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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 04.04.2022
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ADVERTENCIAS
Enfermedad simultánea
La teofilina debe usarse con extrema precaución en pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al mayor riesgo de empeoramiento de la condición simultánea
Enfermedad de úlcera activa
Trastornos de la convulsión
Arritmias cardíacas (sin bradiarritmias)
Estados que reducen el aclaramiento de teofilina
Hay varias causas fácilmente identificables de aclaramiento de teofilina reducido. Si la dosis diaria total
Si estos factores de riesgo no se reducen adecuadamente, puede producirse toxicidad teofilina grave y potencialmente mortal., Carbamazepina, rifampicina).
(ver PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL, Tabla II).
Si hay signos o síntomas de toxicidad teofilina
Si un paciente que recibe teofilina desarrolla náuseas o vómitos, especialmente vómitos repetitivos u otros signos o síntomas que son consistentes con la toxicidad teofilina (incluso si se puede sospechar otra causa), se deben retener dosis adicionales de teofilina y se puede medir la concentración de asperum-teofilina inmediatamente. Se debe indicar a los pacientes que no continúen dosificando, lo que causa efectos secundarios, y que retengan las dosis posteriores hasta que los síntomas hayan disminuido, momento en el cual la clínica puede indicar al paciente que reanude el medicamento en una dosis más baja (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Pautas de dosificación, Tabla VI).
La dosis aumenta
El aumento de la dosis de teofilina no debe responder al empeoramiento agudo de los síntomas de la enfermedad pulmonar crónica, ya que la teofilina ofrece poco uso adicional para agonistas beta-electivos inhalados y corticosteroides administrados sistémicamente en estas circunstancias y aumenta el riesgo de efectos secundarios. La concentración máxima de estefina-suero-teofilina en estado estacionario debe medirse antes de aumentar la dosis en respuesta a síntomas crónicos persistentes para determinar si un aumento de la dosis es seguro. Antes de aumentar la dosis de teofilina en función de una concentración sérica baja, el médico debe verificar si la muestra de sangre se ha recibido en un momento adecuado en relación con la dosis y si el paciente ha cumplido con el régimen prescrito (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).
Dado que la tasa de aclaramiento de teofilina puede depender de la dosis (p. Ej. las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar desproporcionadamente al aumento de la dosis), un aumento de la dosis basado en una medición de concentración sérica subterapéutica debe ser conservador. En general, limitar el aumento de la dosis a aproximadamente el 25% de la dosis diaria total anterior reduce el riesgo de un aumento excesivo involuntario en la concentración sérica de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI).
PRECAUCIONES
general
Se debe considerar cuidadosamente los diversos medicamentos que interactúan y las condiciones fisiológicas que pueden cambiar el aclaramiento de teofilina y requerir un ajuste de dosis antes del inicio de la terapia con teofilina, antes de un aumento en la dosis de teofilina y durante el cuidado posterior (ver ADVERTENCIAS). La dosis de teofilina seleccionada al comienzo de la terapia debe ser baja y, si se tolera, aumentar lentamente durante un período de una semana o más, con la dosis final monitoreada por las concentraciones séricas de teofilina y la respuesta clínica del paciente (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V).
Monitoreo de las concentraciones séricas de teofilina
Las mediciones de concentración sérica de teofilina están fácilmente disponibles y deben usarse para determinar si la dosis es apropiada. En particular, la concentración sérica de teofilina debe medirse de la siguiente manera:
- Al comienzo de la terapia para controlar el ajuste final de la dosis después de la transición.
- Antes de aumentar la dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que permanece sintomático.
- Siempre que haya signos o síntomas de toxicidad teofilina.
- Cada vez que hay una nueva enfermedad, empeoramiento de una enfermedad crónica o un cambio en el régimen de tratamiento del paciente que puede cambiar el aclaramiento de teofilina (p. Ej., Fiebre> 102 ° F sostenible durante ≥ 24 horas, se agregan o descomponen las hepatitis o medicamentos enumerados en la Tabla II).
Para realizar un aumento de la dosis, la muestra de sangre debe obtenerse en el momento de la concentración máxima esperada de teofilina en suero; 1-2 horas después de una dosis en estado estacionario. En la mayoría de los pacientes, el estado estacionario se alcanza después de 3 días si no se han pasado por alto las dosis, no se han agregado dosis adicionales y ninguna de las dosis se ha tomado a intervalos desiguales. Uno a través de la concentración (es decir. al final del intervalo de dosificación) no proporciona ninguna información útil adicional y puede conducir a un aumento inadecuado de la dosis, ya que la concentración sérica máxima de teofilina en una formulación con liberación inmediata puede ser dos o más veces mayor que la concentración mínima. Si la muestra de suero se toma más de dos horas después de la dosis, los resultados deben interpretarse con precaución, ya que la concentración puede no reflejar la concentración máxima. Si, por otro lado, hay signos o síntomas de toxicidad teofilina, la muestra de suero debe obtenerse lo antes posible, analizarse de inmediato y el resultado debe informarse al médico de inmediato. En pacientes sospechosos de disminución de la unión a proteínas séricas (p. Ej., Cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de teofilina no unida y ajustar la dosis para lograr una concentración no unida de 6-12 mcg / ml
Las concentraciones de teofilina saliva no se pueden usar de manera confiable para ajustar la dosis sin técnicas especiales.
Efectos sobre las pruebas de laboratorio
Como resultado de sus efectos farmacológicos, la teofilina aumenta la glucosa plasmática a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml (de un promedio de 88 mg% a 98 mg%) Ácido úrico (de un promedio de 4 mg / dl a 6 mg / dl) ácidos grasos libres (de un promedio de 451 μeq / l a 800 μeq / l) Colesterol total (de un promedio de 140 vs 160 mg / dl) HDL (de un promedio de 36 a 50 mg / dl) Relación HDL / LDL (de un promedio de 0.5 a 0.7) y excreción libre de cortisol en la orina (de 44 a 63 mcg / 24 h). La teofilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml también puede reducir temporalmente las concentraciones séricas de triyodotironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng / dl después de 4 semanas de teofilina)). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente al uso terapéutico potencial de teofilina en pacientes individuales.
Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg / kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg / kg). Los resultados aún están pendientes.
La teofilina estaba en Ames Salmonella in vivo y in vitro Se han estudiado los sistemas de prueba de citogenética, micronúcleos y huevos de hámster chino y no se ha demostrado que sean genotóxicos.
Teofilina deteriorada en un estudio de reproducción continua de 14 semanas, administrado en pares de b6c3f1 - 120 ratones orales, 270 y 500 mg / kg (aproximadamente 1.0-3.0 veces la dosis humana basada en mg / m²) fertilidad, qué por una disminución en el número de cachorros vivos por camada, se demuestra una disminución en el número medio de camadas por par fértil y un aumento en el período de gestación a la dosis alta, así como una disminución en la proporción de cachorros vivos a la dosis media y alta.
En estudios de toxicidad de 13 semanas, se administraron ratas teofilina F344 y ratones B6C3F1 en dosis orales de 40-300 mg / kg (aproximadamente 2.0 veces la dosis humana en mg / m² - base). Se observó toxicidad sistémica en ambas especies a la dosis alta, incluida una disminución en el peso testicular.
Embarazo
Categoría C: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Además, no hay estudios de teratogenicidad en no roedores (p. Ej. conejos). No fue mostrado, que teofilina en ratones CD-1 en dosis orales de hasta 400 mg / kg, aproximadamente 2.0 veces la dosis humana basada en mg / m, o teratogénico en ratas CD-1 en dosis orales de hasta 260 mg / kg, que es aproximadamente 3.0 veces la dosis humana recomendada según mg / m². A una dosis de 220 mg / kg, se observó embriotoxicidad sin toxicidad materna en ratas.
Lactancia materna
La teofilina se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en los lactantes. La concentración de teofilina en la leche materna corresponde aproximadamente a la concentración sérica materna. Es probable que un bebé que toma 10-20 µg / ml de teofilina por día de leche materna reciba 10-20 mg de teofilina por día. Los efectos secundarios graves en los lactantes son poco probables a menos que la madre tenga concentraciones tóxicas de teofilina sérica.
Uso pediátrico
La teofilina es segura y efectiva para las indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (ver INDICACIONES y APLICACIÓN). La dosis de mantenimiento de teofilina debe seleccionarse con precaución en pacientes pediátricos porque la tasa de eliminación de teofilina varía ampliamente desde el rango de edad de recién nacido hasta adolescente (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Tabla I, ADVERTENCIAS y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). Debido a la inmadura de las vías metabólicas de teofilina en bebés menores de un año de edad, se requiere especial atención al seleccionar dosis y monitorear con frecuencia las concentraciones séricas de teofilina cuando se prescribe teofilina a pacientes pediátricos en este grupo de edad.
Aplicación geriátrica
Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de toxicidad severa por teofilina que los pacientes más jóvenes debido a cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos relacionados con el envejecimiento. El aclaramiento de teofilina se reduce en pacientes mayores de 60 años, lo que conduce a un aumento de las concentraciones séricas de teofilina en respuesta a una dosis dada de teofilina. La unión a proteínas puede reducirse en los ancianos, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma no unida farmacológicamente activa. Los pacientes de edad avanzada parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos de la teofilina después de una sobredosis crónica que los pacientes más jóvenes. Por estas razones, la dosis diaria máxima de teofilina en pacientes mayores de 60 años normalmente no debe exceder los 400 mg / día a menos que el paciente aún sea sintomático y la concentración máxima de teofilina en suero en estado estacionario sea <10 mcg / ml (ver DOSIS Y aplicación). Las dosis de teofilina superiores a 400 mg / d deben prescribirse con precaución en los ancianos.
ADVERTENCIAS
Enfermedad simultánea
Quibron SR debe usarse con extrema precaución en pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al mayor riesgo de empeoramiento de la condición simultánea
Enfermedad por úlcera activa Convulsiones Trastornos del ritmo cardíaco (sin bradiarritmias)
Estados que reducen la autorización de Quibron SR
Hay varias causas fácilmente identificables de eliminación reducida de SR de quibron. Si la velocidad de infusión no se reduce adecuadamente en estos factores de riesgo, puede ocurrir una toxicidad Quibron SR grave y potencialmente mortal. Los beneficios y riesgos de usar Quibron SR y la necesidad de un monitoreo más intensivo de las concentraciones séricas de Quibron SR en pacientes con los siguientes factores de riesgo deben considerarse cuidadosamente:
Años
Recién nacidos (bebés tempranos y prematuros) niños <1 año mayores (> 60 años)
Enfermedades simultáneas
Edema pulmonar agudo Insuficiencia cardíaca congestiva Fiebre corpulmonar; ≥ 102 ° F durante 24 horas o más; o aumenta la temperatura durante mucho tiempo Hipotiroidismo enfermedad hepática; Cirrosis, hepatitis aguda Función renal reducida en bebés <3 meses de sepsis con shock de insuficiencia multiorgánica
Dejar de fumar
Interacciones con medicamentos
Agregue un medicamento que inhiba el metabolismo de Quibron SR (P.ej Cimetidina, eritromicina, tacrina) o detener un fármaco concomitante que promueve el metabolismo de la quibron SR (P.ej Carbamazepina, rifampicina). (Ver PRECAUCIONES: EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL, Mesa ll.)
Si hay signos o síntomas de toxicidad por Quibron SR
Si un paciente que recibe Quibron SR desarrolla náuseas o vómitos, especialmente vómitos repetitivos u otros signos o síntomas que coinciden con la toxicidad de Quibron SR (incluso si se puede sospechar otra causa), se debe suspender la infusión intravenosa y medir una concentración de Serum Quibron SR inmediatamente .
La dosis aumenta
Un aumento en la dosis de quibron SR intravenoso no debe responder a un empeoramiento agudo de los síntomas a menos que la concentración de SR de quibron en suero en estado estacionario sea <10 mcg / ml .
Dado que la tasa de eliminación de Quibron SR puede depender de la dosis (D. H . las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar desproporcionadamente al aumento de la dosis), un aumento de la dosis basado en una medición de concentración sérica subterapéutica debe ser conservador. Generalmente, limitar la velocidad de infusión a aproximadamente el 25% de la velocidad de infusión anterior reduce el riesgo de un aumento excesivo involuntario en la concentración de SR de quibras en el suero (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI).
Las soluciones que contienen dextrosa sin electrolitos no deben administrarse simultáneamente con sangre a través del mismo conjunto de infusión debido a la posibilidad de aglomeración de eritrocitos.
La administración intravenosa de estas soluciones puede conducir a una sobrecarga del líquido, lo que conduce a una dilución de las concentraciones de electrolitos séricos, una sobrehidratación, estados obstruidos o edema pulmonar.
Porque las dosis de estos medicamentos se valoran hasta que reaccionan (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN), Quibron SR no debe contener aditivos en la inyección de dextrosa al 5% USP .
PRECAUCIONES
general
Se debe considerar cuidadosamente los diversos medicamentos que interactúan y las condiciones fisiológicas que pueden cambiar el aclaramiento de Quibron SR y requerir un ajuste de dosis antes de comenzar la terapia Quibron SR y antes de aumentar la dosis de Quibron SR (ver ADVERTENCIAS).
Monitoreo de las concentraciones séricas de quibron SR
Las mediciones de concentración de Qubron SR en suero están fácilmente disponibles y deben usarse para determinar si la dosis es apropiada. En particular, la concentración sérica de Qibu SR debe medirse de la siguiente manera:
- Antes de aumentar la dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que permanece sintomático.
- Siempre que haya signos o síntomas de toxicidad por SR de quibron.
- Siempre que haya una nueva enfermedad, empeoramiento de una enfermedad simultánea existente o cambio del régimen de tratamiento del paciente que puede cambiar el aclaramiento de la SR de la quibra (p.ej., - Fiebre> 102 ° F sostenible durante ≥ 24 horas, hepatitis o medicamentos enumerados en Mesa ll se agregan o establecen).
En pacientes, que no han recibido Quibron SR en las últimas 24 horas, Se debe medir una concentración sérica 30 minutos después de que se haya completado la dosis de carga intravenosa, para determinar, si la concentración sérica <10 mcg / ml, que indica la necesidad de una dosis de carga adicional o> 20 mcg / ml, que indica la necesidad, retrasar el inicio de la infusión IV constante. Una vez que la infusión ha comenzado, se debe realizar una segunda medición después de una vida media esperada (e) llevarse a cabo., aproximadamente 4 horas en niños de 1 a 9 años y 8 horas en adultos sin humo; ver Tabla I para la vida media esperada en poblaciones de pacientes adicionales). La segunda medición debe compararse con la primera para determinar la dirección en la que ha cambiado la concentración sérica. La velocidad de infusión se puede ajustar antes de alcanzar el estado estacionario para evitar que se alcance una concentración de SR de quibras excesiva o subterapéutica.
Si un paciente ha recibido Quibron SR en las últimas 24 horas, la concentración sérica debe medirse antes de administrar una dosis intravenosa para garantizar que sea segura. Si no se administra una dosis de carga (es decir., la concentración sérica de Qibu SR es ≥ 10 mcg / ml), se debe obtener una segunda medición como la anterior en el momento apropiado después del inicio de la infusión intravenosa. Por otro lado, si se administra una dosis de carga (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN para orientación en la selección de la dosis de carga apropiada), se debe obtener una segunda muestra de sangre y una tercera muestra después de la dosis de carga, una vida media esperada después del inicio de la infusión constante para determinar la dirección en la que la concentración sérica ha cambiado..
Una vez que se hayan completado los procedimientos mencionados anteriormente relacionados con el inicio de la infusión intravenosa de QibuR SR, se deben obtener muestras de suero posteriores para determinar la concentración de Qibu SR de Quibron a intervalos de 24 horas durante la infusión. La velocidad de infusión de Quibron SR debe aumentarse o disminuirse de acuerdo con los niveles de Quibron SR en el suero.
Si hay signos o síntomas de toxicidad por SR de quibras, se debe detener la infusión intravenosa y se debe obtener una muestra de suero para la concentración de SR de quibras lo antes posible, analizarla inmediatamente y el resultado se debe informar al médico de inmediato. En pacientes sospechosos de disminución de la unión a proteínas séricas (P.ej Cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de Quibron SR sin unir y ajustar la dosis para lograr una concentración sin unir de 6-12 mcg / ml
Las concentraciones de saliva Quibron SR no se pueden usar de manera confiable para ajustar la dosis sin técnicas especiales.
La evaluación clínica y las determinaciones periódicas de laboratorio son necesarias para monitorear los cambios en el equilibrio de fluidos, las concentraciones de electrolitos y el equilibrio ácido-base durante la terapia prolongada o siempre que la condición del paciente justifique dicha evaluación.
No use un recipiente de plástico en una fila.
Si la administración está controlada por un dispositivo de bomba, se debe tener cuidado para romper el efecto de bombeo antes de que el contenedor esté seco o se pueda producir una embolia de aire.
Estas soluciones están destinadas a la administración intravenosa con dispositivos estériles. Se recomienda reemplazar el dispositivo de administración intravenosa al menos cada 24 horas.
Úselo solo cuando la solución esté transparente y los contenedores y sellos estén intactos.
Efectos sobre las pruebas de laboratorio
Debido a sus efectos farmacológicos, Quibron SR aumenta la glucosa plasmática (de un promedio de 88 mg% a 98 mg%) ácido úrico (de un promedio de 4 mg / dl a 6 mg / dl) a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml) ácidos grasos libres (de un promedio de 451 µEq / L a 800 µEq / L, colesterol total (de un promedio de 140 frente a 160 mg / dl), HDL (de un promedio de 36 a 50 mg / DL), relación HDL / LDL (de un promedio de 0.5 a 0.7) y excreción de cortisol libre en la orina (de 44 a 63 mcg. Quibron SR a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml también puede reducir temporalmente las concentraciones séricas de triyodotironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng / dl después de 4 semanas de Quibron SR)). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente al uso terapéutico potencial de Quibron SR en pacientes individuales.
Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg / kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg / kg). Los resultados aún están pendientes. Quibron SR estaba en Ames Salmonella, in vivo y in vitro Se han estudiado los sistemas de prueba de citogenética, micronúcleos y huevos de hámster chino y no se ha demostrado que sean genotóxicos.
En un estudio de reproducción continua de 14 semanas, se administraron pares de apareamiento Quibron SR de ratones B6C3F1 en dosis orales de 120, 270 y 500 mg / kg (aprox..0-3.0 veces la dosis humana basada en mg / m²) insuficiencia de fertilidad, qué por una disminución en el número de cachorros vivos por camada, se demuestra una disminución en el número medio de camadas por par fértil y un aumento en el período de gestación a la dosis alta, así como una disminución en la proporción de cachorros nacidos vivos en la dosis media y alta.. En estudios de toxicidad de 13 semanas, se administraron ratas Quibron SR F344 y ratones B6C3F1 en dosis orales de 40-300 mg / kg (aprox..0 veces la dosis humana basada en mg / m²). Se observó toxicidad sistémica en ambas especies a la dosis alta, incluida una disminución en el peso testicular.
Embarazo
CATEGORÍA C : No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Además, no hay estudios de teratogenicidad en no roedores (P.ej Conejo). Quibron SR fue de hasta 400 mg / kg en ratones CD-1 a dosis orales, aproximadamente 2.0 veces la dosis humana en mg / m² - base o en ratas CD-1 a dosis orales de hasta 260 mg / kg , aproximadamente 3.0 veces la dosis humana recomendada en mg / m² - base, no teratogénico. A una dosis de 220 mg / kg, se observó embriotoxicidad sin toxicidad materna en ratas.
Lactancia materna
Quibron SR se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en los lactantes. La concentración de Quibron SR en la leche materna corresponde aproximadamente a la concentración sérica materna. Es probable que un bebé que consume 10-20 µg / ml de quibron SR por día de leche materna reciba 10-20 mg de quibron SR por día. Los efectos secundarios graves en los lactantes son poco probables a menos que la madre tenga concentraciones séricas tóxicas de Qibu SR.
Uso pediátrico
Quibron SR es seguro y efectivo para indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (ver INDICACIONES y APLICACIÓN). La velocidad de infusión constante de quibron SR intravenoso debe elegirse con precaución en pacientes pediátricos, ya que el aclaramiento de quibron SR varía mucho desde el rango de edad de los recién nacidos hasta los adolescentes (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Tabla I, ADVERTENCIAS, y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). Debido a las inmaduras vías metabólicas Quibron SR en pacientes pediátricos menores de un año de edad, se requiere especial atención a la selección de dosis y al monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de Quibron SR cuando se prescribe Quibron SR a pacientes pediátricos en este grupo de edad.
Aplicación geriátrica
Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de toxicidad severa de Quibron SR que los pacientes más jóvenes debido a cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos relacionados con el envejecimiento. El aclaramiento de Quibron SR se reduce en pacientes mayores de 60 años, lo que aumenta las concentraciones séricas de quibron SR en respuesta a una velocidad de infusión de SR de quibron dada. La unión a proteínas puede reducirse en los ancianos, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración total de QibuR SR en el suero en forma farmacológicamente activa sin unir. Los pacientes de edad avanzada parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos de Quibron SR que los pacientes más jóvenes incluso después de una sobredosis crónica. Por estas razones, la velocidad máxima de infusión de Quibron SR en pacientes mayores de 60 años normalmente no debe exceder los 17 mg / h a menos que el paciente aún sea sintomático y la concentración de SR en suero en estado estacionario sea <10 mcg / ml ( ver DOSIS Y aplicación). La velocidad de infusión de Quibron SR de más de 17 mg / h debe prescribirse con precaución en los ancianos.
ADVERTENCIAS
Enfermedad simultánea
La teofilina debe usarse con extrema precaución en pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al mayor riesgo de empeoramiento de la condición simultánea
Enfermedad de úlcera activa
Trastornos de la convulsión
Arritmias cardíacas (sin bradiarritmias)
Estados que reducen el aclaramiento de teofilina
Hay varias causas fácilmente identificables de aclaramiento de teofilina reducido. Si la dosis diaria total no se reduce adecuadamente en estos factores de riesgo, puede ocurrir toxicidad teofilina severa y potencialmente mortal. Se deben considerar cuidadosamente las ventajas y los riesgos de usar teofilina y la necesidad de un monitoreo más intensivo de las concentraciones séricas de teofilina en pacientes con los siguientes factores de riesgo
Años
Recién nacidos (término y prematuro)
Niños <1 año
Personas mayores (> 60 años)
Enfermedades simultáneas
Edema pulmonar agudo
Insuficiencia cardíaca <br /> Cor-pulmonale
Fiebre; & ge; 102 ° F durante 24 horas o más; o menores aumentos de temperatura por períodos más largos
Hipotiroidismo
Enfermedad hepática; Cirrosis, hepatitis aguda
Función renal reducida en lactantes <3 meses de edad
Sepsis con falla multiorgánica
Choque
Dejar de fumar
Interacciones farmacológicas
Agregar un medicamento que inhibe el metabolismo de la teofilina (p. Ej. cimetidina, eritromicina, tacrina) o suspender un fármaco concomitante que promueve el metabolismo de la teofilina (p. ej. carbamazepina, rifampicina) (ver PRECAUCIONES: EFECTOS DEL CAMBIO MEDICINAL, Tabla II).
Si hay signos o síntomas de toxicidad teofilina
Si un paciente que recibe teofilina desarrolla náuseas o vómitos, especialmente vómitos repetitivos u otros signos o síntomas que son consistentes con la toxicidad teofilina (incluso si se puede sospechar otra causa), se deben retener dosis adicionales de teofilina y se puede medir una concentración sérica de teofilina inmediatamente. Se debe indicar a los pacientes que no continúen dosificando, lo que causa efectos secundarios, y que retengan las dosis posteriores hasta que los síntomas hayan disminuido, momento en el cual el médico puede decirle al paciente que reanude el medicamento en una dosis más baja (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Pautas de dosificación, Tabla VI).
La dosis aumenta
El aumento de la dosis de teofilina no debe responder al empeoramiento agudo de los síntomas de la enfermedad pulmonar crónica, ya que la teofilina hace poco uso adicional para la beta inhalante en estas circunstancias2 -agonistas selectivos y corticosteroides administrados sistémicamente y aumenta el riesgo de efectos secundarios. La concentración máxima de teofilina en suero en estado estacionario debe medirse antes de aumentar la dosis en respuesta a síntomas crónicos persistentes para determinar si un aumento de la dosis es seguro. Antes de aumentar la dosis de teofilina en función de una concentración sérica baja, el médico debe verificar si la muestra de sangre se ha recibido en un momento apropiado en relación con la dosis y si el paciente ha cumplido con el régimen prescrito (ver PRECAUCIONES, pruebas de laboratorio).
Dado que la tasa de aclaramiento de teofilina puede depender de la dosis (p. Ej. las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar desproporcionadamente al aumento de la dosis), un aumento de la dosis basado en una medición de concentración sérica subterapéutica debe ser conservador. En general, limitar el aumento de la dosis a aproximadamente el 25% de la dosis diaria total anterior reduce el riesgo de un aumento excesivo involuntario en la concentración sérica de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI).
PRECAUCIONES
general
Se debe considerar cuidadosamente los diversos medicamentos que interactúan y las condiciones fisiológicas que pueden cambiar el aclaramiento de teofilina y requerir un ajuste de dosis antes del inicio de la terapia con teofilina, antes de un aumento en la dosis de teofilina y durante el cuidado posterior (ver ADVERTENCIAS). La dosis de teofilina seleccionada al comienzo de la terapia debe ser baja y, si se tolera, aumenta lentamente durante un período de una semana o más, la dosis final se controla mediante las concentraciones séricas de teofilina y la respuesta clínica del paciente (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V).
Monitoreo de las concentraciones séricas de teofilina
Las mediciones de concentración sérica de teofilina están fácilmente disponibles y deben usarse para determinar si la dosis es apropiada. En particular, la concentración sérica de teofilina debe medirse de la siguiente manera:
- Al comienzo de la terapia para controlar el ajuste final de la dosis después de la transición.
- Antes de aumentar la dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que permanece sintomático.
- Siempre que haya signos o síntomas de toxicidad teofilina.
- Cada vez que hay una nueva enfermedad, empeoramiento de una enfermedad crónica o un cambio en el régimen de tratamiento del paciente que puede cambiar el aclaramiento de teofilina (p. Ej., Fiebre> 102 ° F sostenible durante ≥ 24 horas, se agregan o descomponen las hepatitis o medicamentos enumerados en la Tabla II).
Para realizar un aumento de la dosis, la muestra de sangre debe obtenerse en el momento de la concentración máxima esperada de teofilina en suero; 12 horas después de una dosis en estado estacionario (el rango de concentración máxima de teofilina en suero esperado es de entre 5 y 15 mcg / ml). En la mayoría de los pacientes, el estado estacionario se alcanza después de 3 días si no se han pasado por alto las dosis, no se han agregado dosis adicionales y ninguna de las dosis se ha tomado a intervalos desiguales. Uno a través de la concentración (es decir. al final del intervalo de dosificación) no proporciona ninguna información útil adicional y puede conducir a un aumento inadecuado de la dosis, ya que la concentración sérica máxima de teofilina en una formulación con liberación prolongada puede ser dos o más veces mayor que la concentración mínima. Si la muestra de suero se toma más o menos de doce (12) horas después de la dosis, los resultados deben interpretarse con precaución, ya que la concentración puede no reflejar la concentración máxima. Por el contrario, si hay signos o síntomas de toxicidad teofilina, la muestra de suero debe obtenerse lo antes posible, analizarse de inmediato y el resultado debe informarse al médico de inmediato. En pacientes sospechosos de disminución de la unión a proteínas séricas (p. Ej., Cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de teofilina no unida y ajustar la dosis para lograr una concentración no unida de 6-12 mcg / ml. Las concentraciones de teofilina saliva no se pueden usar de manera confiable para ajustar la dosis sin técnicas especiales.
Efectos sobre las pruebas de laboratorio
Como resultado de sus efectos farmacológicos, la teofilina aumenta la glucosa plasmática a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml (de un promedio de 88 mg% a 98 mg%) Ácido úrico (de un promedio de 4 mg / dL a 6 mg / dL) ácidos grasos libres (de un promedio de 451 y # 38; Micro; Eq / L a 800 y micro; Eq / L, Colesterol total (de un promedio de 140 vs 160 mg / dL) HDL (de un promedio de 36 a 50 mg / dL) Relación HDL / LDL (de un promedio de 0.5 a 0.7) y excreción libre de cortisol en la orina (de 44 a 63 mcg / 24 h). La teofilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml también puede reducir temporalmente las concentraciones séricas de tri-yodironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng / dL después de 4 semanas de teofilina)). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente al uso terapéutico potencial de teofilina en pacientes individuales.
Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg / kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg / kg). Los resultados aún están pendientes.
La teofilina estaba en Ames Salmonella in vivo y in vitro Se han estudiado los sistemas de prueba de citogenética, micronúcleos y huevos de hámster chino y no se ha demostrado que sean genotóxicos.
En un estudio de reproducción continua de 14 semanas, parejas de apareamiento teofilina de ratones B6C3F1 en dosis orales de 120, 270 y 500 mg / kg (aprox..0-3.0 veces la dosis humana a mg / m2 - base) insuficiencia de fertilidad, que se debe a una disminución en el número de cachorros vivos por camada, una disminución en el número promedio de camadas por par fértil y un aumento en el período de gestación en la dosis alta, así como una disminución en la proporción de nacimientos vivos en las muestras de cachorros de dosis media y alta.. En estudios de toxicidad de 13 semanas, se administraron ratas teofilina F344 y ratones B6C3F1 en dosis orales de 40-300 mg / kg (aprox..0 veces la dosis humana a mg / m2 base). Se observó toxicidad sistémica en ambas especies a la dosis alta, incluida una disminución en el peso testicular.
Embarazo
Categoría C
La teofilina produjo efectos teratogénicos en estudios en los que se dosificaron ratones, ratas y conejos preñados durante la organogénesis.
En estudios con ratones, una dosis intraperitoneal única fue de 100 mg / kg y superior (aproximadamente igual a la dosis oral máxima recomendada para adultos con mg / m2 - base) durante la organogénesis hasta el paladar hendido y las anomalías digitales. Se observó micromelia, micrognatía, pie de bulto, hematoma subcutáneo, párpados abiertos y embrioletalidad en dosis aproximadamente 2 veces la dosis oral máxima recomendada para adultos en mg / m2 - estar basado.
En un estudio en ratas dosificadas desde la concepción hasta la organogénesis, una dosis oral de 150 mg / kg / día (aproximadamente el doble de la dosis oral máxima recomendada para adultos en mg / m)2 - base) para anomalías digitales. Se observó embrioletalia a una dosis subcutánea de 200 mg / kg / día (aproximadamente 4 veces la dosis oral máxima recomendada para adultos a mg / m2 - base).
En un estudio en el que se administraron conejas preñadas durante la organogénesis, se generó una dosis intravenosa de 60 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces la dosis oral máxima recomendada para adultos en mg / m2 - base), que causó la muerte de una cierva y signos clínicos en otro paladar hendido y fue embriotal. Dosis a partir de 15 mg / kg / día (menor que la dosis oral máxima recomendada para adultos con mg / m2 - base) aumentó la frecuencia de las fluctuaciones esqueléticas.
No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La teofilina solo debe usarse durante el embarazo si el uso potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Lactancia materna
La teofilina se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en los lactantes. La concentración de teofilina en la leche materna corresponde aproximadamente a la concentración sérica materna. Es probable que un bebé que toma 10-20 µg / ml de teofilina por día de leche materna reciba 10-20 mg de teofilina por día. Los efectos secundarios graves en los lactantes son poco probables a menos que la madre tenga concentraciones tóxicas de teofilina sérica.
Uso pediátrico
La teofilina es segura y efectiva para las indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (ver INDICACIONES). La dosis de mantenimiento de teofilina debe seleccionarse con precaución en pacientes pediátricos porque el aclaramiento de teofilina varía ampliamente desde el rango de edad de recién nacido hasta adolescente (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Tabla I, ADVERTENCIAS, y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). Debido a la inmadura de las vías metabólicas de teofilina en bebés menores de un año de edad, se requiere especial atención al seleccionar dosis y monitorear con frecuencia las concentraciones séricas de teofilina cuando se prescribe teofilina a pacientes pediátricos en este grupo de edad.
Aplicación geriátrica
Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de toxicidad severa por teofilina que los pacientes más jóvenes debido a cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos relacionados con el envejecimiento. El aclaramiento de teofilina se produce en adultos mayores sanos (> 60 años) en comparación con los niños adultos sanos. El aclaramiento de teofilina puede reducirse aún más por enfermedades concomitantes que prevalecen en los ancianos, que perjudican aún más el aclaramiento de este medicamento y tienen el potencial de aumentar los niveles séricos y la toxicidad potencial. Estas afecciones incluyen insuficiencia renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad hepática y una mayor prevalencia del uso de ciertos medicamentos (ver PRECAUCIONES: EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL) con el potencial de interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas. La unión a proteínas puede reducirse en los ancianos, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma no unida farmacológicamente activa. Los pacientes de edad avanzada parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos de la teofilina después de una sobredosis crónica que los pacientes más jóvenes. Se requiere una reducción cuidadosa de la dosis y un monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en los ancianos (ver PRECAUCIONES, control de las concentraciones séricas de teofilina, y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). La dosis diaria máxima de teofilina en pacientes mayores de 60 años normalmente no debe exceder los 400 mg / día a menos que el paciente aún sea sintomático y la concentración máxima de teofilina en suero en estado estacionario sea <10 mcg / ml (ver DOSIS Y aplicación). Las dosis de teofilina superiores a 400 mg / d deben prescribirse con precaución en los ancianos.
Resumen
La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata. La teofilina no está sujeta a ninguna eliminación presistémica notable, se distribuye libremente en tejidos libres de grasa y se metaboliza en gran medida en el hígado.
La farmacocinética de teofilina varía ampliamente en pacientes similares y no se puede predecir por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades simultáneas y cambios en la fisiología normal (ver Tabla I) y la administración simultánea de otros medicamentos (ver Tabla II) pueden cambiar significativamente las propiedades farmacocinéticas de la teofilina. Algunos estudios también han informado sobre la variabilidad en el metabolismo dentro del sujeto, especialmente en pacientes con enfermedades agudas. Por lo tanto, se recomienda que las concentraciones séricas de teofilina se midan con frecuencia en pacientes con enfermedades agudas (p. Ej., a intervalos de 24 horas) y periódicamente en pacientes que reciben terapia a largo plazo, p., cada 6-12 meses. Se deben realizar mediciones más frecuentes si hay una enfermedad que puede cambiar significativamente el aclaramiento de teofilina (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).
Tabla I: Media y rango del aclaramiento corporal total y la vida media de la teofilina en relación con la edad y las condiciones fisiológicas cambiadas¶
Características de la población | aclaramiento corporal total * media (rango) y daga; & daga; (ml / kg / min) | Vida media (rango) y daga; & daga; (h) |
Años | ||
Edad posnatal prematura de 3 a 15 días | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
edad postnatal de 25-57 días | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
T erm bebés | ||
edad postnatal 1-2 días | NR y daga; | 25,7 (25-26,5) |
edad postnatal 3-30 semanas | NR † | 11 (6-29) |
Niños | ||
1-4 años | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 años | 1.6 (0.8-2.4) | NR y daga; |
13-15 años | 0.9 (0.48-1.3) | NR y daga; |
16-17 años | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Adultos (16-60 años) de otra manera saludables | ||
Astmatics para no fumadores | 0,65 (0,27-1,03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Personas mayores (> 60 años) | ||
No fumadores con función cardíaca, hepática y renal normal | 0,41 (0,21-0,61) | 9.8 (1.6-18) |
Enfermedad simultánea o cambio de estado fisiológico | ||
Edema pulmonar agudo | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
C0PD-> 60 años, estable | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
No fumadores> 1 año | ||
EPOC con cor pulmonar | 0,48 (0,08-0,88) | NR y daga; |
Fibrosis quística (14-28 años) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fiebre relacionada con enfermedades respiratorias virales agudas (niños de 9 a 15 años) | NR † | 7.0 (1.0-13) |
Enfermedad hepática cirrosis | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
hepatitis aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Colestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Embarazo-1. trimestre | NR y daga; | 8.5 (3.1-13.9) |
2do. trimestre | NR † | 8.8 (3.8-13.8) |
3er. trimestre | NR y daga; | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepsis con falla multiorgánica | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Hipotiroidismo de la enfermedad tiroidea | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertiroidismo | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Para varias poblaciones de pacientes norteamericanos de informes bibliográficos. Se observaron diferentes tasas de eliminación y los requisitos de dosificación resultantes en otras personas. * El aclaramiento elimina por completo el volumen de sangre de teofilina a través del hígado en un minuto. Los valores enumerados generalmente se determinaron a concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml; el aclaramiento puede disminuir y la vida media puede aumentar a concentraciones séricas más altas debido a la farmacocinética no lineal. † y daga; Rango informado o rango estimado (media ± 2 SD) donde no se informa el rango real. † NR = no informado o no en un formato comparable. ** Mediana |
Nota: además de los factores enumerados anteriormente, el aclaramiento de teofilina aumenta y la vida media se reduce con dietas bajas en carbohidratos / proteínas, nutrición parenteral y consumo diario de carne con carbohidratos. Una dieta rica en carbohidratos / baja en proteínas puede reducir el aclaramiento y extender la vida media de la teofilina.
Absorción
La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata. Después de una dosis única de 5 mg / kg en adultos, se puede esperar una concentración sérica máxima promedio de aproximadamente 10 mcg / ml (rango 5-15 mcg / ml) 1-2 horas después de la dosis. La administración conjunta de teofilina con alimentos o antiácidos no causa cambios clínicamente significativos en la absorción de teofilina a partir de formas de dosificación con liberación inmediata.
Distribución
Una vez que la teofilina ingresa al ciclo sistémico, aproximadamente el 40% se une a la proteína plasmática, principalmente a la albúmina. La teofilina sin unir se distribuye por todo el agua del cuerpo, pero está mal distribuida en la grasa del cuerpo. El volumen aparente de distribución de teofilina es de aproximadamente 0,45 L / kg (rango 0,3-0,7 L / kg) en función del peso corporal ideal. La teofilina se libera libremente a través de la placenta, la leche materna y el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las concentraciones de teofilina en saliva se acercan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son confiables para el monitoreo rutinario o terapéutico a menos que se utilicen técnicas especiales. Un aumento en el volumen de distribución de teofilina, principalmente debido a una disminución en la unión a proteínas plasmáticas, ocurre en bebés prematuros, pacientes con cirrosis hepática, azidemia no corregida, ancianos y mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad en las concentraciones séricas totales (unidas + no unidas) de teofilina en el rango terapéutico (10-20 µg / ml) debido al aumento de las concentraciones del fármaco no unido farmacológicamente activo. Del mismo modo, un paciente con unión a teofilina reducida puede tener una concentración subterapéutica total del fármaco, mientras que la concentración no unida farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración sérica completa de teofilina, esto puede conducir a un aumento de dosis innecesario y potencialmente peligroso. En pacientes con unión a proteínas reducida, medir la concentración de teofilina en suero sin unir ofrece un medio más confiable de ajuste de dosis que medir la concentración de teofilina en suero total. En general, las concentraciones de teofilina no unida deben mantenerse en el rango de 6-12 mcg / ml
Metabolismo
Después de la dosificación oral, la teofilina no se somete a ninguna eliminación medible del primer paso. En adultos y niños mayores de un año, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación se realiza por desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina se hidroxila adicionalmente al ácido 1-metilúrico por la xantina oxidasa. Alrededor del 6% de una dosis de teofilina se N-metilato a cafeína. La desmetilación de teofilina a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que el citocromo P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La desmetilación a 1-metilxantina parece ser catalizada por el citocromo P-450 1A2 o un citocromo estrechamente relacionado. Falta la ruta de N-desmetilación en los recién nacidos, mientras que la función de la ruta de hidroxilación es claramente pobre. La actividad de estas rutas aumenta lentamente en un año hasta un nivel máximo.
La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos teofilina con actividad farmacológica. La 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de teofilina y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son <1 mcg / ml. En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, la 3-metilxantina puede acumularse en concentraciones que corresponden a la concentración de teofilina no metabolizada. Las concentraciones de cafeína generalmente no son detectables en adultos, independientemente de la función renal. En los recién nacidos, la cafeína puede acumularse en concentraciones que corresponden a la concentración de teofilina no metabolizada y, por lo tanto, tienen un efecto farmacológico.
Tanto la N-desmetilación como las rutas de hidroxilación de la biotransformación de teofilina son límite de capacidad. Debido a la gran variabilidad intersubjetiva de la tasa de metabolismo de teofilina, Una no linealidad de eliminación puede comenzar en algunos pacientes a concentraciones séricas de teofilina <10 mcg / ml. Porque esta no linealidad conduce a cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de teofilina con cambios en la dosis, es aconsejable, aumentar o disminuir la dosis en pasos pequeños, para lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). No es posible predecir con precisión la dosis dependiente del metabolismo de teofilina en pacientes a priori, sino en pacientes con tasas de aclaramiento iniciales muy altas (p. Ej. las bajas concentraciones séricas de teofilina en estado estacionario a dosis superiores a la media) tienen más probabilidades de causar cambios importantes en la concentración sérica de teofilina en respuesta a los cambios de dosis.
Eliminación
En los recién nacidos, aproximadamente el 50% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. Además de los primeros tres meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. El resto se excreta principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%) en el% de orina). Porque la poca teofilina se excreta sin cambios en la orina y debido a los metabolitos activos de la teofilina (p. Ej., La cafeína, 3-metilxantina) no se acumula a niveles clínicamente significativos incluso en vista de la enfermedad renal en etapa terminal, no es necesario ajustar la dosis de insuficiencia renal en adultos y niños> 3 meses de edad. En contraste, la gran proporción de la dosis de teofilina excretada en la orina como teofilina y cafeína sin cambios en los recién nacidos requiere una reducción cuidadosa de la dosis y un monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en los recién nacidos con insuficiencia renal (ver ADVERTENCIAS).
Concentraciones séricas en estado estacionario
Después de varias dosis de teofilina, el estado estacionario se alcanza en 30-65 horas (40 horas en promedio) en adultos. En estado estacionario, la concentración mínima media esperada en un horario de dosificación con intervalos de 6 horas es aproximadamente el 60% de la concentración máxima media, suponiendo una vida media de teofilina promedio de 8 horas. La diferencia entre las concentraciones máximas y mínimas es mayor en pacientes con un aclaramiento de teofilina más rápido. En pacientes con alto aclaramiento de teofilina y vidas medias de aproximadamente 4-5 horas, como niños de 1 a 9 años, la concentración sérica de teofilina en el seno solo puede ser del 30% del pico con un intervalo de dosificación de 6 horas. En estos pacientes, la formulación de liberación lenta permitiría un intervalo de dosis más largo (8-12 horas) con una diferencia de pico / valle más pequeña.
Resumen
La farmacocinética de Quibron SR es muy diferente en pacientes similares y no se puede predecir por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades simultáneas y cambios en la fisiología normal (ver Tabla I) y la administración simultánea de otros medicamentos (ver Tabla II) cambian significativamente las propiedades farmacocinéticas de Quibron SR. Algunos estudios también han informado la variabilidad en el metabolismo dentro del sujeto, especialmente en pacientes con enfermedades agudas. Por lo tanto, se recomienda que las concentraciones séricas de Quibron SR se midan con frecuencia en pacientes con enfermedades agudas que reciben Quibron SR por vía intravenosa (p.ej., a intervalos de 24 horas). Se deben tomar medidas más frecuentes al comienzo de la terapia y si hay una enfermedad que puede cambiar significativamente el aclaramiento de la SR de la quibra (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).
Tabla l. Media y rango de aclaramiento corporal total y vida media de Quibron SR en relación con la edad y las condiciones fisiológicas cambiadas.¶
Características de la población | Espacio libre total del cuerpo * Promedio (rango) † † (ml / kg / min) | Promedio de vida media (rango) † † (hr) |
Años | ||
Recién nacidos prematuros | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
edad postnatal 3-15 días | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
edad postnatal 25-57 días | NR y daga; | 25,7 (25-26,5) |
Término bebés | ||
edad postnatal 1-2 días | NR y daga; | 11 (6-29) |
edad postnatal 3-30 semanas | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Niños | ||
1-4 años | 1.6 (0.8-2.4) | NR y daga; |
4-12 años | 0.9 (0.48-1.3) | NR y daga; |
13-15 años | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
6-17 años | 0,65 (0,27-1,03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Adultos (16-60 años) por lo demás asmáticos sanos para no fumadores | 0,41 (0,21-0,61) | 9.8 (1.6-18) |
Personas mayores (> 60 años) No fumadores con función cardíaca, hepática y renal normal | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
Enfermedad simultánea o cambio de estado fisiológico | ||
Edema pulmonar agudo | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
EPOC -> 60 años, no fumador estable> 1 año | 0,48 (0,08-0,88) | NR † |
EPOC con fibrosis quística pulmonar (14-28 años) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fiebre relacionada con enfermedad respiratoria viral aguda (niños de 9 a 15 años) | NR y daga; | 7.0 (1.0-13) |
Enfermedad hepática cirrosis | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
hepatitis aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Colestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Embarazo-1. trimestre | NR y daga; | 8.5 (3.1-13.9) |
2do. trimestre | NR † | 8.8 (3.8-13.8) |
3er. trimestre | NR † | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepsis con falla multiorgánica | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Hipotiroidismo de la enfermedad tiroidea | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertiroidismo | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Para varias poblaciones de pacientes norteamericanos de informes bibliográficos. Se observaron diferentes tasas de eliminación y los requisitos de dosificación resultantes en otras personas. <br /> * El aclaramiento borra por completo el volumen de sangre de Quibron SR a través del hígado en un minuto. Los valores enumerados generalmente se determinaron en concentraciones séricas de Qibu SR <20 mcg / ml; el aclaramiento puede disminuir y la vida media puede aumentar a concentraciones séricas más altas debido a la farmacocinética no lineal. † y daga; Rango informado o rango estimado (media ± 2 SD) donde no se informa el rango real. † NR = no informado o no en un formato comparable. ** Mediana |
Nota: Además de los factores enumerados anteriormente, el aclaramiento de Quibron SR aumenta y la vida media se reduce por dietas bajas en carbohidratos / proteínas, nutrición parenteral y el consumo diario de carbohidratos. Una dieta rica en carbohidratos / baja en proteínas puede reducir el aclaramiento y extender la vida media de Quibron SR
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Tan pronto como Quibron SR ingresa al ciclo sistémico, aproximadamente el 40% se une a la proteína plasmática, principalmente a la albúmina. Quibron SR sin consolidar se distribuye por toda el agua del cuerpo, pero está mal distribuido en la grasa del cuerpo. El volumen aparente de distribución de Quibron SR es de aproximadamente 0,45 L / kg (rango 0,3-0,7 L / kg) en función del peso corporal ideal. Quibron SR se libera libremente a través de la placenta, la leche materna y el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las concentraciones de Saliva quibron SR se acercan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son confiables para el monitoreo rutinario o terapéutico a menos que se utilicen técnicas especiales. El volumen de distribución de Quibron SR aumenta, principalmente debido a una disminución en la unión a proteínas plasmáticas, en bebés prematuros, pacientes cirróticos, azidemia no corregida, ancianos y mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad a concentraciones totales (unidas + sin unir) de Quibron SR en el rango terapéutico (10-20 mcg / ml) debido al aumento de las concentraciones del fármaco no unido farmacológicamente activo. Del mismo modo, un paciente con disminución de la unión SR a las carras puede tener una concentración subterapéutica total del fármaco, mientras que la concentración no unida farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración completa de Quibron SR en el suero, esto puede conducir a un aumento de dosis innecesario y potencialmente peligroso. En pacientes con unión a proteínas reducida, medir la concentración sérica de quibron SR sin unir ofrece un medio más confiable de ajuste de dosis que medir la concentración sérica total de quibron SR. En general, las concentraciones de SR de quibron sin unir deben mantenerse en el rango de 6-12 mcg / ml
Metabolismo
En adultos y niños mayores de un año, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación se realiza por desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina se hidroxila adicionalmente al ácido 1-metilúrico por la xantina oxidasa. Alrededor del 6% de una dosis de Quibron SR está N-metilada a cafeína. La desmetilación de Quibron SR a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que el citocromo P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La desmetilación a 1-metilxantina parece ser catalizada por el citocromo P-450 1A2 o un citocromo estrechamente relacionado. Falta la ruta de N-desmetilación en los recién nacidos, mientras que la función de la ruta de hidroxilación es claramente pobre. La actividad de estas rutas aumenta lentamente en un año hasta un nivel máximo.
La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos de la SR de quibras con actividad farmacológica. La 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de Quibron SR y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son <1 mcg / ml. En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, la 3-metilxantina puede acumularse en concentraciones que corresponden a la concentración de Quibron SR no metabolizada. Las concentraciones de cafeína generalmente no son detectables en adultos, independientemente de la función renal. En los recién nacidos, la cafeína puede acumularse en concentraciones que corresponden a la concentración de SR de quibron no metabolizada y, por lo tanto, tienen un efecto farmacológico.
Tanto la N-desmetilación como las rutas de hidroxilación de la biotransformación Quibron SR tienen una capacidad limitada. Debido a la gran variabilidad intersubjetiva de la tasa de metabolismo de Quibron SR, La no linealidad de la eliminación puede comenzar en algunos pacientes con concentraciones séricas de Qibu SR <10 mcg / ml. Porque esta no linealidad conduce a cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de Qibu SR con cambios en la dosis, es aconsejable, aumentar o disminuir la dosis en pasos pequeños ,para lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de quibron SR (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). Una predicción precisa de la dependencia de la dosis del metabolismo Quibron SR en pacientes a priori no es posible, pero pacientes con tasas de aclaramiento iniciales muy altas (es decir., las bajas concentraciones séricas de Qribron SR en estado estacionario a dosis superiores a la media) tienen más probabilidades de causar cambios importantes en los niveles séricos de SR de Quibron en respuesta a los cambios de dosis.
Eliminación
En los recién nacidos, aproximadamente el 50% de la dosis de Quibron SR se excreta sin cambios en la orina. Además de los primeros tres meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de Quibron SR se excreta sin cambios en la orina. El resto se excreta principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%) en el% de orina). Porque el pequeño Quibron SR se excreta sin cambios en la orina y debido a los metabolitos activos de Quibron SR (es decir., La cafeína, 3-metilxantina) no se acumula en valores clínicamente significativos incluso en enfermedades renales en etapa terminal, en adultos y niños no se requiere ajuste de dosis para la insuficiencia renal> 3 meses de edad. En contraste, la gran proporción de la dosis de Quibron SR, que se excreta como Quibron SR sin cambios y cafeína en recién nacidos con función renal reducida en la orina, requiere una reducción cuidadosa de la dosis y un monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de Quibron SR en recién nacidos con función renal reducida ( ver ADVERTENCIAS).
Concentraciones séricas en estado estacionario
En un paciente, quien no ha recibido un Quibron SR en las últimas 24 horas, una dosis de carga de quibron intravenoso SR de 4.6 mg / kg, calculado en base al peso corporal ideal y administrado en promedio durante 30 minutos, generar una concentración sérica máxima después de la distribución de 10 mcg / ml con un rango de 6-16 mcg / ml. En adultos sin humo, El inicio de una infusión constante de SR de quibron intravenoso de 0.4 mg / kg / h después de la dosis de carga conduce a una concentración promedio en estado estacionario de 10 mcg / ml con un rango de 7-26 mcg / ml. La media y el rango de concentraciones séricas en estado estacionario son similar, si el niño promedio (Edad 1 a 9 años) Se administra una dosis de carga de 4. 6 mg / kg de Quibron SR, seguido de una infusión intravenosa constante de 0,8 mg / kg / h. (Ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN.)
Resumen
La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida con liberación inmediata. La teofilina no está sujeta a ninguna eliminación presistémica notable, se distribuye libremente en tejidos libres de grasa y se metaboliza en gran medida en el hígado.
La farmacocinética de teofilina varía ampliamente en pacientes similares y no se puede predecir por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades simultáneas y cambios en la fisiología normal (ver Tabla I) y la administración simultánea de otros medicamentos (ver Tabla II) cambian significativamente las propiedades farmacocinéticas de teofilina. Algunos estudios también han informado sobre la variabilidad en el metabolismo dentro del sujeto, especialmente en pacientes con enfermedades agudas. Por lo tanto, se recomienda que las concentraciones séricas de teofilina se midan con frecuencia en pacientes con enfermedades agudas (p. Ej., a intervalos de 24 horas) y periódicamente en pacientes que reciben terapia a largo plazo, p., cada 6-12 meses. Se deben realizar mediciones más frecuentes si hay una enfermedad que puede cambiar significativamente el aclaramiento de teofilina (ver PRECAUCIONES, pruebas de laboratorio).
Tabla I. Media y rango de aclaramiento corporal total y vida media de teofilina en términos de edad y condiciones fisiológicas cambiadas.¶
características de la población | liberación total del cuerpo * Media (rango)& Daga; & Daga; (ml / kg / min) | Vida media Media (rango)& Daga; & Daga; (hr) |
Años | ||
Bebés prematuros | ||
edad postnatal 3-15 días | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
edad postnatal 25-57 días | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
Término niños pequeños | ||
edad postnatal 1-2 días | NR& Daga; | 25,7 (25-26,5) |
edad postnatal 3-30 semanas | NR† | 11 (6-29) |
Niños | ||
1-4 años | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 años) | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 años | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
6-17 años | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Adultos (16-60 años) | ||
de lo contrario, asmáticos sanos para no fumadores! | 0,65 (0,27-1,03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Personas mayores (> 60 años) | ||
No fumadores con función cardíaca, hepática y renal normal | 0,41 (0,21-0,61) | 9.8 (1.6-18) |
Enfermedad simultánea o cambio de estado fisiológico | ||
Edema pulmonar agudo | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
EPOC> 60 años, no fumador estable> 1 año | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
EPOC con cor-pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR† |
Fibrosis quística (14-28 años) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fiebre relacionada con enfermedades respiratorias virales agudas (niños de 9 a 15 años) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Enfermedad hepática - cirrosis | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
hepatitis aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Colestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Embarazo - 1er. trimestre | NR& Daga; | 8.5 (3.1-13.9) |
2do. trimestre | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3er. trimestre | NR† | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepsis con falla multiorgánica | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Tiroides - hipotiroidismo | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertiroidismo | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Para varias poblaciones de pacientes norteamericanos de informes bibliográficos. Se observaron diferentes tasas de eliminación y los requisitos de dosificación resultantes en otras personas. * El aclaramiento elimina por completo el volumen de sangre de teofilina a través del hígado en un minuto. Los valores enumerados generalmente se determinaron a concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml; el aclaramiento puede disminuir y la vida media puede aumentar a concentraciones séricas más altas debido a la farmacocinética no lineal. † y daga; Área informada o rango estimado (media ± 2 SD) si no se informa el área real. † NR = no informado o no informado en un formato comparable. ** Mediana Nota: Además de los factores enumerados anteriormente, el aclaramiento de teofilina aumenta y la vida media se reduce con dietas bajas en carbohidratos / proteínas, nutrición parenteral y el consumo diario de carne de res con carbón de leña. Una dieta rica en carbohidratos / baja en proteínas puede reducir el aclaramiento y extender la vida media de la teofilina. |
Absorción
La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida con liberación inmediata. Después de una dosis única con liberación inmediata de 5 mg / kg en adultos, se puede esperar una concentración sérica máxima promedio de aproximadamente 10 mcg / ml (rango 5-15 mcg / ml) 1-2 horas después de la dosis. La administración conjunta de teofilina con alimentos o antiácidos no causa cambios clínicamente significativos en la absorción de teofilina a partir de formas de dosificación con liberación inmediata.
Las cápsulas Quibron SR (cápsula anhidra teofilina) ® contienen cientos de perlas recubiertas de teofilina. Cada perla es un sistema de retardo de liberación extendida individual. Después de que las cápsulas se hayan disuelto, estas perlas se liberan y distribuyen en el tracto gastrointestinal, lo que minimiza la probabilidad de altas concentraciones locales de teofilina en cierto punto.
En un estudio de dosis múltiples de 6 días con 18 sujetos (con tasas de aclaramiento de teofilina entre 0.57 y 1.02 ml / kg / min) que había ayunado durante la noche y 2 horas después de la administración matutina, Quibron SR (Cápsula anhidra teofilina) ® una vez al día en una dosis de 1500 mg produjo niveles séricos de teofilina, en el rango entre 5.7 mcg / ml y 22 µg / ml. Los valores medios mínimo y máximo son 11.6 mcg / ml y 18.1 mcg / ml con una diferencia mínima promedio de 6.5 mcg / ml. El porcentaje medio de fluctuación [Cmax - Cmin / Cmin) x 100] es 80%. Un estudio de dosis única de 24 horas mostró un aumento aproximadamente proporcional en los niveles séricos cuando la dosis aumentó de 600 a 1500 mg.
Tomar Quibron SR (cápsula de teofilina anhidra) ® con una comida rica en grasas puede conducir a un aumento significativo en el nivel de suero máximo y el grado de resorción de teofilina en comparación con la administración al ayunar (ver PRECAUCIONES, interacciones con medicamentos / alimentos).
Después de la administración de la dosis única (8 mg / kg) de Quibron SR (cápsula teofilina anhidra) & reg; a 20 sujetos normales que habían ayunado durante la noche y recibieron 2 horas después de la dosis de la mañana, concentraciones séricas máximas de teofilina de 4.8 ± 1.5 (SD) mcg / ml. La cantidad de dosis absorbida fue aproximadamente del 13% después de 3 horas, 31% después de 6 horas, 55% después de 12 horas, 70% después de 16 horas y 88% después de 24 horas. El alcance de la biodisponibilidad de teofilina de Quibron SR (cápsula anhidra de teofilina) ® fue comparable al producto de liberación prolongada de 12 horas más común cuando ambos productos se administraron cada 12 horas.
Distribución
Una vez que la teofilina ingresa al ciclo sistémico, aproximadamente el 40% se une a la proteína plasmática, principalmente a la albúmina. La teofilina sin unir se distribuye por todo el agua del cuerpo, pero está mal distribuida en la grasa del cuerpo. El volumen aparente de distribución de teofilina es de aproximadamente 0,45 L / kg (rango 0,3-0,7 L / kg) en función del peso corporal ideal. La teofilina se libera libremente a través de la placenta, la leche materna y el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las concentraciones de teofilina en saliva se acercan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son confiables para el monitoreo rutinario o terapéutico a menos que se utilicen técnicas especiales. Un aumento en el volumen de distribución de teofilina, principalmente debido a una disminución en la unión a proteínas plasmáticas, ocurre en bebés prematuros, pacientes con cirrosis hepática, azidemia no corregida, ancianos y mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad en las concentraciones séricas totales (unidas + no unidas) de teofilina en el rango terapéutico (10-20 mcg / ml) debido al aumento de las concentraciones del fármaco no unido farmacológicamente activo. Del mismo modo, un paciente con unión a teofilina reducida puede tener una concentración subterapéutica total del fármaco, mientras que la concentración no unida farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración sérica completa de teofilina, esto puede conducir a un aumento de dosis innecesario y potencialmente peligroso. En pacientes con unión a proteínas reducida, medir la concentración de teofilina en suero sin unir ofrece un medio más confiable de ajuste de dosis que medir la concentración de teofilina en suero total. En general, las concentraciones de teofilina no unida deben mantenerse en el rango de 6-12 mcg / ml
Metabolismo
Después de la dosificación oral, la teofilina no se somete a ninguna eliminación medible del primer paso. En adultos y niños mayores de un año, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación se realiza por desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina se hidroxila adicionalmente al ácido 1-metilúrico por la xantina oxidasa. Alrededor del 6% de una dosis de teofilina se N-metilato a cafeína. La desmetilación de teofilina a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que el citocromo P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La desmetilación a 1-metilxantina parece ser catalizada por el citocromo P-450 1A2 o un citocromo estrechamente relacionado. Falta la ruta de N-desmetilación en los recién nacidos, mientras que la función de la ruta de hidroxilación es claramente pobre. La actividad de estas rutas aumenta lentamente en un año hasta un nivel máximo.
La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos teofilina con actividad farmacológica. La 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de teofilina y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son <1 mcg / ml. En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, la 3-metilxantina puede acumularse en concentraciones que corresponden a la concentración de teofilina no metabolizada. Las concentraciones de cafeína generalmente no son detectables en adultos, independientemente de la función renal. En los recién nacidos, la cafeína puede acumularse en concentraciones que corresponden a la concentración de teofilina no metabolizada y, por lo tanto, tienen un efecto farmacológico.
Las capacidades son rutas limitadas de N-desmetilación e hidroxilación de la biotransformación de teofilina. Debido a la gran variabilidad intersubjetiva de la tasa de metabolismo de teofilina, Una no linealidad de eliminación puede comenzar en algunos pacientes a concentraciones séricas de teofilina <10 mcg / ml. Porque esta no linealidad conduce a cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de teofilina con cambios en la dosis, es aconsejable, aumentar o disminuir la dosis en pasos pequeños ,para lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). Una predicción precisa de la dependencia de la dosis del metabolismo de teofilina en pacientes a priori no es posible, pero en pacientes con tasas de aclaramiento iniciales muy altas (p. ej. las bajas concentraciones séricas de teofilina en estado estacionario a dosis superiores a la media) tienen más probabilidades de causar cambios importantes en la concentración sérica de teofilina en respuesta a los cambios de dosis.
Eliminación
En los recién nacidos, aproximadamente el 50% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. Además de los primeros tres meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. El resto se excreta principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%) en el% de orina). Porque la poca teofilina se excreta sin cambios en la orina y debido a los metabolitos activos de la teofilina (p. Ej., La cafeína, 3-metilxantina) no se acumula a niveles clínicamente significativos incluso en vista de la enfermedad renal en etapa terminal, no es necesario ajustar la dosis de insuficiencia renal en adultos y niños> 3 meses de edad. En contraste, la gran proporción de la dosis de teofilina excretada en la orina como teofilina y cafeína sin cambios en los recién nacidos requiere una reducción cuidadosa de la dosis y un monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en los recién nacidos con insuficiencia renal (ver ADVERTENCIAS).
Concentraciones séricas en estado estacionario
Después de varias dosis de teofilina, el estado estacionario se alcanza en 30-65 horas (promedio de 40 horas) en adultos. En estado estacionario, la concentración mínima promedio esperada para un programa de dosificación con intervalos de 6 horas es aproximadamente el 60% de la concentración máxima promedio, con una vida media de teofilina promedio de 8 horas asumidas. La diferencia entre las concentraciones máximas y mínimas es mayor en pacientes con un aclaramiento de teofilina más rápido. En pacientes con alto aclaramiento de teofilina y vidas medias de aproximadamente 4-5 horas, como niños de 1 a 9 años, la concentración sérica de teofilina en el seno solo puede ser del 30% del pico con un intervalo de dosificación de 6 horas. En estos pacientes, la formulación de liberación lenta permitiría un intervalo de dosis más largo (8-12 horas) con una diferencia de pico / valle más pequeña.