la media geométrica (CV%) las concentraciones mínimas de ipilimumab en suero en estado estacionario fueron 65.8 (17,6%) y 20.7 (33,1%) mcg / mL (para 2 a 6 años) 70,1 (19,6%) y 19.6 (42,9%) mcg / mL (para 6 a <12 años de edad) y 73.3 (20,6%) y 17.8 (50,8%) mcg / mL (para mayores de 12 años) que son comparables a los de pacientes adultos.
Uso geriátrico
De los 511 pacientes tratados con YERVOY en el ensayo 1, el 28% tenía 65 años o más. No se informaron diferencias generales en seguridad o eficacia entre los pacientes de edad avanzada (65 años o más) y los pacientes más jóvenes (menos de 65 años).
El ensayo 2 no incluyó un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.
Deterioro renal
No se necesita ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
No se necesita ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total [TB]> 1.0 a 1.5 veces el límite superior de la normalidad [ULN] o AST> ULN). YERVOY no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (TB> 1.5 a 3.0 veces ULN y cualquier AST) o grave (TB> 3 veces ULN y cualquier AST).
EFECTOS ADVERSOS
Las siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones del etiquetado.
- Entocolitis inmunomediada.
- Hepatitis inmunomediada.
- Dermatitis inmunomediada.
- Neuropatías inmunomediadas.
- Endocrinopatías inmunomediadas.
- Otras reacciones adversas inmunomediadas, incluidas las manifestaciones oculares.
En pacientes que recibieron YERVOY 3 mg / kg de melanoma no resecable o metastásico en el ensayo 1, el 15% de los pacientes que recibieron monoterapia y el 12% de los pacientes tratados en combinación con la vacuna de péptidos gp100 experimentaron reacciones inmunomediadas de grado 3 a 5. En pacientes que recibieron YERVOY 10 mg / kg para el tratamiento adyuvante del melanoma en el ensayo 2, el 41% experimentó reacciones inmunomediadas de grado 3 a 5.
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacción adversas observadas no se pueden comparar directamente con las tasas en otros ensayos clínicos o la experiencia con terapéuticos en la misma clase y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a YERVOY 3 mg / kg en el ensayo 1, un ensayo aleatorizado en pacientes con melanoma no resecable o metastásico y YERVOY 10 mg / kg en el ensayo 2, un ensayo aleatorizado en pacientes con Etapa IIIA resecada (> 1 mm de afectación nodal) IIIB, y IIIC (sin metástasis en tránsito) melanoma cutáneo.
Se evaluaron reacciones adversas clínicamente significativas en un total de 982 pacientes tratados en los ensayos 1 y 2 y en 21 ensayos de rango de dosis (n = 2478) que administran YERVOY a dosis de 0.1 a 20 mg / kg.
Melanoma no sectable o metastásico
La seguridad de YERVOY se evaluó en el ensayo 1, al azar, ensayo clínico doble ciego en el que 643 pacientes tratados previamente con melanoma no resecable o metastásico recibieron YERVOY 3 mg / kg para 4 dosis administradas por infusión intravenosa como agente único (n = 131) YERVOY con una vacuna péptido gp100 en investigación (gp100) (n = 380) o vacuna peptídica gp100 como agente único (n = 132). Los pacientes en el ensayo recibieron una mediana de 4 dosis (rango: 1 a 4 dosis).
El ensayo 1 excluyó a los pacientes con enfermedad autoinmune activa o aquellos que recibieron inmunosupresión sistémica para trasplante de órganos.
Las características de la población de prueba fueron: edad media 57 años (rango: 19 a 90), 59% hombres, 94% blancos y estado de rendimiento ECOG basal 0 (56%).
YERVOY se suspendió por reacciones adversas en el 10% de los pacientes.
La Tabla 2 presenta las reacciones adversas seleccionadas de la Prueba 1, que ocurrió en al menos el 5% de los pacientes en los brazos que contienen YERVOY y con al menos un 5% de mayor incidencia sobre el brazo control gp100 para eventos de grado completo y al menos un 1% de incidencia sobre el grupo control para eventos de Grado 3 a 5.
Tabla 2: Reacciones adversas seleccionadas en el ensayo 1
Porcentaje (%) de pacientesa | ||||||
YERVOY 3 mg / kg n = 131 |
YERVOY 3 mg / kg + gp100 n = 380 |
gp100 n = 132 |
||||
Sistema de clasificación de órganos / término preferido | Cualquier grado | Grado 3 a 5 | Cualquier grado | Grado 3 a 5 | Cualquier grado | Grado 3 a 5 |
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | ||||||
Fatiga | 41 | 7 | 34 | 5 | 31 | 3 |
Trastornos gastrointestinales | ||||||
Diarrea | 32 | 5 | 37 | 4 | 20 | 1 |
Colitis | 8 | 5 | 5 | 3 | 2 | 0 |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||||
Prurito | 31 | 0 | 21 | <1 | 11 | 0 |
Sarpullido | 29 | 2 | 25 | 2 | 8 | 0 |
a Las incidencias presentadas en esta tabla se basan en informes de eventos adversos independientemente de la causalidad. |
Tabla 3: Reacciones adversas mediadas por inmunidad severas a fatales en el ensayo 1
Porcentaje (%) de pacientes | ||
YERVOY 3 mg / kg n = 131 |
YERVOY 3 mg / kg + gp100 n = 380 |
|
Cualquier reacción adversa mediada por inmunes | 15 | 12 |
Enterocolitisa, b | 7 | 7 |
Hepatotoxicidada | 1 | 2 |
Dermatitisa | 2 | 3 |
Neuropatíaa | 1 | <1 |
Endocrinopatía | 4 | 1 |
Hipopituitarismo | 4 | 1 |
Insuficiencia suprarrenal | 0 | 1 |
Otro | ||
Neumonitis | 0 | <1 |
Meningitis | 0 | <1 |
Nefritis | 1 | 0 |
Eosinofiliac | 1 | 0 |
Pericarditisa,c | 0 | <1 |
a Incluyendo desenlace fatal. b Incluyendo perforación intestinal. c Etiología subyacente no establecida |
Tratamiento adyuvante del melanoma
La seguridad de YERVOY se evaluó en el ensayo 2, al azar (1: 1) doble ciego, ensayo controlado con placebo en el que 945 pacientes con etapa resecada IIIA (> 1 mm de afectación nodal) IIIB, y IIIC (sin metástasis en tránsito) melanoma cutáneo recibió YERVOY 10 mg / kg (n = 471) o placebo (n = 474) administrado como una infusión intravenosa durante 4 dosis cada 3 semanas seguido de 10 mg / kg cada 12 semanas a partir de la semana 24 hasta un máximo de 3 años. En este ensayo, el 36% de los pacientes recibieron YERVOY durante más de 6 meses y el 26% de los pacientes recibieron YERVOY durante más de 1 año. Los pacientes tratados con YERVOY en el ensayo recibieron una mediana de 4 dosis (rango: 1 a 16).
El ensayo 2 excluyó a los pacientes con terapia sistémica previa para el melanoma, la enfermedad autoinmune, una afección que requiere inmunosupresión sistémica o una prueba positiva para la hepatitis B, la hepatitis C o el VIH
Las características de la población de prueba fueron: edad media 51 años (rango: 18 a 84 años), 62% hombres, 99% blancos y estado de rendimiento ECOG basal 0 (94%).
YERVOY se suspendió por reacciones adversas en el 52% de los pacientes.
La Tabla 4 presenta las reacciones adversas seleccionadas del Ensayo 2 que ocurrieron en al menos el 5% de los pacientes tratados con YERVOY y con al menos un 5% de mayor incidencia sobre el grupo placebo para eventos de grado completo.
Tabla 4: Reacciones adversas seleccionadas en el ensayo 2
Sistema de clasificación de órganos / término preferido | Porcentaje (%) de pacientesa | |||
YERVOY 10 mg / kg n = 471 |
Placebo n = 474 |
|||
Cualquier grado | Grado 3 a 5 | Cualquier grado | Grado 3 a 5 | |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
Sarpullido | 50 | 2.1 | 20 | 0 |
Prurito | 45 | 2.3 | 15 | 0 |
Trastornos gastrointestinales | ||||
Diarrea | 49 | 10 | 30 | 2.1 |
Náuseas | 25 | 0.2 | 18 | 0 |
Colitisb | 16 | 8 | 1.5 | 0.4 |
Vómitos | 13 | 0.4 | 6 | 0.2 |
Investigaciones | ||||
Peso disminuido | 32 | 0.2 | 9 | 0.4 |
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | ||||
Fatiga | 46 | 2.3 | 38 | 1.5 |
Pirexia | 18 | 1.1 | 4.9 | 0.2 |
Trastornos del sistema nervioso | ||||
Dolor de cabeza | 33 | 0.8 | 18 | 0.2 |
Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||||
Disminución de apetito | 14 | 0.2 | 3.4 | 0.2 |
Trastornos psiquiátricos | ||||
Insomnio | 10 | 0 | 4.4 | 0 |
a Las incidencias presentadas en esta tabla se basan en informes de eventos adversos independientemente de la causalidad. b Incluye 1 muerte |
La Tabla 5 presenta anormalidades de laboratorio seleccionadas del Ensayo 2 que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes tratados con YERVOY con una mayor incidencia en comparación con el placebo.
Tabla 5: Anomalías en el laboratorio Empeoramiento de la línea de base que ocurre en ≥10% de los pacientes tratados con YERVOY (Trial 2)
Prueba | Porcentaje de pacientes con prueba de laboratorio de empeoramiento de Baselinea | |||
YERVOY | Placebo | |||
Todos los grados | Grado 3 a 4 | Todos los grados | Grado 3 a 4 | |
Química | ||||
Aumento de ALT | 46 | 10 | 16 | 0 |
Aumento de AST | 38 | 9 | 14 | 0.2 |
Aumento de lipaseb | 26 | 9 | 17 | 4.5 |
Aumento de amilaseb | 17 | 2.0 | 7 | 0.6 |
Aumento de la fosfatasa alcalina | 17 | 0.6 | 6 | 0.2 |
Aumento de bilirrubina | 11 | 1.5 | 9 | 0 |
Aumento de creatinina | 10 | 0.2 | 6 | 0 |
Hematología | ||||
Disminución de la hemoglobina | 25 | 0.2 | 14 | 0 |
a Cada incidencia de prueba se basa en el número de pacientes que tenían disponible tanto la línea de base como al menos una medición de laboratorio en el estudio. Excluyendo lipasa y amilasa, grupo YERVOY (rango: 466 a 470 pacientes) y grupo placebo (rango: 472 a 474 pacientes). b Para lipasa y amilasa, grupo YERVOY (rango: 447 a 448 pacientes) y grupo placebo (rango: 462 a 464 pacientes). |
La Tabla 6 presenta la incidencia por paciente de reacciones adversas inmunomediadas graves, potencialmente mortales o fatales del Ensayo 2.
Tabla 6: Reacciones adversas mediadas por inmunidad severas a fatales en el ensayo 2
Porcentaje (%) de pacientes | |
YERVOY 10 mg / kg n = 471 |
|
Cualquier reacción adversa mediada por inmunes | 41 |
Enterocolitisa, b | 16 |
Hepatitis | 11 |
Dermatitis | 4.0 |
Neuropatíaa | 1.7 |
Endocrinopatía | 8 |
Hipopituitarismo | 7 |
Hipotiroidismo primario | 0.2 |
Hipertiroidismo | 0.6 |
Otro | |
Miocarditisa | 0.2 |
Meningitis | 0.4 |
Pericarditisc | 0.2 |
Neumonitis | 0.2 |
Uveítis | 0.2 |
a Incluyendo desenlace fatal. b Incluyendo perforación intestinal. c Etiología subyacente no establecida. |
Otra experiencia clínica
En todos los estudios clínicos que utilizaron dosis de YERVOY que varían de 0.3 a 10 mg / kg, también se informaron las siguientes reacciones adversas (incidencia inferior al 1% a menos que se indique lo contrario): urticaria (2%), úlcera intestinal grande, esofagitis, dificultad respiratoria aguda, insuficiencia renal y reacción a la perfusión.
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de YERVOY. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a medicamentos.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS)
Inmunogenicidad
Como con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad.
Once (1.1%) de 1024 pacientes evaluables con melanoma no resecable o metastásico dieron positivo para anticuerpos aglutinantes emergentes contra ipilimumab (TE-ADA) en un ensayo basado en electroquímico (ECL). Este ensayo tuvo limitaciones sustanciales para detectar anticuerpos anti-ipilimumab en presencia de ipilimumab. Siete (4.9%) de 144 pacientes que recibieron ipilimumab y 7 (4.5%) de 156 pacientes que recibieron placebo para el tratamiento adyuvante del melanoma dieron positivo para TE-ADA usando un ensayo de ECL con tolerancia mejorada al fármaco.
Ningún paciente dio positivo por anticuerpos neutralizantes. No se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en pacientes que dieron positivo para TE-ADA.
Los resultados del ensayo de inmunogenicidad dependen en gran medida de varios factores, incluida la sensibilidad y especificidad del ensayo, la metodología del ensayo, el manejo de la muestra, el momento de la recolección de la muestra, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra ipilimumab con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa.
INTERACCIONES DE DROGAS
No se han realizado estudios formales de interacción farmacocinética con medicamentos con YERVOY
Resumen de riesgos
Según los datos de estudios en animales y su mecanismo de acción, YERVOY puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios de reproducción en animales, la administración de ipilimumab a monos cynomolgus desde el inicio de la organogénesis hasta el parto resultó en una mayor incidencia de aborto, muerte fetal, parto prematuro (con el correspondiente menor peso al nacer) y una mayor incidencia de mortalidad infantil de una manera relacionada con la dosis ( ver Datos). Es probable que los efectos de ipilimumab sean mayores durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Se sabe que la IgG1 humana cruza la barrera placentaria y el ipilimumab es una IgG1; por lo tanto, ipilimumab tiene el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo. No hay datos humanos suficientes para la exposición a YERVOY en mujeres embarazadas. Asesorar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para un feto.
En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.
Se ha establecido un estudio de vigilancia de la seguridad del embarazo para recopilar información sobre embarazos en mujeres que han recibido YERVOY. Se alienta a los proveedores de atención médica a inscribir pacientes o hacer que sus pacientes se inscriban directamente llamando al 1-844-593-7869.
Datos
Datos animales
En un estudio combinado de desarrollo embrio-fetal y peri-postnatal, los monos cynomolgus preñados recibieron ipilimumab cada 3 semanas desde el inicio de la organogénesis en el primer trimestre hasta el parto. No se detectaron efectos adversos relacionados con el tratamiento sobre la reproducción durante los primeros dos trimestres del embarazo. A partir del tercer trimestre, la administración de ipilimumab a dosis que resultan en exposiciones de aproximadamente 2.6 a 7.2 veces la exposición humana a una dosis de 3 mg / kg resultó en aumentos relacionados con la dosis en el aborto, muerte fetal, parto prematuro (con el correspondiente peso al nacer más bajo), y una mayor incidencia de mortalidad infantil. Además, se identificaron anormalidades en el desarrollo en el sistema urogenital de 2 monos lactantes expuestos en el útero a 30 mg / kg de ipilimumab (7,2 veces el AUC en humanos a la dosis de 3 mg / kg). Un mono hembra tenía una agenesia renal unilateral del riñón izquierdo y el uréter, y 1 mono macho tenía una uretra imperforada con obstrucción urinaria asociada y edema escrotal subcutáneo.
Los ratones de ingeniería genética heterocigotos para CTLA-4 (CTLA-4 + / -), el objetivo para ipilimumab, parecían sanos y dieron a luz a crías heterocigotas CTLA-4 + / - saludables. Los ratones heterocigotos CTLA-4 + / - apareados también produjeron descendencia deficiente en CTLA-4 (homocigoto negativo, CTLA-4− / -). La descendencia negativa homocigota CTLA-4− / - parecía saludable al nacer, exhibió signos de enfermedad linfoproliferativa multiorgánica a las 2 semanas de edad, y todos murieron a las 3 a 4 semanas de edad con linfoproliferación masiva y destrucción de tejido multiorgánico.
Las siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones del etiquetado.
- Entocolitis inmunomediada.
- Hepatitis inmunomediada.
- Dermatitis inmunomediada.
- Neuropatías inmunomediadas.
- Endocrinopatías inmunomediadas.
- Otras reacciones adversas inmunomediadas, incluidas las manifestaciones oculares.
En pacientes que recibieron YERVOY 3 mg / kg de melanoma no resecable o metastásico en el ensayo 1, el 15% de los pacientes que recibieron monoterapia y el 12% de los pacientes tratados en combinación con la vacuna de péptidos gp100 experimentaron reacciones inmunomediadas de grado 3 a 5. En pacientes que recibieron YERVOY 10 mg / kg para el tratamiento adyuvante del melanoma en el ensayo 2, el 41% experimentó reacciones inmunomediadas de grado 3 a 5.
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacción adversas observadas no se pueden comparar directamente con las tasas en otros ensayos clínicos o la experiencia con terapéuticos en la misma clase y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a YERVOY 3 mg / kg en el ensayo 1, un ensayo aleatorizado en pacientes con melanoma no resecable o metastásico y YERVOY 10 mg / kg en el ensayo 2, un ensayo aleatorizado en pacientes con Etapa IIIA resecada (> 1 mm de afectación nodal) IIIB, y IIIC (sin metástasis en tránsito) melanoma cutáneo.
Se evaluaron reacciones adversas clínicamente significativas en un total de 982 pacientes tratados en los ensayos 1 y 2 y en 21 ensayos de rango de dosis (n = 2478) que administran YERVOY a dosis de 0.1 a 20 mg / kg.
Melanoma no sectable o metastásico
La seguridad de YERVOY se evaluó en el ensayo 1, al azar, ensayo clínico doble ciego en el que 643 pacientes tratados previamente con melanoma no resecable o metastásico recibieron YERVOY 3 mg / kg para 4 dosis administradas por infusión intravenosa como agente único (n = 131) YERVOY con una vacuna péptido gp100 en investigación (gp100) (n = 380) o vacuna peptídica gp100 como agente único (n = 132). Los pacientes en el ensayo recibieron una mediana de 4 dosis (rango: 1 a 4 dosis).
El ensayo 1 excluyó a los pacientes con enfermedad autoinmune activa o aquellos que recibieron inmunosupresión sistémica para trasplante de órganos.
Las características de la población de prueba fueron: edad media 57 años (rango: 19 a 90), 59% hombres, 94% blancos y estado de rendimiento ECOG basal 0 (56%).
YERVOY se suspendió por reacciones adversas en el 10% de los pacientes.
La Tabla 2 presenta las reacciones adversas seleccionadas de la Prueba 1, que ocurrió en al menos el 5% de los pacientes en los brazos que contienen YERVOY y con al menos un 5% de mayor incidencia sobre el brazo control gp100 para eventos de grado completo y al menos un 1% de incidencia sobre el grupo control para eventos de Grado 3 a 5.
Tabla 2: Reacciones adversas seleccionadas en el ensayo 1
Porcentaje (%) de pacientesa | ||||||
YERVOY 3 mg / kg n = 131 |
YERVOY 3 mg / kg + gp100 n = 380 |
gp100 n = 132 |
||||
Sistema de clasificación de órganos / término preferido | Cualquier grado | Grado 3 a 5 | Cualquier grado | Grado 3 a 5 | Cualquier grado | Grado 3 a 5 |
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | ||||||
Fatiga | 41 | 7 | 34 | 5 | 31 | 3 |
Trastornos gastrointestinales | ||||||
Diarrea | 32 | 5 | 37 | 4 | 20 | 1 |
Colitis | 8 | 5 | 5 | 3 | 2 | 0 |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||||
Prurito | 31 | 0 | 21 | <1 | 11 | 0 |
Sarpullido | 29 | 2 | 25 | 2 | 8 | 0 |
a Las incidencias presentadas en esta tabla se basan en informes de eventos adversos independientemente de la causalidad. |
Tabla 3: Reacciones adversas mediadas por inmunidad severas a fatales en el ensayo 1
Porcentaje (%) de pacientes | ||
YERVOY 3 mg / kg n = 131 |
YERVOY 3 mg / kg + gp100 n = 380 |
|
Cualquier reacción adversa mediada por inmunes | 15 | 12 |
Enterocolitisa, b | 7 | 7 |
Hepatotoxicidada | 1 | 2 |
Dermatitisa | 2 | 3 |
Neuropatíaa | 1 | <1 |
Endocrinopatía | 4 | 1 |
Hipopituitarismo | 4 | 1 |
Insuficiencia suprarrenal | 0 | 1 |
Otro | ||
Neumonitis | 0 | <1 |
Meningitis | 0 | <1 |
Nefritis | 1 | 0 |
Eosinofiliac | 1 | 0 |
Pericarditisa,c | 0 | <1 |
a Incluyendo desenlace fatal. b Incluyendo perforación intestinal. c Etiología subyacente no establecida |
Tratamiento adyuvante del melanoma
La seguridad de YERVOY se evaluó en el ensayo 2, al azar (1: 1) doble ciego, ensayo controlado con placebo en el que 945 pacientes con etapa resecada IIIA (> 1 mm de afectación nodal) IIIB, y IIIC (sin metástasis en tránsito) melanoma cutáneo recibió YERVOY 10 mg / kg (n = 471) o placebo (n = 474) administrado como una infusión intravenosa durante 4 dosis cada 3 semanas seguido de 10 mg / kg cada 12 semanas a partir de la semana 24 hasta un máximo de 3 años. En este ensayo, el 36% de los pacientes recibieron YERVOY durante más de 6 meses y el 26% de los pacientes recibieron YERVOY durante más de 1 año. Los pacientes tratados con YERVOY en el ensayo recibieron una mediana de 4 dosis (rango: 1 a 16).
El ensayo 2 excluyó a los pacientes con terapia sistémica previa para el melanoma, la enfermedad autoinmune, una afección que requiere inmunosupresión sistémica o una prueba positiva para la hepatitis B, la hepatitis C o el VIH
Las características de la población de prueba fueron: edad media 51 años (rango: 18 a 84 años), 62% hombres, 99% blancos y estado de rendimiento ECOG basal 0 (94%).
YERVOY se suspendió por reacciones adversas en el 52% de los pacientes.
La Tabla 4 presenta las reacciones adversas seleccionadas del Ensayo 2 que ocurrieron en al menos el 5% de los pacientes tratados con YERVOY y con al menos un 5% de mayor incidencia sobre el grupo placebo para eventos de grado completo.
Tabla 4: Reacciones adversas seleccionadas en el ensayo 2
Sistema de clasificación de órganos / término preferido | Porcentaje (%) de pacientesa | |||
YERVOY 10 mg / kg n = 471 |
Placebo n = 474 |
|||
Cualquier grado | Grado 3 a 5 | Cualquier grado | Grado 3 a 5 | |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
Sarpullido | 50 | 2.1 | 20 | 0 |
Prurito | 45 | 2.3 | 15 | 0 |
Trastornos gastrointestinales | ||||
Diarrea | 49 | 10 | 30 | 2.1 |
Náuseas | 25 | 0.2 | 18 | 0 |
Colitisb | 16 | 8 | 1.5 | 0.4 |
Vómitos | 13 | 0.4 | 6 | 0.2 |
Investigaciones | ||||
Peso disminuido | 32 | 0.2 | 9 | 0.4 |
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | ||||
Fatiga | 46 | 2.3 | 38 | 1.5 |
Pirexia | 18 | 1.1 | 4.9 | 0.2 |
Trastornos del sistema nervioso | ||||
Dolor de cabeza | 33 | 0.8 | 18 | 0.2 |
Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||||
Disminución de apetito | 14 | 0.2 | 3.4 | 0.2 |
Trastornos psiquiátricos | ||||
Insomnio | 10 | 0 | 4.4 | 0 |
a Las incidencias presentadas en esta tabla se basan en informes de eventos adversos independientemente de la causalidad. b Incluye 1 muerte |
La Tabla 5 presenta anormalidades de laboratorio seleccionadas del Ensayo 2 que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes tratados con YERVOY con una mayor incidencia en comparación con el placebo.
Tabla 5: Anomalías en el laboratorio Empeoramiento de la línea de base que ocurre en ≥10% de los pacientes tratados con YERVOY (Trial 2)
Prueba | Porcentaje de pacientes con prueba de laboratorio de empeoramiento de Baselinea | |||
YERVOY | Placebo | |||
Todos los grados | Grado 3 a 4 | Todos los grados | Grado 3 a 4 | |
Química | ||||
Aumento de ALT | 46 | 10 | 16 | 0 |
Aumento de AST | 38 | 9 | 14 | 0.2 |
Aumento de lipaseb | 26 | 9 | 17 | 4.5 |
Aumento de amilaseb | 17 | 2.0 | 7 | 0.6 |
Aumento de la fosfatasa alcalina | 17 | 0.6 | 6 | 0.2 |
Aumento de bilirrubina | 11 | 1.5 | 9 | 0 |
Aumento de creatinina | 10 | 0.2 | 6 | 0 |
Hematología | ||||
Disminución de la hemoglobina | 25 | 0.2 | 14 | 0 |
a Cada incidencia de prueba se basa en el número de pacientes que tenían disponible tanto la línea de base como al menos una medición de laboratorio en el estudio. Excluyendo lipasa y amilasa, grupo YERVOY (rango: 466 a 470 pacientes) y grupo placebo (rango: 472 a 474 pacientes). b Para lipasa y amilasa, grupo YERVOY (rango: 447 a 448 pacientes) y grupo placebo (rango: 462 a 464 pacientes). |
La Tabla 6 presenta la incidencia por paciente de reacciones adversas inmunomediadas graves, potencialmente mortales o fatales del Ensayo 2.
Tabla 6: Reacciones adversas mediadas por inmunidad severas a fatales en el ensayo 2
Porcentaje (%) de pacientes | |
YERVOY 10 mg / kg n = 471 |
|
Cualquier reacción adversa mediada por inmunes | 41 |
Enterocolitisa, b | 16 |
Hepatitis | 11 |
Dermatitis | 4.0 |
Neuropatíaa | 1.7 |
Endocrinopatía | 8 |
Hipopituitarismo | 7 |
Hipotiroidismo primario | 0.2 |
Hipertiroidismo | 0.6 |
Otro | |
Miocarditisa | 0.2 |
Meningitis | 0.4 |
Pericarditisc | 0.2 |
Neumonitis | 0.2 |
Uveítis | 0.2 |
a Incluyendo desenlace fatal. b Incluyendo perforación intestinal. c Etiología subyacente no establecida. |
Otra experiencia clínica
En todos los estudios clínicos que utilizaron dosis de YERVOY que varían de 0.3 a 10 mg / kg, también se informaron las siguientes reacciones adversas (incidencia inferior al 1% a menos que se indique lo contrario): urticaria (2%), úlcera intestinal grande, esofagitis, dificultad respiratoria aguda, insuficiencia renal y reacción a la perfusión.
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de YERVOY. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a medicamentos.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS)
Inmunogenicidad
Como con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad.
Once (1.1%) de 1024 pacientes evaluables con melanoma no resecable o metastásico dieron positivo para anticuerpos aglutinantes emergentes contra ipilimumab (TE-ADA) en un ensayo basado en electroquímico (ECL). Este ensayo tuvo limitaciones sustanciales para detectar anticuerpos anti-ipilimumab en presencia de ipilimumab. Siete (4.9%) de 144 pacientes que recibieron ipilimumab y 7 (4.5%) de 156 pacientes que recibieron placebo para el tratamiento adyuvante del melanoma dieron positivo para TE-ADA usando un ensayo de ECL con tolerancia mejorada al fármaco.
Ningún paciente dio positivo por anticuerpos neutralizantes. No se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en pacientes que dieron positivo para TE-ADA.
Los resultados del ensayo de inmunogenicidad dependen en gran medida de varios factores, incluida la sensibilidad y especificidad del ensayo, la metodología del ensayo, el manejo de la muestra, el momento de la recolección de la muestra, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra ipilimumab con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa.
No hay información sobre sobredosis con YERVOY
La farmacocinética (PK) de ipilimumab se estudió en 785 pacientes con melanoma no resecable o metastásico que recibieron dosis de 0.3, 3 o 10 mg / kg una vez cada 3 semanas durante 4 dosis. El PK de ipilimumab es lineal en el rango de dosis de 0.3 a 10 mg / kg. Después de la administración de YERVOY cada 3 semanas, la acumulación sistémica fue de 1.5 veces o menos. Las concentraciones en estado estacionario de ipilimumab se alcanzaron con la tercera dosis; la Cmin media en estado estacionario fue de 19.4 mcg / ml a 3 mg / kg y 58.1 mcg / ml a 10 mg / kg cada 3 semanas. El valor medio (coeficiente de variación porcentual) basado en el análisis de PK de la población para la vida media terminal (t1/2) fue de 15,4 días (34%) y para el aclaramiento (CL) fue de 16,8 ml / h (38%).