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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 15.03.2022
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Ервой
Ipilimumab
Solución para perfusión
Melanoma Irresecable O Metastásico
Ервой Está indicado para el tratamiento del melanoma irresecable o metastásico en adultos y pacientes pediátricos (12 años y mayores).
Tratamiento Adyuvante Del Melanoma
Ервой Está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma cutáneo con compromiso patológico de los ganglios linfáticos regionales de más de 1 mm que se han sometido a resección completa, incluida la linfadenectomía total.
Melanoma Irresecable O Metastásico
YERVOY está indicado para el tratamiento del melanoma irresecable o metastásico en adultos y pacientes pediátricos (a partir de 12 años).
Tratamiento Adyuvante Del Melanoma
YERVOY está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma cutáneo con compromiso patológico de ganglios linfáticos regionales de más de 1 mm que se hayan sometido a resección completa, incluida linfadenectomía total.
Dosis Recomendada Para Melanoma Irresecable O Metastásico
La dosis recomendada de Ервой es de 3 mg/kg administrados por vía intravenosa durante 90 minutos cada 3 semanas hasta un máximo de 4 dosis. En caso de toxicidad, las dosis pueden retrasarse, pero todo el tratamiento debe administrarse dentro de las 16 semanas siguientes a la primera dosis.
Dosificación Recomendada Para El Tratamiento Adyuvante Del Melanoma
La dosis recomendada de Ервой es de 10 mg/kg administrados por vía intravenosa durante 90 minutos cada 3 semanas para 4 dosis seguidas de 10 mg/kg cada 12 semanas durante un máximo de 3 años. En caso de toxicidad, las dosis se omiten, no se retrasan.
Modificaciones De Dosis Recomendadas
Tabla 1: modificaciones recomendadas del tratamiento para las reacciones adversas mediadas por el sistema inmunológico de Ервой
Objetivo / Sistema De Órganos | Reacción adversa (CTCAE v4) | Modificación Del Tratamiento |
Endocrino | Endocrinopatías sintomáticas | Suspender Ервой reanudar Ервой en pacientes con resolución completa o parcial de las reacciones adversas (GRADO 0 a 1) y que estén recibiendo menos de 7,5 mg de prednisona o equivalente al día. |
Reacciones sintéticas que duran 6 semanas o más incapacidad para reducir la dosis de corticosteroides a 7,5 mg de prednisona o equivalente al día | Suspensión de manera permanente Ервой | |
Oftalmológico | Reacciones de grado 2 a 4 que no mejoran a Grado 1 en 2 semanas mientras reciben terapia tópica o requieren tratamiento sistémico | Suspensión de manera permanente Ервой |
Todos Los Demás | Grado 2 | Suspender Ервой reanudar Ервой en pacientes con resolución completa o parcial de las reacciones adversas (GRADO 0 a 1) y que estén recibiendo menos de 7,5 mg de prednisona o equivalente al día. |
Reacciones de grado 2 que duran 6 semanas o más incapacidad para reducir la dosis de corticosteroides a 7,5 mg de prednisona o equivalente por día Grado 3 o 4 | Suspensión de manera permanente Ервой |
Preparación Y Administración
- No agitar el producto.
- Inspeccione visualmente los medicamentos parenterales en busca de partículas y decoloración antes de la administración. Deseche el vial si la solución está turbia, hay una decoloración pronunciada (la solución puede tener un color amarillo pálido) o hay partículas extrañas que no sean partículas amorfas translúcidas.
Preparación De La Solución
- Dejar reposar los viales a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 minutos antes de la preparación de la perfusión.
- Retirar el volumen requerido de Ервой y transferirlo a una bolsa intravenosa.
- Diluir con una inyección de cloro de sodio al 0,9%, USP o una inyección de dextrosa al 5%, USP para preparar una solución diluida con una concentración final que varíe de 1 mg/mL a 2 mg/mL. Mezclar la solución diluida mediante inversión suave.
- Almacena la solución diluida durante no más de 24 horas bajo refrigeración (2°C a 8°C, 36°F a 46°F) o a temperatura ambiente (20°C a 25°C, 68°F a 77°F).
- Desechar los viales parcialmente usados o los viales vacíos de Ервой.
Instrucciones De Administración
- No mezclar Ервой con otros medicamentos ni administrarlos en perfusión con otros medicamentos.
- Enjuague la línea intravenosa con una inyección de cloruro de sodio al 0,9%, USP o una inyección de dextrosa al 5%, USP después de cada dosis.
- Administrar la solución diluida durante 90 minutos a través de una vía intravenosa que contenga un filtro en línea estéril, no pirogénico y de baja unión a proteínas.
Dosis Recomendada Para Melanoma Irresecable O Metastásico
La dosis recomendada de YERVOY es de 3 mg/kg administrada por vía intravenosa durante 90 minutos cada 3 semanas hasta un máximo de 4 dosis. En caso de toxicidad, las dosis pueden retrasarse, pero todo el tratamiento debe administrarse dentro de las 16 semanas siguientes a la primera dosis.
Dosificación Recomendada Para El Tratamiento Adyuvante Del Melanoma
La dosis recomendada de YERVOY es de 10 mg/kg administrados por vía intravenosa durante 90 minutos cada 3 semanas para 4 dosis seguidas de 10 mg/kg cada 12 semanas durante un máximo de 3 años. En caso de toxicidad, las dosis se omiten, no se retrasan.
Modificaciones De Dosis Recomendadas
Tabla 1: modificaciones recomendadas del tratamiento para las reacciones adversas Inmunomediadas de YERVOY
Objetivo / Sistema De Órganos | Reacción adversa (CTCAE v4) | Modificación Del Tratamiento |
Endocrino | Endocrinopatías sintomáticas | Interrumpir el tratamiento con Yervoy reanudar el tratamiento con Yervoy en pacientes con resolución completa o parcial de las reacciones adversas (grados 0 a 1) y que estén recibiendo menos de 7,5 mg de prednisona o equivalente al día. |
Reacciones sintéticas que duran 6 semanas o más incapacidad para reducir la dosis de corticosteroides a 7,5 mg de prednisona o equivalente al día | Suspensión permanente YERVOY | |
Oftalmológico | Reacciones de grado 2 a 4 que no mejoran a Grado 1 en 2 semanas mientras reciben terapia tópica o requieren tratamiento sistémico | Suspensión permanente YERVOY |
Todos Los Demás | Grado 2 | Interrumpir el tratamiento con Yervoy reanudar el tratamiento con Yervoy en pacientes con resolución completa o parcial de las reacciones adversas (grados 0 a 1) y que estén recibiendo menos de 7,5 mg de prednisona o equivalente al día. |
Reacciones de grado 2 que duran 6 semanas o más incapacidad para reducir la dosis de corticosteroides a 7,5 mg de prednisona o equivalente por día Grado 3 o 4 | Suspensión permanente YERVOY |
Preparación Y Administración
- No agitar el producto.
- Inspeccione visualmente los medicamentos parenterales en busca de partículas y decoloración antes de la administración. Deseche el vial si la solución está turbia, hay una decoloración pronunciada (la solución puede tener un color amarillo pálido) o hay partículas extrañas que no sean partículas amorfas translúcidas.
Preparación De La Solución
- Dejar reposar los viales a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 minutos antes de la preparación de la perfusión.
- Extraer el volumen necesario de YERVOY y transferirlo a una bolsa intravenosa.
- Diluir con una inyección de cloro de sodio al 0,9%, USP o una inyección de dextrosa al 5%, USP para preparar una solución diluida con una concentración final que varíe de 1 mg/mL a 2 mg/mL. Mezclar la solución diluida mediante inversión suave.
- Almacena la solución diluida durante no más de 24 horas bajo refrigeración (2°C a 8°C, 36°F a 46°F) o a temperatura ambiente (20°C a 25°C, 68°F a 77°F).
- Desechar los viales parcialmente usados o los viales vacíos de YERVOY.
Instrucciones De Administración
- No mezclar YERVOY con otros medicamentos ni administrarlo en perfusión con otros medicamentos.
- Enjuague la línea intravenosa con una inyección de cloruro de sodio al 0,9%, USP o una inyección de dextrosa al 5%, USP después de cada dosis.
- Administrar la solución diluida durante 90 minutos a través de una vía intravenosa que contenga un filtro en línea estéril, no pirogénico y de baja unión a proteínas.
Ninguno.
ADVERTENCIA
Incluido como parte de la "Pre-producción" Apartado
PRECAUCIONES
Ервой puede dar lugar a reacciones inmunomediadas graves y fatales.
Enterocolitis Inmunomediada
Enterocolitis inmune mediada, incluyendo casos mortales, puede ocurrir con Ервой.
Vigilar a los pacientes en busca de signos y síntomas de enterocolitis (como diarrea, dolor abdominal, moco o sangre en las heces, con o sin fiebre) y de perforación intestinal (como signos peritoneales e IEO). En pacientes sintomáticos, descartar etiologías infecciosas y considerar la evaluación endoscópica para síntomas persistentes o graves.
Suspender permanentemente Ервой en pacientes con enterocolitis grave e iniciar corticosteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg / kg / día de prednisona o equivalente. Sobre la mejora de Grado 1 o menos, iniciar con corticosteroides cono y continuar a disminuir durante al menos 1 mes. En los ensayos clínicos, la reducción rápida de los corticosteroides produjo recurrencia o empeoramiento de los síntomas de enterocolitis en algunos pacientes. Considerar la adición de anti-TNF u otros agentes inmunosupresores para el tratamiento de la enterocolitis mediada por el sistema inmunológico que no responde a los corticosteroides sistémicos dentro de los 3 a 5 días o que reaparecen después de la mejora de los síntomas
Suspender la dosis de Ервой para enterocolitis moderada, administrar tratamiento Antidiarreico y, si persiste durante más de 1 semana, iniciar corticosteroides sistémicos a una dosis de 0,5 mg/kg/día de prednisona o equivalente.
Melanoma Metastásico
En los pacientes que recibieron Ервой 3 mg / kg en el ensayo 1, se produjo enterocolitis inmunomediada grave, potencialmente mortal o Mortal (diarrea de 7 o más heces por encima del valor basal, fiebre, IEO, signos peritoneales, Grado 3 a 5) en 34 pacientes tratados con Ервой (7%), y enterocolitis moderada (diarrea con hasta 6 heces por encima del valor basal, dolor abdominal, moco o sangre en las heces, grado 2) en 28 pacientes tratados con ервой (5%). En todos los pacientes tratados con Ервой (n = 511), 5 pacientes (1%) desarrollaron perforación intestinal, 4 pacientes (0,8%) murieron como resultado de complicaciones y 26 pacientes (5%) fueron hospitalizados por enterocolitis grave
La mediana del tiempo hasta la aparición de la enterocolitis de Grado 3 a 5 fue de 1,7 meses (Intervalo: 11 días a 3,1 meses) y para la enterocolitis de Grado 2 fue de 1,4 meses (Intervalo: 2 días a 4,3 meses).
Veintinueve pacientes (85%) con enterocolitis de Grado 3 a 5 fueron tratados con corticosteroides a dosis altas (≥40 mg de prednisona equivalente al día), con una mediana de dosis de 80 mg / día de prednisona o equivalente, la mediana de duración del tratamiento fue de 16 días (.2 meses) seguido de reducción gradual de los corticosteroides. De los 28 pacientes con enterocolitis moderada, el 46% no fueron tratados con corticosteroides sistémicos, el 29% fueron tratados con <40 mg de prednisona o equivalente al día durante una mediana de duración de 1.2 meses, y el 25% fueron tratados con dosis altas de corticosteroides durante una mediana de duración de 10 días antes de la reducción gradual de los corticosteroides. Infliximab se administró a 5 (8%) de los 62 pacientes con enterocolitis inmunomediada moderada, grave o potencialmente mortal tras una respuesta inadecuada a corticosteroides
De los 34 pacientes con enterocolitis de Grado 3 a 5, 74% experimentaron resolución completa, 3% experimentaron mejora a gravedad de Grado 2 y 24% no mejoraron. Entre los 28 pacientes con enterocolitis de Grado 2, el 79% presentó resolución completa, el 11% mejoró y el 11% no mejoró.
Tratamiento Adyuvante Del Melanoma
En los pacientes que recibieron Ервой 10 mg / kg en el ensayo 2, se produjo enterocolitis inmunomediada de Grado 3 a 5 en 76 pacientes (16%) y enterocolitis de Grado 2 en 68 pacientes (14%). Siete pacientes (1,5%) desarrollaron perforación intestinal y 3 Pacientes (0,6%) fallecieron por complicaciones.
La mediana de tiempo hasta la aparición de la enterocolitis de Grado 3 a 4 fue de 1,1 meses (Intervalo: 1 día a 33,1 meses) y para la enterocolitis de Grado 2 fue de 1,1 meses (Intervalo: 1 día a 20,6 meses).
Setenta y un pacientes (95%) con enterocolitis de Grado 3 a 4 fueron tratados con corticosteroides sistémicos. La mediana de duración del tratamiento fue de 4,7 meses (hasta 52,3 meses).
De los 68 pacientes con enterocolitis moderada, 51 pacientes (75%) fueron tratados con corticosteroides sistémicos con una mediana de duración del tratamiento de 3,5 meses (hasta 52,2 meses). La inmunosupresión no corticosteroide, que consiste casi exclusivamente en infliximab, se utilizó para tratar el 36% de los pacientes con enterocolitis de Grado 3 a 4 y el 15% de los pacientes con un evento de Grado 2.
De los 75 pacientes con enterocolitis inmunomediada de Grado 3 a 4, El 86% experimentó resolución completa, el 3% experimentó mejora hasta Grado 1 y el 11% no mejoró. Entre los 68 pacientes con enterocolitis de Grado 2, el 94% experimentó resolución completa, el 3% experimentó mejora a Grado 1 y el 3% no mejoró.
Hepatitis Inmunomediada
Hepatitis inmune mediada, incluyendo casos mortales, puede ocurrir con Ервой.
Controlar las pruebas de función hepática (transaminasas hepáticas y niveles de bilirrubina) y evaluar a los pacientes en busca de signos y síntomas de hepatotoxicidad antes de cada dosis de Ервой. En pacientes con hepatotoxicidad, descartar causas infecciosas o malignas y aumentar la frecuencia de monitorización de las pruebas de función hepática hasta su resolución.
Suspender permanentemente la Ервой en pacientes con hepatotoxicidad de grado 3 a 4 y administrar corticosteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente. Cuando las pruebas de la función hepática muestren una mejora sostenida o vuelvan a los valores básicos, iniciar la disminución gradual de los corticosteroides y continuar la disminución gradual durante 1 mes. A lo largo del programa de desarrollo clínico de Ервой, se ha administrado tratamiento con micofenolato a pacientes con hepatitis grave persistente a pesar de dosis altas de corticosteroides. Retener Ервой en pacientes con hepatotoxicidad de Grado 2.
Melanoma Metastásico
En pacientes que recibieron Ервой 3 mg/kg en el ensayo 1, se produjo hepatotoxicidad grave, potencialmente mortal o Mortal (elevaciones de AST o ALT de más de 5 veces el límite superior de la normalidad o elevaciones de bilirrubina total de más de 3 veces el límite superior de la normalidad, de Grado 3 a 5) en 8 pacientes tratados con Ервой( 2%), con insuficiencia hepática mortal es 0.2% y hospitalización en 0.4% Of Ервой-treated patients. Otros 13 pacientes (2.5%) presentó hepatotoxicidad moderada manifestada por anomalías en las pruebas de la función hepática (elevaciones de AST o ALT de más de 2.5 veces pero no más de 5 veces el límite superior de elevación de la bilirrubina normal o total de más de 1.5 veces pero no más de 3 veces el límite superior de la normalidad, Grado 2). La patología subyacente no se determinó en todos los pacientes, pero en algunos casos incluyó hepatitis inmunomediada. No hubo un número suficiente de pacientes con hepatitis probada mediante biopsia para caracterizar el curso clínico de este evento
Tratamiento Adyuvante Del Melanoma
En pacientes que recibieron Ервой 10 mg / kg en el ensayo 2, se produjo hepatitis inmunomediada de Grado 3 a 4 en 51 pacientes (11%) y hepatitis inmunomediada de grado moderado 2 en 22 pacientes (5%). La biopsia hepática realizada en 6 pacientes con hepatitis de Grado 3 a 4 mostró evidencia de hepatitis tóxica o autoinmune. La mediana de tiempo hasta la aparición de la hepatitis de grado 3 a 4 fue de 2.0 meses (rango: 1 día a 4.2 meses) y para la hepatitis de Grado 2 Fue 1.4 meses (rango: 13 días a 6.5 meses). De los 51 pacientes con hepatitis inmunomediada de Grado 3 a 4, El 94% experimentó resolución completa, el 4% experimentó mejora a Grado 1 y el 2% no mejoró. De los 22 pacientes con hepatitis inmunomediada de Grado 2, el 91% experimentó una resolución completa y el 9% no mejoró
Cuarenta y seis pacientes (90%) con hepatitis de Grado 3 a 4 fueron tratados con corticosteroides sistémicos. La mediana de duración del tratamiento fue de 4,4 meses (hasta 56,1 meses). Dieciséis pacientes (73%) con hepatitis moderada fueron tratados con corticosteroides sistémicos. La mediana de duración del tratamiento fue de 2,6 meses (hasta 41,4 meses).
Administración Concomitante Con Vemurafenib
En una búsqueda de dosis de prueba, Grado 3 aumentos de las transaminasas, con o sin aumento concomitante en la bilirrubina total se produjo en 6 de los 10 pacientes que recibieron concurrente Ервой (3 mg/kg) y vemurafenib (960 mg BID o 720 mg BID).
Dermatitis Inmunomediada
Dermatitis inmune mediada, incluyendo casos mortales, puede ocurrir con Ервой.
Vigile a los pacientes en busca de signos y síntomas de dermatitis, como erupción y prurito. A menos que se haya identificado una etiología alternativa, los signos o síntomas de dermatitis deben considerarse inmunomediados.
Suspender permanentemente Ервой en pacientes con síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, o erupción complicada por ulceración dérmica de espesor completo, o manifestaciones necróticas, ampollosas o hemorrágicas. Administrar corticosteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente. Cuando se controla la dermatitis, la disminución gradual de los corticosteroides debe producirse durante un período de al menos 1 mes. Retener la dosis de Ервой en pacientes con signos y síntomas moderados a graves.
Para dermatitis leve a moderada, como erupción localizada y prurito, tratar sintomáticamente. Administrar corticosteroides tópicos o sistémicos si no hay mejora de los síntomas en 1 semana.
Melanoma Metastásico
En los pacientes que recibieron Ервой 3 mg/kg en el ensayo 1, se produjo dermatitis inmunomediada grave, potencialmente mortal o mortal (por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o erupción cutánea complicada por ulceración dérmica de espesor completo, o manifestaciones necróticas, ampollosas o hemorrágicas, de Grado 3 a 5) en 13 pacientes tratados con ервой (2,5%). Un paciente (0,2%) murió como resultado de necrólisis epidérmica tóxica y otro paciente necesitó hospitalización por dermatitis grave. Hubo 63 pacientes (12%) con dermatitis moderada (Grado 2).
La mediana de tiempo hasta la aparición de dermatitis mediada por el sistema inmunológico moderada, grave o potencialmente mortal fue de 22 días y osciló hasta 4,0 meses desde el inicio del tratamiento con Ервой.
Siete pacientes tratados con Ервой (54%) con dermatitis grave recibieron dosis altas de corticosteroides (dosis media de 60 mg de prednisona/día o equivalente) durante un máximo de 3,4 meses seguido de una reducción gradual de los corticosteroides. De estos 7 pacientes, 6 tuvieron resolución completa, el tiempo hasta la resolución varió hasta 3,6 meses.
De los 63 pacientes con dermatitis moderada, 25 (40%) fueron tratados con corticosteroides sistémicos (mediana de 60 mg/día de prednisona o equivalente) durante una mediana de 15 días, 7 (11%) fueron tratados solo con corticosteroides tópicos y 31 (49%) no recibieron corticosteroides sistémicos o tópicos. Cuarenta y cuatro pacientes (70%) con dermatitis moderada presentaron resolución completa, 7 (11%) mejoraron a gravedad leve (grado 1) y 12 (19%) no presentaron mejora.
Tratamiento Adyuvante Del Melanoma
En los pacientes que recibieron Ервой 10 mg / kg en el ensayo 2, se produjo dermatitis inmunomediada de Grado 3 a 4 en 19 pacientes (4%). Hubo 99 pacientes (21%) con dermatitis moderada (Grado 2). La mediana de tiempo hasta la aparición de la dermatitis de Grado 3 a 4 fue de 14 días (intervalo: 5 días a 11,3 meses) y para la dermatitis de Grado 2 fue de 11 días (intervalo: 1 día a 16,6 meses).
Dieciséis pacientes (84%) con dermatitis de Grado 3 a 4 fueron tratados con corticosteroides sistémicos durante una mediana de 21 días (con un rango de hasta 49,2 meses) dando lugar a la resolución completa de la dermatitis en un tiempo medio de 4,3 meses (rango de hasta 44,4 meses). De los 3 Pacientes (16%) no tratados con corticosteroides sistémicos o tópicos, 2 (11%) presentaron resolución completa y 1 mejoró hasta Grado 1.
De los 99 pacientes con dermatitis de Grado 2, 67 (68%) fueron tratados con corticosteroides sistémicos durante una mediana de 2,6 meses, 16 (16%) fueron tratados solo con corticosteroides sistémicos y 16 (16%) no recibieron corticosteroides sistémicos o tópicos. Setenta y siete pacientes (78%) tuvieron resolución completa, 15 (15%) mejoraron a gravedad leve (grado 1) y 7 (7%) no mejoraron.
Neuropatías Inmunomediadas
Con Ервой pueden producirse neuropatías mediadas por el sistema inmunológico, incluidos casos mortales.
Vigilar los síntomas de neuropatía motora o sensorial, como debilidad unilateral o bilateral, alteraciones sensoriales o parestesia. Suspender permanentemente Ервой en pacientes con neuropatía grave (que interfiere con las actividades diarias) como síntomas similares a Guillain-Barré. Instituir la intervención médica adecuada para el tratamiento de la neuropatía grave. Considerar el inicio de corticosteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente para neuropatías graves. Retener la dosis de Ервой en pacientes con neuropatía moderada (que no interfiera con las actividades diarias).
Melanoma Metastásico
En pacientes que recibieron Ервой 3 mg / kg en el ensayo 1, se notificó 1 caso de síndrome de Guillain-Barré mortal y 1 caso de neuropatía motora periférica grave (Grado 3). A través del programa de desarrollo clínico de Ервой, se han notificado casos adicionales de miastenia gravis y síndrome de Guillain-Barré.
Tratamiento Adyuvante Del Melanoma
En pacientes que recibieron Ервой 10 mg/kg en el ensayo 2, se produjo neuropatía inmunomediada de Grado 3 a 5 en 8 pacientes (2%), la única muerte se debió a complicaciones del síndrome de Guillain-Barré. Se produjo neuropatía inmunomediada de grado moderado 2 en 1 paciente (0,2%).
El tiempo hasta su aparición en los 9 pacientes con neuropatía inmunomediada de Grado 2 a 5 osciló entre 1,4 y 27,4 meses. Los 8 pacientes con neuropatía de Grado 3 a 5 fueron tratados con corticosteroides sistémicos (rango: 3 días a 38,3 meses) y 3 también recibieron tacrolimus. Cuatro de los 8 pacientes con neuropatía inmunomediada de Grado 3 a 5 experimentaron resolución completa, 1 mejoró a Grado 1 y 3 no mejoraron. El único paciente con neuropatía inmunomediada de Grado 2 experimentó una resolución completa sin el uso de corticosteroides.
Endocrinopatías Inmunomediadas
Endocrinopatías mediadas por el sistema inmune, incluyendo casos potencialmente mortales, pueden ocurrir con Ервой.
Vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas clínicos de hipofisitis, insuficiencia suprarrenal (incluyendo crisis suprarrenal) e hiper o hipotiroidismo. Los pacientes pueden presentar fatiga, dolor de cabeza, cambios en el estado mental, dolor abdominal, hábitos intestinales inusuales e hipotensión, o síntomas inespecíficos que pueden parecerse a otras causas como metástasis cerebral o enfermedad subyacente. A menos que se haya identificado una etiología alternativa, los signos o síntomas de endocrinopatías deben considerarse inmunomediados.
Controlar la composición química clínica, el nivel de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y las pruebas de función tiroidea al inicio del tratamiento, antes de cada dosis y según esté clínicamente indicado en función de los síntomas. En un número limitado de pacientes, la hipofisitis se diagnosticó mediante estudios de imagen a través del agrandamiento de la glándula pituitaria.
Retener la dosis de Ервой en pacientes sintomáticos y considerar la remisión a un endocrinólogo. Iniciar corticosteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, e iniciar el tratamiento hormonal sustitutivo adecuado.
Melanoma Metastásico
En pacientes que recibieron Ервой 3 mg/kg en el ensayo 1, se produjeron endocrinopatías inmunomediadas graves a potencialmente mortales (que requirieron hospitalización, intervención médica urgente o interfirieron con las actividades de la vida diaria, Grado 3 a 4) en 9 pacientes tratados con Ервой (1.8%). Los 9 pacientes tenían hipopituitarismo y algunos tenían endocrinopatías concomitantes adicionales como insuficiencia suprarrenal, hipogonadismo e hipotiroidismo. Seis de los 9 pacientes fueron hospitalizados por endocrinopatías graves. Se produjo endocrinopatía moderada (que requirió reemplazo hormonal o intervención médica, Grado 2) en 12 pacientes (2.3%) y consistió en hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipopituitarismo y 1 caso de hipertiroidismo y síndrome de Cushing. La mediana de tiempo hasta la aparición de endocrinopatía mediada por el sistema inmunológico de moderada a grave fue de 2.5 meses y rango de hasta 4.4 meses después de la iniciación de Ервой
De los 21 pacientes con endocrinopatía de moderada a potencialmente mortal, 17 pacientes requirieron terapia hormonal sustitutiva a largo plazo, incluyendo, con mayor frecuencia, hormonas suprarrenales (n=10) y hormonas tiroideas (n=13).
Tratamiento Adyuvante Del Melanoma
En los pacientes que recibieron Ервой 10 mg/kg en el ensayo 2, se produjeron endocrinopatías inmunomediadas de Grado 3 a 4 en 39 pacientes (8%) y endocrinopatías inmunomediadas de Grado 2 en 93 pacientes (20%). De los 39 pacientes con endocrinopatías inmunomediadas de Grado 3 a 4, 35 pacientes tenían hipopituitarismo( asociado a una o más endocrinopatías secundarias, e.g., insuficiencia suprarrenal, hipogonadismo e hipotiroidismo), 3 pacientes tenían hipertiroidismo y 1 tenía hipotiroidismo primario. La mediana de tiempo hasta el inicio de la endocrinopatía inmunomediada de Grado 3 a 4 fue de 2.2 meses (rango: 2 días a 8 meses). Veintisiete de los 39 pacientes (69%) fueron hospitalizados por endocrinopatías inmunomediadas, y 4 pacientes (10%) tuvieron resolución
De los 93 pacientes con endocrinopatía inmunomediada de Grado 2, 74 tenían hipopituitarismo primario (asociado con una o más endocrinopatía secundaria, por ejemplo, insuficiencia suprarrenal, hipogonadismo e hipotiroidismo), 9 tenían hipotiroidismo primario, 3 tenían hipertiroidismo, 3 tenían tiroiditis con hipo o hipertiroidismo, 2 tenían hipogonadismo, 1 tenía hipertiroidismo e hipopituitarismo, y 1 sujeto desarrolló oftalmopatía de graves. La mediana del tiempo hasta la aparición de la endocrinopatía inmunomediada de Grado 2 fue de 2,1 meses (rango: 9 días a 19,3 meses), y se notificó que el 20% tenía resolución.
Ciento veinte pacientes recibieron corticosteroides sistémicos como inmunosupresión y / o reemplazo hormonal suprarrenal para endocrinopatía inmunomediada de Grado 2 a 4. De ellos, 42 (34%) pudieron interrumpir el tratamiento con corticosteroides. Setenta y tres pacientes recibieron hormonas tiroideas para el tratamiento del hipotiroidismo inmunomediado de Grado 2 a 4. De estos, 14 pacientes (19%) pudieron interrumpir el tratamiento de sustitución tiroidea.
Otras Reacciones Adversas Mediadas Por El Sistema Inmunológico, Incluyendo Ocularmanifestaciones
Suspender permanentemente Ервой por reacciones adversas inmunomediadas clínicamente significativas o graves. Iniciar corticosteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente para reacciones adversas inmunomediadas graves.
Administrar gotas oftálmicas con corticosteroides a pacientes que desarrollen uveítis, iritis o episcleritis. Suspender permanentemente Ервой para la enfermedad ocular mediada por el sistema inmunológico que no responde a la terapia inmunosupresora local. Si se produce uveítis en combinación con otras reacciones adversas mediadas por el sistema inmunológico, se debe considerar un síndrome de Vogt-Koyanagi-Haradalike, que se ha observado en pacientes que reciben Ервой y que puede requerir tratamiento con esteroides sistémicos para reducir el riesgo de pérdida permanente de la visión.
Melanoma Metastásico
En el ensayo 1, se observaron las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas mediadas por el sistema inmunológico en menos del 1% de los pacientes tratados con Ервой: nefritis, neumonitis, meningitis, pericarditis, uveítis, iritis y anemia hemolítica.
Tratamiento Adyuvante Del Melanoma
En el ensayo 2, se observaron las siguientes reacciones adversas inmunomediadas clínicamente significativas en menos del 1% de los pacientes tratados con Ервой a menos que se especifique: eosinofilia (2,1%), pancreatitis (1,3%), meningitis, neumonitis, sarcoidosis, pericarditis, uveítis y miocarditis mortal.
Otras Experiencias Clínicas
En 21 ensayos de rango de dosis que administraron Ервой a dosis de 0,1 a 20 mg/kg (n=2478), también se notificaron las siguientes reacciones adversas mediadas por el sistema inmunológico con una incidencia inferior al 1%: angiopatía, arteritis temporal, vasculitis, polimialgia reumática, conjuntivitis, blefaritis, episcleritis, escleritis, iritis, vasculitis leucocitoclástica, eritema multiforme, psoriasis, artritis, tiroiditis autoinmune, hipoacusia neurosensorial, neuropatía (encefalitis), miositis, polimiositis, miositis ocular, anemia hemolítica y nefritis.
Toxicidad embriofetal
Sobre la base de su mecanismo de acción y los datos de estudios en animales, Ервой puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios de reproducción en animales, la administración de ipilimumab a monos cynomolgus desde el inicio de la organogénesis hasta el parto dio lugar a una mayor incidencia de aborto, muerte fetal, parto prematuro (con el correspondiente menor peso al nacer) y una mayor incidencia de mortalidad infantil de una manera relacionada con la dosis. Es probable que los efectos de ipilimumab sean mayores durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Informar a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para un feto. Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con un régimen que contenga Ервой y durante 3 meses después de la última dosis de Ервой
Información De Asesoramiento Para Pacientes
Aconseja al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía Del Medicamento).
Reacciones Adversas Inmunomediadas
Informar a los pacientes del riesgo potencial de reacciones adversas mediadas por el sistema inmunológico.
Toxicidad Embriofetal
Aconseja a las pacientes femeninas que Ервой puede causar daño fetal. Aconsejar a las mujeres en edad reproductiva que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Ервой y durante los 3 meses siguientes a la última dosis. Aconseja a las pacientes que se comuniquen con su proveedor de atención médica si se sabe o se sospecha que están embarazadas. Aconseja a las mujeres que puedan haber estado expuestas a Ервой durante el embarazo que se comuniquen con Bristol-Myers Squibb al 1-800-721-5072.
Aconseja a las pacientes que hay un estudio de vigilancia de la seguridad del embarazo que monitorea los resultados del embarazo en mujeres expuestas a Ервой durante el embarazo, y que pueden inscribirse llamando al 1-844-593-7869.
Lactancia
Aconseja a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con Ервой y durante 3 meses después de la última dosis.
Toxicología No Clínica
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Alteración de la Fertilidad
No se ha evaluado el potencial carcinogénico de ipilimumab en estudios a largo plazo en animales, y no se ha evaluado el potencial genotóxico de ipilimumab.
No se han realizado estudios de fertilidad con ipilimumab.
Uso En Poblaciones Específicas
Embarazo
Resumen De Riesgos
Basado en datos de estudios en animales y su mecanismo de acción, Ервой puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios de reproducción en animales, la administración de ipilimumab a monos cynomolgus desde el inicio de la organogénesis hasta el parto dio lugar a una mayor incidencia de aborto, muerte fetal, parto prematuro (con el correspondiente menor peso al nacer) y una mayor incidencia de mortalidad infantil de forma relacionada con la dosis (ver Datos). Es probable que los efectos de ipilimumab sean mayores durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Se sabe que la IgG1 humana atraviesa la barrera placentaria e ipilimumab es una IgG1, por lo tanto, ipilimumab tiene el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo. No hay datos suficientes en humanos para la exposición Ервой en mujeres embarazadas. Avise a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para un feto.
En la población general de los Estados Unidos, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es de 2 a 4% y 15 a 20%, respectivamente.
A Pregnancy Safety Surveillance Study has been established to collect information about pregnancies in women who have received Ервой. Se recomienda a los proveedores de atención médica que inscriban a los pacientes o que sus pacientes se inscriban directamente llamando al 1-844-593-7869.
Datos
Datos De Animales
En un estudio combinado de desarrollo embrio-fetal y peri-postnatal, las monas cynomolgus preñadas recibieron ipilimumab cada 3 semanas desde el inicio de la organogénesis en el primer trimestre hasta el parto. No se detectaron efectos adversos sobre la reproducción relacionados con el tratamiento durante los dos primeros trimestres del embarazo. A partir del tercer trimestre, La administración de ipilimumab a dosis que producen exposiciones de aproximadamente 2.6 a 7.2 veces la exposición humana a una dosis de 3 mg / kg dio lugar a aumentos relacionados con la dosis en el aborto, la muerte fetal, el parto prematuro (con el correspondiente menor peso al nacer) y un aumento de la incidencia de mortalidad infantil. Además, se identificaron anomalías del desarrollo en el sistema urogenital de 2 bebés monos expuestos en el último a 30 mg/kg de ipilimumab (7,2 veces el AUC en humanos a la dosis de 3 mg/kg). Un mono bebé hembra tenía agenesia renal unilateral del riñón izquierdo y el uréter, y 1 mono bebé macho tenía una uretra imperforada con obstrucción urinaria asociada y edema escrotal subcutáneo.
Los ratones heterocigotos genéticamente modificados para CTLA-4 (CTLA − 4/ -), El objetivo para ipilimumab, parecían sanos y dieron a luz a crías heterocigotas CTLA− 4 / - sanas. Ratones CTLA-4 / - heterocigotos aparecen también produjeron descendencia deficiente en CTLA-4 (homocigotos negativos, CTLA-4−/−). La CTLA-4−/− las crías homocigotas negativas parecían sanas al nacer, exhibían signos de enfermedad linfoproliferativa multiorgánica a las 2 semanas de edad, y todas murieron a las 3 o 4 semanas de edad con linfoproliferación masiva y destrucción de tejido multiorgánico.
Lactancia
Resumen De Riesgos
No se sabe si Ервой está presente en la leche humana. En monos, ipilimumab estaba presente en la leche (ver Datos). No hay datos para evaluar los efectos de Ервой en la producción de leche. Aconseja a las mujeres que interrumpen la lactancia durante el tratamiento con Ервой y durante los 3 meses siguientes a la dosis final.
Datos
En monos tratados a niveles de dosis que resultaron en exposiciones 2,6 y 7,2 veces superiores a las de humanos a una dosis de 3 mg/kg, ipilimumab se presentó en la leche a concentraciones de 0,1 mcg/mL y 0,4 mcg/mL, representando una proporción de hasta el 0,3% de la concentración sérica en estado estacionario del fármaco.
Mujeres Y Machos Con Potencial Reproductivo
Anticoncepción
Based on its mechanism of action, Ервой can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Ервой y durante los 3 meses siguientes a la última dosis de Ервой.
Uso Pediátrico
La seguridad y la eficacia de Ервой se han establecido en pacientes pediátricos de 12 años o más. El uso de Ервой en este grupo de edad está respaldado por pruebas procedentes de estudios adecuados y bien controlados de Ервой en adultos y datos farmacocinéticos poblacionales que demuestran que la exposición a una dosis de 3 mg/kg en poblaciones pediátricas y adultas es comparable. Además, la biología tumoral y el curso del melanoma avanzado son suficientemente similares en adultos y pacientes pediátricos de 12 años o más para permitir la extrapolación de datos de adultos a pacientes pediátricos.
No se ha establecido la seguridad y eficacia para pacientes pediátricos menores de 12 años de edad.
Ервой se evaluó en un total de 45 pacientes pediátricos en dos ensayos clínicos. En un ensayo de determinación de dosis, se evaluaron 33 pacientes pediátricos con tumores sólidos reincidentes o refractarios. La mediana de edad fue de 13 años (Rango de 2 a 21 años), y 20 pacientes tenían ≥12 años. Ервой se administró a dosis de 1, 3, 5 y 10 mg/kg por vía intravenosa durante 90 minutos cada 3 semanas durante 4 dosis y luego cada 12 semanas a partir de entonces hasta la progresión o la interrupción del tratamiento.
Ервой también se evaluó en un ensayo abierto, de un solo brazo, en 12 pacientes pediátricos ≥12 años de edad (rango de 12 a 16 años) con melanoma maligno en Estadio 3 o 4 irresecable previamente tratado o no tratado. Los pacientes recibieron Ервой 3 mg/kg (4 pacientes) o 10 mg / kg (8 pacientes) por vía intravenosa durante 90 minutos cada 3 semanas para 4 dosis.
De los 17 pacientes ≥12 años de edad con melanoma tratados con Ервой en ambos estudios, dos pacientes experimentaron respuestas objetivas, incluida una respuesta parcial que se mantuvo durante 16 meses. No hubo respuestas en pacientes con tumores sólidos distintos del melanoma.
El perfil de seguridad global de Ервой en niños y adolescentes fue consistente con el perfil de seguridad en adultos.
Pediátricos Farmacocinética (PK)
En base a un análisis farmacocinético poblacional utilizando datos agrupados disponibles de 565 pacientes de 4 estudios de fase 2 en adultos (N=521) y 2 estudios pediátricos (N = 44), el aclaramiento normalizado del peso corporal de ipilimumab es comparable entre pacientes adultos y pediátricos. En pacientes pediátricos con una pauta posológica de 3 mg / kg cada 3 semanas, el modelo de media geométrica simulada (CV%) de concentraciones plasmáticas pico y Valle de ipilimumab en estado estacionario fue de 65.8 (17.6%) y 20.7 (33.1%) mcg / mL (de 2 a 6 años), 70.1 (19.6%) y 19.6 (42.9%) mcg / mL (de 6 a <12 años de edad), y 73.3 (20.6%) y 17.8 (50.8%) mcg / mL (para mayores de 12 años), que son comparables a los de los pacientes adultos
Uso Geriátrico
De los 511 pacientes tratados con Ервой en el ensayo 1, el 28% tenían 65 años o más. No se notificaron diferencias globales en seguridad o eficacia entre los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) y los pacientes más jóvenes (menores de 65 años).
El ensayo 2 no incluyó un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.
Insuficiencia Renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia Hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total [TB] >1,0 a 1,5 veces el límite superior de la normalidad [LSN] o AST >LSN). Ервой no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (TB >1,5 a 3,0 veces el LSN y cualquier AST) o grave (TB >3 veces el LSN y cualquier AST).
ADVERTENCIA
Incluido como parte de la "Pre-producción" Apartado
PRECAUCIONES
Yervoy puede provocar reacciones inmunomediadas graves y mortales.
Enterocolitis Inmunomediada
Con YERVOY puede producirse enterocolitis inmunomediada, incluyendo casos mortales.
Vigilar a los pacientes en busca de signos y síntomas de enterocolitis (como diarrea, dolor abdominal, moco o sangre en las heces, con o sin fiebre) y de perforación intestinal (como signos peritoneales e IEO). En pacientes sintomáticos, descartar etiologías infecciosas y considerar la evaluación endoscópica para síntomas persistentes o graves.
Suspender permanentemente YERVOY en pacientes con enterocolitis grave e iniciar corticosteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg / kg / día de prednisona o equivalente. Sobre la mejora de Grado 1 o menos, iniciar con corticosteroides cono y continuar a disminuir durante al menos 1 mes. En los ensayos clínicos, la reducción rápida de los corticosteroides produjo recurrencia o empeoramiento de los síntomas de enterocolitis en algunos pacientes. Considerar la adición de anti-TNF u otros agentes inmunosupresores para el tratamiento de la enterocolitis mediada por el sistema inmunológico que no responde a los corticosteroides sistémicos dentro de los 3 a 5 días o que reaparecen después de la mejora de los síntomas
Suspender la administración de Yervoy para enterocolitis moderada, administrar tratamiento Antidiarreico y, si persiste durante más de 1 semana, iniciar corticosteroides sistémicos a una dosis de 0,5 mg/kg/día de prednisona o equivalente.
Melanoma Metastásico
En los pacientes que recibieron YERVOY 3 mg / kg en el ensayo 1, se produjo enterocolitis inmunomediada grave, potencialmente mortal o Mortal (diarrea de 7 o más depósitos por encima del valor basal, fiebre, IEO, signos peritoneales, Grado 3 a 5) en 34 pacientes tratados con YERVOY (7%), y enterocolitis moderada (diarrea de hasta 6 depósitos por encima del valor basal, dolor abdominal, moco o sangre en las heces, grado 2) en 28 pacientes tratados con Yervoy (5%). En todos los pacientes tratados con YERVOY (n = 511), 5 pacientes (1%) desarrollaron perforación intestinal, 4 pacientes (0,8%) murieron como resultado de complicaciones y 26 pacientes (5%) fueron hospitalizados por enterocolitis grave
La mediana del tiempo hasta la aparición de la enterocolitis de Grado 3 a 5 fue de 1,7 meses (Intervalo: 11 días a 3,1 meses) y para la enterocolitis de Grado 2 fue de 1,4 meses (Intervalo: 2 días a 4,3 meses).
Veintinueve pacientes (85%) con enterocolitis de Grado 3 a 5 fueron tratados con corticosteroides a dosis altas (≥40 mg de prednisona equivalente al día), con una mediana de dosis de 80 mg / día de prednisona o equivalente, la mediana de duración del tratamiento fue de 16 días (.2 meses) seguido de reducción gradual de los corticosteroides. De los 28 pacientes con enterocolitis moderada, el 46% no fueron tratados con corticosteroides sistémicos, el 29% fueron tratados con <40 mg de prednisona o equivalente al día durante una mediana de duración de 1.2 meses, y el 25% fueron tratados con dosis altas de corticosteroides durante una mediana de duración de 10 días antes de la reducción gradual de los corticosteroides. Infliximab se administró a 5 (8%) de los 62 pacientes con enterocolitis inmunomediada moderada, grave o potencialmente mortal tras una respuesta inadecuada a corticosteroides
De los 34 pacientes con enterocolitis de Grado 3 a 5, 74% experimentaron resolución completa, 3% experimentaron mejora a gravedad de Grado 2 y 24% no mejoraron. Entre los 28 pacientes con enterocolitis de Grado 2, el 79% presentó resolución completa, el 11% mejoró y el 11% no mejoró.
Tratamiento Adyuvante Del Melanoma
En los pacientes que recibieron 10 mg/kg de YERVOY en el ensayo 2, se produjo enterocolitis inmunomediada de Grado 3 a 5 en 76 pacientes (16%) y enterocolitis de Grado 2 en 68 pacientes (14%). Siete pacientes (1,5%) desarrollaron perforación intestinal y 3 Pacientes (0,6%) fallecieron por complicaciones.
La mediana de tiempo hasta la aparición de la enterocolitis de Grado 3 a 4 fue de 1,1 meses (Intervalo: 1 día a 33,1 meses) y para la enterocolitis de Grado 2 fue de 1,1 meses (Intervalo: 1 día a 20,6 meses).
Setenta y un pacientes (95%) con enterocolitis de Grado 3 a 4 fueron tratados con corticosteroides sistémicos. La mediana de duración del tratamiento fue de 4,7 meses (hasta 52,3 meses).
De los 68 pacientes con enterocolitis moderada, 51 pacientes (75%) fueron tratados con corticosteroides sistémicos con una mediana de duración del tratamiento de 3,5 meses (hasta 52,2 meses). La inmunosupresión no corticosteroide, que consiste casi exclusivamente en infliximab, se utilizó para tratar el 36% de los pacientes con enterocolitis de Grado 3 a 4 y el 15% de los pacientes con un evento de Grado 2.
De los 75 pacientes con enterocolitis inmunomediada de Grado 3 a 4, El 86% experimentó resolución completa, el 3% experimentó mejora hasta Grado 1 y el 11% no mejoró. Entre los 68 pacientes con enterocolitis de Grado 2, el 94% experimentó resolución completa, el 3% experimentó mejora a Grado 1 y el 3% no mejoró.
Hepatitis Inmunomediada
Con YERVOY puede producirse hepatitis inmunomediada, incluyendo casos mortales.
Controlar las pruebas de función hepática (niveles de transaminasas hepáticas y bilirrubina) y evaluar a los pacientes para detectar signos y síntomas de hepatotoxicidad antes de cada dosis de Yervoy. En pacientes con hepatotoxicidad, descartar causas infecciosas o malignas y aumentar la frecuencia de monitorización de las pruebas de función hepática hasta su resolución.
Suspender permanentemente YERVOY en pacientes con hepatotoxicidad de grado 3 a 4 y administrar corticosteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg / kg / día de prednisona o equivalente. Cuando las pruebas de la función hepática muestran una mejora sostenida o vuelven a los valores básicos, iniciar la disminución gradual de los corticosteroides y continuar la disminución gradual durante 1 mes. A lo largo del programa de desarrollo clínico de Yervoy, el tratamiento con micofenolato se ha administrado a pacientes con hepatitis grave persistente a pesar de dosis altas de corticosteroides. Suspensión YERVOY en pacientes con hepatotoxicidad de Grado 2
Melanoma Metastásico
En pacientes que recibieron 3 mg/kg de YERVOY en el ensayo 1, se produjo hepatotoxicidad grave, potencialmente mortal o Mortal (elevaciones de AST o ALT de más de 5 veces el límite superior de la normalidad o elevaciones de bilirrubina total de más de 3 veces el límite superior de la normalidad, grados 3 a 5) en 8 pacientes tratados con YERVOY (2%), con insuficiencia hepática mortal en 0 pacientes tratados con Yervoy.2% y hospitalización en 0.4% de los pacientes tratados con YERVOY. Otros 13 pacientes (2.5%) presentó hepatotoxicidad moderada manifestada por anomalías en las pruebas de la función hepática (elevaciones de AST o ALT de más de 2.5 veces pero no más de 5 veces el límite superior de elevación de la bilirrubina normal o total de más de 1.5 veces pero no más de 3 veces el límite superior de la normalidad, Grado 2). La patología subyacente no se determinó en todos los pacientes, pero en algunos casos incluyó hepatitis inmunomediada. No hubo un número suficiente de pacientes con hepatitis probada mediante biopsia para caracterizar el curso clínico de este evento
Tratamiento Adyuvante Del Melanoma
En los pacientes que recibieron 10 mg/kg de YERVOY en el ensayo 2, se produjo hepatitis inmunomediada de Grado 3 a 4 en 51 pacientes (11%) y hepatitis inmunomediada de grado 2 moderada en 22 pacientes (5%). La biopsia hepática realizada en 6 pacientes con hepatitis de Grado 3 a 4 mostró evidencia de hepatitis tóxica o autoinmune. La mediana de tiempo hasta la aparición de la hepatitis de grado 3 a 4 fue de 2.0 meses (rango: 1 día a 4.2 meses) y para la hepatitis de Grado 2 Fue 1.4 meses (rango: 13 días a 6.5 meses). De los 51 pacientes con hepatitis inmunomediada de Grado 3 a 4, El 94% experimentó resolución completa, el 4% experimentó mejora a Grado 1 y el 2% no mejoró. De los 22 pacientes con hepatitis inmunomediada de Grado 2, el 91% experimentó una resolución completa y el 9% no mejoró
Cuarenta y seis pacientes (90%) con hepatitis de Grado 3 a 4 fueron tratados con corticosteroides sistémicos. La mediana de duración del tratamiento fue de 4,4 meses (hasta 56,1 meses). Dieciséis pacientes (73%) con hepatitis moderada fueron tratados con corticosteroides sistémicos. La mediana de duración del tratamiento fue de 2,6 meses (hasta 41,4 meses).
Administración Concomitante Con Vemurafenib
En una búsqueda de dosis de prueba, Grado 3 aumentos de las transaminasas, con o sin aumento concomitante en la bilirrubina total se produjo en 6 de los 10 pacientes que recibieron concurrente Yervoy (3 mg/kg) y vemurafenib (960 mg BID o 720 mg BID).
Dermatitis Inmunomediada
Con YERVOY puede producirse dermatitis inmunomediada, incluyendo casos mortales.
Vigile a los pacientes en busca de signos y síntomas de dermatitis, como erupción y prurito. A menos que se haya identificado una etiología alternativa, los signos o síntomas de dermatitis deben considerarse inmunomediados.
Suspender permanentemente YERVOY en pacientes con síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o erupción cutánea complicada por ulceración dérmica de espesor completo o manifestaciones necróticas, ampollosas o hemorrágicas. Administrar corticosteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente. Cuando se controla la dermatitis, la disminución gradual de los corticosteroides debe producirse durante un período de al menos 1 mes. Suspender la administración de Yervoy en pacientes con signos y síntomas de moderados a graves.
Para dermatitis leve a moderada, como erupción localizada y prurito, tratar sintomáticamente. Administrar corticosteroides tópicos o sistémicos si no hay mejora de los síntomas en 1 semana.
Melanoma Metastásico
En los pacientes que recibieron Yervoy 3 mg/kg en el ensayo 1, se produjo dermatitis inmunomediada grave, potencialmente mortal o mortal (por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o erupción cutánea complicada por ulceración dérmica de espesor completo o manifestaciones necróticas, ampollosas o hemorrágicas, de Grado 3 a 5) en 13 pacientes tratados con Yervoy (2,5%). Un paciente (0,2%) murió como resultado de necrólisis epidérmica tóxica y otro paciente necesitó hospitalización por dermatitis grave. Hubo 63 pacientes (12%) con dermatitis moderada (Grado 2).
La mediana del tiempo hasta la aparición de la dermatitis mediada por el sistema inmunológico moderada, grave o potencialmente mortal fue de 22 días y osciló hasta 4,0 meses desde el inicio del tratamiento con Yervoy.
Siete pacientes tratados con YERVOY (54%) con dermatitis grave recibieron dosis altas de corticosteroides (dosis media de 60 mg de prednisona/día o equivalente) durante un máximo de 3,4 meses, seguido de una reducción gradual de los corticosteroides. De estos 7 pacientes, 6 tuvieron resolución completa, el tiempo hasta la resolución varió hasta 3,6 meses.
De los 63 pacientes con dermatitis moderada, 25 (40%) fueron tratados con corticosteroides sistémicos (mediana de 60 mg/día de prednisona o equivalente) durante una mediana de 15 días, 7 (11%) fueron tratados solo con corticosteroides tópicos y 31 (49%) no recibieron corticosteroides sistémicos o tópicos. Cuarenta y cuatro pacientes (70%) con dermatitis moderada presentaron resolución completa, 7 (11%) mejoraron a gravedad leve (grado 1) y 12 (19%) no presentaron mejora.
Tratamiento Adyuvante Del Melanoma
En los pacientes que recibieron 10 mg/kg de YERVOY en el ensayo 2, se produjo dermatitis inmunomediada de Grado 3 a 4 en 19 pacientes (4%). Hubo 99 pacientes (21%) con dermatitis moderada (Grado 2). La mediana de tiempo hasta la aparición de la dermatitis de Grado 3 a 4 fue de 14 días (intervalo: 5 días a 11,3 meses) y para la dermatitis de Grado 2 fue de 11 días (intervalo: 1 día a 16,6 meses).
Dieciséis pacientes (84%) con dermatitis de Grado 3 a 4 fueron tratados con corticosteroides sistémicos durante una mediana de 21 días (con un rango de hasta 49,2 meses) dando lugar a la resolución completa de la dermatitis en un tiempo medio de 4,3 meses (rango de hasta 44,4 meses). De los 3 Pacientes (16%) no tratados con corticosteroides sistémicos o tópicos, 2 (11%) presentaron resolución completa y 1 mejoró hasta Grado 1.
De los 99 pacientes con dermatitis de Grado 2, 67 (68%) fueron tratados con corticosteroides sistémicos durante una mediana de 2,6 meses, 16 (16%) fueron tratados solo con corticosteroides sistémicos y 16 (16%) no recibieron corticosteroides sistémicos o tópicos. Setenta y siete pacientes (78%) tuvieron resolución completa, 15 (15%) mejoraron a gravedad leve (grado 1) y 7 (7%) no mejoraron.
Neuropatías Inmunomediadas
Con YERVOY pueden producirse neuropatías inmunomediadas, incluyendo casos mortales.
Vigilar los síntomas de neuropatía motora o sensorial, como debilidad unilateral o bilateral, alteraciones sensoriales o parestesia. Suspender permanentemente YERVOY en pacientes con neuropatía grave (que interfiera con las actividades diarias) como síntomas Tipo Guillain-Barré. Instituir la intervención médica adecuada para el tratamiento de la neuropatía grave. Considerar el inicio de corticosteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente para neuropatías graves. Suspender la administración de YERVOY en pacientes con neuropatía moderada (que no interfiera con las actividades diarias).
Melanoma Metastásico
En los pacientes que recibieron YERVOY 3 mg / kg en el ensayo 1, se notificó 1 caso de síndrome de Guillain-Barré mortal y 1 caso de neuropatía motora periférica grave (Grado 3). A lo largo del programa de desarrollo clínico de YERVOY, se han notificado casos adicionales de miastenia gravis y síndrome de Guillain-Barré.
Tratamiento Adyuvante Del Melanoma
En los pacientes que recibieron 10 mg/kg de YERVOY en el ensayo 2, se produjo neuropatía inmunomediada de Grado 3 a 5 en 8 pacientes (2%), la única muerte se debió a complicaciones del síndrome de Guillain-Barré. Se produjo neuropatía inmunomediada de grado moderado 2 en 1 paciente (0,2%).
El tiempo hasta su aparición en los 9 pacientes con neuropatía inmunomediada de Grado 2 a 5 osciló entre 1,4 y 27,4 meses. Los 8 pacientes con neuropatía de Grado 3 a 5 fueron tratados con corticosteroides sistémicos (rango: 3 días a 38,3 meses) y 3 también recibieron tacrolimus. Cuatro de los 8 pacientes con neuropatía inmunomediada de Grado 3 a 5 experimentaron resolución completa, 1 mejoró a Grado 1 y 3 no mejoraron. El único paciente con neuropatía inmunomediada de Grado 2 experimentó una resolución completa sin el uso de corticosteroides.
Endocrinopatías Inmunomediadas
Con YERVOY pueden ocurrir endocrinopatías inmunomediadas, incluyendo casos potencialmente mortales.
Vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas clínicos de hipofisitis, insuficiencia suprarrenal (incluyendo crisis suprarrenal) e hiper o hipotiroidismo. Los pacientes pueden presentar fatiga, dolor de cabeza, cambios en el estado mental, dolor abdominal, hábitos intestinales inusuales e hipotensión, o síntomas inespecíficos que pueden parecerse a otras causas como metástasis cerebral o enfermedad subyacente. A menos que se haya identificado una etiología alternativa, los signos o síntomas de endocrinopatías deben considerarse inmunomediados.
Controlar la composición química clínica, el nivel de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y las pruebas de función tiroidea al inicio del tratamiento, antes de cada dosis y según esté clínicamente indicado en función de los síntomas. En un número limitado de pacientes, la hipofisitis se diagnosticó mediante estudios de imagen a través del agrandamiento de la glándula pituitaria.
Suspender la administración de YERVOY en pacientes sintomáticos y considerar la derivación a un endocrinólogo. Iniciar corticosteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, e iniciar el tratamiento hormonal sustitutivo adecuado.
Melanoma Metastásico
En los pacientes que recibieron YERVOY 3 mg / kg en el ensayo 1, se produjeron endocrinopatías inmunomediadas graves a potencialmente mortales (que requirieron hospitalización, intervención médica urgente o interfirieron con las actividades de la vida diaria, Grado 3 a 4) en 9 pacientes tratados con Yervoy (1.8%). Los 9 pacientes tenían hipopituitarismo y algunos tenían endocrinopatías concomitantes adicionales como insuficiencia suprarrenal, hipogonadismo e hipotiroidismo. Seis de los 9 pacientes fueron hospitalizados por endocrinopatías graves. Se produjo endocrinopatía moderada (que requirió reemplazo hormonal o intervención médica, Grado 2) en 12 pacientes (2.3%) y consistió en hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipopituitarismo y 1 caso de hipertiroidismo y síndrome de Cushing. La mediana de tiempo hasta la aparición de endocrinopatía mediada por el sistema inmunológico de moderada a grave fue de 2.5 meses y rango de hasta 4.4 meses después del inicio de YERVOY
De los 21 pacientes con endocrinopatía de moderada a potencialmente mortal, 17 pacientes requirieron terapia hormonal sustitutiva a largo plazo, incluyendo, con mayor frecuencia, hormonas suprarrenales (n=10) y hormonas tiroideas (n=13).
Tratamiento Adyuvante Del Melanoma
En los pacientes que recibieron 10 mg/kg de YERVOY en el ensayo 2, se produjeron endocrinopatías inmunomediadas de Grado 3 a 4 en 39 pacientes (8%) y endocrinopatías inmunomediadas de Grado 2 en 93 pacientes (20%). De los 39 pacientes con endocrinopatías inmunomediadas de Grado 3 a 4, 35 pacientes tenían hipopituitarismo( asociado a una o más endocrinopatías secundarias, e.g., insuficiencia suprarrenal, hipogonadismo e hipotiroidismo), 3 pacientes tenían hipertiroidismo y 1 tenía hipotiroidismo primario. La mediana de tiempo hasta el inicio de la endocrinopatía inmunomediada de Grado 3 a 4 fue de 2.2 meses (rango: 2 días a 8 meses). Veintisiete de los 39 pacientes (69%) fueron hospitalizados por endocrinopatías inmunomediadas, y 4 pacientes (10%) tuvieron resolución
De los 93 pacientes con endocrinopatía inmunomediada de Grado 2, 74 tenían hipopituitarismo primario (asociado con una o más endocrinopatía secundaria, por ejemplo, insuficiencia suprarrenal, hipogonadismo e hipotiroidismo), 9 tenían hipotiroidismo primario, 3 tenían hipertiroidismo, 3 tenían tiroiditis con hipo o hipertiroidismo, 2 tenían hipogonadismo, 1 tenía hipertiroidismo e hipopituitarismo, y 1 sujeto desarrolló oftalmopatía de graves. La mediana del tiempo hasta la aparición de la endocrinopatía inmunomediada de Grado 2 fue de 2,1 meses (rango: 9 días a 19,3 meses), y se notificó que el 20% tenía resolución.
Ciento veinte pacientes recibieron corticosteroides sistémicos como inmunosupresión y / o reemplazo hormonal suprarrenal para endocrinopatía inmunomediada de Grado 2 a 4. De ellos, 42 (34%) pudieron interrumpir el tratamiento con corticosteroides. Setenta y tres pacientes recibieron hormonas tiroideas para el tratamiento del hipotiroidismo inmunomediado de Grado 2 a 4. De estos, 14 pacientes (19%) pudieron interrumpir el tratamiento de sustitución tiroidea.
Otras Reacciones Adversas Mediadas Por El Sistema Inmunológico, Incluyendo Ocularmanifestaciones
Suspender permanentemente YERVOY en caso de reacciones adversas inmunomediadas clínicamente significativas o graves. Iniciar corticosteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente para reacciones adversas inmunomediadas graves.
Administrar gotas oftálmicas con corticosteroides a pacientes que desarrollen uveítis, iritis o episcleritis. Suspender permanentemente YERVOY por enfermedad ocular inmunomediada que no responde al tratamiento inmunosupresor local. Si se produce uveítis en combinación con otras reacciones adversas mediadas por el sistema inmunológico, se debe considerar un síndrome de Vogt-Koyanagi-Haradalike, que se ha observado en pacientes que reciben YERVOY y que puede requerir tratamiento con esteroides sistémicos para reducir el riesgo de pérdida permanente de la visión.
Melanoma Metastásico
En el ensayo 1, se observaron las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas mediadas por el sistema inmunológico en menos del 1% de los pacientes tratados con YERVOY: nefritis, neumonitis, meningitis, pericarditis, uveítis, iritis y anemia hemolítica.
Tratamiento Adyuvante Del Melanoma
En el ensayo 2, se observaron las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas mediadas por el sistema inmunológico en menos del 1% de los pacientes tratados con YERVOY a menos que se especifique lo contrario: eosinofilia (2,1%), pancreatitis (1,3%), meningitis, neumonitis, sarcoidosis, pericarditis, uveítis y miocarditis mortal.
Otras Experiencias Clínicas
En 21 ensayos de rango de dosis que administraron Yervoy a dosis de 0,1 a 20 mg/kg (n=2.478), también se notificaron las siguientes reacciones adversas mediadas por el sistema inmunológico con una incidencia inferior al 1%: angiopatía, arteritis temporal, vasculitis, polimialgia reumática, conjuntivitis, blefaritis, episcleritis, escleritis, iritis, vasculitis leucocitoclástica, eritema multiforme, psoriasis, artritis, tiroiditis autoinmune, hipoacusia neurosensorial, neuropatía central autoinmune (encefalitis), miositis, polimiositis, miositis ocular, anemia hemolítica y nefritis.
Toxicidad embriofetal
Basado en su mecanismo de acción y datos de estudios en animales, YERVOY puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios de reproducción en animales, la administración de ipilimumab a monos cynomolgus desde el inicio de la organogénesis hasta el parto dio lugar a una mayor incidencia de aborto, muerte fetal, parto prematuro (con el correspondiente menor peso al nacer) y una mayor incidencia de mortalidad infantil de una manera relacionada con la dosis. Es probable que los efectos de ipilimumab sean mayores durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Informar a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para un feto. Aconsejar a las mujeres en edad reproductiva que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con un régimen que contenga YERVOY y durante los 3 meses siguientes a la última dosis de YERVOY
Información De Asesoramiento Para Pacientes
Aconseja al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía Del Medicamento).
Reacciones Adversas Inmunomediadas
Informar a los pacientes del riesgo potencial de reacciones adversas mediadas por el sistema inmunológico.
Toxicidad Embriofetal
Avise a las pacientes que YERVOY puede causar daño fetal. Aconsejar a las mujeres en edad reproductiva que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el t
Las siguientes reacciones adversas se discuten con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta.
- Enterocolitis inmunomediada.
- Hepatitis inmunomediada.
- Dermatitis inmunomediada.
- Neuropatías inmunomediadas.
- Endocrinopatías inmunomediadas.
- Otras reacciones adversas mediadas por el sistema inmunológico, incluyendo manifestaciones oculares.
En los pacientes que recibieron Ервой 3 mg/kg de melanoma irresecable o metastásico en el ensayo 1, el 15% de los pacientes que recibieron monoterapia y el 12% de los pacientes tratados en combinación con la vacuna peptídica gp100 experimentaron reacciones inmunomediadas de Grado 3 a 5. En los pacientes que recibieron Ервой 10 mg / kg para el tratamiento adyuvante del melanoma en el ensayo 2, el 41% experimentó reacciones inmunomediadas de Grado 3 a 5.
Experiencia En Ensayos Clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas no pueden compararse directamente con las tasas de otros ensayos clínicos o experiencia con terapias de la misma clase y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a Ервой 3 mg/kg en el ensayo 1, un ensayo aleatorizado en pacientes con melanoma irresecable o metastásico, y a Ервой 10 mg/kg en el ensayo 2, un ensayo aleatorizado en pacientes con melanoma cutáneo resecado en Estadio IIIA (compromiso ganglionar>1 mm), IIIB y IIIC (sin metástasis en tránsito).
Se evaluaron reacciones adversas clínicamente significativas en un total de 982 pacientes tratados en los ensayos 1 y 2 y en 21 ensayos de rango de dosis (n=2478) que administraron Ервой a dosis de 0,1 a 20 mg/kg.
Melanoma Irresecable O Metastásico
La seguridad de Ервой se evaluó en el ensayo 1, un ensayo clínico aleatorio, doble ciego en el que 643 pacientes previamente tratados con melanoma irresecable o metastásico recibieron Ервой 3 mg/kg para 4 dosis administradas por perfusión intravenosa como agente único (n=131), Ервой con una vacuna péptida gp100 en investigación (gp100) (n=380), O vacuna Péptida GP100 como agente único (n=132). Los pacientes del ensayo recibieron una mediana de 4 dosis (rango: 1 a 4 dosis).
El ensayo 1 excluyó a los pacientes con enfermedad autoinmune activa o aquellos que recibieron inmunosupresión sistémica para trasplante de órganos.
Las características de la población del ensayo fueron: mediana de edad 57 años (rango: 19 a 90), 59% hombres, 94% blancos y estado funcional ECOG basal 0 (56%).
Ервой se suspendió por reacciones adversas en el 10% de los pacientes.
La tabla 2 presenta reacciones adversas seleccionadas del ensayo 1, que se produjeron en al menos el 5% de los pacientes en los grupos que contenían Ервой y con un aumento de la incidencia de al menos el 5% sobre el grupo de control gp100 para acontecimientos de todos los grados y de al menos el 1% de incidencia sobre el grupo de control para acontecimientos de grado 3 a 5.
Tabla 2: reacciones adversas seleccionadas en el ensayo 1
Porcentaje ( % ) de Pacientesa | ||||||
Ервой 3 mg / kg n=131 | Ервой 3 mg/kg gp100 n = 380 | gp100 n = 132 | ||||
Sistema De Clasificación De Órganos / Término Preferido | Cualquier Grado | Grados 3 a 5 | Cualquier Grado | Grados 3 a 5 | Cualquier Grado | Grados 3 a 5 |
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | ||||||
Fatiga | 41 | 7 | 34 | 5 | 31 | 3 |
Trastornos Gastrointestinales | ||||||
Diarrea | 32 | 5 | 37 | 4 | 20 | 1 |
Colitis | 8 | 5 | 5 | 3 | 2 | 0 |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||||
Prurito | 31 | 0 | 21 | <1 | 11 | 0 |
Erupción | 29 | 2 | 25 | 2 | 8 | 0 |
a las incidencias presentadas en esta tabla se basan en los informes de acontecimientos adversos independientemente de la causalidad. |
Tabla 3: reacciones adversas Inmunomediadas graves a mortales en el ensayo 1
Porcentaje ( % ) de pacientes | ||
Ервой 3 mg / kg n=131 | Ервой 3 mg/kg gp100 n = 380 | |
Cualquier Reacción Adversa Mediada Por El Sistema Inmunológico | 15 | 12 |
Enterocolitisa, b | 7 | 7 |
Hepatotoxicita | 1 | 2 |
Dermatitisa | 2 | 3 |
Neuropathya | 1 | <1 |
Endocrinopatía | 4 | 1 |
Hipopituitarismo | 4 | 1 |
Insuficiencia suprarrenal | 0 | 1 |
Otro | ||
Neumonitis | 0 | <1 |
Meningitis | 0 | <1 |
Nefritis | 1 | 0 |
Eosinofílico | 1 | 0 |
Pericarditisa, c | 0 | <1 |
A incluyendo desenlace mortal.B incluyendo perforación intestinal.C etiología subyacente no establecida |
Tratamiento Adyuvante Del Melanoma
La seguridad de Ервой se evaluó en el ensayo 2, un ensayo aleatorio (1:1), doble ciego, controlado con placebo en el que 945 pacientes con melanoma cutáneo resecado en Estadio IIIA (compromiso ganglionar>1 mm), IIIB y IIIC (sin metástasis en tránsito) recibieron Ервой 10 mg/kg (n=471) o placebo (n=474) administrados como perfusión intravenosa durante 4 dosis cada 3 semanas seguidas de 10 mg/kg cada 12 semanas a partir de la semana 24 hasta un máximo de 3 años. En este ensayo, el 36% de los pacientes recibieron Ервой durante más de 6 meses y el 26% de los pacientes recibieron Ервой durante más de 1 año. Los pacientes tratados con Ервой en el ensayo recibieron una mediana de 4 dosis (rango: 1 a 16)
En el ensayo 2 se excluyeron pacientes con tratamiento sistémico previo para melanoma, enfermedad autoinmune, una afección que requiriera inmunosupresión sistémica o una prueba positiva para hepatitis B, hepatitis C o VIH.
Las características de la población del ensayo fueron: mediana de edad 51 años (rango: 18 a 84 años), 62% hombres, 99% blancos y estado funcional ECOG basal 0 (94%).
Ервой se suspendió por reacciones adversas en el 52% de los pacientes.
La tabla 4 presenta reacciones adversas seleccionadas del ensayo 2 que se produjeron en al menos el 5% de los pacientes tratados con Ервой y con un aumento de la incidencia de al menos el 5% en el grupo placebo para acontecimientos de todos los grados.
Tabla 4: reacciones adversas seleccionadas en el ensayo 2
Sistema De Clasificación De Órganos / Término Preferido | Porcentaje ( % ) de Pacientesa | |||
Ервой 10 mg / kg n = 471 | Placebo n = 474 | |||
Cualquier Grado | Grados 3 a 5 | Cualquier Grado | Grados 3 a 5 | |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
Erupción | 50 | 2.1 | 20 | 0 |
Prurito | 45 | 2.3 | 15 | 0 |
Trastornos Gastrointestinales | ||||
Diarrea | 49 | 10 | 30 | 2.1 |
Náuseas | 25 | 0.2 | 18 | 0 |
Colitib | 16 | 8 | 1.5 | 0.4 |
Vomitar | 13 | 0.4 | 6 | 0.2 |
Investigaciones | ||||
Pérdida De Peso | 32 | 0.2 | 9 | 0.4 |
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | ||||
Fatiga | 46 | 2.3 | 38 | 1.5 |
Pirexia | 18 | 1.1 | 4.9 | 0.2 |
Trastornos Del Sistema Nervioso | ||||
Dolor | 33 | 0.8 | 18 | 0.2 |
Trastornos del metabolismo y de la nutrición | ||||
Disminución Del Apetito | 14 | 0.2 | 3.4 | 0.2 |
Trastornos Psiquiátricos | ||||
Insomnio | 10 | 0 | 4.4 | 0 |
a las incidencias presentadas en esta tabla se basan en los informes de acontecimientos adversos independientemente de la causalidad.B incluye 1 muerte |
La tabla 5 presenta anomalías de laboratorio seleccionadas del ensayo 2 que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes tratados con Ервой con una incidencia más alta en comparación con placebo.
Tabla 5: alteraciones de laboratorio que empeoran desde el valor basal en ≥10% de los pacientes tratados con Ервой (ensayo 2)
Prueba | Porcentaje de pacientes con deterioro de la prueba de laboratorio de la línea Basala | |||
Ервой | Placebo | |||
Todos Los Grados | Grados 3 a 4 | Todos Los Grados | Grados 3 a 4 | |
Química | ||||
No hay comentarios | 46 | 10 | 16 | 0 |
Aumento de AST | 38 | 9 | 14 | 0.2 |
Aumento de lipaseb | 26 | 9 | 17 | 4.5 |
El aumento de amylaseb | 17 | 2.0 | 7 | 0.6 |
Aumento de la fosfatasa alcalina | 17 | 0.6 | 6 | 0.2 |
Aumento de la bilirrubina | 11 | 1.5 | 9 | 0 |
Aumento de creatinina | 10 | 0.2 | 6 | 0 |
Hematología | ||||
Disminución de la hemoglobina | 25 | 0.2 | 14 | 0 |
a la incidencia de cada prueba se basa en el número de pacientes que tenían disponible tanto el valor basal como al menos una medición de laboratorio en el estudio. Excluyendo lipasa y amilasa, Grupo Ервой (intervalo: 466 a 470 pacientes) y grupo placebo (intervalo: 472 a 474 pacientes).b para lipasa y amilasa, Grupo Ервой (intervalo: 447 a 448 pacientes) y grupo placebo (intervalo: 462 a 464 pacientes). |
La tabla 6 presenta la incidencia por paciente de reacciones adversas inmunomediadas graves, potencialmente mortales o mortales del ensayo 2.
Tabla 6: reacciones adversas Inmunomediadas graves a mortales en el ensayo 2
Porcentaje ( % ) de pacientes | |
Ервой 10 mg / kg n = 471 | |
Cualquier Reacción Adversa Mediada Por El Sistema Inmunológico | 41 |
Enterocolitisa, b | 16 |
Hepatitis | 11 |
Dermatitis | 4.0 |
Neuropathya | 1.7 |
Endocrinopatía | 8 |
Hipopituitarismo | 7 |
Hipotiroidismo primario | 0.2 |
Hipertiroidismo | 0.6 |
Otro | |
Miocarditisa | 0.2 |
Meningitis | 0.4 |
Pericarditisc | 0.2 |
Neumonitis | 0.2 |
Uveítis | 0.2 |
A incluyendo desenlace mortal.B incluyendo perforación intestinal.C etiología subyacente no establecida. |
Otras Experiencias Clínicas
En los estudios clínicos que utilizaron dosis de Ервой de 0,3 a 10 mg/kg, también se notificaron las siguientes reacciones adversas (incidencia inferior al 1% a menos que se indique lo contrario): urticaria (2%), úlcera intestinal grande, esofagitis, síndrome de dificultad respiratoria aguda, insuficiencia renal y reacción a la perfusión.
Experiencia Postcomercialización
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso postaprobación de Ервой. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS)
Inmunogenicidad
Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad.
Once (1,1%) de 1.024 pacientes evaluables con melanoma no resecable o metastásico dieron positivo para anticuerpos de unión surgidos del tratamiento contra ipilimumab (te-ADAs) en un ensayo basado en electroquímica luminiscente (ECL). Este ensayo tuvo limitaciones sustanciales en la detección de anticuerpos anti-ipilimumab en presencia de ipilimumab. Siete (4,9%) de los 144 pacientes que recibieron ipilimumab y 7 (4,5%) de los 156 pacientes que recibieron placebo para el tratamiento adyuvante del melanoma dieron positivo para TE-ADAs utilizando un ensayo ECL con tolerancia mejorada al fármaco.
Ningún paciente dio positivo para anticuerpos neutralizantes. No se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en pacientes que dieron positivo para TE-ADAs.
Los resultados del ensayo de inmunogenicidad dependen en gran medida de varios factores, como la sensibilidad y especificidad del ensayo, la metodología del ensayo, el manejo de la muestra, el momento de la recogida de la muestra, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos frente a ipilimumab con la incidencia de anticuerpos frente a otros productos puede inducir a error.
Las siguientes reacciones adversas se discuten con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta.
- Enterocolitis inmunomediada.
- Hepatitis inmunomediada.
- Dermatitis inmunomediada.
- Neuropatías inmunomediadas.
- Endocrinopatías inmunomediadas.
- Otras reacciones adversas mediadas por el sistema inmunológico, incluyendo manifestaciones oculares.
En los pacientes que recibieron Yervoy 3 mg/kg para melanoma irresecable o metastásico en el ensayo 1, el 15% de los pacientes que recibieron monoterapia y el 12% de los pacientes tratados en combinación con la vacuna peptídica gp100 experimentaron reacciones inmunomediadas de Grado 3 a 5. En los pacientes que recibieron 10 mg/kg de Yervoy para el tratamiento adyuvante del melanoma en el ensayo 2, el 41% experimentó reacciones inmunomediadas de Grado 3 a 5.
Experiencia En Ensayos Clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas no pueden compararse directamente con las tasas de otros ensayos clínicos o experiencia con terapias de la misma clase y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a Yervoy 3 mg/kg en el ensayo 1, un ensayo aleatorio en pacientes con melanoma irresecable o metastásico, y a Yervoy 10 mg/kg en el ensayo 2, un ensayo aleatorio en pacientes con melanoma cutáneo resecado en Estadio IIIA (compromiso ganglionar>1 mm), IIIB y IIIC (sin metástasis en tránsito).
Se evaluaron reacciones adversas clínicamente significativas en un total de 982 pacientes tratados en los ensayos 1 y 2 y en 21 ensayos de rango de dosis (n=2478) que administraron YERVOY a dosis de 0,1 a 20 mg/kg.
Melanoma Irresecable O Metastásico
La seguridad de Yervoy se evaluó en el ensayo 1, un ensayo clínico aleatorio, doble ciego en el que 643 pacientes tratados previamente con melanoma no resecable o metastásico recibieron 3 mg/kg de Yervoy para 4 dosis administradas por perfusión intravenosa como agente único (n=131), YERVOY con una vacuna péptida gp100 en fase de investigación (gp100) (n=380) o vacuna Péptida GP100 como agente único (n=132). Los pacientes del ensayo recibieron una mediana de 4 dosis (rango: 1 a 4 dosis).
El ensayo 1 excluyó a los pacientes con enfermedad autoinmune activa o aquellos que recibieron inmunosupresión sistémica para trasplante de órganos.
Las características de la población del ensayo fueron: mediana de edad 57 años (rango: 19 a 90), 59% hombres, 94% blancos y estado funcional ECOG basal 0 (56%).
Se interrumpió el tratamiento con YERVOY por reacciones adversas en el 10% de los pacientes.
La tabla 2 presenta reacciones adversas seleccionadas del ensayo 1, que se produjeron en al menos el 5% de los pacientes en los grupos que contenían Yervoy y con un aumento de al menos el 5% de la incidencia sobre el grupo de control gp100 para acontecimientos de todos los grados y al menos el 1% de incidencia sobre el grupo de control para acontecimientos de grado 3 a 5.
Tabla 2: reacciones adversas seleccionadas en el ensayo 1
Porcentaje ( % ) de Pacientesa | ||||||
YERVOY 3 mg / kg n = 131 | Yervoy 3 mg/kg gp100 n = 380 | gp100 n = 132 | ||||
Sistema De Clasificación De Órganos / Término Preferido | Cualquier Grado | Grados 3 a 5 | Cualquier Grado | Grados 3 a 5 | Cualquier Grado | Grados 3 a 5 |
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | ||||||
Fatiga | 41 | 7 | 34 | 5 | 31 | 3 |
Trastornos Gastrointestinales | ||||||
Diarrea | 32 | 5 | 37 | 4 | 20 | 1 |
Colitis | 8 | 5 | 5 | 3 | 2 | 0 |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||||
Prurito | 31 | 0 | 21 | <1 | 11 | 0 |
Erupción | 29 | 2 | 25 | 2 | 8 | 0 |
a las incidencias presentadas en esta tabla se basan en los informes de acontecimientos adversos independientemente de la causalidad. |
Tabla 3: reacciones adversas Inmunomediadas graves a mortales en el ensayo 1
Porcentaje ( % ) de pacientes | ||
YERVOY 3 mg / kg n = 131 | Yervoy 3 mg/kg gp100 n = 380 | |
Cualquier Reacción Adversa Mediada Por El Sistema Inmunológico | 15 | 12 |
Enterocolitisa, b | 7 | 7 |
Hepatotoxicita | 1 | 2 |
Dermatitisa | 2 | 3 |
Neuropathya | 1 | <1 |
Endocrinopatía | 4 | 1 |
Hipopituitarismo | 4 | 1 |
Insuficiencia suprarrenal | 0 | 1 |
Otro | ||
Neumonitis | 0 | <1 |
Meningitis | 0 | <1 |
Nefritis | 1 | 0 |
Eosinofílico | 1 | 0 |
Pericarditisa, c | 0 | <1 |
A incluyendo desenlace mortal.B incluyendo perforación intestinal.C etiología subyacente no establecida |
Tratamiento Adyuvante Del Melanoma
La seguridad de YERVOY se evaluó en el ensayo 2, un ensayo aleatorio (1:1), doble ciego, controlado con placebo en el que 945 pacientes con melanoma cutáneo resecado en Estadio IIIA (compromiso ganglionar>1 mm), IIIB y IIIC (sin metástasis en tránsito) recibieron 10 mg/kg de Yervoy (n=471) o placebo (n=474) administrados como perfusión intravenosa durante 4 dosis cada 3 semanas seguidas de 10 mg/kg cada 12 semanas comenzando en la semana 24 hasta un máximo de 3 años. En este ensayo, el 36% de los pacientes recibieron YERVOY durante más de 6 meses y el 26% de los pacientes recibieron Yervoy durante más de 1 año. Los pacientes tratados con YERVOY en el ensayo recibieron una mediana de 4 dosis (rango: 1 a 16)
En el ensayo 2 se excluyeron pacientes con tratamiento sistémico previo para melanoma, enfermedad autoinmune, una afección que requiriera inmunosupresión sistémica o una prueba positiva para hepatitis B, hepatitis C o VIH.
Las características de la población del ensayo fueron: mediana de edad 51 años (rango: 18 a 84 años), 62% hombres, 99% blancos y estado funcional ECOG basal 0 (94%).
Se interrumpió el tratamiento con YERVOY por reacciones adversas en el 52% de los pacientes.
La tabla 4 presenta reacciones adversas seleccionadas del ensayo 2 que se produjeron en al menos el 5% de los pacientes tratados con YERVOY y con un aumento de al menos el 5% de la incidencia sobre el grupo placebo para acontecimientos de todos los grados.
Tabla 4: reacciones adversas seleccionadas en el ensayo 2
Sistema De Clasificación De Órganos / Término Preferido | Porcentaje ( % ) de Pacientesa | |||
YERVOY 10 mg/kg n = 471 | Placebo n = 474 | |||
Cualquier Grado | Grados 3 a 5 | Cualquier Grado | Grados 3 a 5 | |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
Erupción | 50 | 2.1 | 20 | 0 |
Prurito | 45 | 2.3 | 15 | 0 |
Trastornos Gastrointestinales | ||||
Diarrea | 49 | 10 | 30 | 2.1 |
Náuseas | 25 | 0.2 | 18 | 0 |
Colitib | 16 | 8 | 1.5 | 0.4 |
Vomitar | 13 | 0.4 | 6 | 0.2 |
Investigaciones | ||||
Pérdida De Peso | 32 | 0.2 | 9 | 0.4 |
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | ||||
Fatiga | 46 | 2.3 | 38 | 1.5 |
Pirexia | 18 | 1.1 | 4.9 | 0.2 |
Trastornos Del Sistema Nervioso | ||||
Dolor | 33 | 0.8 | 18 | 0.2 |
Trastornos del metabolismo y de la nutrición | ||||
Disminución Del Apetito | 14 | 0.2 | 3.4 | 0.2 |
Trastornos Psiquiátricos | ||||
Insomnio | 10 | 0 | 4.4 | 0 |
a las incidencias presentadas en esta tabla se basan en los informes de acontecimientos adversos independientemente de la causalidad.B incluye 1 muerte |
La tabla 5 presenta anormalidades de laboratorio seleccionadas del ensayo 2 que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes tratados con YERVOY con una incidencia más alta en comparación con placebo.
Tabla 5: alteraciones de laboratorio que empeoran desde el valor basal en ≥10% de los pacientes tratados con YERVOY (ensayo 2)
Prueba | Porcentaje de pacientes con deterioro de la prueba de laboratorio de la línea Basala | |||
YERVOY | Placebo | |||
Todos Los Grados | Grados 3 a 4 | Todos Los Grados | Grados 3 a 4 | |
Química | ||||
No hay comentarios | 46 | 10 | 16 | 0 |
Aumento de AST | 38 | 9 | 14 | 0.2 |
Aumento de lipaseb | 26 | 9 | 17 | 4.5 |
El aumento de amylaseb | 17 | 2.0 | 7 | 0.6 |
Aumento de la fosfatasa alcalina | 17 | 0.6 | 6 | 0.2 |
Aumento de la bilirrubina | 11 | 1.5 | 9 | 0 |
Aumento de creatinina | 10 | 0.2 | 6 | 0 |
Hematología | ||||
Disminución de la hemoglobina | 25 | 0.2 | 14 | 0 |
a la incidencia de cada prueba se basa en el número de pacientes que tenían disponible tanto el valor basal como al menos una medición de laboratorio en el estudio. Excluyendo lipasa y amilasa, grupo YERVOY (intervalo: 466 a 470 pacientes) y grupo placebo (intervalo: 472 a 474 pacientes).b para lipasa y amilasa, grupo YERVOY (intervalo: 447 a 448 pacientes) y grupo placebo (intervalo: 462 a 464 pacientes). |
La tabla 6 presenta la incidencia por paciente de reacciones adversas inmunomediadas graves, potencialmente mortales o mortales del ensayo 2.
Tabla 6: reacciones adversas Inmunomediadas graves a mortales en el ensayo 2
Porcentaje ( % ) de pacientes | |
YERVOY 10 mg/kg n = 471 | |
Cualquier Reacción Adversa Mediada Por El Sistema Inmunológico | 41 |
Enterocolitisa, b | 16 |
Hepatitis | 11 |
Dermatitis | 4.0 |
Neuropathya | 1.7 |
Endocrinopatía | 8 |
Hipopituitarismo | 7 |
Hipotiroidismo primario | 0.2 |
Hipertiroidismo | 0.6 |
Otro | |
Miocarditisa | 0.2 |
Meningitis | 0.4 |
Pericarditisc | 0.2 |
Neumonitis | 0.2 |
Uveítis | 0.2 |
A incluyendo desenlace mortal.B incluyendo perforación intestinal.C etiología subyacente no establecida. |
Otras Experiencias Clínicas
En los ensayos clínicos en los que se utilizaron dosis de YERVOY de 0,3 a 10 mg/kg, también se notificaron las siguientes reacciones adversas (incidencia menor del 1% a menos que se indique lo contrario): urticaria (2%), úlcera intestinal grande, esofagitis, síndrome de dificultad respiratoria aguda, insuficiencia renal y reacción a la perfusión.
Experiencia Postcomercialización
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso Post-aprobación de YERVOY. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS)
Inmunogenicidad
Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad.
Once (1,1%) de 1.024 pacientes evaluables con melanoma no resecable o metastásico dieron positivo para anticuerpos de unión surgidos del tratamiento contra ipilimumab (te-ADAs) en un ensayo basado en electroquímica luminiscente (ECL). Este ensayo tuvo limitaciones sustanciales en la detección de anticuerpos anti-ipilimumab en presencia de ipilimumab. Siete (4,9%) de los 144 pacientes que recibieron ipilimumab y 7 (4,5%) de los 156 pacientes que recibieron placebo para el tratamiento adyuvante del melanoma dieron positivo para TE-ADAs utilizando un ensayo ECL con tolerancia mejorada al fármaco.
Ningún paciente dio positivo para anticuerpos neutralizantes. No se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en pacientes que dieron positivo para TE-ADAs.
Los resultados del ensayo de inmunogenicidad dependen en gran medida de varios factores, como la sensibilidad y especificidad del ensayo, la metodología del ensayo, el manejo de la muestra, el momento de la recogida de la muestra, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos frente a ipilimumab con la incidencia de anticuerpos frente a otros productos puede inducir a error.
No hay información sobre la sobredosis con Ервой.
No hay información sobre sobredosis con YERVOY.
La farmacocinética (FC) de ipilimumab se estudió en 785 pacientes con melanoma irresecable o metastásico que recibieron dosis de 0,3, 3 ó 10 mg/kg una vez cada 3 semanas durante 4 dosis. La farmacocinética de ipilimumab es lineal en el rango de dosis de 0,3 a 10 mg / kg. Tras la administración de Ервой cada 3 semanas, la acumulación sistémica fue de 1,5 veces o menos. Las concentraciones de ipilimumab en estado estacionario se alcanzaron con la tercera dosis, La Cmin media en estado estacionario fue de 19,4 mcg/mL con 3 mg/kg y de 58,1 mcg/mL con 10 mg/kg cada 3 semanas. El valor medio (coeficiente porcentual de variación) basado en el análisis farmacocinético de la población para la semivida terminal (t1/2) fue de 15,4 días (34%) y el aclaramiento (CL) fue de 16,8 mL/h (38%).
La farmacocinética (FC) de ipilimumab se estudió en 785 pacientes con melanoma irresecable o metastásico que recibieron dosis de 0,3, 3 ó 10 mg/kg una vez cada 3 semanas durante 4 dosis. La farmacocinética de ipilimumab es lineal en el rango de dosis de 0,3 a 10 mg / kg. Tras la administración de YERVOY cada 3 semanas, la acumulación sistémica fue de 1,5 veces o menos. Las concentraciones de ipilimumab en estado estacionario se alcanzaron con la tercera dosis, La Cmin media en estado estacionario fue de 19,4 mcg/mL con 3 mg/kg y de 58,1 mcg/mL con 10 mg/kg cada 3 semanas. El valor medio (coeficiente porcentual de variación) basado en el análisis farmacocinético de la población para la semivida terminal (t1/2) fue de 15,4 días (34%) y el aclaramiento (CL) fue de 16,8 mL/h (38%).
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