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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 02.04.2022
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Teofilina Lafedar en inyecciones de dextrosa al 5% La USP está indicada como un complemento de los agonistas selectivos beta-2 inhalados y los corticosteroides administrados sistémicamente para el tratamiento de las exacerbaciones agudas de los síntomas y la obstrucción del flujo de aire reversible asociada con el asma y otras enfermedades pulmonares crónicas p.ej., enfisema y bronquitis crónica.
ADVERTENCIAS
Enfermedad concurrente
La teofilina debe usarse con extrema precaución en pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al mayor riesgo de exacerbación de la afección concurrente:
Enfermedad de úlcera péptica activa
Trastornos de la convulsión
Arritmias cardíacas (sin incluir bradiarritmias)
Condiciones que reducen el aclaramiento de teofilina
Hay varias causas fácilmente identificables de aclaramiento de teofilina reducido. Si la dosis diaria total
no se reduce adecuadamente en presencia de estos factores de riesgo, puede ocurrir toxicidad teofilina severa y potencialmente mortal. Se debe considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos del uso de teofilina y la necesidad de un monitoreo más intensivo de las concentraciones séricas de teofilina en pacientes con los siguientes factores de riesgo
Años
Neonatos (término y prematuro)
Niños <1 año
Ancianos (> 60 años)
Enfermedades concurrentes
Edema pulmonar agudo
Insuficiencia cardíaca congestiva
Cor pulmonar
Fiebre; ≥ 102 ° F durante 24 horas o más; o elevaciones de temperatura menores por períodos más largos
Hipotiroidismo
Enfermedad hepática; cirrosis, hepatitis aguda
Función renal reducida en lactantes <3 meses de edad
Sepsis con falla multiorgánica
Choque
Cese de fumar
Interacciones farmacológicas
Agregar un medicamento que inhibe el metabolismo de teofilina eritromicina, tacrina) o detener un fármaco administrado simultáneamente que mejora el metabolismo de teofilina (p. Ej., carbamazepina, rifampicina).
(ver PRECAUCIONES : INTERACCIONES DE DROGAS, Tabla II).
Cuando existen signos o síntomas de toxicidad teofilina
Siempre que un paciente que recibe teofilina desarrolle náuseas o vómitos, particularmente vómitos repetitivos u otros signos o síntomas consistentes con la toxicidad teofilina (incluso si se sospecha otra causa), se deben retener dosis adicionales de teofilina y medir la concentración de teofilina aserum de inmediato. Se debe indicar a los pacientes que no continúen ninguna dosis que cause efectos adversos y que retengan las dosis posteriores hasta que los síntomas se hayan resuelto, momento en el cual el médico puede indicar al paciente que reanude el medicamento en una dosis más baja (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Pautas de dosificación, Tabla VI).
La dosis aumenta
Los aumentos en la dosis de teofilina no deben realizarse en respuesta a una exacerbación aguda de los síntomas de la enfermedad pulmonar crónica, ya que la teofilina proporciona poco beneficio adicional a los agonistas selectivos beta inhalados y los corticosteroides administrados sistémicamente en esta circunstancia y aumenta el riesgo de efectos adversos. Se debe medir una concentración sérica máxima de teofilina en estado estacionario antes de aumentar la dosis en respuesta a síntomas crónicos persistentes para determinar si un aumento en la dosis es seguro. Antes de aumentar la dosis de teofilina sobre la base de una baja concentración sérica, el médico debe considerar si la muestra de sangre se obtuvo en un momento apropiado en relación con la dosis y si el paciente se ha adherido al régimen prescrito (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).
Como la tasa de aclaramiento de teofilina puede depender de la dosis (p. Ej., las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar desproporcionadamente al aumento de la dosis), un aumento en la dosis basado en una medición de concentración sérica subterapéutica debe ser conservador. En general, limitar los aumentos de dosis a aproximadamente el 25% de la dosis diaria total anterior reducirá el riesgo de aumentos excesivos no deseados en la concentración sérica de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI).
PRECAUCIONES
General
Se debe considerar cuidadosamente los diversos fármacos interactivos y las condiciones fisiológicas que pueden alterar el aclaramiento de teofilina y requerir un ajuste de la dosis antes del inicio de la terapia con teofilina, antes de aumentar la dosis de teofilina y durante el seguimiento (ver ADVERTENCIAS). La dosis de teofilina seleccionada para el inicio de la terapia debe ser baja y, si se tolera, aumentar lentamente durante un período de una semana o más con la dosis final guiada por el monitoreo de las concentraciones séricas de teofilina y la respuesta clínica del paciente (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V).
Monitoreo de las concentraciones de teofilina sérica
Las mediciones de concentración sérica de teofilina están fácilmente disponibles y deben usarse para determinar si la dosis es apropiada. Específicamente, la concentración sérica de teofilina debe medirse de la siguiente manera:
- Al iniciar la terapia para guiar el ajuste final de la dosis después de la titulación.
- Antes de aumentar la dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que continúa sintomático.
- Siempre que existan signos o síntomas de toxicidad teofilina.
- Siempre que haya una nueva enfermedad, empeoramiento de una enfermedad crónica o un cambio en el régimen de tratamiento del paciente que pueda alterar el aclaramiento de teofilina (p. Ej., fiebre> 102 ° F sostenida durante ≥ 24 horas, se agregan o suspenden las hepatitis o medicamentos enumerados en la Tabla II).
Para guiar un aumento de la dosis, la muestra de sangre debe obtenerse en el momento de la concentración máxima esperada de teofilina en suero; 1-2 horas después de una dosis en estado estacionario. Para la mayoría de los pacientes, se alcanzará el estado estacionario después de 3 días de dosificación cuando no se hayan omitido dosis, no se hayan agregado dosis adicionales y ninguna de las dosis se haya tomado a intervalos desiguales. Una concentración mínima (p. Ej., al final del intervalo de dosificación) no proporciona información útil adicional y puede conducir a un aumento de dosis inapropiado ya que la concentración sérica máxima de teofilina puede ser dos o más veces mayor que la concentración mínima con una formulación de liberación inmediata. Si la muestra de suero se extrae más de dos horas después de la dosis, los resultados deben interpretarse con precaución ya que la concentración puede no reflejar la concentración máxima. Por el contrario, cuando hay signos o síntomas de toxicidad teofilina, la muestra de suero debe obtenerse lo antes posible, analizarse de inmediato y el resultado debe informarse al médico sin demora. En pacientes en los que se sospecha una disminución de la unión a proteínas séricas (p. Ej., cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de teofilina no unida y ajustar la dosis para lograr una concentración no unida de 6-12 mcg / ml
Las concentraciones de saliva de teofilina no se pueden usar de manera confiable para ajustar la dosis sin técnicas especiales.
Efectos sobre las pruebas de laboratorio
Como resultado de sus efectos farmacológicos, la teofilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml aumenta modestamente la glucosa plasmática (de una media de 88 mg% a 98 mg%) ácido úrico (de una media de 4 mg / dl a 6 mg / dl) ácidos grasos libres (de una media de 451 μeq / la 800 μeq / l) colesterol total (de una media de 140 vs 160 mg / dl) HDL (de una media de 36 a 50 mg / dl) Relación HDL / LDL (de una media de 0.5 a 0.7) y excreción urinaria de cortisol libre (de una media de 44 a 63 mcg / 24 h). La teofilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml también puede disminuir transitoriamente las concentraciones séricas de triyodotironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng / dl después de 4 semanas de teofilina). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente al beneficio terapéutico potencial de la teofilina en pacientes individuales.
Carcinogénesis, mutagénesis e deterioro de la fertilidad
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg / kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg / kg). Los resultados están pendientes.
La teofilina se ha estudiado en Ames salmonella in vivo y in vitro sistemas de prueba de citogenética, micronúcleos y ovario de hámster chino y no se ha demostrado que sea genotóxico.
En un estudio de reproducción continua de 14 semanas, teofilina, administrada a parejas de apareamiento de B6C3F1 ratones a dosis orales de 120, 270 y 500 mg / kg (aproximadamente 1.0-3.0 veces la dosis humana en mg / m²) insuficiencia de fertilidad, como lo demuestra la disminución en el número de cachorros vivos por camada, disminuye en el número medio de camadas por par fértil, y aumenta en el período de gestación a la dosis alta, así como disminuye en la proporción de cachorros nacidos vivos a la dosis media y alta.
En estudios de toxicidad de 13 semanas, se administró teofilina a ratas F344 y ratones B6C3F1 a dosis orales de 40-300 mg / kg (aproximadamente 2.0 veces la dosis humana en mg / m²). A la dosis alta, se observó toxicidad sistémica en ambas especies, incluida la disminución del peso testicular.
Embarazo
Categoría C: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Además, no hay estudios de teratogenicidad en no roedores (p. Ej., conejos). No se demostró que la teofilina sea teratogénica en ratones CD-1 a dosis orales de hasta 400 mg / kg, aproximadamente 2.0 veces la dosis humana en mg / m o en ratas CD-1 a dosis orales de hasta 260 mg / kg, aproximadamente 3.0 veces la dosis humana recomendada en mg / m². A una dosis de 220 mg / kg, se observó embriotoxicidad en ratas en ausencia de toxicidad materna.
Madres lactantes
La teofilina se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en lactantes humanos. La concentración de teofilina en la leche materna es aproximadamente equivalente a la concentración sérica materna. Es probable que un bebé que ingiere un litro de leche materna que contiene 10-20 mcg / ml de teofilina por día reciba 10-20 mg de teofilina por día. Los efectos adversos graves en el bebé son poco probables a menos que la madre tenga concentraciones tóxicas de teofilina en suero.
Uso pediátrico
La teofilina es segura y efectiva para las indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (ver INDICACIONES Y USO). La dosis de mantenimiento de teofilina debe seleccionarse con precaución en pacientes pediátricos ya que la tasa de aclaramiento de teofilina es muy variable en todo el rango de edad de los neonatos a los adolescentes (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Tabla I, ADVERTENCIAS, y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). Debido a la inmadurez de las vías metabólicas de teofilina en bebés menores de un año, se requiere especial atención a la selección de dosis y monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de teofilina cuando se prescribe teofilina a pacientes pediátricos en este grupo de edad.
Uso geriátrico
Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de experimentar toxicidad grave por teofilina que los pacientes más jóvenes debido a cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos asociados con el envejecimiento. El aclaramiento de teofilina se reduce en pacientes mayores de 60 años, lo que resulta en un aumento de las concentraciones séricas de teofilina en respuesta a una dosis dada de teofilina. La unión a proteínas puede disminuir en los ancianos, lo que resulta en una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma no unida farmacológicamente activa. Los pacientes de edad avanzada también parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos de la teofilina después de una sobredosis crónica que los pacientes más jóvenes. Por estas razones, la dosis diaria máxima de teofilina en pacientes mayores de 60 años normalmente no debe exceder los 400 mg / día a menos que el paciente continúe siendo sintomático y la concentración máxima de teofilina en suero en estado estacionario sea <10 mcg / ml (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Las dosis de teofilina superiores a 400 mg / día deben prescribirse con precaución en pacientes de edad avanzada.
ADVERTENCIAS
Enfermedad concurrente
Teofilina Lafedar debe usarse con extrema precaución en pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al mayor riesgo de exacerbación de la afección concurrente:
Enfermedad por úlcera péptica activa Trastornos de la convulsión Arritmias cardíacas (sin incluir bradiarritmias)
Condiciones que reducen la autorización de Teofilina Lafedar
Hay varias causas fácilmente identificables de la reducción del aclaramiento de Teofilina Lafedar. Si la velocidad de infusión no se reduce adecuadamente en presencia de estos factores de riesgo, puede ocurrir toxicidad grave y potencialmente mortal de Teofilina Lafedar. Se debe considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos del uso de Teofilina Lafedar y la necesidad de un monitoreo más intensivo de las concentraciones séricas de Teofilina Lafedar en pacientes con los siguientes factores de riesgo:
Años
Neonatos (a término y prematuros) Niños <1 año Ancianos (> 60 años)
Enfermedades concurrentes
Edema pulmonar agudo Insuficiencia cardíaca congestiva Fiebre corpulmonale; ≥ 102 ° F durante 24 horas o más; o elevaciones de temperatura menores durante períodos más largos Hipotiroidismo Enfermedad hepática; cirrosis, hepatitis aguda Función renal reducida en bebés <3 meses de edad Sepsis con insuficiencia multiorgánica Choque
Cese de fumar
Interacciones farmacológicas
Agregar un medicamento que inhibe el metabolismo de Teofilina Lafedar (p.ej., cimetidina, eritromicina, tacrina) o suspender un fármaco administrado simultáneamente que mejora el metabolismo de Teofilina Lafedar (p.ej., carbamazepina, rifampicina). (Ver PRECAUCIONES: INTERACCIONES DE DROGAS, Mesa ll.)
Cuando los signos o síntomas de la toxicidad del lafedro de teofilina están presentes
Siempre que un paciente que recibe Teofilina Lafedar desarrolle náuseas o vómitos, particularmente vómitos repetitivos u otros signos o síntomas consistentes con la toxicidad de Teofilina Lafedar (incluso si se sospecha otra causa), se debe suspender la infusión intravenosa y medir inmediatamente una concentración sérica de Teofilina Lafedar.
La dosis aumenta
Los aumentos en la dosis de Teofilina Lafedar intravenosa no deben realizarse en respuesta a una exacerbación aguda de los síntomas a menos que la concentración sérica de Teofilina Lafedar en estado estacionario sea <10 mcg / ml
Como la tasa de aclaramiento de Teofilina Lafedar puede depender de la dosis (es decir., las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar desproporcionadamente al aumento de la dosis), un aumento en la dosis basado en una medición de concentración sérica subterapéutica debe ser conservador. En general, limitar los aumentos de la velocidad de infusión a aproximadamente el 25% de la velocidad de infusión anterior reducirá el riesgo de aumentos excesivos no deseados en la concentración sérica de Teofilina Lafedar (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI).
Las soluciones que contienen dextrosa sin electrolitos no deben administrarse simultáneamente con sangre a través del mismo conjunto de infusión debido a la posibilidad de aglomeración de eritrocitos.
La administración intravenosa de estas soluciones puede causar una sobrecarga de fluidos que resulta en la dilución de las concentraciones de electrolitos séricos, la sobrehidratación, los estados congestionados o el edema pulmonar.
Porque las dosis de estos medicamentos se valoran a la respuesta (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN), no se deben hacer aditivos a Teofilina Lafedar en 5% de inyección de dextrosa USP .
PRECAUCIONES
General
La consideración cuidadosa de los diversos medicamentos que interactúan y las condiciones fisiológicas que pueden alterar el aclaramiento de Teofilina Lafedar y requerir un ajuste de dosis debe ocurrir antes del inicio de la terapia con Teofilina Lafedar y antes del aumento de la dosis de Teofilina Lafedar (ver ADVERTENCIAS).
Monitoreo de las concentraciones de Teofilina Lafedar en suero
Las mediciones de concentración de Teofilina Lafedar en suero están fácilmente disponibles y deben usarse para determinar si la dosis es apropiada. Específicamente, la concentración sérica de Teofilina Lafedar debe medirse de la siguiente manera:
- Antes de aumentar la dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que continúa sintomático.
- Siempre que existan signos o síntomas de toxicidad por Teofilina Lafedar.
- Siempre que haya una nueva enfermedad, un empeoramiento de una enfermedad concurrente existente o un cambio en el régimen de tratamiento del paciente que pueda alterar el aclaramiento de Teofilina Lafedar (p.ej., fiebre> 102 ° F sostenida durante ≥ 24 horas, hepatitis o medicamentos enumerados en Mesa ll se agregan o descontinuan).
En pacientes que no han recibido Teofilina Lafedar en las 24 horas anteriores, Se debe medir una concentración sérica 30 minutos después de completar la dosis de carga intravenosa para determinar si la concentración sérica es <10 mcg / ml, lo que indica la necesidad de una dosis de carga adicional o> 20 mcg / ml, lo que indica la necesidad de retrasar el inicio de la constante IV infusión. Una vez que la infusión ha comenzado, se debe obtener una segunda medición después de una vida media esperada (p.ej., aproximadamente 4 horas en niños de 1 a 9 años y 8 horas en adultos no fumadores; ver Tabla I para la vida media esperada en poblaciones de pacientes adicionales). La segunda medición debe compararse con la primera para determinar la dirección en la que ha cambiado la concentración sérica. La velocidad de infusión se puede ajustar antes de alcanzar el estado estacionario en un intento por evitar que se logre una concentración excesiva o subterapéutica de Teofilina Lafedar.
Si un paciente ha recibido Teofilina Lafedar en las 24 horas anteriores, la concentración sérica debe medirse antes de administrar una dosis de carga intravenosa para asegurarse de que sea seguro hacerlo. Si no se indica una dosis de carga (es decir., la concentración sérica de Teofilina Lafedar es ≥ 10 mcg / ml), se debe obtener una segunda medición como la anterior en el momento apropiado después de comenzar la infusión intravenosa. Si, por otro lado, se indica una dosis de carga (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN para obtener orientación sobre la selección de la dosis de carga adecuada), se debe obtener una segunda muestra de sangre después de la dosis de carga y se debe obtener una tercera muestra de una vida media esperada después de comenzar la infusión constante para determinar la dirección en la que ha cambiado la concentración sérica .
Una vez que se hayan completado los procedimientos anteriores relacionados con el inicio de la infusión intravenosa de Teofilina Lafedar, se deben obtener muestras de suero posteriores para determinar la concentración de Teofilina Lafedar a intervalos de 24 horas durante la infusión. La velocidad de infusión de Teofilina Lafedar debe aumentarse o disminuirse según corresponda según los niveles séricos de Teofilina Lafedar.
Cuando hay signos o síntomas de toxicidad por Teofilina Lafedar, se debe detener la infusión intravenosa y se debe obtener una muestra de suero para la concentración de Teofilina Lafedar lo antes posible, analizarla de inmediato y el resultado se debe informar al médico sin demora. En pacientes en los que se sospecha una disminución de la unión a proteínas séricas (p.ej., cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de Teofilina Lafedar sin unir y ajustar la dosis para lograr una concentración sin unir de 6-12 mcg / mL
Las concentraciones de saliva de Teofilina Lafedar no se pueden usar de manera confiable para ajustar la dosis sin técnicas especiales.
La evaluación clínica y las determinaciones periódicas de laboratorio son necesarias para monitorear los cambios en el equilibrio de fluidos, las concentraciones de electrolitos y el equilibrio ácido-base durante la terapia prolongada o siempre que la condición del paciente justifique dicha evaluación.
No use un recipiente de plástico en conexión en serie.
Si la administración está controlada por un dispositivo de bombeo, se debe tener cuidado para suspender la acción de bombeo antes de que el contenedor se seque o se produzca una embolia de aire.
Estas soluciones están destinadas a la administración intravenosa utilizando equipos estériles. Se recomienda reemplazar el aparato de administración intravenosa al menos una vez cada 24 horas.
Úselo solo si la solución es transparente y el contenedor y los sellos están intactos.
Efectos sobre las pruebas de laboratorio
Como resultado de sus efectos farmacológicos, Teofilina Lafedar a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml aumenta modestamente la glucosa plasmática (de una media de 88 mg% a 98 mg%), ácido úrico (de una media de 4 mg / dl a 6 mg / dl), ácidos grasos libres (de una media de 451 µEq / L a 800 µEq / L, colesterol total (de una media de 140 frente a 160 mg / dl), HDL (de una media de 36 a 50 mg / dl), relación HDL / LDL (de una media de 0,5 a 0,7) y cortisol libre de orina excreción (de una media de 44 a 63 mcg /24 h). Teofilina Lafedar a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml también puede disminuir transitoriamente las concentraciones séricas de triyodotironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng / dl después de 4 semanas de Teofilina Lafedar). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente al beneficio terapéutico potencial de Teofilina Lafedar en pacientes individuales.
Carcinogénesis, mutagénesis e deterioro de la fertilidad
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg / kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg / kg). Los resultados están pendientes. Teofilina Lafedar ha sido estudiada en Ames salmonella in vivo y in vitro sistemas de prueba de citogenética, micronúcleos y ovario de hámster chino y no se ha demostrado que sea genotóxico.
En un estudio de cría continua de 14 semanas, Teofilina Lafedar, administrado a pares de apareamiento de ratones B6C3F1 a dosis orales de 120, 270 y 500 mg / kg (aproximadamente 1.0-3.0 veces la dosis humana en mg / m²) insuficiencia de fertilidad, como lo demuestra la disminución en el número de cachorros vivos por camada, disminuye en el número medio de camadas por par fértil, y aumenta en el período de gestación a la dosis alta, así como disminuye en la proporción de cachorros nacidos vivos a la dosis media y alta. En estudios de toxicidad de 13 semanas, Teofilina Lafedar se administró a ratas F344 y ratones B6C3F1 a dosis orales de 40-300 mg / kg (aproximadamente 2.0 veces la dosis humana en mg / m²). A la dosis alta, se observó toxicidad sistémica en ambas especies, incluida la disminución del peso testicular.
Embarazo
CATEGORÍA C : No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Además, no hay estudios de teratogenicidad en no roedores (p.ej., conejos). No se demostró que Teofilina Lafedar fuera teratogénica en ratones CD-1 a dosis orales de hasta 400 mg / kg, aproximadamente 2.0 veces la dosis humana en mg / m² o en ratas CD-1 a dosis orales de hasta 260 mg / kg, aproximadamente 3.0 veces la dosis humana recomendada en mg / m². A una dosis de 220 mg / kg, se observó embriotoxicidad en ratas en ausencia de toxicidad materna.
Madres lactantes
Teofilina Lafedar se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en lactantes humanos. La concentración de Teofilina Lafedar en la leche materna es aproximadamente equivalente a la concentración sérica materna. Es probable que un bebé que ingiere un litro de leche materna que contenga 10-20 mcg / ml de Teofilina Lafedar por día reciba 10-20 mg de Teofilina Lafedar por día. Los efectos adversos graves en el bebé son poco probables a menos que la madre tenga concentraciones de Teofilina Lafedar en suero tóxico.
Uso pediátrico
Teofilina Lafedar es segura y efectiva para las indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (ver INDICACIONES Y USO). La velocidad de infusión constante de Teofilina Lafedar intravenosa debe seleccionarse con precaución en pacientes pediátricos ya que la tasa de aclaramiento de Teofilina Lafedar es muy variable en todo el rango de edad de los recién nacidos a los adolescentes (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Tabla I, ADVERTENCIAS, y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). Debido a la inmadurez de las vías metabólicas Teofilina Lafedar en pacientes pediátricos menores de un año, se requiere especial atención a la selección de dosis y monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de Teofilina Lafedar cuando se prescribe Teofilina Lafedar a pacientes pediátricos en este grupo de edad.
Uso geriátrico
Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de experimentar toxicidad grave por Teofilina Lafedar que los pacientes más jóvenes debido a cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos asociados con el envejecimiento. El aclaramiento de Teofilina Lafedar se reduce en pacientes mayores de 60 años, lo que resulta en un aumento de las concentraciones séricas de Teofilina Lafedar en respuesta a una velocidad de infusión de Teofilina Lafedar dada. La unión a proteínas puede disminuir en los ancianos, lo que resulta en una mayor proporción de la concentración sérica total de Teofilina Lafedar en la forma no unida farmacológicamente activa. Los pacientes de edad avanzada también parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos de Teofilina Lafedar después de una sobredosis crónica que los pacientes más jóvenes. Por estas razones, la velocidad máxima de infusión de Teofilina Lafedar en pacientes mayores de 60 años normalmente no debe exceder los 17 mg / h a menos que el paciente continúe siendo sintomático y la concentración sérica en estado estacionario de Teofilina Lafedar sea <10 mcg / ml (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). La velocidad de infusión de Teofilina Lafedar superior a 17 mg / h debe prescribirse con precaución en pacientes de edad avanzada.
ADVERTENCIAS
Enfermedad concurrente
La teofilina debe usarse con extrema precaución en pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al mayor riesgo de exacerbación de la afección concurrente:
Enfermedad de úlcera péptica activa
Trastornos de la convulsión
Arritmias cardíacas (sin incluir bradiarritmias)
Condiciones que reducen el aclaramiento de teofilina
Hay varias causas fácilmente identificables de aclaramiento de teofilina reducido. Si la dosis diaria total no se reduce adecuadamente en presencia de estos factores de riesgo, puede ocurrir toxicidad teofilina severa y potencialmente mortal. Se debe considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos del uso de teofilina y la necesidad de un monitoreo más intensivo de las concentraciones séricas de teofilina en pacientes con los siguientes factores de riesgo:
Años
Neonatos (término y prematuro)
Niños <1 año
Ancianos (> 60 años)
Enfermedades concurrentes
Edema pulmonar agudo
Insuficiencia cardíaca congestiva
Cor-pulmonale
Fiebre; ≥ 102 ° F durante 24 horas o más; o elevaciones de temperatura menores por períodos más largos
Hipotiroidismo
Enfermedad hepática; cirrosis, hepatitis aguda
Función renal reducida en lactantes <3 meses de edad
Sepsis con falla multiorgánica
Choque
Cese de fumar
Interacciones farmacológicas
Agregar un medicamento que inhibe el metabolismo de la teofilina (p. Ej., cimetidina, eritromicina, tacrina) o suspender un fármaco administrado simultáneamente que mejora el metabolismo de la teofilina (p. ej., carbamazepina, rifampicina) (ver PRECAUCIONES: INTERACCIONES DE DROGAS, Tabla II).
Cuando existen signos o síntomas de toxicidad teofilina
Siempre que un paciente que recibe teofilina desarrolle náuseas o vómitos, particularmente vómitos repetitivos u otros signos o síntomas consistentes con la toxicidad teofilina (incluso si se sospecha otra causa), se deben retener dosis adicionales de teofilina y medir inmediatamente la concentración sérica de teofilina. Se debe indicar a los pacientes que no continúen ninguna dosis que cause efectos adversos y que retengan las dosis posteriores hasta que los síntomas se hayan resuelto, momento en el cual el profesional de la salud puede indicar al paciente que reanude el medicamento en una dosis más baja (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Pautas de dosificación, Tabla VI).
La dosis aumenta
Los aumentos en la dosis de teofilina no deben realizarse en respuesta a una exacerbación aguda de los síntomas de la enfermedad pulmonar crónica, ya que la teofilina proporciona poco beneficio adicional a la beta inhalada2 -agonistas selectivos y corticosteroides administrados sistémicamente en esta circunstancia y aumenta el riesgo de efectos adversos. Se debe medir una concentración máxima de teofilina en suero en estado estacionario antes de aumentar la dosis en respuesta a síntomas crónicos persistentes para determinar si un aumento en la dosis es seguro. Antes de aumentar la dosis de teofilina sobre la base de una baja concentración sérica, el profesional de la salud debe considerar si la muestra de sangre se obtuvo en un momento apropiado en relación con la dosis y si el paciente se ha adherido al régimen prescrito (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).
Como la tasa de aclaramiento de teofilina puede depender de la dosis (p. Ej., las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar desproporcionadamente al aumento de la dosis), un aumento en la dosis basado en una medición de concentración sérica subterapéutica debe ser conservador. En general, limitar los aumentos de dosis a aproximadamente el 25% de la dosis diaria total anterior reducirá el riesgo de aumentos excesivos no deseados en la concentración sérica de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI).
PRECAUCIONES
General
Se debe considerar cuidadosamente los diversos fármacos interactivos y las condiciones fisiológicas que pueden alterar el aclaramiento de teofilina y requerir un ajuste de la dosis antes del inicio de la terapia con teofilina, antes de aumentar la dosis de teofilina y durante el seguimiento (ver ADVERTENCIAS). La dosis de teofilina seleccionada para el inicio de la terapia debe ser baja y, si se tolera, aumentó lentamente durante un período de una semana o más con la dosis final guiada por el monitoreo de las concentraciones séricas de teofilina y la respuesta clínica del paciente (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V).
Monitoreo de las concentraciones de teofilina sérica
Las mediciones de concentración sérica de teofilina están fácilmente disponibles y deben usarse para determinar si la dosis es apropiada. Específicamente, la concentración sérica de teofilina debe medirse de la siguiente manera:
- Al iniciar la terapia para guiar el ajuste final de la dosis después de la titulación.
- Antes de aumentar la dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que continúa sintomático.
- Siempre que existan signos o síntomas de toxicidad teofilina.
- Siempre que haya una nueva enfermedad, empeoramiento de una enfermedad crónica o un cambio en el régimen de tratamiento del paciente que pueda alterar el aclaramiento de teofilina (p. Ej., fiebre> 102 ° F sostenida durante ≥ 24 horas, se agregan o suspenden las hepatitis o medicamentos enumerados en la Tabla II).
Para guiar un aumento de la dosis, la muestra de sangre debe obtenerse en el momento de la concentración máxima esperada de teofilina en suero; 12 horas después de una dosis en estado estacionario (el rango de concentración máxima de teofilina en suero esperado es de entre 5 y 15 mcg / ml). Para la mayoría de los pacientes, se alcanzará el estado estacionario después de 3 días de dosificación cuando no se hayan omitido dosis, no se hayan agregado dosis adicionales y ninguna de las dosis se haya tomado a intervalos desiguales. Una concentración mínima (p. Ej., al final del intervalo de dosificación) no proporciona información útil adicional y puede conducir a un aumento de dosis inapropiado ya que la concentración sérica máxima de teofilina puede ser dos o más veces mayor que la concentración mínima con una formulación de liberación prolongada. Si la muestra de suero se extrae más o menos de doce (12) horas después de la dosis, los resultados deben interpretarse con precaución ya que la concentración puede no reflejar la concentración máxima. Por el contrario, cuando hay signos o síntomas de toxicidad teofilina, la muestra de suero debe obtenerse lo antes posible, analizarse de inmediato y el resultado debe informarse al profesional de la salud sin demora. En pacientes en los que se sospecha una disminución de la unión a proteínas séricas (p. Ej., cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de teofilina no unida y ajustar la dosis para lograr una concentración no unida de 6-12 mcg / ml. Las concentraciones de teofilina en la saliva no se pueden usar de manera confiable para ajustar la dosis sin técnicas especiales.
Efectos sobre las pruebas de laboratorio
Como resultado de sus efectos farmacológicos, la teofilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml aumenta modestamente la glucosa plasmática (de una media de 88 mg% a 98 mg%) ácido úrico (de una media de 4 mg / dL a 6 mg / dL) ácidos grasos libres (de una media de 451 µEq / L a 800 µEq / L, colesterol total (de una media de 140 vs 160 mg / dL) HDL (de una media de 36 a 50 mg / dL) Relación HDL / LDL (de una media de 0.5 a 0.7) y excreción urinaria de cortisol libre (de una media de 44 a 63 mcg / 24 h). La teofilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml también puede disminuir transitoriamente las concentraciones séricas de tri-yodotironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng / dL después de 4 semanas de teofilina). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente al beneficio terapéutico potencial de la teofilina en pacientes individuales.
Carcinogénesis, mutagénesis e deterioro de la fertilidad
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg / kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg / kg). Los resultados están pendientes.
La teofilina se ha estudiado en Ames salmonella in vivo y in vitro sistemas de prueba de citogenética, micronúcleos y ovario de hámster chino y no se ha demostrado que sea genotóxico.
En un estudio de reproducción continua de 14 semanas, teofilina, administrada a parejas de apareamiento de ratones B6C3F1 a dosis orales de 120, 270 y 500 mg / kg (aproximadamente 1.0-3.0 veces la dosis humana en un mg / m2 base) insuficiencia de fertilidad, como lo demuestra la disminución en el número de cachorros vivos por camada, disminuye en el número medio de camadas por par fértil, y aumenta en el período de gestación a la dosis alta, así como disminuye en la proporción de cachorros nacidos vivos a la dosis media y alta. En estudios de toxicidad de 13 semanas, se administró teofilina a ratas F344 y ratones B6C3F1 a dosis orales de 40-300 mg / kg (aproximadamente 2.0 veces la dosis humana en un mg / m2 base). A la dosis alta, se observó toxicidad sistémica en ambas especies, incluida la disminución del peso testicular.
Embarazo
Categoría C
En estudios en los que se dosificaron ratones, ratas y conejos preñados durante el período de organogénesis, la teofilina produjo efectos teratogénicos.
En estudios con ratones, una dosis intraperitoneal única de 100 mg / kg y superior (aproximadamente igual a la dosis oral máxima recomendada para adultos con mg / m2 base) durante la organogénesis se produjo paladar hendido y anomalías digitales. Se observaron micromelia, micrognatia, pie zambo, hematoma subcutáneo, párpados abiertos y embrioletalidad a dosis que son aproximadamente 2 veces la dosis oral máxima recomendada para adultos con mg / m2 base.
En un estudio con ratas dosificadas desde la concepción hasta la organogénesis, una dosis oral de 150 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces la dosis oral máxima recomendada para adultos con mg / m2 base) produjo anormalidades digitales. Se observó embrioletalidad con una dosis subcutánea de 200 mg / kg / día (aproximadamente 4 veces la dosis oral máxima recomendada para adultos con mg / m2 base).
En un estudio en el que se dosificaron conejas preñadas durante la organogénesis, una dosis intravenosa de 60 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces la dosis oral máxima recomendada para adultos con mg / m2 base), que causó la muerte de una cierva y signos clínicos en otras, produjo paladar hendido y fue embrioletal. Dosis igual y superior a 15 mg / kg / día (menor que la dosis oral máxima recomendada para adultos con mg / m2 base) aumentó la incidencia de variaciones esqueléticas.
No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La teofilina debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Madres lactantes
La teofilina se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en lactantes humanos. La concentración de teofilina en la leche materna es aproximadamente equivalente a la concentración sérica materna. Es probable que un bebé que ingiere un litro de leche materna que contiene 10-20 mcg / ml de teofilina por día reciba 10-20 mg de teofilina por día. Los efectos adversos graves en el bebé son poco probables a menos que la madre tenga concentraciones tóxicas de teofilina en suero.
Uso pediátrico
La teofilina es segura y efectiva para las indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (ver INDICACIONES). La dosis de mantenimiento de teofilina debe seleccionarse con precaución en pacientes pediátricos ya que la tasa de aclaramiento de teofilina es muy variable en todo el rango de edad de los neonatos a los adolescentes (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Tabla I, ADVERTENCIAS, y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). Debido a la inmadurez de las vías metabólicas de teofilina en bebés menores de un año, se requiere especial atención a la selección de dosis y monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de teofilina cuando se prescribe teofilina a pacientes pediátricos en este grupo de edad.
Uso geriátrico
Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de experimentar toxicidad grave por teofilina que los pacientes más jóvenes debido a cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos asociados con el envejecimiento. El aclaramiento de teofilina disminuye en un promedio del 30% en adultos mayores sanos (> 60 años) en comparación con los adultos jóvenes sanos. El aclaramiento de teofilina puede reducirse aún más por enfermedades concomitantes prevalentes en los ancianos, que perjudican aún más el aclaramiento de este medicamento y tienen el potencial de aumentar los niveles séricos y la toxicidad potencial. Estas afecciones incluyen insuficiencia renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad hepática y una mayor prevalencia del uso de ciertos medicamentos (ver PRECAUCIONES: INTERACCIONES DE DROGAS) con el potencial de interacción farmacocinética y farmacodinámica. La unión a proteínas puede disminuir en los ancianos, lo que resulta en una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma no unida farmacológicamente activa. Los pacientes de edad avanzada también parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos de la teofilina después de una sobredosis crónica que los pacientes más jóvenes. Se requiere atención cuidadosa a la reducción de la dosis y monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en pacientes de edad avanzada (ver PRECAUCIONES, Monitoreo de las concentraciones de teofilina sérica, y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). La dosis diaria máxima de teofilina en pacientes mayores de 60 años normalmente no debe exceder los 400 mg / día a menos que el paciente continúe siendo sintomático y la concentración máxima de teofilina en suero en estado estacionario sea <10 mcg / ml (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Las dosis de teofilina superiores a 400 mg / día deben prescribirse con precaución en pacientes de edad avanzada.
Resumen
La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata. La teofilina no sufre ninguna eliminación presistémica apreciable, se distribuye libremente en tejidos libres de grasa y se metaboliza ampliamente en el hígado.
La farmacocinética de teofilina varía ampliamente entre pacientes similares y no puede predecirse por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades concurrentes y alteraciones en la fisiología normal (ver Tabla I) y la administración conjunta de otros medicamentos (ver Tabla II) pueden alterar significativamente las características farmacocinéticas de la teofilina. La variabilidad dentro del sujeto en el metabolismo también se ha informado en algunos estudios, especialmente en pacientes con enfermedades agudas. Por lo tanto, se recomienda que las concentraciones séricas de teofilina se midan con frecuencia en pacientes con enfermedades agudas (p. Ej., a intervalos de 24 horas) y periódicamente en pacientes que reciben terapia a largo plazo, p., a intervalos de 6-12 meses. Se deben realizar mediciones más frecuentes en presencia de cualquier condición que pueda alterar significativamente el aclaramiento de teofilina (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).
Tabla I: Media y rango del aclaramiento corporal total y la vida media de la teofilina relacionada con la edad y los estados fisiológicos alterados¶
Características de la población | Espacio libre total del cuerpo * media (rango) †† (ml / kg / min) | Media de vida media (rango) †† (hr) |
Años | ||
Neonatos prematuros edad postnatal 3-15 días | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
edad postnatal 25-57 días | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
T erm bebés | ||
edad postnatal 1-2 días | NR † | 25,7 (25-26,5) |
edad postnatal 3-30 semanas | NR † | 11 (6-29) |
Niños | ||
1-4 años | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 años | 1.6 (0.8-2.4) | NR † |
13-15 años | 0.9 (0.48-1.3) | NR † |
16-17 años | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Adultos (16-60 años) de otra manera sanos | ||
asmáticos no fumadores | 0,65 (0,27-1,03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Ancianos (> 60 años) | ||
no fumadores con función cardíaca, hepática y renal normal | 0,41 (0,21-0,61) | 9.8 (1.6-18) |
Enfermedad concurrente o estado fisiológico alterado | ||
Edema pulmonar agudo | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
C0PD-> 60 años, estable | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
no fumador> 1 año | ||
EPOC con cor pulmonar | 0,48 (0,08-0,88) | NR † |
Fibrosis quística (14-28 años) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fiebre asociada con enfermedad respiratoria viral aguda (niños de 9 a 15 años) | NR † | 7.0 (1.0-13) |
Enfermedad hepática - cirrosis | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
hepatitis aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
colestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Embarazo - 1er trimestre | NR † | 8.5 (3.1-13.9) |
2do trimestre | NR † | 8.8 (3.8-13.8) |
3er trimestre | NR † | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepsis con falla multiorgánica | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Enfermedad tiroidea - hipotiroidismo | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
hipertiroidismo | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
¶Para varias poblaciones de pacientes norteamericanos de informes bibliográficos. Se han observado diferentes tasas de eliminación y los requisitos de dosificación consiguientes entre otras personas. * La eliminación representa el volumen de sangre completamente libre de teofilina por el hígado en un minuto. Los valores enumerados generalmente se determinaron a concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml; el aclaramiento puede disminuir y la vida media puede aumentar a concentraciones séricas más altas debido a la farmacocinética no lineal. †† Rango informado o rango estimado (media ± 2 SD) donde el rango real no se informa. † NR = no informado o no informado en un formato comparable. **Mediano |
Nota: Además de los factores enumerados anteriormente, el aclaramiento de teofilina aumenta y la vida media disminuye con las dietas bajas en carbohidratos / altas en proteínas, la nutrición parenteral y el consumo diario de carne de res asada al carbón. Una dieta alta en carbohidratos / baja en proteínas puede disminuir el aclaramiento y prolongar la vida media de la teofilina.
Absorción
La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata. Después de una dosis única de 5 mg / kg en adultos, se puede esperar una concentración sérica máxima promedio de aproximadamente 10 mcg / ml (rango 5-15 mcg / ml) 1-2 h después de la dosis. La administración conjunta de teofilina con alimentos o antiácidos no causa cambios clínicamente significativos en la absorción de teofilina a partir de formas de dosificación de liberación inmediata.
Distribución
Una vez que la teofilina ingresa a la circulación sistémica, aproximadamente el 40% se une a la proteína plasmática, principalmente a la albúmina. La teofilina sin unir se distribuye a lo largo del agua corporal, pero se distribuye mal en la grasa corporal. El volumen aparente de distribución de teofilina es de aproximadamente 0,45 L / kg (rango 0,3-0,7 L / kg) en función del peso corporal ideal. La teofilina pasa libremente a través de la placenta, hacia la leche materna y hacia el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las concentraciones de teofilina en saliva se aproximan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son confiables para el monitoreo rutinario o terapéutico a menos que se utilicen técnicas especiales. Un aumento en el volumen de distribución de teofilina, principalmente debido a la reducción en la unión a proteínas plasmáticas, ocurre en neonatos prematuros, pacientes con cirrosis hepática, acidemia no corregida, ancianos y mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad a concentraciones séricas totales (unidas + sin unir) de teofilina en el rango terapéutico (10-20 mcg / ml) debido a concentraciones elevadas del fármaco no unido farmacológicamente activo. Del mismo modo, un paciente con disminución de la unión a teofilina puede tener una concentración farmacológica total subterapéutica mientras que la concentración no unida farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración sérica total de teofilina, esto puede conducir a un aumento de dosis innecesario y potencialmente peligroso. En pacientes con unión a proteínas reducida, la medición de la concentración de teofilina en suero no unida proporciona un medio más confiable de ajuste de dosis que la medición de la concentración de teofilina en suero total. En general, las concentraciones de teofilina no unida deben mantenerse en el rango de 6-12 mcg / ml
Metabolismo
Después de la dosificación oral, la teofilina no sufre ninguna eliminación medible de primer paso. En adultos y niños mayores de un año de edad, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación se realiza mediante desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina se hidroxila aún más, por xantina oxidasa, a ácido 1-metilúrico. Alrededor del 6% de una dosis de teofilina se N-metilato a cafeína. La desmetilación de teofilina a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que los citocromos P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La desmetilación a 1-metilxantina parece estar catalizada por el citocromo P-450 1A2 o un citocromo estrechamente relacionado. En los recién nacidos, la vía de N-desmetilación está ausente mientras que la función de la vía de hidroxilación es marcadamente deficiente. La actividad de estas vías aumenta lentamente a niveles máximos en un año de edad.
La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos teofilina con actividad farmacológica. La 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de teofilina y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son <1 mcg / ml. En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, la 3-metilxantina puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de teofilina no metabolizada. Las concentraciones de cafeína generalmente son indetectables en adultos, independientemente de la función renal. En los neonatos, la cafeína puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de teofilina no metabolizada y, por lo tanto, ejercen un efecto farmacológico.
Tanto las vías de N-desmetilación como la hidroxilación de la biotransformación de teofilina tienen capacidad limitada. Debido a la amplia variabilidad entre sujetos de la tasa de metabolismo teofilina, La no linealidad de la eliminación puede comenzar en algunos pacientes a concentraciones séricas de teofilina <10 mcg / ml. Dado que esta no linealidad produce cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de teofilina con cambios en la dosis, Es aconsejable aumentar o disminuir la dosis en pequeños incrementos para lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). No es posible predecir con precisión la dependencia de la dosis del metabolismo de teofilina en pacientes a priori, pero pacientes con tasas de aclaramiento iniciales muy altas (p. Ej., las bajas concentraciones séricas de teofilina en estado estacionario a dosis superiores a la media) tienen la mayor probabilidad de experimentar grandes cambios en la concentración sérica de teofilina en respuesta a los cambios en la dosis.
Excreción
En los recién nacidos, aproximadamente el 50% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. Más allá de los primeros tres meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. El resto se excreta en la orina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%). Dado que la poca teofilina se excreta sin cambios en la orina y desde los metabolitos activos de la teofilina (p. Ej., cafeína, 3-metilxantina) no se acumulan a niveles clínicamente significativos incluso frente a la enfermedad renal en etapa terminal, no es necesario ajustar la dosis de insuficiencia renal en adultos y niños> 3 meses de edad. En contraste, la gran fracción de la dosis de teofilina excretada en la orina como teofilina y cafeína sin cambios en los neonatos requiere una atención cuidadosa a la reducción de la dosis y un monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en los neonatos con función renal reducida (ver ADVERTENCIAS).
Concentraciones séricas en estado estacionario
Después de múltiples dosis de teofilina, el estado estacionario se alcanza en 30-65 horas (promedio de 40 horas) en adultos. En estado estacionario, en un régimen de dosificación con intervalos de 6 horas, la concentración mínima media esperada es aproximadamente el 60% de la concentración máxima media, suponiendo una vida media de teofilina de 8 horas. La diferencia entre las concentraciones máximas y mínimas es mayor en pacientes con un aclaramiento de teofilina más rápido. En pacientes con alto aclaramiento de teofilina y vidas medias de aproximadamente 4-5 horas, como niños de 1 a 9 años, la concentración sérica de teofilina en el seno puede ser solo del 30% del pico con un intervalo de dosificación de 6 horas. En estos pacientes, una formulación de liberación lenta permitiría un intervalo de dosificación más largo (8-12 horas) con una diferencia de pico / canal más pequeña.
Resumen
La farmacocinética de Teofilina Lafedar varía ampliamente entre pacientes similares y no puede predecirse por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades concurrentes y alteraciones en la fisiología normal (ver Tabla I) y la administración conjunta de otros medicamentos (ver Tabla II) puede alterar significativamente las características farmacocinéticas de Teofilina Lafedar. La variabilidad dentro del sujeto en el metabolismo también se ha informado en algunos estudios, especialmente en pacientes con enfermedades agudas. Por lo tanto, se recomienda que las concentraciones séricas de Teofilina Lafedar se midan con frecuencia en pacientes con enfermedades agudas que reciben Teofilina Lafedar intravenosa (p.ej., a intervalos de 24 horas). Se deben realizar mediciones más frecuentes durante el inicio de la terapia y en presencia de cualquier afección que pueda alterar significativamente el aclaramiento de Teofilina Lafedar (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).
Tabla l. Media y rango de aclaramiento corporal total y vida media de Teofilina Lafedar relacionados con la edad y los estados fisiológicos alterados.¶
Características de la población | Espacio libre total del cuerpo * media (rango) †† (ml / kg / min) | Media de vida media (rango) †† (hr) |
Años | ||
Neonatos prematuros | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
edad postnatal 3-15 días | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
edad postnatal 25-57 días | NR † | 25,7 (25-26,5) |
Término bebés | ||
edad postnatal 1-2 días | NR † | 11 (6-29) |
edad postnatal 3-30 semanas | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Niños | ||
1-4 años | 1.6 (0.8-2.4) | NR † |
4-12 años | 0.9 (0.48-1.3) | NR † |
13-15 años | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
6-17 años | 0,65 (0,27-1,03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Adultos (16-60 años) por lo demás asmáticos sanos para no fumadores | 0,41 (0,21-0,61) | 9.8 (1.6-18) |
Ancianos (> 60 años) no fumadores con función cardíaca, hepática y renal normal | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
Enfermedad concurrente o estado fisiológico alterado | ||
Edema pulmonar agudo | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
EPOC> 60 años, no fumador estable> 1 año | 0,48 (0,08-0,88) | NR † |
EPOC con fibrosis quística pulmonar (14-28 años) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fiebre asociada con enfermedad respiratoria viral aguda (niños de 9 a 15 años) | NR † | 7.0 (1.0-13) |
Enfermedad hepática - cirrosis | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
hepatitis aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
colestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Embarazo - 1er trimestre | NR † | 8.5 (3.1-13.9) |
2do trimestre | NR † | 8.8 (3.8-13.8) |
3er trimestre | NR † | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepsis con falla multiorgánica | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Enfermedad tiroidea - hipotiroidismo | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
hipertiroidismo | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
¶ Para varias poblaciones de pacientes norteamericanos de informes bibliográficos. Se han observado diferentes tasas de eliminación y los requisitos de dosificación consiguientes entre otras personas. * El aclaramiento representa el volumen de sangre completamente libre de Teofilina Lafedar por el hígado en un minuto. Los valores enumerados generalmente se determinaron a concentraciones séricas de Teofilina Lafedar <20 mcg / ml; el aclaramiento puede disminuir y la vida media puede aumentar a concentraciones séricas más altas debido a la farmacocinética no lineal. † Rango informado o rango estimado (media ± 2 SD) donde el rango real no se informa. † NR = no informado o no informado en un formato comparable. ** Mediana |
Nota: Además de los factores enumerados anteriormente, el aclaramiento de Teofilina Lafedar aumenta y la vida media disminuye con las dietas bajas en carbohidratos / altas en proteínas, la nutrición parenteral y el consumo diario de carne de res asada al carbón. Una dieta alta en carbohidratos / baja en proteínas puede disminuir el aclaramiento y prolongar la vida media de Teofilina Lafedar.
Distribución
Una vez que Teofilina Lafedar ingresa a la circulación sistémica, aproximadamente el 40% se une a la proteína plasmática, principalmente a la albúmina. Teofilina Lafedar sin consolidar se distribuye a lo largo del agua corporal, pero se distribuye mal en la grasa corporal. El volumen aparente de distribución de Teofilina Lafedar es de aproximadamente 0,45 L / kg (rango 0,3-0,7 L / kg) en función del peso corporal ideal. Teofilina Lafedar pasa libremente a través de la placenta, hacia la leche materna y hacia el líquido cefalorraquídeo (LCR). Saliva Teofilina Las concentraciones de Lafedar se aproximan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son confiables para el monitoreo rutinario o terapéutico a menos que se utilicen técnicas especiales. Un aumento en el volumen de distribución de Teofilina Lafedar, principalmente debido a la reducción en la unión a proteínas plasmáticas, ocurre en neonatos prematuros, pacientes con cirrosis hepática, acidemia no corregida, ancianos y mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad a concentraciones séricas totales (unidas + no unidas) de Teofilina Lafedar en el rango terapéutico (10-20 mcg / mL) debido a concentraciones elevadas del fármaco no unido farmacológicamente activo. Del mismo modo, un paciente con disminución de la unión a Teofilina Lafedar puede tener una concentración total de fármaco subterapéutica mientras que la concentración no unida farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración sérica total de Teofilina Lafedar, esto puede conducir a un aumento de dosis innecesario y potencialmente peligroso. En pacientes con unión a proteínas reducida, la medición de la concentración sérica no unida de Teofilina Lafedar proporciona un medio más confiable de ajuste de dosis que la medición de la concentración sérica total de Teofilina Lafedar. En general, las concentraciones de Teofilina Lafedar no unido deben mantenerse en el rango de 6-12 mcg / ml
Metabolismo
En adultos y niños mayores de un año de edad, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación se realiza mediante desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina se hidroxila aún más, por xantina oxidasa, a ácido 1-metilúrico. Alrededor del 6% de una dosis de Teofilina Lafedar está N-metilada a cafeína. La desmetilación de teofilina Lafedar a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que los citocromos P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La desmetilación a 1-metilxantina parece estar catalizada por el citocromo P-450 1A2 o un citocromo estrechamente relacionado. En los recién nacidos, la vía de N-desmetilación está ausente mientras que la función de la vía de hidroxilación es marcadamente deficiente. La actividad de estas vías aumenta lentamente a niveles máximos en un año de edad.
La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos de Teofilina Lafedar con actividad farmacológica. La 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de Teofilina Lafedar y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son <1 mcg / ml. En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, la 3-metilxantina puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración no metabolizada de Teofilina Lafedar. Las concentraciones de cafeína generalmente son indetectables en adultos, independientemente de la función renal. En los recién nacidos, la cafeína puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de Teofilina Lafedar no metabolizada y, por lo tanto, ejercen un efecto farmacológico.
Tanto las vías de N-desmetilación como la hidroxilación de la biotransformación de Teofilina Lafedar tienen una capacidad limitada. Debido a la amplia variabilidad entre sujetos de la tasa de metabolismo de Teofilina Lafedar, La no linealidad de la eliminación puede comenzar en algunos pacientes con concentraciones séricas de Teofilina Lafedar <10 mcg / ml. Dado que esta no linealidad produce cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de Teofilina Lafedar con cambios en la dosis, es aconsejable aumentar o disminuir la dosis en pequeños incrementos para lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de Teofilina Lafedar (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). Predicción precisa de la dependencia dosificada del metabolismo de Teofilina Lafedar en pacientes a priori no es posible, pero pacientes con tasas de aclaramiento iniciales muy altas (es decir., Concentraciones séricas bajas de Teofilina Lafedar en estado estacionario a dosis superiores a la media) tienen la mayor probabilidad de experimentar grandes cambios en la concentración sérica de Teofilina Lafedar en respuesta a los cambios de dosis.
Excreción
En los recién nacidos, aproximadamente el 50% de la dosis de Teofilina Lafedar se excreta sin cambios en la orina. Más allá de los primeros tres meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de Teofilina Lafedar se excreta sin cambios en la orina. El resto se excreta en la orina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%). Dado que la pequeña Teofilina Lafedar se excreta sin cambios en la orina y desde los metabolitos activos de Teofilina Lafedar (es decir., cafeína, 3-metilxantina) no se acumulan a niveles clínicamente significativos incluso frente a la enfermedad renal en etapa terminal, no es necesario ajustar la dosis de insuficiencia renal en adultos y niños> 3 meses de edad. En contraste, la gran fracción de la dosis de Teofilina Lafedar excretada en la orina como Teofilina Lafedar sin cambios y cafeína en los recién nacidos requiere una atención cuidadosa a la reducción de la dosis y un monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de Teofilina Lafedar en los recién nacidos con función renal reducida (ver ADVERTENCIAS).
Concentraciones séricas en estado estacionario
En un paciente que no recibió Teofilina Lafedar en las 24 horas anteriores, una dosis de carga de Teofilina Lafedar intravenosa de 4,6 mg / kg, calculado sobre la base del peso corporal ideal y administrado durante 30 minutos, en promedio, producirá una concentración sérica máxima posterior a la distribución de 10 mcg / ml con un rango de 6-16 mcg / ml. En adultos no fumadores, inicio de una infusión intravenosa constante de Teofilina Lafedar de 0.4 mg / kg / h al completar la dosis de carga, en promedio, dará como resultado una concentración en estado estacionario de 10 mcg / ml con un rango de 7-26 mcg / ml. La media y el rango de las concentraciones séricas en estado estacionario son similares cuando el niño promedio (de 1 a 9 años) se le administra una dosis de carga de 4.6 mg / kg de Teofilina Lafedar seguida de una infusión intravenosa constante de 0.8 mg / kg / h. (Ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN.)
Resumen
La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata. La teofilina no sufre ninguna eliminación presistémica apreciable, se distribuye libremente en tejidos libres de grasa y se metaboliza ampliamente en el hígado.
La farmacocinética de teofilina varía ampliamente entre pacientes similares y no puede predecirse por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades concurrentes y alteraciones en la fisiología normal (ver Tabla I) y la administración conjunta de otros medicamentos (ver Tabla II) puede alterar significativamente las características farmacocinéticas de teofilina. La variabilidad dentro del sujeto en el metabolismo también se ha informado en algunos estudios, especialmente en pacientes con enfermedades agudas. Por lo tanto, se recomienda que las concentraciones séricas de teofilina se midan con frecuencia en pacientes con enfermedades agudas (p. Ej., a intervalos de 24 horas) y periódicamente en pacientes que reciben terapia a largo plazo, p., a intervalos de 6-12 meses. Se deben realizar mediciones más frecuentes en presencia de cualquier condición que pueda alterar significativamente el aclaramiento de teofilina (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).
Tabla I. Media y rango de aclaramiento corporal total y vida media de teofilina relacionada con la edad y estados fisiológicos alterados.¶
Características de la población | Espacio libre total del cuerpo * media (rango)†† (ml / kg / min) | Vida media Media (rango)†† (hr) |
Años | ||
Neonatos prematuros | ||
edad postnatal 3-15 días | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
edad postnatal 25-57 días | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
Término bebés | ||
edad postnatal 1-2 días | NR† | 25,7 (25-26,5) |
edad postnatal 3-30 semanas | NR† | 11 (6-29) |
Niños | ||
1-4 años | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 años | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 años | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
6-17 años | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Adultos (16-60 años) | ||
de lo contrario, asmáticos sanos para no fumadores | 0,65 (0,27-1,03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Ancianos (> 60 años) | ||
no fumadores con función cardíaca, hepática y renal normal | 0,41 (0,21-0,61) | 9.8 (1.6-18) |
Enfermedad concurrente o estado fisiológico alterado | ||
Edema pulmonar agudo | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
EPOC> 60 años, no fumador estable> 1 año | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
EPOC con cor-pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR† |
Fibrosis quística (14-28 años) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fiebre asociada con enfermedad respiratoria viral aguda (niños de 9 a 15 años) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Enfermedad hepática - cirrosis | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
hepatitis aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
colestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Embarazo - 1er trimestre | NR† | 8.5 (3.1-13.9) |
2do trimestre | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3er trimestre | NR† | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepsis con falla multiorgánica | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Enfermedad tiroidea - hipotiroidismo | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
hipertiroidismo | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
¶ Para varias poblaciones de pacientes norteamericanos de informes bibliográficos. Se han observado diferentes tasas de eliminación y los requisitos de dosificación consiguientes entre otras personas. * El aclaramiento representa el volumen de sangre completamente libre de teofilina por el hígado en un minuto. Los valores enumerados generalmente se determinaron a concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml; el aclaramiento puede disminuir y la vida media puede aumentar a concentraciones séricas más altas debido a la farmacocinética no lineal. †† Rango informado o rango estimado (media ± 2 SD) donde el rango real no se informa. † NR = no informado o no informado en un formato comparable. ** Mediana Nota: Además de los factores enumerados anteriormente, el aclaramiento de teofilina aumenta y la vida media disminuye con las dietas bajas en carbohidratos / altas en proteínas, la nutrición parenteral y el consumo diario de carne de res asada al carbón. Una dieta alta en carbohidratos / baja en proteínas puede disminuir el aclaramiento y prolongar la vida media de la teofilina. |
Absorción
La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata. Después de una dosis única de liberación inmediata de 5 mg / kg en adultos, se puede esperar una concentración sérica máxima media de aproximadamente 10 mcg / ml (rango 5-15 mcg / ml) 1-2 h después de la dosis. La administración conjunta de teofilina con alimentos o antiácidos no causa cambios clínicamente significativos en la absorción de teofilina a partir de formas de dosificación de liberación inmediata.
Las cápsulas de Teofilina Lafedar (cápsula anhidra de teofilina) ® contienen cientos de cuentas recubiertas de teofilina. Cada cuenta es un sistema de entrega individual de liberación extendida. Después de la disolución de las cápsulas, estas cuentas se liberan y distribuyen en el tracto gastrointestinal, minimizando así la probabilidad de altas concentraciones locales de teofilina en cualquier sitio en particular.
En un estudio de dosis múltiples de 6 días con 18 sujetos (con tasas de aclaramiento de teofilina entre 0,57 y 1,02 ml / kg / min) quien había ayunado durante la noche y 2 horas después de la administración de la mañana, Teofilina Lafedar (cápsula anhidra teofilina) ® administrado una vez al día en una dosis de 1500 mg produjo niveles séricos de teofilina que oscilaron entre 5.7 mcg / ml y 22 mcg / ml. Los valores medios mínimos y máximos fueron 11.6 mcg / mL y 18.1 mcg / mL, respectivamente, con una diferencia promedio de pico de 6.5 mcg / ml. La fluctuación media porcentual [Cmax – Cmin / Cmin) x 100] es igual al 80%. Un estudio de dosis única de 24 horas demostró un aumento aproximadamente proporcional en los niveles séricos a medida que la dosis aumentó de 600 a 1500 mg.
Tomar Teofilina Lafedar (cápsula anhidra de teofilina) ® con una comida con alto contenido de grasa puede provocar un aumento significativo en el nivel sérico máximo y en el grado de absorción de teofilina en comparación con la administración en ayunas (ver PRECAUCIONES, Interacciones Drogas / Alimentos).
Después de la administración de dosis única (8 mg / kg) de Teofilina Lafedar (cápsula anhidra de teofilina) ® a 20 sujetos normales que habían ayunado durante la noche y 2 horas después de la administración matutina, se obtuvieron concentraciones séricas máximas de teofilina de 4.8 ± 1.5 (DE) mcg / ml a las 13,3 horas. La cantidad de la dosis absorbida fue aproximadamente del 13% a las 3 horas, del 31% a las 6 horas, del 55% a las 12 horas, del 70% a las 16 horas y del 88% a las 24 horas. El alcance de la biodisponibilidad de teofilina de Teofilina Lafedar (cápsula anhidra de teofilina) ® fue comparable al producto de liberación prolongada de 12 horas más utilizado cuando ambos productos se administraron cada 12 horas.
Distribución
Una vez que la teofilina ingresa a la circulación sistémica, aproximadamente el 40% se une a la proteína plasmática, principalmente a la albúmina. La teofilina sin unir se distribuye a lo largo del agua corporal, pero se distribuye mal en la grasa corporal. El volumen aparente de distribución de teofilina es de aproximadamente 0,45 L / kg (rango 0,3-0,7 L / kg) en función del peso corporal ideal. La teofilina pasa libremente a través de la placenta, hacia la leche materna y hacia el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las concentraciones de teofilina en saliva se aproximan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son confiables para el monitoreo rutinario o terapéutico a menos que se utilicen técnicas especiales. Un aumento en el volumen de distribución de teofilina, principalmente debido a la reducción en la unión a proteínas plasmáticas, ocurre en neonatos prematuros, pacientes con cirrosis hepática, acidemia no corregida, ancianos y mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad a concentraciones séricas totales (unidas + no unidas) de teofilina en el rango terapéutico (10-20 mcg / ml) debido a concentraciones elevadas del fármaco no unido farmacológicamente activo. Del mismo modo, un paciente con disminución de la unión a teofilina puede tener una concentración total de fármaco subterapéutica, mientras que la concentración no unida farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración sérica total de teofilina, esto puede conducir a un aumento de dosis innecesario y potencialmente peligroso. En pacientes con unión a proteínas reducida, la medición de la concentración de teofilina en suero no unida proporciona un medio más confiable de ajuste de dosis que la medición de la concentración de teofilina en suero total. En general, las concentraciones de teofilina no unida deben mantenerse en el rango de 6-12 mcg / ml
Metabolismo
Después de la dosificación oral, la teofilina no sufre ninguna eliminación medible de primer paso. En adultos y niños mayores de un año de edad, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación se realiza mediante desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina se hidroxila aún más, por xantina oxidasa, a ácido 1-metilúrico. Alrededor del 6% de una dosis de teofilina se N-metilato a cafeína. La desmetilación de teofilina a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que los citocromos P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La desmetilación a 1-metilxantina parece estar catalizada por el citocromo P-450 1A2 o un citocromo estrechamente relacionado. En los recién nacidos, la vía de N-desmetilación está ausente mientras que la función de la vía de hidroxilación es marcadamente deficiente. La actividad de estas vías aumenta lentamente a niveles máximos en un año de edad.
La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos teofilina con actividad farmacológica. La 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de teofilina y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son <1 mcg / ml. En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, la 3-metilxantina puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de teofilina no metabolizada. Las concentraciones de cafeína generalmente son indetectables en adultos, independientemente de la función renal. En los neonatos, la cafeína puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de teofilina no metabolizada y, por lo tanto, ejercen un efecto farmacológico.
Tanto las vías de N-desmetilación como la hidroxilación de la biotransformación de teofilina tienen una capacidad limitada. Debido a la amplia variabilidad entre sujetos de la tasa de metabolismo teofilina, La no linealidad de la eliminación puede comenzar en algunos pacientes a concentraciones séricas de teofilina <10 mcg / ml. Dado que esta no linealidad produce cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de teofilina con cambios en la dosis, Es aconsejable aumentar o disminuir la dosis en pequeños incrementos para lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). Predicción precisa de la dependencia de la dosis del metabolismo de teofilina en pacientes a priori no es posible, pero los pacientes con tasas de aclaramiento iniciales muy altas (p. ej., las bajas concentraciones séricas de teofilina en estado estacionario a dosis superiores a la media) tienen la mayor probabilidad de experimentar grandes cambios en la concentración sérica de teofilina en respuesta a los cambios en la dosis.
Excreción
En los recién nacidos, aproximadamente el 50% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. Más allá de los primeros tres meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. El resto se excreta en la orina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%). Dado que la poca teofilina se excreta sin cambios en la orina y desde los metabolitos activos de la teofilina (p. Ej., cafeína, 3-metilxantina) no se acumulan a niveles clínicamente significativos incluso frente a la enfermedad renal en etapa terminal, no es necesario ajustar la dosis de insuficiencia renal en adultos y niños> 3 meses de edad. En contraste, la gran fracción de la dosis de teofilina excretada en la orina como teofilina y cafeína sin cambios en los neonatos requiere una atención cuidadosa a la reducción de la dosis y un monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en los neonatos con función renal reducida (ver ADVERTENCIAS).
Concentraciones séricas en estado estacionario
Después de múltiples dosis de teofilina, el estado estacionario se alcanza en 30-65 horas (promedio de 40 horas) en adultos. En estado estacionario, en un régimen de dosificación con intervalos de 6 horas, la concentración mínima media esperada es aproximadamente el 60% de la concentración máxima media, suponiendo una vida media de teofilina de 8 horas. La diferencia entre las concentraciones máximas y mínimas es mayor en pacientes con un aclaramiento de teofilina más rápido. En pacientes con alto aclaramiento de teofilina y vidas medias de aproximadamente 4-5 horas, como niños de 1 a 9 años, la concentración sérica de teofilina en el seno puede ser solo del 30% del pico con un intervalo de dosificación de 6 horas. En estos pacientes, una formulación de liberación lenta permitiría un intervalo de dosificación más largo (8-12 horas) con una diferencia de pico / canal más pequeña.