Composición:
Usado en tratamiento:
Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 17.03.2022
¡Atención! ¡La información en la página es solo para profesionales médicos! ¡La información se recopila en Fuentes abiertas y puede contener errores significativos! ¡Tenga cuidado y vuelva a verificar toda la información de esta página!
Los 20 mejores medicamentos con los mismos ingredientes:
La filocontina (teofilina) en inyecciones de dextrosa al 5% USP está indicada como un suplemento de agonistas beta-2 selectivos inhalados y corticosteroides administrados sistémicamente para el tratamiento de exacerbaciones agudas de síntomas y obstrucción del flujo de aire reversible en relación con asma y otras enfermedades pulmonares crónicas P.ej Esfisema y bronquitis crónica.
Información general
La concentración de teofilina en el suero en el suero en el pico del estado estacionario es una función de la dosis, el intervalo de dosis y la velocidad de absorción y aclaramiento de teofilina en el paciente individual. Debido a claras diferencias individuales en la tasa de aclaramiento de teofilina, la dosis requerida para lograr una concentración máxima de teofilina en suero en el rango de 10-20 µg / ml varía cuatro veces en pacientes similares si no se conocen factores que cambien el aclaramiento de teofilina (p. Ej., 400-1600 mg / día en adultos <60 años y 10-36 mg / kg / día en niños de 1 a 9 años). Para una población dada, no existe una dosis única de teofilina que proporcione concentraciones séricas seguras y efectivas para todos los pacientes. La administración de la dosis media de teofilina requerida para lograr la concentración terapéutica de teofilina sérica en una población particular puede conducir a concentraciones de teofilina sérica subterapéuticas o potencialmente tóxicas en pacientes individuales. Por ejemplo, a una dosis de 900 mg / d en adultos <60 años o 22 mg / kg / d en niños de 1 a 9 años, la concentración de teofilina en suero-pico-suero en estado estacionario se convierte en <10 mcg / ml en aproximadamente el 30% de los pacientes, 10-20 mcg / ml en aproximadamente 50% y 20-30 mcg / ml en aproximadamente el 20% de los pacientes. la dosis de teofilina debe individualizarse en función de las mediciones de la concentración sérica máxima de teofilina para lograr una dosis que ofrezca el máximo uso potencial con un riesgo mínimo de efectos secundarios.
Los efectos secundarios temporales similares a la cafeína y las concentraciones séricas excesivas en metabolizadores lentos se pueden evitar en la mayoría de los pacientes comenzando con una dosis suficientemente baja y aumentando lentamente la dosis cuando se clasifica como clínicamente indicado (ver Tabla V). Los aumentos de dosis solo deben realizarse si la dosis anterior es bien tolerada y a intervalos de no menos de 3 días para que las concentraciones séricas de teofilina alcancen el nuevo estado estacionario. La dosis debe ajustarse mediante la medición de la concentración sérica de teofilina (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). Los proveedores de atención médica deben indicar a los pacientes y cuidadores que detengan cualquier dosis que cause efectos secundarios, retengan el medicamento hasta que estos síntomas desaparezcan y luego continúen la terapia con una dosis más baja y tolerada previamente (ver ADVERTENCIAS).
Si los síntomas del paciente están bien controlados, no hay efectos secundarios obvios y ningún factor intermedio puede cambiar la necesidad de dosificar (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES), las concentraciones séricas de teofilina deben controlarse cada 6 meses para niños de rápido crecimiento y a intervalos anuales para todos los demás. En pacientes con enfermedades agudas, las concentraciones séricas de teofilina deben controlarse a intervalos frecuentes, p. cada 24 horas.
La teofilina está mal distribuida en la grasa corporal, por lo que la dosis de mg / kg debe calcularse en función del peso corporal ideal.
La Tabla V contiene el esquema de titulación de dosis de teofilina, que se recomienda para pacientes de diferentes edades y circunstancias clínicas. La Tabla VI contiene recomendaciones para ajustar la dosis de teofilina en función de las concentraciones séricas de teofilina. La aplicación de estas recomendaciones de dosis generales a pacientes individuales debe tener en cuenta las características clínicas únicas de cada paciente. En general, estas recomendaciones deberían servir como límite en los ajustes de dosis para reducir el riesgo de eventos adversos potencialmente graves asociados con aumentos agudos inesperados en los niveles séricos de teofilina.
Tabla V: Iniciación y valoración de la dosis (como teofilina anhidra).*
A. Bebés <1 año de edad.
1). Dosis inicial.
- Bebés prematuros :
- <24 días de edad postnatal; 1.0 mg / kg cada 12 horas
- & ge; 24 días de edad posparto; 1,5 mg / kg cada 12 horas </ ol>
- Bebés y niños pequeños a tiempo completo hasta 52 semanas:
- dosis total diaria (mg) = [(0.2 x edad en semanas) +5.0] x (kg de peso corporal).
- hasta la edad de 26 semanas; divida la dosis en 3 cantidades iguales, que se administran cada 8 horas.
- > 26 semanas de edad; divida la dosis en 4 cantidades iguales, que se administran cada 6 horas.
2do. Dosis final.
Establezca para mantener una concentración máxima de 5-10 mcg / ml en el suero-suero-teofilina en estado estacionario en recién nacidos y 10-15 mcg / ml en bebés mayores (ver Tabla VI). Porque el tiempo requerido para alcanzar el estado estacionario es una función de la vida media teofilina, puede tomar hasta 5 días, para lograr un estado estable en un bebé prematuro, mientras que en un bebé de 6 meses sin otros factores de riesgo de aclaramiento deteriorado en ausencia de una dosis de estrés, solo se pueden requerir 2-3 días. Si se obtiene una concentración sérica de teofilina antes de alcanzar el estado estacionario, la dosis de mantenimiento no debe aumentarse, incluso si la concentración sérica de teofilina <10 mcg / ml .
B. Niños (1-15 años) y adultos (16-60 años) sin factores de riesgo para un aclaramiento alterado.
C. Pacientes con factores de riesgo Para el aclaramiento deteriorado, los ancianos (> 60 años) y aquellos en quienes no es posible tener concentraciones séricas de teofilina
para monitorearEn niños de 1 a 15 años, la dosis final de teofilina no debe exceder los 16 mg / kg / día hasta un máximo de 400 mg / día si existen factores de riesgo para reducir el aclaramiento de teofilina (ver ADVERTENCIAS) o si no es posible controlar las concentraciones séricas de teofilina.
En adolescentes y ge; 16 años y adultos, incluidos los ancianos, no deben exceder la dosis final de teofilina 400 mg / día cuando existen factores de riesgo para reducir el aclaramiento de teofilina (ver ADVERTENCIAS) o si no es posible controlar las concentraciones séricas de teofilina.
D. Dosis de estrés para broncodilatación aguda
Un agonista beta-2 selectivo inhalado solo o en combinación con un corticosteroide administrado sistémicamente es el tratamiento más efectivo para las exacerbaciones agudas de obstrucción respiratoria reversible. La teofilina es un broncodilatador relativamente débil, es menos efectivo que un agonista beta-2 selectivo inhalado y no ofrece ningún beneficio adicional en el tratamiento del broncoespasmo agudo. Si un agonista beta inhalado o parenteral no está disponible, se puede usar una dosis de carga de una teofilina oral que se libera inmediatamente como medida temporal. Una dosis única de 5 mg / kg de teofilina en un paciente que no ha recibido teofilina en las últimas 24 horas conduce a una concentración sérica máxima promedio de teofilina de 10 mcg / ml (rango 5-15 mcg / ml). Si la dosis de teofilina se continúa más allá de la dosis de estrés, se deben usar las pautas en las secciones A.1.B., B.3 o C., arriba, y controlar la concentración de teofilina en suero a intervalos de 24 horas para ajustar el final dosis.
* Los pacientes con un metabolismo más rápido, clínicamente identificados por un requisito de dosis superior al promedio, deben recibir una dosis más pequeña con mayor frecuencia antes de la siguiente dosis para prevenir los síntomas de avance resultantes de bajas concentraciones mínimas. Una formulación de liberación lenta absorbida de manera confiable reduce las fluctuaciones y permite intervalos de dosificación más largos.
Tabla VI: Ajuste de dosis después de la concentración sérica de teofilina
Paso de titulación Niños <45 kg Niños> 45 kg y adultos 1). Dosis inicial 12-14 mg / kg / día hasta un máximo de 300 mg / día dividido Q4-6 horas * 300 mg / día dividido Q6-8 horas * 2do. Después de 3 días si se tolera, aumente la dosis a: 16 mg / kg / día dividido hasta un máximo de 400 mg / día Q4-6 horas * 400 mg / día dividido Q6-8 horas * 3er. Después de 3 días más si se tolera, aumente la dosis a: 20 mg / kg / día dividido hasta un máximo de O f 600 mg / día Q4-6 horas * 600 mg / día dividido Q6-8 horas * Concentración sérica máxima Ajuste de dosis <9.9 mcg / ml Si no se verifican los síntomas y se tolera la dosis actual, aumente la dosis en un 25%. Verifique nuevamente la concentración sérica después de tres días para un mayor ajuste de la dosis. 10 a 14,9 mcg / ml Si se verifican los síntomas y se tolera la dosis actual, mantenga la dosis y verifique nuevamente la concentración sérica a intervalos de 6 a 12 meses.¶ Si los síntomas no se verifican y se tolera la dosis actual, debe agregar medicamentos adicionales al régimen de tratamiento. 15-19.9 mcg / ml Considere una reducción de la dosis del 10% para garantizar un mayor margen de seguridad, incluso si se tolera la dosis actual y para ; 20-24.9 mcg / ml Dosis de caída del 25% incluso si no hay efectos secundarios. Verifique nuevamente la concentración sérica después de 3 días para controlar el ajuste adicional de la dosis. 25-30 mcg / ml omita la siguiente dosis y reduzca las dosis posteriores en al menos un 25%, incluso si no hay efectos secundarios. Verifique nuevamente la concentración sérica después de 3 días para controlar el ajuste adicional de la dosis. Si es sintomático, verifique si está indicada una sobredosis (consulte las recomendaciones para ver crónicas TRADUCCIÓN). > 30 mcg / ml sobredosis como se indica Treat (ver recomendaciones para sobredosis crónica). Si luego se reanuda la teofilina, reduzca la dosis al menos en un 50% y verifique nuevamente la concentración sérica después de 3 días para controlar el ajuste adicional de la dosis. & para; La reducción de la dosis y / o la medición de la concentración sérica de teofilina se indican cuando se producen efectos secundarios, anomalías fisiológicas que pueden reducir el aclaramiento de teofilina (p. Ej. fiebre persistente) o un medicamento que interactúa, admite o detiene con teofilina (ver ADVERTENCIAS).
Estas soluciones son solo para uso intravenoso.
Consideraciones generales
La concentración de filocontina sérica en estado estacionario (teofilina) es una función de la velocidad de infusión y la velocidad del aclaramiento de filocontina (teofilina) en el paciente individual. Debido a claras diferencias individuales en la tasa de eliminación de filocontina (teofilina), la dosis requerida para lograr la filocontina sérica (teofilina) - concentración en el rango de 10-20 µg / ml varía cuatro veces en pacientes similares, si no se conocen factores que cambian la filocontina (teofila. Para una población dada, no existe una dosis única de filocontina (teofilina) que proporcione concentraciones séricas seguras y efectivas para todos los pacientes. La administración de la dosis media de filocontina (teofilina), que es necesaria para lograr una concentración terapéutica de filocontina sérica (teofilina) en una determinada población, puede conducir a concentraciones séricas de filocontina (teofilina) subterapéuticas o potencialmente tóxicas en pacientes individuales. la dosis de filocontina (teofilina) debe individualizarse sobre la base de suerofillocontina (teofilina), mediciones de concentración para lograr una dosis que ofrezca el máximo uso potencial con un riesgo mínimo de efectos secundarios.
Si se usa filocontina (teofilina) como broncodilatador agudo, el objetivo de mantener una concentración sérica terapéutica se logra mejor con una dosis de carga intravenosa. Debido a la rápida distribución en fluidos corporales, la concentración sérica (C) obtenida de una dosis de carga inicial (LD) está relacionada principalmente con el volumen de distribución (V), el espacio aparente en el que el fármaco difunde:
C = LD / V
Si se supone un volumen promedio de distribución de aproximadamente 0.5 L / kg (el rango real es de 0.3 a 0.7 L / kg) cada mg / kg (Peso corporal ideal) conduce a filocontina (teofilina) que se administra como una dosis de carga durante 30 minutos es un aumento promedio de la filocontina sérica (teofilina) -
Por lo tanto, en un paciente, que no ha sido filocontina en las últimas 24 horas (Teofilina) ha recibido, una dosis de carga de filocontina intravenosa (Teofilina) de 4,6 mg / kg, calculado en función del peso corporal ideal y administrado en promedio durante 30 minutos, generar una concentración sérica máxima después de la distribución de 10 mcg / ml con un rango de 6-16 mcg / ml. Si con el paciente, la ya phyllocontin (Teofilina) ha recibido, Se requiere una dosis de carga, una estimación de la concentración sérica basada en el historial médico no es confiable y se indica una determinación inmediata del nivel sérico. La dosis de carga se puede determinar de la siguiente manera:
D = (C-Medido C deseado) (V)
Donde D es la dosis de carga, C es la concentración sérica de filocontina (teofilina) y V es el volumen de distribución. Se puede suponer que el volumen medio de distribución es de 0.5 L / kg y la concentración sérica deseada debe ser conservadora (P.ej 10 mcg / ml) para permitir la variabilidad en el volumen de distribución. No se debe administrar una dosis de carga antes de recibir la concentración sérica de filocontina (teofilina) si el paciente ha recibido filocontina (teofilina) en las últimas 24 horas.
Se puede usar una concentración sérica que se obtiene 30 minutos después de una dosis de carga intravenosa cuando se completa la distribución para evaluar la necesidad y el tamaño de las dosis de carga posteriores, si está clínicamente indicado, y para guiar la continuación de la terapia. Tan pronto como se haya alcanzado una concentración sérica de 10 a 15 µg / ml utilizando una (s) lado (s), se inicia una infusión intravenosa constante. La tasa de administración se basa en parámetros farmacocinéticos medios para la población y se calcula para lograr una concentración sérica objetivo de 10 mcg / ml (ver Tabla V). Por ejemplo, para adultos no fumadores, Introducción de una filocontina intravenosa constante (Teofilina) La infusión de 0.4 mg / kg / h después de que se haya completado la dosis de carga conduce en promedio a una concentración en estado estacionario de 10 mcg / ml con un rango de 7-26 mcg / ml. La media y el rango de concentraciones séricas en estado estacionario son similares, si el niño promedio (Edad 1 a 9 años) Se administra una dosis de carga de 4. 6 mg / kg de filocontina (teofilina) seguido de una infusión intravenosa constante de 0,8 mg / kg / h. Dado que existe una gran variabilidad entre pacientes en el aclaramiento de filocontina (teofilina), las concentraciones séricas aumentan o disminuyen si el aclaramiento del paciente difiere significativamente del valor medio de población utilizado para calcular la velocidad de infusión inicial. Por lo tanto, se debe administrar una segunda concentración sérica una vida media esperada después del inicio de la infusión constante (p.ej., aproximadamente 4 horas para niños de 1 a 9 años y 8 horas para no fumadores; ver Tabla I para la vida media esperada en poblaciones de pacientes adicionales) para determinar si la concentración se acumula o disminuye a partir de la dosis posterior a la carga. Si el nivel disminuye debido al aclaramiento superior al promedio, se puede administrar una dosis de carga adicional y / o aumentar la velocidad de infusión. En contraste, si la segunda muestra está en un nivel superior, Se puede suponer una acumulación del fármaco y la velocidad de infusión se debe reducir antes de que la concentración exceda los 20 mcg / ml. Se recibirá una muestra adicional de 12 a 24 horas después para determinar si se requieren ajustes adicionales, y luego a intervalos de 24 horas para adaptarse a los cambios si ocurren. Este método empírico, que se basa en parámetros farmacocinéticos medios, evita grandes fluctuaciones en la concentración sérica durante la fase más crítica del curso del paciente.
En pacientes con disfunción pulmonar, cardíaca o disfunción hepática o en medicamentos para el tostado que reducen significativamente el aclaramiento de filocontina (teofilina) (P.ej Cimetidina), la velocidad de infusión inicial de filocontina (teofilina) no debe exceder los 17 mg / h a menos que las concentraciones séricas puedan controlarse cada 24 horas. Estos pacientes pueden necesitar 5 días antes de alcanzar el estado estacionario.
La filocontina (teofilina) está mal distribuida en la grasa corporal, por lo que la dosis de mg / kg debe calcularse en función del peso corporal ideal. Tabla V contiene filocontina inicial (teofilina): tasas de infusión después de una dosis de estrés adecuada, que se recomienda para pacientes en diferentes grupos de edad y en circunstancias clínicas. Tabla VI contiene recomendaciones para el ajuste final de la dosis de filocontina (teofilina) basado en las concentraciones séricas de filocontina (teofilina). La aplicación de estas recomendaciones de dosis generales a pacientes individuales debe tener en cuenta las características clínicas únicas de cada paciente. En general, estas recomendaciones deberían servir como límite en los ajustes de dosis para reducir el riesgo de eventos adversos potencialmente graves asociados con aumentos agudos inesperados en la concentración sérica de filocontina (teofilina).
Tabla V. Tasas iniciales de infusión de filocontina (teofilina) después de una dosis de carga adecuada.
tr>
Población de pacientes | Años | velocidad de infusión de filocontina (teofilina) (mg / kg / h) * † |
Recién nacidos | Edad postnatal hasta 24 días | 1 mg / kg q12h / ‡ |
edad postnatal mayor de 24 días | 1,5 mg / kg q12h / y daga; | |
Niños pequeños | 6-52 somos viejos | mg / kg / h = (0.008) (edad en semanas) + 0.21 |
Niños pequeños | 1-9 años | 0.8 |
Niños mayores | 9-12 años | 0.7 |
Adolescentes o marihuana | 12-16 años | 0.7 |
Jóvenes | 12-16 años | 0.5§ |
Adultos (de lo contrario, no fumadores sanos) | 16-60 años | 0.4 y secta; |
Pacientes de edad avanzada Descompensación cardíaca, pulmonar, disfunción hepática, sepsis con insuficiencia multiorgánica o shock | > 60 años | 0.3¶ 0.2 y párr |
* para lograr una concentración objetivo de 10 mcg / ml. Aminofilina = filocontina (teofilina) / 0.8. Use el peso corporal ideal para pacientes con sobrepeso. † Se puede requerir una dosis inicial más baja para los pacientes que reciben otros medicamentos que reducen el aclaramiento de filocontina (teofilina) (p.ej., Cimetidina). ‡ para lograr una concentración objetivo de 7.5 mcg / ml para la apnea neonatal. § 900 mg / día No exceda, a menos que el nivel sérico indique la necesidad de una dosis mayor. & para; No exceda los 400 mg / día a menos que el nivel sérico indique la necesidad de una dosis mayor. |
Tabla VI. Ajuste de la dosis final teniendo en cuenta la concentración sérica de filocontina (teofilina).
Concentración sérica máxima | Ajuste de dosis |
<9.9 mcg / ml | Si no se verifican los síntomas y se tolera la dosis actual, aumente la velocidad de infusión en un 25%. Verifique la concentración sérica después de 12 horas en pacientes pediátricos y 24 horas en adultos para un ajuste adicional de la dosis. |
10 bis 14.9 mcg / mL | wenn die Symptome kontrolliert und die aktuelle Dosierung toleriert Wird, halten Sie die infusionsrate aufrecht und überprüfen Sie die serumkonzentration im Abstand von 24 Stunden erneut.¶ Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, sollten Sie zusätzliche Medikamente zum Behandlungsschema hinzufügen. |
15-19.9 mcg / m L | Berücksichtigen Sie eine Verringerung der infusionsrate um 10%, um eine größere Sicherheitsspanne zu gewährleisten, selbst wenn die aktuelle Dosierung toleriert wird.¶ |
20-24.9 mcg / m L | infusionsrate um 25% Senken, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
25-30 mcg / mL | stoppen Sie die infusion für 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen Und verringern Sie die nachfolgende infusionsrate um mindestens 25%, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. Wenn symptomatisch, stoppen Sie die infusion und prüfen Sie, ob eine überdosierung angezeigt ist (siehe Empfehlungen für Chronische Überdosierung). |
> 30 mc g/mL | Stoppen Sie die infusion und Behandlung von überdosierung wie angegeben (siehe Empfehlungen für Chronische Überdosierung). Wenn Phyllocontin (Theophyllin) anschließend wieder aufgenommen wird, verringern Sie die infusionsrate um mindestens 50% und überprüfen Sie die serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
& para; Dosisreduktion und / oder serumphyllocontin (Theophyllin) die Konzentrationsmessung ist angezeigt, wenn Nebenwirkungen auftreten, physiologische Anomalien, die Die phyllocontin-clearance (Theophyllin) verringern können (e.g., anhaltendes Fieber) oder ein Arzneimittel, das mit Phyllocontin (Theophyllin) interagiert, zugegeben oder abgesetzt wird (siehe WARNHINWEISE). |
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung, wenn Lösung und Behälter dies zulassen, visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden.
Allgemeine Hinweise
Phyllocontin (Theophyllin) (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ®, wie andere extended-release-Theophyllin-Produkte, ist für Patienten mit relativ kontinuierlichen oder wiederkehrenden Symptomen gedacht, die therapeutische Serumspiegel von Theophyllin aufrechterhalten müssen. Es ist nicht für Patienten mit einer akuten episode von Bronchospasmus (verbunden mit asthma, chronischer bronchitis oder Emphysem) bestimmt. Solche Patienten erfordern eine schnelle Linderung der Symptome und sollten mit einem sofort freisetzenden oder intravenösen theophyllinpräparat (oder anderen Bronchodilatatoren) und nicht mit Produkten mit verlängerter Freisetzung behandelt werden.
Patienten, die Theophyllin mit einer normalen oder langsamen rate metabolisieren, sind vernünftige Kandidaten für die einmal tägliche Dosierung mit Phyllocontin (Theophyllin) (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ®. Patienten, die Theophyllin schnell metabolisieren (e.g., die Jungen, Raucher und einige Nichtraucher Erwachsene) und die am Ende eines dosierungsintervalls wiederholt Symptome haben, erfordern entweder erhöhte Dosen, die einmal täglich oder vorzugsweise verabreicht werden, werden wahrscheinlich besser durch einen Zeitplan der zweimal täglichen Dosierung kontrolliert. Patienten, die erhöhte Tagesdosen benötigen, weisen mit größerer Wahrscheinlichkeit relativ große peak-Trog-Unterschiede auf und können Kandidaten für eine zweimal tägliche Dosierung mit Phyllocontin (Theophyllin) (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® sein;.
Die Patienten sollten angewiesen werden, dieses Medikament jeden morgen ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen und die verschriebene Dosis nicht zu überschreiten.
Jüngste Studien legen nahe, dass die Dosierung von theophyllinprodukten mit verlängerter Freisetzung nachts (nach dem Abendessen) zu serumkonzentrationen von Theophyllin führt, die nicht mit denen identisch sind, die während der wachzeiten aufgezeichnet wurden, und durch frühe Trog-und verzögerte Spitzenwerte gekennzeichnet sein können. Dies scheint unabhängig davon aufzutreten, ob das Arzneimittel als Produkt mit sofortiger Freisetzung, verlängerter Freisetzung oder intravenöser Verabreichung verabreicht wird. Um dieses Phänomen zu vermeiden, wenn zwei Dosen pro Tag verschrieben werden, wird empfohlen, die zweite Dosis 10 bis 12 Stunden nach der morgendosis und vor dem Abendessen zu verabreichen.
Nahrung und Haltung können zusammen mit Veränderungen im Zusammenhang mit dem zirkadianen Rhythmus die Absorptions-und/oder clearance-rate von Theophyllin aus nachts verabreichten Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung beeinflussen. Die genaue Beziehung dieser und anderer Faktoren zu nächtlichen serumkonzentrationen und die klinische Bedeutung solcher Befunde erfordern zusätzliche Studien. Daher wird nicht empfohlen, dass
Phyllocontin (Theophyllin) (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® (bei Verwendung als einmal täglich Produkt) in der Nacht verabreicht werden.
Patienten, die eine relativ hohe Dosis von Theophyllin benötigen (D. H. eine Dosis von 900 mg oder 13 mg/kg, je nachdem, was weniger ist), sollten Phyllocontin nicht einnehmen (Theophyllin) (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® weniger als 1 Stunde vor einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt, da dies zu einem signifikanten Anstieg des spitzenserumspiegels und des resorptionsgrades von Theophyllin im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand führen kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln/Lebensmitteln).
Die steady-state-peak-serum-theophyllinkonzentration im serum ist eine Funktion der Dosis, des dosierungsintervalls und der Geschwindigkeit der theophyllinabsorption und-clearance bei dem einzelnen Patienten. Aufgrund deutlicher individueller Unterschiede in der Theophyllin-clearance-rate variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine maximale serum-Theophyllin-Konzentration im Bereich von 10-20 µg/mL zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten vierfach, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Theophyllin-clearance verändern (e.g., 400-1600 mg/Tag bei Erwachsenen < 60 Jahre alt und 10-36 mg / kg / Tag bei Kindern 1-9 Jahre alt). Für eine gegebene population gibt es keine einzelne theophyllindosis, die sowohl sichere als auch wirksame serumkonzentrationen für alle Patienten liefert. Die Verabreichung der medianen theophyllindosis, die erforderlich ist, um eine therapeutische serum-Theophyllin-Konzentration in einer bestimmten population zu erreichen, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen serum-Theophyllin-Konzentrationen führen. Zum Beispiel bei einer Dosis von 900 mg / Tag bei Erwachsenen < 60 Jahre oder 22 mg / kg / Tag bei Kindern 1-9 Jahre, die steady-state-peak-serum-Theophyllin-Konzentration wird < 10 mcg / mL bei etwa 30% der Patienten, 10-20 mcg / mL bei etwa 50% und 20-30 mcg/mL bei etwa 20% der Patienten. die Dosis von Theophyllin muss auf der Grundlage von Messungen der Peak-serum-Theophyllin-Konzentration individualisiert werden, um eine Dosis zu erreichen, die einen maximalen potenziellen nutzen bei minimalem Risiko für Nebenwirkungen bietet.
Vorübergehende koffeinähnliche Nebenwirkungen und übermäßige serumkonzentrationen in langsamen metabolisierern können bei den meisten Patienten vermieden werden, indem mit einer ausreichend niedrigen Dosis begonnen und die Dosis, wenn Sie als klinisch indiziert eingestuft wird, in kleinen Schritten langsam erhöht wird (Siehe Tabelle V). Dosiserhöhungen sollten nur vorgenommen werden, wenn die Vorherige Dosierung gut vertragen ist und in Abständen von nicht weniger als 3 Tagen, damit die serum-theophyllinkonzentrationen den neuen stationären Zustand erreichen. Die Dosisanpassung sollte durch serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung erfolgen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle VI). Gesundheitsdienstleister sollten Patienten und Pflegepersonen anweisen, jede Dosierung, die Nebenwirkungen verursacht, abzubrechen, das Medikament zurückzuhalten, bis diese Symptome verschwunden sind, und dann die Therapie in einer niedrigeren, zuvor tolerierten Dosierung fortzusetzen (siehe WARNHINWEISE).
Wenn die Symptome des Patienten gut kontrolliert sind, keine offensichtlichen Nebenwirkungen auftreten und keine dazwischenliegenden Faktoren den dosierungsbedarf verändern können (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN), sollten die serum-theophyllinkonzentrationen in Abständen von 6 Monaten für schnell wachsende Kinder und in jährlichen Abständen für alle anderen überwacht werden. Bei akut Kranken Patienten sollten die serum-Theophyllin-Konzentrationen in häufigen Abständen, Z. B. alle 24 Stunden, überwacht werden.
Theophyllin verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte mg / kg Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden. Tabelle V enthält das Theophyllin-dosistitrationsschema, das für Patienten in verschiedenen Altersgruppen und unter klinischen Umständen empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen zur Anpassung der Theophyllin-Dosierung auf der Grundlage der serum-Theophyllin-Konzentrationen. die Anwendung dieser Allgemeinen dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwarteten starken Erhöhungen der serum-theophyllinkonzentration zu verringern.
Tabelle V. Dosierung Initiierung und titration (als wasserfreies Theophyllin).*
A. Kinder (12-15 Jahre) und Erwachsene (16-60 Jahre) ohne Risikofaktoren für eine beeinträchtigte clearance. | ||
Titrationsschritt | Kinder < 45 kg | Kinder > 45 kg und Erwachsene |
1. Anfangsdosis | 12-14 mg / kg / Tag bis maximal 300 mg/Tag geteilt Q 24 Stunden* | 300-400 mg / Tag1 geteilt Q 24 Stunden* |
2. Nach 3 Tagen, wenn toleriert, Dosis erhöhen auf: | 16 mg/kg/Tag bis zu einem maximum von 400 mg/Tag geteilt durch 24 Stunden * | 400-600 mg / Tag1 geteilt Durch 24 Stunden* |
3. Nach 3 weiteren Tagen, bei Verträglichkeit und bei Bedarf, Dosis erhöhen auf: | 20 mg/kg/Tag bis zu maximal 600 mg/Tag geteilt Durch 24 Stunden* | Wie bei allen theophyllinprodukten sollten Dosen über 600 mg entsprechend dem Blutspiegel titriert werden (siehe Tabelle VI) |
1 Wenn koffeinähnlich Nebenwirkungen treten auf, dann sollte eine niedrigere Dosis in Betracht gezogen und die Dosis langsamer titriert werden (siehe Nebenwirkungen). |
B. Patienten mit Risikofaktoren für eine gestörte clearance, ältere Menschen (> 60 Jahre), und diejenigen, bei denen es nicht möglich ist, die serum-Theophyllin-Konzentrationen zu überwachen:
Bei Kindern im Alter von 12-15 Jahren sollte die endgültige theophyllindosis 16 mg/kg/Tag bis zu einem maximum von 400 mg/Tag bei vorliegen von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-clearance nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die serum-theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
Bei Jugendlichen & ge; 16 Jahren und Erwachsenen, einschließlich älterer Menschen, sollte die endgültige theophyllindosis 400 mg/Tag bei vorliegen von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-clearance nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die serum-theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
* Patienten mit schnellerem Stoffwechsel, klinisch identifiziert durch überdurchschnittliche dosisanforderungen, sollten vor der nächsten Dosis häufiger eine kleinere Dosis erhalten, um durchbruchsymptome zu verhindern, die sich aus niedrigen trogkonzentrationen ergeben. Eine zuverlässig absorbierte slow-release-Formulierung verringert Schwankungen und ermöglicht längere dosierintervalle.
Tabelle VI. Dosisanpassung nach serum-Theophyllin-Konzentration.
Maximale Serumkonzentration | Dosisanpassung |
< 9.9 mcg / mL | Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, erhöhen Sie die Dosis um 25%. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach drei Tagen zur weiteren Dosisanpassung erneut. |
10-14.9 mcg / mL | wenn die Symptome kontrolliert und die aktuelle Dosierung toleriert Wird, halten Sie die Dosis aufrecht und überprüfen Sie die serumkonzentration im Abstand von 6-12 Monaten erneut. & para; Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, sollten Sie zusätzliche Medikamente zum Behandlungsschema hinzufügen. |
15-19.9 mcg / mL | Erwägen Sie eine Dosisreduktion von 10%, um eine größere Sicherheitsspanne zu gewährleisten, selbst wenn die derzeitige Dosierung toleriert wird.¶ |
20-24.9 mcg / mL | Dosis um 25% Senken, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
25-30 mcg / mL | nächste Dosis Überspringen und nachfolgende Dosen um mindestens 25% verringern, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. Wenn symptomatisch, prüfen Sie, ob eine überdosierungsbehandlung angezeigt ist (siehe Empfehlungen für chronische überdosierung). |
> 30 mcg / mL | überdosierung wie angegeben Behandeln (siehe Empfehlungen für chronische überdosierung). Wenn Theophyllin anschließend wieder aufgenommen wird, verringern Sie die Dosis um mindestens 50% und überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
& para; Dosisreduktion und / oder serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung ist angezeigt, wenn Nebenwirkungen auftreten, physiologische Anomalien, die die Theophyllin-clearance verringern können (e.g. anhaltendes Fieber) oder ein Arzneimittel, das mit Theophyllin interagiert, zugegeben oder abgesetzt wird (siehe WARNHINWEISE). |
Filocontina (teofilina) Elixir está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la teofilina u otros componentes del producto.
La filocontina (teofilina) en inyecciones de dextrosa al 5% USP está contraindicada en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la filocontina (teofilina) u otros componentes del producto.
Las soluciones que contienen dextrosa pueden estar contraindicadas en pacientes con alergia conocida al maíz o los productos de maíz.
La filocontina (teofilina) (cápsula anhidra de teofilina) ® está contraindicada en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la teofilina u otros componentes del producto.
ADVERTENCIAS
Enfermedad simultánea
La teofilina debe usarse con extrema precaución en pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al mayor riesgo de empeoramiento de la condición simultánea
Enfermedad de úlcera activa
Trastornos de la convulsión
Arritmias cardíacas (sin bradiarritmias)
Estados que reducen el aclaramiento de teofilina
Hay varias causas fácilmente identificables de aclaramiento de teofilina reducido. Si la dosis diaria total
Si estos factores de riesgo no se reducen adecuadamente, puede producirse toxicidad teofilina grave y potencialmente mortal., Carbamazepina, rifampicina).
(ver PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL, Tabla II).
Si hay signos o síntomas de toxicidad teofilina
Si un paciente que recibe teofilina desarrolla náuseas o vómitos, especialmente vómitos repetitivos u otros signos o síntomas que son consistentes con la toxicidad teofilina (incluso si se puede sospechar otra causa), se deben retener dosis adicionales de teofilina y se puede medir la concentración de asperum-teofilina inmediatamente. Se debe indicar a los pacientes que no continúen dosificando, lo que causa efectos secundarios, y que retengan las dosis posteriores hasta que los síntomas hayan disminuido, momento en el cual la clínica puede indicar al paciente que reanude el medicamento en una dosis más baja (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Pautas de dosificación, Tabla VI).
La dosis aumenta
El aumento de la dosis de teofilina no debe responder al empeoramiento agudo de los síntomas de la enfermedad pulmonar crónica, ya que la teofilina ofrece poco uso adicional para agonistas beta-electivos inhalados y corticosteroides administrados sistémicamente en estas circunstancias y aumenta el riesgo de efectos secundarios. La concentración máxima de estefina-suero-teofilina en estado estacionario debe medirse antes de aumentar la dosis en respuesta a síntomas crónicos persistentes para determinar si un aumento de la dosis es seguro. Antes de aumentar la dosis de teofilina en función de una concentración sérica baja, el médico debe verificar si la muestra de sangre se ha recibido en un momento adecuado en relación con la dosis y si el paciente ha cumplido con el régimen prescrito (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).
Dado que la tasa de aclaramiento de teofilina puede depender de la dosis (p. Ej. las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar desproporcionadamente al aumento de la dosis), un aumento de la dosis basado en una medición de concentración sérica subterapéutica debe ser conservador. En general, limitar el aumento de la dosis a aproximadamente el 25% de la dosis diaria total anterior reduce el riesgo de un aumento excesivo involuntario en la concentración sérica de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI).
PRECAUCIONES
general
Se debe considerar cuidadosamente los diversos medicamentos que interactúan y las condiciones fisiológicas que pueden cambiar el aclaramiento de teofilina y requerir un ajuste de dosis antes del inicio de la terapia con teofilina, antes de un aumento en la dosis de teofilina y durante el cuidado posterior (ver ADVERTENCIAS). La dosis de teofilina seleccionada al comienzo de la terapia debe ser baja y, si se tolera, aumentar lentamente durante un período de una semana o más, con la dosis final monitoreada por las concentraciones séricas de teofilina y la respuesta clínica del paciente (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V).
Monitoreo de las concentraciones séricas de teofilina
Las mediciones de concentración sérica de teofilina están fácilmente disponibles y deben usarse para determinar si la dosis es apropiada. En particular, la concentración sérica de teofilina debe medirse de la siguiente manera:
- Al comienzo de la terapia para controlar el ajuste final de la dosis después de la transición.
- Antes de aumentar la dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que permanece sintomático.
- Siempre que haya signos o síntomas de toxicidad teofilina.
- Cada vez que hay una nueva enfermedad, empeoramiento de una enfermedad crónica o un cambio en el régimen de tratamiento del paciente que puede cambiar el aclaramiento de teofilina (p. Ej., Fiebre> 102 ° F sostenible durante ≥ 24 horas, se agregan o descomponen las hepatitis o medicamentos enumerados en la Tabla II).
Para realizar un aumento de la dosis, la muestra de sangre debe obtenerse en el momento de la concentración máxima esperada de teofilina en suero; 1-2 horas después de una dosis en estado estacionario. En la mayoría de los pacientes, el estado estacionario se alcanza después de 3 días si no se han pasado por alto las dosis, no se han agregado dosis adicionales y ninguna de las dosis se ha tomado a intervalos desiguales. Uno a través de la concentración (es decir. al final del intervalo de dosificación) no proporciona ninguna información útil adicional y puede conducir a un aumento inadecuado de la dosis, ya que la concentración sérica máxima de teofilina en una formulación con liberación inmediata puede ser dos o más veces mayor que la concentración mínima. Si la muestra de suero se toma más de dos horas después de la dosis, los resultados deben interpretarse con precaución, ya que la concentración puede no reflejar la concentración máxima. Si, por otro lado, hay signos o síntomas de toxicidad teofilina, la muestra de suero debe obtenerse lo antes posible, analizarse de inmediato y el resultado debe informarse al médico de inmediato. En pacientes sospechosos de disminución de la unión a proteínas séricas (p. Ej., Cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de teofilina no unida y ajustar la dosis para lograr una concentración no unida de 6-12 mcg / ml
Las concentraciones de teofilina saliva no se pueden usar de manera confiable para ajustar la dosis sin técnicas especiales.
Efectos sobre las pruebas de laboratorio
Como resultado de sus efectos farmacológicos, la teofilina aumenta la glucosa plasmática a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml (de un promedio de 88 mg% a 98 mg%) Ácido úrico (de un promedio de 4 mg / dl a 6 mg / dl) ácidos grasos libres (de un promedio de 451 μeq / l a 800 μeq / l) Colesterol total (de un promedio de 140 vs 160 mg / dl) HDL (de un promedio de 36 a 50 mg / dl) Relación HDL / LDL (de un promedio de 0.5 a 0.7) y excreción libre de cortisol en la orina (de 44 a 63 mcg / 24 h). La teofilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml también puede reducir temporalmente las concentraciones séricas de triyodotironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng / dl después de 4 semanas de teofilina)). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente al uso terapéutico potencial de teofilina en pacientes individuales.
Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg / kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg / kg). Los resultados aún están pendientes.
La teofilina estaba en Ames Salmonella in vivo y in vitro Se han estudiado los sistemas de prueba de citogenética, micronúcleos y huevos de hámster chino y no se ha demostrado que sean genotóxicos.
Teofilina deteriorada en un estudio de reproducción continua de 14 semanas, administrado en pares de b6c3f1 - 120 ratones orales, 270 y 500 mg / kg (aproximadamente 1.0-3.0 veces la dosis humana basada en mg / m²) fertilidad, qué por una disminución en el número de cachorros vivos por camada, se demuestra una disminución en el número medio de camadas por par fértil y un aumento en el período de gestación a la dosis alta, así como una disminución en la proporción de cachorros vivos a la dosis media y alta.
En estudios de toxicidad de 13 semanas, se administraron ratas teofilina F344 y ratones B6C3F1 en dosis orales de 40-300 mg / kg (aproximadamente 2.0 veces la dosis humana en mg / m² - base). Se observó toxicidad sistémica en ambas especies a la dosis alta, incluida una disminución en el peso testicular.
Embarazo
Categoría C: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Además, no hay estudios de teratogenicidad en no roedores (p. Ej. conejos). No fue mostrado, que teofilina en ratones CD-1 en dosis orales de hasta 400 mg / kg, aproximadamente 2.0 veces la dosis humana basada en mg / m, o teratogénico en ratas CD-1 en dosis orales de hasta 260 mg / kg, que es aproximadamente 3.0 veces la dosis humana recomendada según mg / m². A una dosis de 220 mg / kg, se observó embriotoxicidad sin toxicidad materna en ratas.
Lactancia materna
La teofilina se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en los lactantes. La concentración de teofilina en la leche materna corresponde aproximadamente a la concentración sérica materna. Es probable que un bebé que toma 10-20 µg / ml de teofilina por día de leche materna reciba 10-20 mg de teofilina por día. Los efectos secundarios graves en los lactantes son poco probables a menos que la madre tenga concentraciones tóxicas de teofilina sérica.
Uso pediátrico
La teofilina es segura y efectiva para las indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (ver INDICACIONES y APLICACIÓN). La dosis de mantenimiento de teofilina debe seleccionarse con precaución en pacientes pediátricos, ya que la tasa de eliminación de teofilina varía ampliamente desde el rango de edad de recién nacido hasta adolescente (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Tabla I, ADVERTENCIAS y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). Debido a la inmadura de las vías metabólicas de teofilina en bebés menores de un año de edad, se requiere especial atención al seleccionar dosis y monitorear con frecuencia las concentraciones séricas de teofilina cuando se prescribe teofilina a pacientes pediátricos en este grupo de edad.
Aplicación geriátrica
Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de toxicidad severa por teofilina que los pacientes más jóvenes debido a cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos relacionados con el envejecimiento. El aclaramiento de teofilina se reduce en pacientes mayores de 60 años, lo que conduce a un aumento de las concentraciones séricas de teofilina en respuesta a una dosis dada de teofilina. La unión a proteínas puede reducirse en los ancianos, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma no unida farmacológicamente activa. Los pacientes de edad avanzada parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos de la teofilina después de una sobredosis crónica que los pacientes más jóvenes. Por estas razones, la dosis diaria máxima de teofilina en pacientes mayores de 60 años normalmente no debe exceder los 400 mg / día a menos que el paciente aún sea sintomático y la concentración máxima de teofilina en suero en estado estacionario sea <10 mcg / ml (ver DOSIS Y aplicación). Las dosis de teofilina superiores a 400 mg / d deben prescribirse con precaución en los ancianos.
ADVERTENCIAS
Enfermedad simultánea
La filocontina (teofilina) debe usarse con extrema precaución en pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al mayor riesgo de empeoramiento de la condición simultánea
Enfermedad por úlcera activa Convulsiones Arritmias cardíacas (sin bradiarritmias)
Estados que reducen el aclaramiento de filocontina (teofilina)
Existen varias causas fácilmente identificables para reducir el aclaramiento de filocontina (teofilina). Si la velocidad de infusión no se reduce adecuadamente en estos factores de riesgo, puede ocurrir toxicidad filocontina grave y potencialmente mortal (teofilina). Se deben considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos del uso de filocontina (teofilina) y la necesidad de un monitoreo más intensivo de las concentraciones séricas de filocontina (teofilina) en pacientes con los siguientes factores de riesgo
Años
Recién nacidos (bebés tempranos y prematuros) niños <1 año mayores (> 60 años)
Enfermedades simultáneas
Edema pulmonar agudo Insuficiencia cardíaca congestiva Fiebre corpulmonar; ≥ 102 ° F durante 24 horas o más; o aumenta la temperatura durante mucho tiempo Hipotiroidismo enfermedad hepática; Cirrosis, hepatitis aguda Función renal reducida en bebés <3 meses de sepsis con shock de insuficiencia multiorgánica
Dejar de fumar
Interacciones con medicamentos
Agregar un medicamento que inhibe el metabolismo de la filocontina (teofilina) (P.ej Cimetidina, eritromicina, tacrina) o detener un fármaco concomitante que promueve el metabolismo de la filocontina (teofilina) (P.ej Carbamazepina, rifampicina). (Ver PRECAUCIONES: EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL, Mesa ll.)
Si hay signos o síntomas de filocontina (teofilina), hay toxicidad
Si un paciente recibe filocontina (teofilina), náuseas o vómitos, en particular, vómitos repetitivos u otros signos o síntomas, aquellos con la toxicidad de la filocontina (teofilina) coinciden (incluso si se puede sospechar otra causa), se debe suspender la infusión intravenosa y filocontina sérica (teofilina): la concentración se puede medir de inmediato.
La dosis aumenta
Un aumento en la dosis de filocontina intravenosa (teofilina) no debe responder a un empeoramiento agudo de los síntomas a menos que la concentración sérica de filocontina en estado estacionario (teofilina) sea <10 mcg / ml .
Dado que la tasa de filocontina (teofilina) - el aclaramiento puede depender de la dosis (D. H . las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar desproporcionadamente al aumento de la dosis), un aumento de la dosis basado en una medición de concentración sérica subterapéutica debe ser conservador. Generalmente, limitar la velocidad de infusión a aproximadamente el 25% de la velocidad de infusión anterior reduce el riesgo de un aumento excesivo involuntario en la concentración sérica de filocontina (teofilina) (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI).
Las soluciones que contienen dextrosa sin electrolitos no deben administrarse simultáneamente con sangre a través del mismo conjunto de infusión debido a la posibilidad de aglomeración de eritrocitos.
La administración intravenosa de estas soluciones puede conducir a una sobrecarga del líquido, lo que conduce a una dilución de las concentraciones de electrolitos séricos, una sobrehidratación, estados obstruidos o edema pulmonar.
Porque las dosis de estos medicamentos se valoran hasta que reaccionan (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN) debería La filocontina (teofilina) en la inyección de dextrosa al 5% USP no contiene aditivos.
PRECAUCIONES
general
Se debe considerar cuidadosamente los diversos fármacos interactivos y las condiciones fisiológicas que pueden cambiar el aclaramiento de filocontina (teofilina) y requerir un ajuste de la dosis antes de comenzar la terapia con filocontina (teofilina) y antes de aumentar la dosis de filocontina (teofilina) (ver ADVERTENCIAS).
Monitorear las concentraciones de filocontina sérica (teofilina)
Las mediciones de concentración de serumfillocontina (teofilina) están fácilmente disponibles y deben usarse para determinar si la dosis es apropiada. En particular, la concentración sérica de filocontina (teofilina) debe medirse de la siguiente manera:
- Antes de aumentar la dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que permanece sintomático.
- Si hay signos o síntomas de toxicidad por filocontina (teofilina).
- Siempre que haya una nueva enfermedad, empeoramiento de una enfermedad simultánea existente o cambio del régimen de tratamiento del paciente que puede cambiar el aclaramiento de filocontina (teofilina) (p.ej., - Fiebre> 102 ° F sostenible durante ≥ 24 horas, hepatitis o medicamentos enumerados en Mesa ll se agregan o establecen).
En pacientes, que no ha sido filocontina en las últimas 24 horas (Teofilina) haber recibido, Se debe medir una concentración sérica 30 minutos después de que se haya completado la dosis de carga intravenosa, para determinar, si la concentración sérica <10 mcg / ml, que indica la necesidad de una dosis de carga adicional o> 20 mcg / ml, que indica la necesidad, retrasar el inicio de la infusión IV constante. Una vez que la infusión ha comenzado, se debe realizar una segunda medición después de una vida media esperada (e) llevarse a cabo., aproximadamente 4 horas en niños de 1 a 9 años y 8 horas en adultos sin humo; ver Tabla I para la vida media esperada en poblaciones de pacientes adicionales). La segunda medición debe compararse con la primera para determinar la dirección en la que ha cambiado la concentración sérica. La velocidad de infusión se puede ajustar antes de alcanzar el estado estacionario para evitar que se alcance una concentración excesiva o subterapéutica de filocontina (teofilina).
Si un paciente ha recibido filocontina (teofilina) en las últimas 24 horas, la concentración sérica debe medirse antes de administrar una dosis intravenosa para garantizar que sea segura. Si no se administra una dosis de carga (es decir., la concentración sérica de filocontina (teofilina) es ≥ 10 mcg / ml), se debe obtener una segunda medición como la anterior en el momento apropiado después del inicio de la infusión intravenosa. Por otro lado, si se administra una dosis de carga (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN para orientación en la selección de la dosis de carga apropiada), se debe obtener una segunda muestra de sangre y una tercera muestra después de la dosis de carga, una vida media esperada después del inicio de la infusión constante para determinar la dirección en la que la concentración sérica ha cambiado..
Tan pronto como se hayan completado los procedimientos mencionados anteriormente en relación con el inicio de la infusión intravenosa de filocontina (teofilina), se deben obtener muestras de suero posteriores para la determinación de la concentración de filocontina (teofilina) durante la infusión a intervalos de 24 horas. . La velocidad de infusión de filocontina (teofilina) debe aumentarse o disminuirse de acuerdo con los niveles de filocontina en el suero (teofilina).
Si hay signos o síntomas de toxicidad por filocontina (teofilina), se debe suspender la infusión intravenosa y se debe obtener una muestra de suero para la concentración de filocontina (teofilina) lo antes posible, analizarse de inmediato y el resultado se debe informar al médico de inmediato. En pacientes sospechosos de disminución de la unión a proteínas séricas (P.ej Cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de filocontina no unida (teofilina) y ajustar la dosis para lograr una concentración no unida de 6-12 mcg / ml
Las concentraciones de saliva de filocontina (teofilina) no se pueden usar de manera confiable para el ajuste de la dosis sin técnicas especiales.
La evaluación clínica y las determinaciones periódicas de laboratorio son necesarias para monitorear los cambios en el equilibrio de fluidos, las concentraciones de electrolitos y el equilibrio ácido-base durante la terapia prolongada o siempre que la condición del paciente justifique dicha evaluación.
No use un recipiente de plástico en una fila.
Si la administración está controlada por un dispositivo de bomba, se debe tener cuidado para romper el efecto de bombeo antes de que el contenedor esté seco o se pueda producir una embolia de aire.
Estas soluciones están destinadas a la administración intravenosa con dispositivos estériles. Se recomienda reemplazar la administración intravenosa al menos cada 24 horas.
Úselo solo cuando la solución esté transparente y los contenedores y sellos estén intactos.
Efectos sobre las pruebas de laboratorio
Debido a sus efectos farmacológicos, filocontina (teofilina) aumenta la glucosa plasmática (de un promedio de 88 mg% a 98 mg%) ácido úrico (de un promedio de 4 mg / dl a 6 mg / dl) a concentraciones séricas en el rango de 10-20 µg / ml) ácidos grasos libres (de un promedio de 5 µEq / L a 800 µEq / L, colesterol total (de un promedio de 140 vs 160 mg / dl) HDL (desde (de un promedio de 36 a 50 mg / DL) Relación HDL / LDL (de un promedio de 0.5 a 0.7) y excreción libre de cortisol en la orina (de 4 h4 a 63. La filocontina (teofilina) a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml también puede reducir temporalmente las concentraciones séricas de triyodotironina (144), 131 después de una semana y 142 ng / dl después de 4 semanas de filocontina (teofilina)). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente al uso terapéutico potencial de filocontina (teofilina) en pacientes individuales.
Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg / kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg / kg). Los resultados aún están pendientes. La filocontina (teofilina) se encontró en Ames salmonella in vivo y in vitro Se han estudiado los sistemas de prueba citogenéticos, micronúcleos y ováricos para hámsters chinos y no se ha demostrado que sea genotóxico.
En un estudio de reproducción continua de 14 semanas, la filocontina (teofilina) estaba apareando pares de ratones B6C3F1 en dosis orales de 120, 270 y 500 mg / kg (aprox..0-3.0 veces la dosis humana basada en mg / m²) insuficiencia de fertilidad, qué por una disminución en el número de cachorros vivos por camada, se demuestra una disminución en el número medio de camadas por par fértil y un aumento en el período de gestación a la dosis alta, así como una disminución en la proporción de cachorros nacidos vivos en la dosis media y alta.. En estudios de toxicidad de 13 semanas, se administraron ratas F344 de filocontina (teofilina) y ratones B6C3F1 en dosis orales de 40-300 mg / kg (aprox..0 veces la dosis humana basada en mg / m²). Se observó toxicidad sistémica en ambas especies a la dosis alta, incluida una disminución en el peso testicular.
Embarazo
CATEGORÍA C : No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Además, no hay estudios de teratogenicidad en no roedores (P.ej Conejo). Filocontina (teofilina) estaba en ratones CD-1 en dosis orales de hasta 400 mg / kg, aproximadamente 2.0 veces la dosis humana en mg / m² - base, o en ratas CD-1 en dosis orales de hasta 260 mg / kg, aproximadamente 3.0 veces la dosis humana recomendada en base a mg / m² - base. A una dosis de 220 mg / kg, se observó embriotoxicidad sin toxicidad materna en ratas.
Lactancia materna
La filocontina (teofilina) se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en los lactantes. La concentración de filocontina (teofilina) en la leche materna corresponde aproximadamente a la concentración sérica materna. Es probable que un bebé que toma 10-20 µg / ml de filocontina (teofilina) por día de leche materna reciba 10-20 mg de filocontina (teofilina) por día. Los efectos secundarios graves en los lactantes son poco probables a menos que la madre tenga concentraciones tóxicas de suerofillocontina (teofilina).
Uso pediátrico
La filocontina (teofilina) es segura y efectiva para las indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (ver INDICACIONES y APLICACIÓN). La velocidad de infusión constante de filocontina intravenosa (teofilina) debe seleccionarse con precaución en pacientes pediátricos, ya que el aclaramiento de filocontina (teofilina) varía mucho desde el rango de edad de los recién nacidos hasta los adolescentes (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Tabla I, ADVERTENCIAS, y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). Debido a las inmaduras vías metabólicas de filocontina (teofilina) en pacientes pediátricos menores de un año de edad, se presta especial atención a la selección de dosis y al monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de filocontina (teofilina) cuando se prescribe filocontina (teofilina) a pacientes pediátricos en este grupo de edad.
Aplicación geriátrica
Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de toxicidad severa por filocontina (teofilina) que los pacientes más jóvenes debido a cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos asociados con el envejecimiento. Filocontina (teofilina): el aclaramiento se reduce en pacientes mayores de 60 años, lo que conduce a un aumento de las concentraciones séricas de filocontina (teofilina) en respuesta a una tasa de infusión de filocontina (teofilina). La unión a proteínas puede reducirse en los ancianos, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración sérica total de filocontina (teofilina) en la forma no unida farmacológicamente activa. Los pacientes de edad avanzada parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos de la filocontina (teofilina) después de una sobredosis crónica que los pacientes más jóvenes. Por estas razones, la velocidad máxima de infusión de filocontina (teofilina) en pacientes mayores de 60 años normalmente no debe exceder los 17 mg / h a menos que el paciente aún sea sintomático y la concentración sérica de filocontina en estado estacionario (teofilina) sea <10 mcg / ml (ver DOSIS Y aplicación). La velocidad de infusión de filocontina (teofilina) de más de 17 mg / h debe prescribirse con precaución en los ancianos.
ADVERTENCIAS
Enfermedad simultánea
La teofilina debe usarse con extrema precaución en pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al mayor riesgo de empeoramiento de la condición simultánea
Enfermedad de úlcera activa
Trastornos de la convulsión
Arritmias cardíacas (sin bradiarritmias)
Estados que reducen el aclaramiento de teofilina
Hay varias causas fácilmente identificables de aclaramiento de teofilina reducido. Si la dosis diaria total no se reduce adecuadamente en estos factores de riesgo, puede ocurrir toxicidad teofilina severa y potencialmente mortal. Se deben considerar cuidadosamente las ventajas y los riesgos de usar teofilina y la necesidad de un monitoreo más intensivo de las concentraciones séricas de teofilina en pacientes con los siguientes factores de riesgo
Años
Recién nacidos (término y prematuro)
Niños <1 año
Personas mayores (> 60 años)
Enfermedades simultáneas
Edema pulmonar agudo
Insuficiencia cardíaca <br /> Cor-pulmonale
Fiebre; & ge; 102 ° F durante 24 horas o más; o menores aumentos de temperatura por períodos más largos
Hipotiroidismo
Enfermedad hepática; Cirrosis, hepatitis aguda
Función renal reducida en lactantes <3 meses de edad
Sepsis con falla multiorgánica
Choque
Dejar de fumar
Interacciones farmacológicas
Agregar un medicamento que inhibe el metabolismo de la teofilina (p. Ej. cimetidina, eritromicina, tacrina) o suspender un fármaco concomitante que promueve el metabolismo de la teofilina (p. ej. carbamazepina, rifampicina) (ver PRECAUCIONES: EFECTOS DEL CAMBIO MEDICINAL, Tabla II).
Si hay signos o síntomas de toxicidad teofilina
Si un paciente que recibe teofilina desarrolla náuseas o vómitos, especialmente vómitos repetitivos u otros signos o síntomas que son consistentes con la toxicidad teofilina (incluso si se puede sospechar otra causa), se deben retener dosis adicionales de teofilina y se puede medir una concentración sérica de teofilina inmediatamente. Se debe indicar a los pacientes que no continúen dosificando, lo que causa efectos secundarios, y que retengan las dosis posteriores hasta que los síntomas hayan disminuido, momento en el cual el médico puede decirle al paciente que reanude el medicamento en una dosis más baja (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Pautas de dosificación, Tabla VI).
La dosis aumenta
El aumento de la dosis de teofilina no debe responder al empeoramiento agudo de los síntomas de la enfermedad pulmonar crónica, ya que la teofilina hace poco uso adicional para la beta inhalante en estas circunstancias2 -agonistas selectivos y corticosteroides administrados sistémicamente y aumenta el riesgo de efectos secundarios. La concentración máxima de teofilina en suero en estado estacionario debe medirse antes de aumentar la dosis en respuesta a síntomas crónicos persistentes para determinar si un aumento de la dosis es seguro. Antes de aumentar la dosis de teofilina en función de una concentración sérica baja, el médico debe verificar si la muestra de sangre se ha recibido en un momento apropiado en relación con la dosis y si el paciente ha cumplido con el régimen prescrito (ver PRECAUCIONES, pruebas de laboratorio).
Dado que la tasa de aclaramiento de teofilina puede depender de la dosis (p. Ej. las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar desproporcionadamente al aumento de la dosis), un aumento de la dosis basado en una medición de concentración sérica subterapéutica debe ser conservador. En general, limitar el aumento de la dosis a aproximadamente el 25% de la dosis diaria total anterior reduce el riesgo de un aumento excesivo involuntario en la concentración sérica de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI).
PRECAUCIONES
general
Se debe considerar cuidadosamente los diversos medicamentos que interactúan y las condiciones fisiológicas que pueden cambiar el aclaramiento de teofilina y requerir un ajuste de dosis antes del inicio de la terapia con teofilina, antes de un aumento en la dosis de teofilina y durante el cuidado posterior (ver ADVERTENCIAS). La dosis de teofilina seleccionada al comienzo de la terapia debe ser baja y, si se tolera, aumenta lentamente durante un período de una semana o más, la dosis final se controla mediante las concentraciones séricas de teofilina y la respuesta clínica del paciente (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V).
Monitoreo de las concentraciones séricas de teofilina
Las mediciones de concentración sérica de teofilina están fácilmente disponibles y deben usarse para determinar si la dosis es apropiada. En particular, la concentración sérica de teofilina debe medirse de la siguiente manera:
- Al comienzo de la terapia para controlar el ajuste final de la dosis después de la transición.
- Antes de aumentar la dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que permanece sintomático.
- Siempre que haya signos o síntomas de toxicidad teofilina.
- Cada vez que hay una nueva enfermedad, empeoramiento de una enfermedad crónica o un cambio en el régimen de tratamiento del paciente que puede cambiar el aclaramiento de teofilina (p. Ej., Fiebre> 102 ° F sostenible durante ≥ 24 horas, se agregan o descomponen las hepatitis o medicamentos enumerados en la Tabla II).
Para realizar un aumento de la dosis, la muestra de sangre debe obtenerse en el momento de la concentración máxima esperada de teofilina en suero; 12 horas después de una dosis en estado estacionario (el rango de concentración máxima de teofilina en suero esperado es de entre 5 y 15 mcg / ml). En la mayoría de los pacientes, el estado estacionario se alcanza después de 3 días si no se han pasado por alto las dosis, no se han agregado dosis adicionales y ninguna de las dosis se ha tomado a intervalos desiguales. Uno a través de la concentración (es decir. al final del intervalo de dosificación) no proporciona ninguna información útil adicional y puede conducir a un aumento inadecuado de la dosis, ya que la concentración sérica máxima de teofilina en una formulación con liberación prolongada puede ser dos o más veces mayor que la concentración mínima. Si la muestra de suero se toma más o menos de doce (12) horas después de la dosis, los resultados deben interpretarse con precaución, ya que la concentración puede no reflejar la concentración máxima. Por el contrario, si hay signos o síntomas de toxicidad teofilina, la muestra de suero debe obtenerse lo antes posible, analizarse de inmediato y el resultado debe informarse al médico de inmediato. En pacientes sospechosos de disminución de la unión a proteínas séricas (p. Ej., Cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de teofilina no unida y ajustar la dosis para lograr una concentración no unida de 6-12 mcg / ml. Las concentraciones de teofilina saliva no se pueden usar de manera confiable para ajustar la dosis sin técnicas especiales.
Efectos sobre las pruebas de laboratorio
Como resultado de sus efectos farmacológicos, la teofilina aumenta la glucosa plasmática a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml (de un promedio de 88 mg% a 98 mg%) Ácido úrico (de un promedio de 4 mg / dL a 6 mg / dL) ácidos grasos libres (de un promedio de 451 y # 38; Micro; Eq / L a 800 y micro; Eq / L, Colesterol total (de un promedio de 140 vs 160 mg / dL) HDL (de un promedio de 36 a 50 mg / dL) Relación HDL / LDL (de un promedio de 0.5 a 0.7) y excreción libre de cortisol en la orina (de 44 a 63 mcg / 24 h). La teofilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml también puede reducir temporalmente las concentraciones séricas de tri-yodironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng / dL después de 4 semanas de teofilina)). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente al uso terapéutico potencial de teofilina en pacientes individuales.
Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg / kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg / kg). Los resultados aún están pendientes.
La teofilina estaba en Ames Salmonella in vivo y in vitro Se han estudiado los sistemas de prueba de citogenética, micronúcleos y huevos de hámster chino y no se ha demostrado que sean genotóxicos.
En un estudio de reproducción continua de 14 semanas, parejas de apareamiento teofilina de ratones B6C3F1 en dosis orales de 120, 270 y 500 mg / kg (aprox..0-3.0 veces la dosis humana a mg / m2 - base) insuficiencia de fertilidad, que se debe a una disminución en el número de cachorros vivos por camada, una disminución en el número promedio de camadas por par fértil y un aumento en el período de gestación en la dosis alta, así como una disminución en la proporción de nacimientos vivos en las muestras de cachorros de dosis media y alta.. En estudios de toxicidad de 13 semanas, se administraron ratas teofilina F344 y ratones B6C3F1 en dosis orales de 40-300 mg / kg (aprox..0 veces la dosis humana a mg / m2 base). Se observó toxicidad sistémica en ambas especies a la dosis alta, incluida una disminución en el peso testicular.
Embarazo
Categoría C
La teofilina produjo efectos teratogénicos en estudios en los que se dosificaron ratones, ratas y conejos preñados durante la organogénesis.
En estudios con ratones, una dosis intraperitoneal única fue de 100 mg / kg y superior (aproximadamente igual a la dosis oral máxima recomendada para adultos con mg / m2 - base) durante la organogénesis hasta el paladar hendido y las anomalías digitales. Se observó micromelia, micrognatía, pie de bulto, hematoma subcutáneo, párpados abiertos y embrioletalidad en dosis aproximadamente 2 veces la dosis oral máxima recomendada para adultos en mg / m2 - estar basado.
En un estudio en ratas dosificadas desde la concepción hasta la organogénesis, una dosis oral de 150 mg / kg / día (aproximadamente el doble de la dosis oral máxima recomendada para adultos en mg / m)2 - base) para anomalías digitales. Se observó embrioletalia a una dosis subcutánea de 200 mg / kg / día (aproximadamente 4 veces la dosis oral máxima recomendada para adultos a mg / m2 - base).
En un estudio en el que se administraron conejas preñadas durante la organogénesis, se generó una dosis intravenosa de 60 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces la dosis oral máxima recomendada para adultos en mg / m2 - base), que causó la muerte de una cierva y signos clínicos en otro paladar hendido y fue embriotal. Dosis a partir de 15 mg / kg / día (menor que la dosis oral máxima recomendada para adultos con mg / m2 - base) aumentó la frecuencia de las fluctuaciones esqueléticas.
No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La teofilina solo debe usarse durante el embarazo si el uso potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Lactancia materna
La teofilina se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en los lactantes. La concentración de teofilina en la leche materna corresponde aproximadamente a la concentración sérica materna. Es probable que un bebé que toma 10-20 µg / ml de teofilina por día de leche materna reciba 10-20 mg de teofilina por día. Los efectos secundarios graves en los lactantes son poco probables a menos que la madre tenga concentraciones tóxicas de teofilina sérica.
Uso pediátrico
La teofilina es segura y efectiva para las indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (ver INDICACIONES). La dosis de mantenimiento de teofilina debe seleccionarse con precaución en pacientes pediátricos porque el aclaramiento de teofilina varía mucho desde el rango de edad de recién nacido hasta adolescente (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Tabla I, ADVERTENCIAS, y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). Debido a la inmadura de las vías metabólicas de teofilina en bebés menores de un año de edad, se requiere especial atención al seleccionar dosis y monitorear con frecuencia las concentraciones séricas de teofilina cuando se prescribe teofilina a pacientes pediátricos en este grupo de edad.
Aplicación geriátrica
Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de toxicidad severa por teofilina que los pacientes más jóvenes debido a cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos relacionados con el envejecimiento. El aclaramiento de teofilina se produce en adultos mayores sanos (> 60 años) en comparación con los niños adultos sanos. El aclaramiento de teofilina puede reducirse aún más por enfermedades concomitantes que prevalecen en los ancianos, que perjudican aún más el aclaramiento de este medicamento y tienen el potencial de aumentar los niveles séricos y la toxicidad potencial. Estas afecciones incluyen insuficiencia renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad hepática y una mayor prevalencia del uso de ciertos medicamentos (ver PRECAUCIONES: EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL) con el potencial de interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas. La unión a proteínas puede reducirse en los ancianos, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma no unida farmacológicamente activa. Los pacientes de edad avanzada parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos de la teofilina después de una sobredosis crónica que los pacientes más jóvenes. Se requiere una reducción cuidadosa de la dosis y un monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en los ancianos (ver PRECAUCIONES, control de las concentraciones séricas de teofilina, y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). La dosis diaria máxima de teofilina en pacientes mayores de 60 años normalmente no debe exceder los 400 mg / día a menos que el paciente aún sea sintomático y la concentración máxima de teofilina en suero en estado estacionario sea <10 mcg / ml (ver DOSIS Y aplicación). Las dosis de teofilina superiores a 400 mg / d deben prescribirse con precaución en los ancianos.
Los efectos secundarios asociados con la teofilina son generalmente leves cuando las concentraciones séricas máximas de teofilina son <20 mcg / ml y consisten principalmente en efectos secundarios temporales similares a la cafeína, como náuseas, vómitos, dolor de cabeza e insomnio. Sin embargo, si las concentraciones séricas máximas de teofilina exceden los 20 µg / ml, la teofilina conduce a una variedad de efectos secundarios, que incluyen vómitos persistentes, latidos cardíacos irregulares y convulsiones persistentes, que pueden ser fatales (ver TRADUCCIÓN). Los efectos secundarios temporales similares a la cafeína ocurren en aproximadamente el 50% de los pacientes cuando la terapia con teofilina se inicia en dosis que están por encima de las dosis iniciales recomendadas (p. Ej.,> 300 mg / día en adultos y> 12 mg / kg / día en niños mayores de> 1 año). Durante el inicio de la terapia con teofilina, los efectos secundarios similares a la cafeína pueden cambiar temporalmente el comportamiento del paciente, especialmente en niños en edad escolar, pero esta reacción rara vez persiste.
El inicio de la terapia con teofilina en una dosis baja seguida de una titulación lenta a una dosis máxima predeterminada alterada reduce significativamente la frecuencia de estos efectos secundarios temporales (ver un pequeño porcentaje de pacientes (<3% de niños y <10% de adultos) Los efectos secundarios similares a la cafeína persisten durante la terapia de mantenimiento, incluso en las concentraciones séricas máximas de teofilina dentro del rango terapéutico (es decir., 10-20 mcg / ml). La reducción de la dosis puede aliviar los efectos secundarios similares a la cafeína en estos pacientes, pero los efectos secundarios persistentes deberían conducir a una reevaluación de la necesidad de una terapia continua con teofilina y los posibles beneficios terapéuticos del tratamiento alternativo.
Otros efectos secundarios informados con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml incluyen diarrea, irritabilidad, inquietud, temblores finos del músculo esquelético y diuresis temporal. En pacientes con hipoxia por EPOC, taquicardia auricular multifocal y aleteo, las concentraciones séricas de teofilina informaron ≥ 15 mcg / ml. Ha habido algunos informes aislados de convulsiones en las concentraciones séricas de teofilina <20 µg / ml en pacientes con un trastorno neurológico subyacente o en ancianos. La aparición de convulsiones en pacientes de edad avanzada con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml puede ser secundaria a una unión a proteínas reducida, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma no unida farmacológicamente activa. Las características clínicas de las convulsiones en pacientes con concentraciones séricas de teofilina informadas <20 mcg / ml fueron generalmente más leves que las convulsiones asociadas con concentraciones excesivas de teofilina sérica debido a una sobredosis (p. Ej., Generalmente eran temporales, a menudo se detenían sin terapia anticonvulsiva y no conducían a residuos neurológicos).
Tabla IV: Manifestaciones de toxicidad teofilina. Máx. En el primer estudio (Estudio # 1-Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), los datos de 249 casos sucesivos de toxicidad teofilina se recopilaron prospectivamente y se remitieron a un centro regional de intoxicaciones para su consulta. En el segundo estudio (Estudio # 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), los datos se recopilaron retrospectivamente de 116 casos con concentraciones séricas de teofilina> 30 tres departamentos de emergencia. Las diferencias en la frecuencia de las manifestaciones de toxicidad teofilina entre los dos estudios pueden reflejar la selección de la muestra como resultado del diseño del estudio (p. Ej., en el Estudio # 1, el 48% de los pacientes tenían intoxicaciones agudas en comparación con solo el 10% en el Estudio # 2) y varios métodos para informar resultados.
* * NR = no informado de manera comparable.
Los efectos secundarios asociados con la filocontina (teofilina) son generalmente leves cuando las concentraciones de suerofillocontina (teofilina) son <20 mcg / ml y consisten principalmente en efectos secundarios temporales similares a la cafeína, como náuseas, vómitos, dolor de cabeza e insomnio. Sin embargo, si las concentraciones séricas de filocontina (teofilina) exceden los 20 µg / ml, la filocontina (teofilina) conduce a una variedad de efectos secundarios, que incluyen vómitos persistentes, latidos cardíacos irregulares y convulsiones persistentes, que pueden ser fatales (ver TRADUCCIÓN).
Otros efectos secundarios informados con concentraciones de suerofillocontina (teofilina) <20 mcg / ml incluyen diarrea, irritabilidad, inquietud, temblores finos del músculo esquelético y diuresis temporal. Se han notificado taquicardia auricular multifocal y aleteo a concentraciones séricas de filocontina (teofilina) en pacientes con hipoxia COPD ¡Ý15 mcg / ml. Ha habido algunos informes aislados de convulsiones en concentraciones séricas de filocontina (teofilina) <20 µg / mLological pacientes con. La aparición de convulsiones en pacientes de edad avanzada con concentraciones de suerofillocontina (teofilina) <20 mcg / ml puede ser secundaria a una unión a proteínas reducida, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración sérica total de filocontina (teofilina) en la forma no unida farmacológicamente activa. Las características clínicas de las convulsiones en pacientes con concentraciones de suerofillocontina (teofilina) informadas <20 mcg / ml fueron generalmente más leves que las convulsiones asociadas con concentraciones excesivas de filocontina sérica (teofilina) debido a una sobredosis (es decir., Generalmente eran temporales, a menudo se detenían sin terapia anticonvulsiva y no conducían a residuos neurológicos). Se ha informado hipercalcemia en un paciente con hipertiroidismo en concentraciones terapéuticas de filocontina (teofilina) (ver TRADUCCIÓN).
Tabla IV. Manifestaciones de toxicidad por filocontina (teofilina). Máx. En el primer estudio (Estudio # 1-Shanon, Ann lntern Med 1993; 119: 1161-67), los datos de 249 casos sucesivos de filocontina (teofilina) - toxicidad se recolectaron prospectivamente y se remitieron a un centro regional de envenenamiento para consulta. En el segundo estudio (Estudio # 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), los datos se recopilaron retrospectivamente de 116 casos con filocontina sérica (teofilina) - concentraciones> 30 mcg / ml por debajo de 6000 muestras de sangre para medición de filocontina sérica (. Diferencias en la frecuencia de las manifestaciones La toxicidad de filocontina (teofilina) entre los dos estudios puede reflejar la selección de la muestra como resultado del diseño del estudio (p.ej., en el estudio # 1, el 48% de los pacientes tenían intoxicaciones agudas en comparación con solo el 10% en el estudio # 2) y varios métodos para informar los resultados.
* * NR = no informado de manera comparable.
Las reacciones que pueden ocurrir debido a la solución o la técnica de administración incluyen reacción de fiebre, infección en el lugar de la inyección, trombosis venosa o flebitis que se extienden desde el sitio de inyección, extravasación e hipervolemia.
Los efectos secundarios asociados con la teofilina son generalmente leves cuando las concentraciones séricas máximas de teofilina son <20 mcg / ml y consisten principalmente en efectos secundarios temporales similares a la cafeína, como náuseas, vómitos, dolor de cabeza e insomnio. Sin embargo, si las concentraciones séricas máximas de teofilina exceden los 20 µg / ml, la teofilina conduce a una variedad de efectos secundarios, que incluyen vómitos persistentes, latidos cardíacos irregulares y convulsiones persistentes, que pueden ser fatales (ver TRADUCCIÓN). Los efectos secundarios temporales similares a la cafeína ocurren en aproximadamente el 50% de los pacientes cuando la terapia con teofilina se inicia en dosis que están por encima de las dosis iniciales recomendadas (p. Ej.,> 300 mg / día en adultos y> 12 mg / kg / día en niños mayores de 1 año). Durante el inicio de la terapia con teofilina, los efectos secundarios similares a la cafeína pueden cambiar temporalmente el comportamiento del paciente, especialmente en niños en edad escolar, pero esta reacción rara vez persiste. El inicio de la terapia con teofilina en una dosis baja seguida de una titulación lenta a una dosis máxima predeterminada relacionada con la edad reduce significativamente la frecuencia de estos efectos secundarios temporales (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). En un pequeño porcentaje de pacientes (<3% de niños y <10% de adultos) los efectos secundarios similares a la cafeína persisten durante la terapia de mantenimiento, incluso a las concentraciones séricas máximas de teofilina dentro del rango terapéutico (p. Ej., 10-20 mcg / ml). La reducción de la dosis puede aliviar los efectos secundarios similares a la cafeína en estos pacientes, pero los efectos secundarios persistentes deberían conducir a una reevaluación de la necesidad de una terapia continua con teofilina y los posibles beneficios terapéuticos del tratamiento alternativo.
Otros efectos secundarios informados con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml incluyen diarrea, irritabilidad, inquietud, temblores finos del músculo esquelético y diuresis temporal. En pacientes con hipoxia por EPOC, taquicardia auricular multifocal y aleteo, las concentraciones séricas de teofilina informaron ≥ 15 mcg / ml. Ha habido algunos informes aislados de convulsiones en las concentraciones séricas de teofilina <20 µg / ml en pacientes con un trastorno neurológico subyacente o en ancianos. La aparición de convulsiones en pacientes de edad avanzada con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml puede ser secundaria a una unión a proteínas reducida, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma no unida farmacológicamente activa. Las características clínicas de las convulsiones en pacientes con concentraciones séricas de teofilina informadas <20 mcg / ml fueron generalmente más leves que las convulsiones asociadas con concentraciones excesivas de teofilina sérica debido a una sobredosis (p. Ej., Generalmente eran temporales, a menudo se detenían sin terapia anticonvulsiva y no conducían a residuos neurológicos).
Tabla IV. Manifestaciones de toxicidad teofilina.max. En el primer estudio (Estudio # 1 - Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), se recopilaron datos prospectivamente de 249 casos sucesivos de toxicidad teofilina, que se remitieron a un centro regional de intoxicaciones para consulta. En el segundo estudio (Estudio # 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), los datos se recopilaron retrospectivamente de 116 casos con concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml por debajo de 6000 muestras de sangre para medir las concentraciones séricas de teofilina en tres salas de emergencia. Las diferencias en la frecuencia de las manifestaciones de toxicidad teofilina entre los dos estudios pueden reflejar la selección de la muestra como resultado del diseño del estudio (p. Ej., en el Estudio # 1, el 48% de los pacientes tenían intoxicaciones agudas en comparación con solo el 10% en el Estudio # 2) y varios métodos para informar resultados.
* * NR = no informado de manera comparable.
general
La cronicidad y el patrón de sobredosis de teofilina afectan significativamente las manifestaciones clínicas de toxicidad, manejo y resultado. Hay dos presentaciones comunes: (1) sobredosis aguda, es decir., Tomar una dosis excesiva grande única (> 10 mg / kg) en relación con un intento de suicidio o un error de medicamento aislado y (2) aparición de sobredosis crónica, es decir., Tomar dosis repetidas que son demasiado altas para la tasa de eliminación de teofilina del paciente. Las causas más comunes de sobredosis crónica de teofilina son los errores del paciente o la atención en la administración, recetar una dosis excesiva por un médico o una dosis normal para factores, de los cuales se conoce, que reduce el aclaramiento de teofilina, y aumentar la dosis en respuesta al empeoramiento de los síntomas, sin medir primero la concentración sérica de teofilina, para determinar, si un aumento de dosis es seguro..
La toxicidad severa por sobredosis de teofilina es un evento relativamente raro. En una organización de atención médica, la frecuencia de hospitalizaciones en sobredosis crónica de teofilina fue de aproximadamente 1 por 1000 personas-años de exposición. Otro estudio encontró 6,000 muestras de sangre, que se obtuvieron de pacientes por cualquier motivo para medir la concentración sérica de teofilina, quienes fueron tratados en una sala de emergencias, 7% en el rango de 20-30 µg / ml y 3%> 30 mcg / ml. Alrededor de dos tercios de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina en el rango de 20-30 mcg / ml tuvieron una o más manifestaciones de toxicidad, durante> 90% de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml estaban clínicamente intoxicados. Del mismo modo, otros informes muestran una toxicidad grave de teofilina principalmente a concentraciones séricas> 30 mcg / ml .
Varios estudios han descrito las manifestaciones clínicas de una sobredosis de teofilina y han intentado determinar los factores que predicen la toxicidad potencialmente mortal. En general, es menos probable en pacientes con sobredosis aguda, que se producen convulsiones que en pacientes con sobredosis crónica, a menos que, la concentración sérica máxima de teofilina es> 100 µg / ml. Después de una sobredosis crónica, pueden ocurrir ataques generalizados, Las arritmias cardíacas potencialmente mortales y la muerte a concentraciones séricas de teofilina ocurren> 30 mcg / ml. La toxicidad severa después de una sobredosis crónica se correlaciona más con la edad del paciente que con la concentración sérica máxima de teofilina; Pacientes> 60 años, El mayor riesgo de toxicidad severa y mortalidad después de una sobredosis crónica. Una enfermedad preexistente o simultánea también puede aumentar significativamente la susceptibilidad del paciente a una manifestación tóxica particular, p., Los pacientes con trastornos neurológicos tienen un mayor riesgo de convulsiones y los pacientes con enfermedad cardíaca tienen un mayor riesgo de latidos cardíacos irregulares para una cierta concentración sérica de teofilina en comparación con los pacientes sin la enfermedad subyacente.
La frecuencia de varias manifestaciones reportadas de una sobredosis de teofilina por tipo de sobredosis se muestra en la Tabla IV
Otras manifestaciones de toxicidad de teofilina incluyen un aumento en el calcio sérico, la creatina quinasa, los recuentos de mioglobina y leucocitos, una disminución en el fosfato sérico y el magnesio, un infarto agudo de miocardio y retención urinaria en hombres con uropatía obstructiva.
Las convulsiones asociadas con las concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml a menudo son resistentes a la terapia anticonvulsiva y pueden provocar lesiones cerebrales irreversibles si no se controlan rápidamente. La muerte por toxicidad teofilina suele ser secundaria a paro cardiorrespiratorio y / o encefalopatía hipóxica después de ataques generalizados persistentes o arritmias cardíacas persistentes que causan trastornos hemodinámicos.
Manejo de sobredosis
Recomendaciones generales para pacientes con síntomas de sobredosis de teofilina o suero
Concentraciones de teofilina> 30 mcg / ml (Nota: las concentraciones séricas de teofilina pueden aumentar después de la presentación del paciente para la atención médica.)
- comuníquese con un centro regional de regalos mientras inicia el tratamiento para recibir información actualizada y asesoramiento sobre la individualización de las siguientes recomendaciones.
- Atención de apoyo del instituto, incluido el establecimiento de acceso intravenoso, mantenimiento de vías aéreas y vigilancia electrocardiográfica.
- Tratamiento de las convulsiones Debido a la alta morbilidad y mortalidad asociadas con las convulsiones inducidas por teofilina, el tratamiento debe ser rápido y agresivo. La terapia anticonvulsiva debe iniciarse con benzodiacepina intravenosa, p., diazepam, en pasos de 0.1-0.2 mg / kg cada 1-3 minutos hasta que finalicen las convulsiones. Las convulsiones repetidas deben tratarse con una dosis de carga fenobarbital (20 mg / kg infundidos durante 30-60 minutos). Los informes de casos de sobredosis de teofilina en humanos y estudios en animales sugieren que la fenitoína es ineficaz para terminar con las convulsiones inducidas por teofilina. Las dosis de benzodiacepinas y fenobarbital requeridas para detener las convulsiones inducidas por teofilina son cercanas a las dosis que pueden causar depresión respiratoria severa o paro respiratorio; Por lo tanto, el médico debe estar listo para proporcionar ventilación asistida. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con EPOC pueden ser más susceptibles a los efectos depresivos respiratorios de los anticonvulsivos. Se puede requerir coma inducido por barbitúricos o anestesia general para detener las convulsiones repetidas o el estado epiléptico. La anestesia general debe usarse con precaución en pacientes con una sobredosis con teofilina, ya que los anestésicos volátiles fluorados pueden sensibilizar el miocardio a las catecolaminas endógenas liberadas por teofilina. El enfluran parece ser menos probable que esté asociado con este efecto que el halotano y, por lo tanto, puede ser más seguro. Los bloqueadores neuromusculares por sí solos no deben usarse para detener las convulsiones porque abolir las manifestaciones musculoesqueléticas sin terminar con la actividad de ataque del cerebro.
- Anticípese la necesidad de anticonvulsivos en pacientes con sobredosis de teofilina que tienen un alto riesgo de convulsiones inducidas por teofilina, p. Pacientes con sobredosis agudas y concentraciones séricas de teofilina> 100 mcg / ml de sobredosis crónica en pacientes> 60 años con concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml, se debe anticipar la necesidad de terapia anticonvulsiva. Las benzodiacepinas, como el diazepam, deben extraerse de una jeringa y almacenarse junto a la cama del paciente, y el personal médico calificado para tratar las convulsiones debe estar disponible de inmediato. La terapia anticonvulsiva profiláctica debe considerarse en pacientes seleccionados de alto riesgo con convulsiones inducidas por teofilina. Las situaciones en las que se debe considerar la terapia anticonvulsiva profiláctica en pacientes de alto riesgo incluyen demoras esperadas en la introducción de métodos para la extirpación extracorpórea de teofilina (p. Ej., transferencia de un paciente de alto riesgo de un centro de salud a otro para extirpación extracorpórea) y circunstancias clínicas que afectan significativamente los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina (p. ej., un recién nacido en el que la diálisis puede no ser técnicamente factible, o un paciente con vómitos que no responde a los antieméticos que no pueden tolerar que tome el carbón activado multipledose). Los estudios en animales han demostrado que la administración profiláctica de fenobarbital, pero no de fenitoína, retrasa el inicio de las convulsiones generalizadas inducidas por teofilina y aumenta la dosis de teofilina requerida para inducir las convulsiones (p. Ej. aumenta significativamente el LD50). Aunque no hay estudios humanos controlados, una dosis de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg / kg infundidos durante 60 minutos) puede retrasar o prevenir las crisis potencialmente mortales en pacientes de alto riesgo mientras continúan los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina. El fenobarbital puede causar depresión respiratoria, especialmente en ancianos y pacientes con EPOC .
- Tratamiento de latidos cardíacos irregulares La taquicardia sinusal y los latidos prematuros ventriculares simples no son un presagio de las arritmias potencialmente mortales, no requieren tratamiento sin un compromiso hemodinámico y se disuelven con la disminución de las concentraciones séricas de teofilina. Otras arritmias, especialmente las asociadas con trastornos hemodinámicos, deben tratarse con terapia antiarrítmica adecuada para el tipo de arritmia.
- Descontaminación gastrointestinal El carbón activado oral (0.5 g / kg hasta 20 gy repetir al menos una vez 1-2 horas después de la primera dosis) es extremadamente efectivo para bloquear la absorción de teofilina en todo el tracto gastrointestinal, incluso si son varias horas después de la ingestión. administrado. Si el paciente tiene vómitos, el carbón debe administrarse a través de un tubo nasogástrico o después de la administración de un antiemético. Se deben evitar los antieméticos de fenotiazina, como la proclorperazina o la perfenazina, ya que reducen el umbral de convulsión y a menudo pueden causar reacciones distónicas. Se puede usar una dosis única de sorbitol para promover las deposiciones para facilitar la eliminación de teofilina, que se une al carbón, del tracto gastrointestinal. Sin embargo, el sorbitol debe dosificarse con precaución, ya que es un laxante poderoso que puede causar fluidos y electrolitanomalías, especialmente después de varias dosis de profundidad. Las combinaciones fijas disponibles comercialmente de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosis de carbón y sorbitol. El jarabe de Ipecac debe evitarse cuando se sobredosis con teofilina. Aunque el ipecacuana induce la emesis, no reduce la absorción de teofilina a menos que se administre dentro de los 5 minutos posteriores a su toma y sea menos efectivo que el carbón activado oral incluso entonces. Además, la emesis inducida por ipecacuana puede durar varias horas después de una dosis única y reducir significativamente la retención y la eficacia del carbón activado oral.
- monitoreo La concentración sérica de teofilina La concentración sérica de teofilina debe medirse 2-4 horas después inmediatamente después de la presentación y luego a intervalos suficientes, p., cada 4 horas para guiar las decisiones de tratamiento y evaluar la efectividad de la terapia. Las concentraciones séricas de teofilina pueden continuar aumentando después del envío de la atención médica del paciente debido a la absorción continua de teofilina del tracto gastrointestinal. La monitorización en serie de las concentraciones séricas de teofilina sérica debe continuar hasta que quede claro que la concentración ya no aumenta y ha vuelto a un nivel no tóxico.
- Procedimientos generales de vigilancia El monitoreo electrocardiográfico debe iniciarse y continuarse después de la presentación hasta que el nivel de teofilina sérica haya vuelto a un nivel no tóxico. Los electrolitos séricos y la glucosa deben medirse durante la presentación y a intervalos apropiados indicados por circunstancias clínicas. Las liquidas y electrolitanomalías deben corregirse de inmediato. El monitoreo y el tratamiento deben continuar hasta que la concentración sérica caiga por debajo de 20 µg / ml
- Mejora del aclaramiento de la dosis múltiple de teofilina de carbón activado oral (p. Ej., 0.5 mg / kg hasta 20 g, cada dos horas) aumenta el aclaramiento de teofilina por adsorción de teofilina, que se excreta en líquidos gastrointestinales, al menos dos veces. El carbón debe mantenerse y pasar a través del tracto gastrointestinal para que sea efectivo; Por lo tanto, la emesis debe controlarse mediante la administración de antieméticos adecuados. Alternativamente, el carbón se puede administrar continuamente a través de un tubo nasogástrico junto con antieméticos adecuados. Se puede administrar una dosis única de sorbitol con el carbón activado para promover las deposiciones y facilitar el aclaramiento de la teofilina adsorbida del tracto gastrointestinal. El sorbitol solo no aumenta el aclaramiento de teofilina y debe dosificarse con precaución para evitar movimientos intestinales excesivos, lo que puede provocar desequilibrios severos de líquidos y electrolitos. Las combinaciones fijas disponibles comercialmente de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosis de carbón y sorbitol. Se deben introducir métodos extracorpóreos de eliminación de teofilina en pacientes con vómitos persistentes (ver TRADUCCIÓN, Distancia extracorpórea).
Recomendaciones específicas
Sobredosis aguda
- Concentración sérica> 20 <30 mcg / ml
- Administre una dosis única de carbón activado oral.
- controle al paciente y obtenga una concentración sérica de teofilina en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no aumente. </ ol>
- Concentración sérica> 30 <100 mcg / ml
- administrar múltiples dosis de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis.
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales.
- Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver TRADUCCIÓN, Distancia extracorpórea). </ ol>
- Concentración sérica> 100 mcg / ml
- Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
- administrar carbón activado multidosis oral para ingestión y medidas para controlar la emesis.
- Considere la extirpación extracorpórea incluso si el paciente no ha tenido una convulsión (ver TRADUCCIÓN, Distancia extracorpórea).
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales. </ ol> </ ol>
- Concentración sérica> 20 <30 mcg / ml (con manifestaciones de toxicidad teofilina)
- Administre una dosis única de carbón activado oral.
- controle al paciente y obtenga una concentración sérica de teofilina en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no aumente. </ ol>
- Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes de <60 años
- administrar carbón activado oral con múltiples dosis y medidas para controlar la emesis.
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales.
- Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver TRADUCCIÓN, Distancia extracorpórea). </ ol>
- Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes y ge; 60 años.
- Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
- administrar carbón activado multidosis oral para ingestión y medidas para controlar la emesis.
- Considere la extirpación extracorpórea incluso si el paciente no ha tenido una convulsión (ver TRADUCCIÓN, Distancia extracorpórea).
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales.
Distancia extracorpórea
El aumento del aclaramiento de teofilina a través de métodos extracorpóreos puede reducir rápidamente las concentraciones séricas, pero los riesgos del procedimiento deben sopesarse frente a los beneficios potenciales. La hemoperfusión de carbón es el método más efectivo de extirpación extracorpórea que aumenta el aclaramiento de teofilina seis veces, pero pueden ocurrir complicaciones graves, como hipotensión, hipocalcemia, uso de plaquetas y diátesis hemorrágica. La hemodiálisis es casi tan eficiente como la dosis múltiple de carbón activado oral y tiene un menor riesgo de complicaciones graves que la hemoperfusión de carbón. La hemodiálisis debe considerarse como una alternativa si no es posible la hemoperfusión de carbón y el carbón oral de dosis múltiples es ineficaz debido a la emesis persistente. Las concentraciones séricas de teofilina pueden recuperarse 5-10 mcg / ml después de detener la hemoperfusión de carbón o la hemodiálisis debido a la redistribución de teofilina del compartimento del tejido. La diálisis peritoneal es ineficaz para la eliminación de teofilina; Las transfusiones de intercambio en recién nacidos fueron mínimas.
Sobredosis crónica
general
La cronicidad y el patrón de sobredosis de filocontina (teofilina) afectan significativamente las manifestaciones clínicas de toxicidad, manejo y resultado. Hay dos presentaciones comunes: (1) sobredosis aguda, es decir., infusión de una dosis de estrés excesivo o una velocidad de infusión de mantenimiento excesivo durante menos de 24 horas y (2) sobredosis crónica, es decir., mantenimiento excesivo de la velocidad de infusión durante más de 24 horas. Las causas más comunes de la filocontina crónica (Teofilina) - La sobredosis es la prescripción de una dosis excesiva o una dosis normal por parte del médico si hay factores, de los cuales se conoce, que tienes el aclaramiento de filocontina (Teofilina) reducir, y aumentar la dosis en respuesta al empeoramiento de los síntomas, sin filocontina sérica de antemano (Teofilina) - Concentración en la medición, para determinar, si un aumento de dosis es seguro..
Varios estudios han descrito las manifestaciones clínicas de una sobredosis de filocontina (teofilina) después de la administración oral y han intentado determinar los factores que predicen la toxicidad potencialmente mortal. En general, es menos probable en pacientes con sobredosis aguda, que se producen convulsiones que en pacientes con sobredosis crónica, a menos que, La concentración más alta en filocontina sérica (Teofilina) es> 100 µg / ml. Después de una sobredosis crónica, pueden ocurrir ataques generalizados, arritmias cardíacas potencialmente mortales y muerte en suerofilocontina (Teofilina) - Las concentraciones ocurren> 30 mcg / ml. La gravedad de la toxicidad después de una sobredosis crónica se correlaciona más con la edad del paciente que con la concentración máxima de filocontina (Teofilina) en el suero; Pacientes> 60 años, El mayor riesgo de toxicidad severa y mortalidad después de una sobredosis crónica. Una enfermedad preexistente o simultánea también puede aumentar significativamente la susceptibilidad del paciente a una manifestación tóxica particular p.ej., Los pacientes con trastornos neurológicos tienen un mayor riesgo de convulsiones y los pacientes con enfermedad cardíaca tienen un mayor riesgo de latidos cardíacos irregulares en una determinada concentración sérica de filocontina (teofilina) en comparación con los pacientes sin enfermedad subyacente.
La frecuencia de varias manifestaciones reportadas de sobredosis oral de filocontina (teofilina) dependiendo del tipo de sobredosis está en Tabla IVlistado.
Otras manifestaciones La toxicidad de filocontina (teofilina) incluye un aumento en el recuento de calcio sérico, creatinquinasa, mioglobina y leucocitos, una disminución en el fosfato sérico y magnesio, un infarto agudo de miocardio y retención urinaria en hombres con uropatía obstructiva. Se ha informado hipercalcemia en un paciente con hipertiroidismo en concentraciones terapéuticas de filocontina (teofilina).
Las convulsiones relacionadas con las concentraciones séricas de filocontina (teofilina)> 30 mcg / ml a menudo son resistentes a la terapia anticonvulsiva y pueden provocar lesiones cerebrales irreversibles si no se controlan rápidamente. La toxicidad de filocontina (teofilina) suele ser secundaria a paro cardiorrespiratorio y / o encefalopatía hipóxica después de ataques generalizados prolongados o arritmias cardíacas persistentes que causan trastornos hemodinámicos.
Manejo de sobredosis
Recomendaciones generales para pacientes con síntomas de filocontina (teofilina) - sobredosis o filocontina sérica (teofilina) - concentraciones> 30 mcg / ml durante el uso intravenoso de filocontina (teofilina).
- Detener la infusión de filocontina (teofilina).
- comuníquese con un centro regional de regalos mientras inicia el tratamiento para recibir información actualizada y asesoramiento sobre la individualización de las siguientes recomendaciones.
- Atención de apoyo del instituto, incluido el establecimiento de acceso intravenoso, mantenimiento de vías aéreas y vigilancia electrocardiográfica.
- Tratamiento de las convulsiones Debido a la alta morbilidad y mortalidad asociadas con las convulsiones inducidas por filocontina (teofilina), el tratamiento debe ser rápido y agresivo. La terapia anticonvulsiva debe iniciarse con benzodiacepina intravenosa. p.ej., diazepam, en pasos de 0.1-0.2 mg / kg cada 1-3 minutos hasta que finalicen las convulsiones. Las convulsiones repetidas deben tratarse con una dosis de carga fenobarbital (20 mg / kg infundidos durante 30-60 minutos). Los informes de casos de una sobredosis de filocontina (teofilina) en humanos y estudios en animales sugieren que la fenitoína es ineficaz en la terminación de las convulsiones inducidas por filocontina (teofilina). Las dosis de benzodiacepinas y fenobarbital requeridas para detener las convulsiones inducidas por filocontina (teofilina) son cercanas a las dosis que pueden causar depresión respiratoria severa o paro respiratorio; Por lo tanto, el médico debe estar listo para proporcionar ventilación asistida. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con EPOC pueden ser más susceptibles a los efectos depresivos respiratorios de los anticonvulsivos. Se puede requerir coma inducido por barbitúricos o anestesia general para detener las convulsiones repetidas o el estado epiléptico. La anestesia general debe usarse con precaución en pacientes con una sobredosis de filocontina (teofilina), ya que los anestésicos volátiles fluorados pueden sensibilizar el miocardio a las catecolaminas endógenas liberadas por filocontina (teofilina)). El enfluran parece ser menos probable que esté asociado con este efecto que el halotano y, por lo tanto, puede ser más seguro. Los bloqueadores neuromusculares por sí solos no deben usarse para detener las convulsiones porque abolir las manifestaciones musculoesqueléticas sin terminar con la actividad de ataque del cerebro.
- Anticipar la necesidad de anticonvulsivos En pacientes con sobredosis de filocontina (teofilina) que tienen un alto riesgo de convulsiones inducidas por filocontina (teofilina). p.ej., Pacientes con sobredosis agudas y concentraciones séricas de filocontina (teofilina)> 100 mcg / ml o sobredosis crónica en pacientes> 60 años con concentraciones séricas de filocontina (teofilina)> 30 mcg / ml, se debe anticipar la necesidad de terapia anticonvulsiva. Las benzodiacepinas, como el diazepam, deben extraerse de una jeringa y almacenarse junto a la cama del paciente, y el personal médico calificado para tratar las convulsiones debe estar disponible de inmediato. En pacientes seleccionados de alto riesgo de convulsiones inducidas por filocontina (teofilina), se debe considerar la terapia anticonvulsiva profiláctica. Las situaciones en las que se debe considerar la terapia anticonvulsiva profiláctica en pacientes de alto riesgo incluyen demoras esperadas en la introducción de métodos para la extirpación extracorpórea de filocontina (teofilina) (p.ej., Transferencia de un paciente de alto riesgo de un centro de salud a otro para extirpación extracorpórea) y circunstancias clínicas que afectan significativamente los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de filocontina (teofilina) (p.ej., un recién nacido en el que la diálisis puede no ser técnicamente posible, o un paciente con vómitos que no responde a los antieméticos que no pueden tolerar el carbón activado oral con múltiples dosis). Los estudios en animales han demostrado que la administración profiláctica de fenobarbital, pero no de fenitoína, retrasa el inicio de las convulsiones generalizadas inducidas por filocontina (teofilina) y aumenta la dosis de filocontina (teofilina) requerida para inducir las convulsiones (es decir., aumenta significativamente el LD50). Aunque no hay estudios humanos controlados, una dosis de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg / kg infundidos durante 60 minutos) puede retrasar o prevenir las crisis potencialmente mortales en pacientes de alto riesgo mientras continúan los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de filocontina (teofilina). El fenobarbital puede causar depresión respiratoria, especialmente en ancianos y pacientes con EPOC .
- Tratamiento de latidos cardíacos irregularesLa taquicardia sinusal y los latidos prematuros ventriculares simples no son un presagio de las arritmias potencialmente mortales, no requieren tratamiento sin un compromiso hemodinámico y se disuelven con la disminución de las concentraciones séricas de filocontina (teofilina). Otras arritmias, especialmente las asociadas con trastornos hemodinámicos, deben tratarse con terapia antiarrítmica adecuada para el tipo de arritmia.
- control de concentración de filocontina sérica (teofilina) La concentración sérica de filocontina (teofilina) debe medirse inmediatamente después de la presentación, 2-4 horas después y luego a intervalos suficientes. p.ej., cada 4 horas para guiar las decisiones de tratamiento y evaluar la efectividad de la terapia. Las concentraciones de serumfiliocontina (teofilina) pueden continuar aumentando después de la presentación del paciente para atención médica debido a la absorción continua de filocontina (teofilina) del tracto gastrointestinal. La monitorización en serie de las concentraciones séricas de filocontina (teofilina) debe continuar hasta que quede claro que la concentración ya no aumenta y ha vuelto a un nivel no tóxico.
- Procedimientos generales de vigilancia La monitorización electrocardiográfica debe iniciarse y continuarse después de la presentación hasta que el nivel de filocontina sérica (teofilina) haya vuelto a un nivel no tóxico. Los electrolitos séricos y la glucosa deben medirse durante la presentación y a intervalos apropiados indicados por circunstancias clínicas. Las liquidas y electrolitanomalías deben corregirse de inmediato. El monitoreo y el tratamiento deben continuar hasta que la concentración sérica caiga por debajo de 20 µg / ml
- Aumente el aclaramiento de filocontina (teofilina). Dosis múltiple de carbón activado oral (p.ej., , 0.5 mg / kg hasta 20 g cada dos horas) aumenta el aclaramiento de filocontina (teofilina) al menos dos veces al adsorber filocontina (teofilina), que se separa en líquidos gastrointestinales. El carbón debe mantenerse y pasar a través del tracto gastrointestinal para que sea efectivo; Por lo tanto, la emesis debe controlarse mediante la administración de antieméticos adecuados. Alternativamente, el carbón se puede administrar continuamente a través de un tubo nasogástrico junto con antieméticos adecuados. Se puede administrar una dosis única de sorbitol con el carbón activado para promover las deposiciones y facilitar el aclaramiento de la filocontina adsorbida (teofilina) del tracto gastrointestinal. El sorbitol solo no aumenta el aclaramiento de filocontina (teofilina) y debe dosificarse con precaución para evitar movimientos intestinales excesivos, lo que puede provocar desequilibrios severos de líquidos y electrolitos. Las combinaciones fijas disponibles comercialmente de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosis de carbón y sorbitol. Se deben introducir métodos extracorpóreos de eliminación de filocontina (teofilina) en pacientes con vómitos persistentes (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea). </ ol>
- Concentración sérica> 20 <30 mcg / ml
- Detener la infusión de filocontina (teofilina).
- controle al paciente y reciba la concentración sérica de filocontina (teofilina) en 2-4 horas para garantizar que la concentración disminuya. </ ol>
- Concentración sérica> 30 <100 mcg / ml
- Detener la infusión de filocontina (teofilina).
- administrar múltiples dosis de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis.
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de filocontina en serie (teofilina) cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales.
- Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea). </ ol>
- Concentración sérica> 100 mcg / ml
- Detener la infusión de filocontina (teofilina).
- Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
- administrar carbón activado multidosis oral para ingestión y medidas para controlar la emesis.
- considere la distancia extracorpórea, incluso si el paciente no ha experimentado una convulsión (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea).
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de filocontina en serie (teofilina) cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales.
Sobredosis crónica (p.ej., velocidad de infusión excesiva durante más de 24 horas)
- Concentración sérica> 20 <30 mcg / ml (con manifestaciones de toxicidad por filocontina (teofilina))
- Detener la infusión de filocontina (teofilina).
- controle al paciente y reciba la concentración sérica de filocontina (teofilina) en 2-4 horas para garantizar que la concentración disminuya. </ ol>
- Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes de <60 años
- Detener la infusión de filocontina (teofilina).
- administrar carbón activado multidosis oral para ingestión y medidas para controlar la emesis.
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de filocontina en serie (teofilina) cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales.
- Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea). </ ol>
- Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes y ge; 60 años de edad
- Detener la infusión de filocontina (teofilina).
- Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
- administrar carbón activado multidosis oral para ingestión y medidas para controlar la emesis.
- Considere la distancia extracorpórea, incluso si el paciente no ha tenido una convulsión (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea).
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de filocontina en serie (teofilina) cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales.
Distancia extracorpórea
Aumentar el aclaramiento de filocontina (teofilina) a través de métodos extracorpóreos puede reducir rápidamente la concentración sérica, pero los riesgos del método deben sopesarse frente a los beneficios potenciales. Si la hemoperfusión es el método más efectivo de extirpación extracorpórea, el aclaramiento de filocontina (teofilina) aumenta seis veces, pero pueden ocurrir complicaciones graves, como hipotensión, hipocalcemia, uso de plaquetas y diátesis hemorrágica. La hemodiálisis es casi tan eficiente como la dosis múltiple de carbón activado oral y tiene un menor riesgo de complicaciones graves que la hemoperfusión de carbón. La hemodiálisis debe considerarse como una alternativa si no es posible la hemoperfusión de carbón y el carbón oral de dosis múltiples es ineficaz debido a la emesis persistente. Suero - filocontina (teofilina) - las concentraciones pueden recuperarse 5-10 mcg / ml después de detener la hemoperfusión de carbón o la hemodiálisis debido a una redistribución de filocontina (teofilina) del compartimento del tejido. La diálisis peritoneal es ineficaz en la eliminación de filocontina (teofilina); Las transfusiones de intercambio en recién nacidos fueron mínimas.
Recomendaciones específicas
Sobredosis aguda (p.ej., dosis de estrés excesivo o velocidad de infusión excesiva durante <24 horas)
general
La cronicidad y el patrón de sobredosis de teofilina afectan significativamente las manifestaciones clínicas de toxicidad, manejo y resultado. Hay dos presentaciones conjuntas: (1) sobredosis agudaes decir., Tomar una dosis excesiva grande única (> 10 mg / kg), como en relación con un intento de suicidio o aparición aislada de error de drogas, y (2) sobredosis crónica es decir., Tomar dosis repetidas que son demasiado altas para la tasa de eliminación de teofilina del paciente. Las causas más comunes de sobredosis crónica de teofilina son los errores del paciente o la atención en la administración, Receta de una dosis excesiva o dosis normal por un médico en presencia de factores, de los cuales se conoce, que reduce el aclaramiento de teofilina, y aumentar la dosis en respuesta al empeoramiento de los síntomas, sin medir primero la concentración sérica de teofilina, para determinar, si un aumento de dosis es seguro..
La toxicidad severa por sobredosis de teofilina es un evento relativamente raro. En una organización de atención médica, la frecuencia de hospitalizaciones en sobredosis crónica de teofilina fue de aproximadamente 1 por 1000 personas-años de exposición. Otro estudio encontró 6,000 muestras de sangre, que se obtuvieron de pacientes por cualquier motivo para medir la concentración sérica de teofilina, quienes fueron tratados en una sala de emergencias, 7% en el rango de 20-30 µg / ml y 3%> 30 mcg / ml. Alrededor de dos tercios de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina en el rango de 20-30 mcg / ml tuvieron una o más manifestaciones de toxicidad, mientras que> 90% de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml estaban clínicamente intoxicados. Del mismo modo, otros informes muestran una toxicidad grave de teofilina principalmente a concentraciones séricas> 30 mcg / ml .
Varios estudios han descrito las manifestaciones clínicas de una sobredosis de teofilina y han intentado determinar los factores que predicen la toxicidad potencialmente mortal. En general, es menos probable en pacientes con sobredosis aguda, que se producen convulsiones que en pacientes con sobredosis crónica, a menos que, la concentración sérica máxima de teofilina es> 100 µg / ml. Después de una sobredosis crónica, pueden ocurrir ataques generalizados, Las arritmias cardíacas potencialmente mortales y la muerte a concentraciones séricas de teofilina ocurren> 30 mcg / ml. La toxicidad severa después de una sobredosis crónica se correlaciona más con la edad del paciente que con la concentración sérica máxima de teofilina; Pacientes> 60 años, El mayor riesgo de toxicidad severa y mortalidad después de una sobredosis crónica. Una enfermedad preexistente o simultánea también puede aumentar significativamente la susceptibilidad del paciente a una manifestación tóxica particular, p., Los pacientes con trastornos neurológicos tienen un mayor riesgo de convulsiones y los pacientes con enfermedad cardíaca tienen un mayor riesgo de latidos cardíacos irregulares para una cierta concentración sérica de teofilina en comparación con los pacientes sin la enfermedad subyacente.
La frecuencia de varias manifestaciones reportadas de una sobredosis de teofilina por tipo de sobredosis se muestra en la Tabla IV
Otras manifestaciones de toxicidad de teofilina incluyen un aumento en el calcio sérico, la creatina quinasa, los recuentos de mioglobina y leucocitos, una disminución en el fosfato sérico y el magnesio, un infarto agudo de miocardio y retención urinaria en hombres con uropatía obstructiva. Las convulsiones asociadas con las concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml a menudo son resistentes a la terapia anticonvulsiva y pueden provocar lesiones cerebrales irreversibles si no se controlan rápidamente. La muerte por toxicidad teofilina suele ser secundaria a paro cardiorrespiratorio y / o encefalopatía hipóxica después de ataques generalizados persistentes o arritmias cardíacas persistentes que causan trastornos hemodinámicos.
Manejo de sobredosis
Recomendaciones generales para pacientes con síntomas de sobredosis de teofilina o concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml (Nota: las concentraciones séricas de teofilina pueden continuar aumentando después de la presentación del paciente para atención médica.)
- comuníquese con un centro regional de regalos mientras inicia el tratamiento para recibir información actualizada y asesoramiento sobre la individualización de las siguientes recomendaciones.
- Atención de apoyo del instituto, incluido el establecimiento de acceso intravenoso, mantenimiento de vías aéreas y monitor electrocardiográfico
- Tratamiento de las convulsiones Debido a la alta morbilidad y mortalidad asociadas con las convulsiones inducidas por teofilina, el tratamiento debe ser rápido y agresivo. La terapia anticonvulsiva debe iniciarse con benzodiacepina intravenosa, p., diazepam, en pasos de 0.1-0.2 mg / kg cada 1-3 minutos hasta que finalicen las convulsiones. Las convulsiones repetidas deben tratarse con una dosis de carga fenobarbital (20 mg / kg infundidos durante 30-60 minutos). Los informes de casos de sobredosis de teofilina en humanos y estudios en animales sugieren que la fenitoína es ineficaz para terminar con las convulsiones inducidas por teofilina. Las dosis de benzodiacepinas y fenobarbital requeridas para detener las convulsiones inducidas por teofilina son cercanas a las dosis que pueden causar depresión respiratoria severa o paro respiratorio; Por lo tanto, el médico debe estar listo para proporcionar ventilación asistida. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con EPOC pueden ser más susceptibles a los efectos depresivos respiratorios de los anticonvulsivos. Se puede requerir coma inducido por barbitúricos o anestesia general para detener las convulsiones repetidas o el estado epiléptico. La anestesia general debe usarse con precaución en pacientes con una sobredosis con teofilina, ya que los anestésicos volátiles fluorados pueden sensibilizar el miocardio a las catecolaminas endógenas liberadas por teofilina. El enfluran parece ser menos probable que esté asociado con este efecto que el halotano y, por lo tanto, puede ser más seguro. Los bloqueadores neuromusculares por sí solos no deben usarse para detener las convulsiones porque abolir las manifestaciones musculoesqueléticas sin terminar con la actividad de ataque del cerebro.
- Anticipar la necesidad de anticonvulsivos. en pacientes con sobredosis de teofilina que tienen un alto riesgo de convulsiones inducidas por teofilina, p. Pacientes con sobredosis agudas y concentraciones séricas de teofilina> 100 mcg / ml o sobredosis crónica en pacientes> 60 años con concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml, se debe anticipar la necesidad de terapia anticonvulsiva. Las benzodiacepinas, como el diazepam, deben extraerse de una jeringa y almacenarse junto a la cama del paciente, y el personal médico calificado para tratar las convulsiones debe estar disponible de inmediato. La terapia anticonvulsiva profiláctica debe considerarse en pacientes seleccionados de alto riesgo con convulsiones inducidas por teofilina. Las situaciones en las que se debe considerar la terapia anticonvulsiva profiláctica en pacientes de alto riesgo incluyen demoras esperadas en la introducción de métodos para la extirpación extracorpórea de teofilina (p. Ej., transferencia de un paciente de alto riesgo de un centro de salud a otro para extirpación extracorpórea) y circunstancias clínicas que afectan significativamente los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina (p. ej., un recién nacido en el que la diálisis puede no ser técnicamente factible, o un paciente con vómitos que no responde a los antieméticos que no pueden tolerar múltiples dosis de carbón activado oral). Los estudios en animales han demostrado que la administración profiláctica de fenobarbital, pero no de fenitoína, retrasa el inicio de las convulsiones generalizadas inducidas por teofilina y aumenta la dosis de teofilina requerida para inducir las convulsiones (p. Ej. aumenta significativamente la DL50). Aunque no hay estudios humanos controlados, una dosis de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg / kg infundidos durante 60 minutos) puede retrasar o prevenir las crisis potencialmente mortales en pacientes de alto riesgo mientras continúan los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina. El fenobarbital puede causar depresión respiratoria, especialmente en ancianos y pacientes con EPOC .
- Tratamiento de latidos cardíacos irregulares. La taquicardia sinusal y los latidos prematuros ventriculares simples no son un presagio de las arritmias potencialmente mortales, no requieren tratamiento sin un compromiso hemodinámico y se disuelven con la disminución de las concentraciones séricas de teofilina. Otras arritmias, especialmente las asociadas con trastornos hemodinámicos, deben tratarse con terapia antiarrítmica adecuada para el tipo de arritmia.
- Descontaminación gastrointestinal. El carbón activado oral (0.5 g / kg hasta 20 gy repetir al menos una vez 1-2 horas después de la primera dosis) es extremadamente efectivo para bloquear la absorción de teofilina en todo el tracto gastrointestinal, incluso si son varias horas después de la ingestión. administrado. Si el paciente tiene vómitos, el carbón debe administrarse a través de un tubo nasogástrico o después de la administración de un antiemético. Se deben evitar los antieméticos de fenotiazina, como la proclorperazina o la perfenazina, ya que reducen el umbral de convulsión y a menudo pueden causar reacciones distónicas. Se puede usar una dosis única de sorbitol para promover las deposiciones para facilitar la eliminación de teofilina, que se une al carbón, del tracto gastrointestinal. Sin embargo, el sorbitol debe dosificarse con precaución, ya que es un laxante poderoso que puede causar fluidos y electrolitanomalías, especialmente después de varias dosis de profundidad. Las combinaciones fijas disponibles comercialmente de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosis de carbón y sorbitol. El jarabe de Ipecac debe evitarse cuando se sobredosis con teofilina. Aunque el ipecacuana induce la emesis, no reduce la absorción de teofilina a menos que se administre dentro de los 5 minutos posteriores a su toma y sea menos efectivo que el carbón activado oral incluso entonces. Además, la emesis inducida por ipecacuana puede durar varias horas después de una dosis única y reducir significativamente la retención y la eficacia del carbón activado oral.
- monitoreo La concentración sérica de teofilina La concentración sérica de teofilina debe medirse inmediatamente después de la presentación, 2-4 horas después y luego a intervalos suficientes, p., cada 4 horas para guiar las decisiones de tratamiento y evaluar la efectividad de la terapia. Las concentraciones séricas de teofilina pueden continuar aumentando después del envío de la atención médica del paciente debido a la absorción continua de teofilina del tracto gastrointestinal. La monitorización en serie de las concentraciones séricas de teofilina debe continuar hasta que quede claro que la concentración ya no aumenta y ha vuelto a un nivel no tóxico.
- Procedimientos generales de vigilancia. El monitoreo electrocardiográfico debe iniciarse y continuarse después de la presentación hasta que el nivel de teofilina sérica haya vuelto a un nivel no tóxico. Los electrolitos séricos y la glucosa deben medirse durante la presentación y a intervalos apropiados indicados por circunstancias clínicas. Las liquidas y electrolitanomalías deben corregirse de inmediato. El monitoreo y el tratamiento deben continuar hasta que la concentración sérica caiga por debajo de 20 µg / ml
- Aumentar el aclaramiento de teofilina Dosis múltiple de carbón activado oral (p. Ej., 0.5 g / kg hasta 20 g, cada dos horas) aumenta el aclaramiento de teofilina por adsorción de teofilina, que se excreta en líquidos gastrointestinales, al menos dos veces. El carbón debe mantenerse y pasar a través del tracto gastrointestinal para que sea efectivo; Por lo tanto, la emesis debe controlarse mediante la administración de antieméticos adecuados. Alternativamente, el carbón se puede administrar continuamente a través de un tubo nasogástrico junto con antieméticos adecuados. Se puede administrar una dosis única de sorbitol con el carbón activado para promover las deposiciones y facilitar el aclaramiento de la teofilina adsorbida del tracto gastrointestinal. El sorbitol solo no aumenta el aclaramiento de teofilina y debe dosificarse con precaución para evitar movimientos intestinales excesivos, lo que puede provocar desequilibrios severos de líquidos y electrolitos. Las combinaciones fijas disponibles comercialmente de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosis de carbón y sorbitol. Se deben introducir métodos extracorpóreos de eliminación de teofilina en pacientes con vómitos persistentes (ver. TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea). </ ol>
- Concentración sérica> 20 <30 mcg / ml
- Administre una dosis única de carbón activado oral.
- controle al paciente y obtenga una concentración sérica de teofilina en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no aumente. </ ol>
- Concentración sérica> 30 <100 mcg / ml
- administrar múltiples dosis de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis.
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales.
- Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea). </ ol>
- Concentración sérica> 100 mcg / ml
- Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
- administrar carbón activado multidosis oral para ingestión y medidas para controlar la emesis.
- considere la distancia extracorpórea, incluso si el paciente no ha experimentado una convulsión (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea).
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales. </ ol> </ ol>
- Concentración sérica> 20 <30 mcg / ml (con manifestaciones de toxicidad teofilina)
- Administre una dosis única de carbón activado oral.
- controle al paciente y obtenga una concentración sérica de teofilina en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no aumente. </ ol>
- Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes de <60 años
- administrar carbón activado multidosis oral para ingestión y medidas para controlar la emesis.
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales.
- Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea). </ ol>
- Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes de 3 60 años.
- Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
- administrar carbón activado multidosis oral para ingestión y medidas para controlar la emesis.
- Considere la distancia extracorpórea, incluso si el paciente no ha tenido una convulsión (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea).
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales.
Distancia extracorpórea
El aumento del aclaramiento de teofilina a través de métodos extracorpóreos puede reducir rápidamente las concentraciones séricas, pero los riesgos del procedimiento deben sopesarse frente a los beneficios potenciales. La hemoperfusión de carbón es el método más efectivo de extirpación extracorpórea que aumenta el aclaramiento de teofilina seis veces, pero pueden ocurrir complicaciones graves, como hipotensión, hipocalcemia, uso de plaquetas y diátesis hemorrágica. La hemodiálisis es casi tan eficiente como la dosis múltiple de carbón activado oral y tiene un menor riesgo de complicaciones graves que la hemoperfusión de carbón. La hemodiálisis debe considerarse como una alternativa si no es posible la hemoperfusión de carbón y el carbón oral de dosis múltiples es ineficaz debido a la emesis persistente. Las concentraciones séricas de teofilina pueden recuperarse 5-10 mcg / ml después de detener la hemoperfusión de carbón o la hemodiálisis debido a la redistribución de teofilina del compartimento del tejido. La diálisis peritoneal es ineficaz para la eliminación de teofilina; Las transfusiones de intercambio en recién nacidos fueron mínimas.
Sobredosis crónica
Recomendaciones específicas
Sobredosis aguda
Resumen
La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata. La teofilina no está sujeta a ninguna eliminación presistémica notable, se distribuye libremente en tejidos libres de grasa y se metaboliza en gran medida en el hígado.
La farmacocinética de teofilina varía ampliamente en pacientes similares y no se puede predecir por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades simultáneas y cambios en la fisiología normal (ver Tabla I) y la administración simultánea de otros medicamentos (ver Tabla II) pueden cambiar significativamente las propiedades farmacocinéticas de la teofilina. Algunos estudios también han informado sobre la variabilidad en el metabolismo dentro del sujeto, especialmente en pacientes con enfermedades agudas. Por lo tanto, se recomienda que las concentraciones séricas de teofilina se midan con frecuencia en pacientes con enfermedades agudas (p. Ej., a intervalos de 24 horas) y periódicamente en pacientes que reciben terapia a largo plazo, p., cada 6-12 meses. Se deben realizar mediciones más frecuentes si hay una enfermedad que puede cambiar significativamente el aclaramiento de teofilina (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).
Tabla I: Media y rango del aclaramiento corporal total y la vida media de la teofilina en relación con la edad y las condiciones fisiológicas cambiadas¶
Características de la población | aclaramiento corporal total * media (rango) y daga; & daga; (ml / kg / min) | Vida media (rango) y daga; & daga; (h) |
Años | ||
Edad posnatal prematura de 3 a 15 días | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
edad postnatal de 25-57 días | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
T erm bebés | ||
edad postnatal 1-2 días | NR y daga; | 25,7 (25-26,5) |
edad postnatal 3-30 semanas | NR † | 11 (6-29) |
Niños | ||
1-4 años | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 años | 1.6 (0.8-2.4) | NR y daga; |
13-15 años | 0.9 (0.48-1.3) | NR y daga; |
16-17 años | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Adultos (16-60 años) de otra manera saludables | ||
Astmatics para no fumadores | 0,65 (0,27-1,03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Personas mayores (> 60 años) | ||
No fumadores con función cardíaca, hepática y renal normal | 0,41 (0,21-0,61) | 9.8 (1.6-18) |
Enfermedad simultánea o cambio de estado fisiológico | ||
Edema pulmonar agudo | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
C0PD-> 60 años, estable | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
No fumadores> 1 año | ||
EPOC con cor pulmonar | 0,48 (0,08-0,88) | NR y daga; |
Fibrosis quística (14-28 años) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fiebre relacionada con enfermedades respiratorias virales agudas (niños de 9 a 15 años) | NR † | 7.0 (1.0-13) |
Enfermedad hepática cirrosis | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
hepatitis aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Colestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Embarazo-1. trimestre | NR y daga; | 8.5 (3.1-13.9) |
2do. trimestre | NR † | 8.8 (3.8-13.8) |
3er. trimestre | NR y daga; | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepsis con falla multiorgánica | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Hipotiroidismo de la enfermedad tiroidea | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertiroidismo | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Para varias poblaciones de pacientes norteamericanos de informes bibliográficos. Se observaron diferentes tasas de eliminación y los requisitos de dosificación resultantes en otras personas. * El aclaramiento elimina por completo el volumen de sangre de teofilina a través del hígado en un minuto. Los valores enumerados generalmente se determinaron a concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml; el aclaramiento puede disminuir y la vida media puede aumentar a concentraciones séricas más altas debido a la farmacocinética no lineal. † y daga; Rango informado o rango estimado (media ± 2 SD) donde no se informa el rango real. † NR = no informado o no en un formato comparable. ** Mediana |
Nota: además de los factores enumerados anteriormente, el aclaramiento de teofilina aumenta y la vida media se reduce con dietas bajas en carbohidratos / proteínas, nutrición parenteral y consumo diario de carne con carbohidratos. Una dieta rica en carbohidratos / baja en proteínas puede reducir el aclaramiento y extender la vida media de la teofilina.
Absorción
La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata. Después de una dosis única de 5 mg / kg en adultos, se puede esperar una concentración sérica máxima promedio de aproximadamente 10 mcg / ml (rango 5-15 mcg / ml) 1-2 horas después de la dosis. La administración conjunta de teofilina con alimentos o antiácidos no causa cambios clínicamente significativos en la absorción de teofilina a partir de formas de dosificación con liberación inmediata.
Distribución
Una vez que la teofilina ingresa al ciclo sistémico, aproximadamente el 40% se une a la proteína plasmática, principalmente a la albúmina. La teofilina sin unir se distribuye por todo el agua del cuerpo, pero está mal distribuida en la grasa del cuerpo. El volumen aparente de distribución de teofilina es de aproximadamente 0,45 L / kg (rango 0,3-0,7 L / kg) en función del peso corporal ideal. La teofilina se libera libremente a través de la placenta, la leche materna y el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las concentraciones de teofilina en saliva se acercan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son confiables para el monitoreo rutinario o terapéutico a menos que se utilicen técnicas especiales. Un aumento en el volumen de distribución de teofilina, principalmente debido a una disminución en la unión a proteínas plasmáticas, ocurre en bebés prematuros, pacientes con cirrosis hepática, azidemia no corregida, ancianos y mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad en las concentraciones séricas totales (unidas + no unidas) de teofilina en el rango terapéutico (10-20 µg / ml) debido al aumento de las concentraciones del fármaco no unido farmacológicamente activo. Del mismo modo, un paciente con unión a teofilina reducida puede tener una concentración subterapéutica total del fármaco, mientras que la concentración no unida farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración sérica completa de teofilina, esto puede conducir a un aumento de dosis innecesario y potencialmente peligroso. En pacientes con unión a proteínas reducida, medir la concentración de teofilina en suero sin unir ofrece un medio más confiable de ajuste de dosis que medir la concentración de teofilina en suero total. En general, las concentraciones de teofilina no unida deben mantenerse en el rango de 6-12 mcg / ml
Metabolismo
Después de la dosificación oral, la teofilina no se somete a ninguna eliminación medible del primer paso. En adultos y niños mayores de un año, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación se realiza por desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina se hidroxila adicionalmente al ácido 1-metilúrico por la xantina oxidasa. Alrededor del 6% de una dosis de teofilina se N-metilato a cafeína. La desmetilación de teofilina a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que el citocromo P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La desmetilación a 1-metilxantina parece ser catalizada por el citocromo P-450 1A2 o un citocromo estrechamente relacionado. Falta la ruta de N-desmetilación en los recién nacidos, mientras que la función de la ruta de hidroxilación es claramente pobre. La actividad de estas rutas aumenta lentamente en un año hasta un nivel máximo.
La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos teofilina con actividad farmacológica. La 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de teofilina y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son <1 mcg / ml. En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, la 3-metilxantina puede acumularse en concentraciones que corresponden a la concentración de teofilina no metabolizada. Las concentraciones de cafeína generalmente no son detectables en adultos, independientemente de la función renal. En los recién nacidos, la cafeína puede acumularse en concentraciones que corresponden a la concentración de teofilina no metabolizada y, por lo tanto, tienen un efecto farmacológico.
Tanto la N-desmetilación como las rutas de hidroxilación de la biotransformación de teofilina son límite de capacidad. Debido a la gran variabilidad intersubjetiva de la tasa de metabolismo de teofilina, Una no linealidad de eliminación puede comenzar en algunos pacientes a concentraciones séricas de teofilina <10 mcg / ml. Porque esta no linealidad conduce a cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de teofilina con cambios en la dosis, es aconsejable, aumentar o disminuir la dosis en pasos pequeños, para lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). No es posible predecir con precisión la dosis dependiente del metabolismo de teofilina en pacientes a priori, sino en pacientes con tasas de aclaramiento iniciales muy altas (p. Ej. las bajas concentraciones séricas de teofilina en estado estacionario a dosis superiores a la media) tienen más probabilidades de causar cambios importantes en la concentración sérica de teofilina en respuesta a los cambios de dosis.
Eliminación
En los recién nacidos, aproximadamente el 50% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. Además de los primeros tres meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. El resto se excreta principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%) en el% de orina). Porque la poca teofilina se excreta sin cambios en la orina y debido a los metabolitos activos de la teofilina (p. Ej., La cafeína, 3-metilxantina) no se acumula a niveles clínicamente significativos incluso en vista de la enfermedad renal en etapa terminal, no es necesario ajustar la dosis de insuficiencia renal en adultos y niños> 3 meses de edad. En contraste, la gran proporción de la dosis de teofilina excretada en la orina como teofilina y cafeína sin cambios en los recién nacidos requiere una reducción cuidadosa de la dosis y un monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en los recién nacidos con insuficiencia renal (ver ADVERTENCIAS).
Concentraciones séricas en estado estacionario
Después de varias dosis de teofilina, el estado estacionario se alcanza en 30-65 horas (40 horas en promedio) en adultos. En estado estacionario, la concentración mínima media esperada en un horario de dosificación con intervalos de 6 horas es aproximadamente el 60% de la concentración máxima media, suponiendo una vida media de teofilina promedio de 8 horas. La diferencia entre las concentraciones máximas y mínimas es mayor en pacientes con un aclaramiento de teofilina más rápido. En pacientes con alto aclaramiento de teofilina y vidas medias de aproximadamente 4-5 horas, como niños de 1 a 9 años, la concentración sérica de teofilina en el seno solo puede ser del 30% del pico con un intervalo de dosificación de 6 horas. En estos pacientes, la formulación de liberación lenta permitiría un intervalo de dosis más largo (8-12 horas) con una diferencia de pico / valle más pequeña.
Resumen
La farmacocinética de filocontina (teofilina) varía ampliamente en pacientes similares y no se puede predecir por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades simultáneas y cambios en la fisiología normal (ver Tabla I) y la administración simultánea de otros medicamentos (ver Tabla II) cambian significativamente las propiedades farmacocinéticas de filocontina (teofilina)). Algunos estudios también han informado sobre la variabilidad en el metabolismo dentro del sujeto, especialmente en pacientes con enfermedades agudas. Por lo tanto, se recomienda medir con frecuencia las concentraciones de suerofillocontina (teofilina) en pacientes con enfermedades agudas que reciben filocontina intravenosa (teofilina) (p.ej., a intervalos de 24 horas). Se deben realizar mediciones más frecuentes al comienzo de la terapia y si hay una enfermedad que puede cambiar significativamente el aclaramiento de filocontina (teofilina) (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).
Tabla l. Media y rango de aclaramiento corporal total y vida media de filocontina (teofilina) en relación con la edad y las condiciones fisiológicas cambiadas.¶
Características de la población | Espacio libre total del cuerpo * Promedio (rango) † † (ml / kg / min) | Promedio de vida media (rango) † † (hr) |
Años | ||
Recién nacidos prematuros | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
edad postnatal 3-15 días | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
edad postnatal 25-57 días | NR y daga; | 25,7 (25-26,5) |
Término bebés | ||
edad postnatal 1-2 días | NR y daga; | 11 (6-29) |
edad postnatal 3-30 semanas | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Niños | ||
1-4 años | 1.6 (0.8-2.4) | NR y daga; |
4-12 años | 0.9 (0.48-1.3) | NR y daga; |
13-15 años | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
6-17 años | 0,65 (0,27-1,03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Adultos (16-60 años) por lo demás asmáticos sanos para no fumadores | 0,41 (0,21-0,61) | 9.8 (1.6-18) |
Personas mayores (> 60 años) No fumadores con función cardíaca, hepática y renal normal | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
Enfermedad simultánea o cambio de estado fisiológico | ||
Edema pulmonar agudo | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
EPOC -> 60 años, no fumador estable> 1 año | 0,48 (0,08-0,88) | NR † |
EPOC con fibrosis quística pulmonar (14-28 años) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fiebre relacionada con enfermedad respiratoria viral aguda (niños de 9 a 15 años) | NR y daga; | 7.0 (1.0-13) |
Enfermedad hepática cirrosis | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
hepatitis aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Colestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Embarazo-1. trimestre | NR y daga; | 8.5 (3.1-13.9) |
2do. trimestre | NR † | 8.8 (3.8-13.8) |
3er. trimestre | NR † | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepsis con falla multiorgánica | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Hipotiroidismo de la enfermedad tiroidea | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertiroidismo | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Para varias poblaciones de pacientes norteamericanos de informes bibliográficos. Se observaron diferentes tasas de eliminación y los requisitos de dosificación resultantes en otras personas. <br /> * El aclaramiento elimina por completo el volumen de sangre de la filocontina (teofilina) por el hígado en un minuto. Los valores enumerados generalmente se determinaron en concentraciones de suerofillocontina (teofilina) <20 mcg / ml; el aclaramiento puede disminuir y la vida media puede aumentar a concentraciones séricas más altas debido a la farmacocinética no lineal. † y daga; Rango informado o rango estimado (media ± 2 SD) donde no se informa el rango real. † NR = no informado o no en un formato comparable. ** Mediana |
Nota: Además de los factores enumerados anteriormente, el aclaramiento de filocontina (teofilina) aumenta y la vida media se reduce con dietas bajas en carbohidratos / proteínas, nutrición parenteral y consumo diario de parrilla de carbono. Una dieta rica en carbohidratos / baja en proteínas puede reducir el aclaramiento y extender la vida media de la filocontina (teofilina).
Distribución
Tan pronto como la filocontina (teofilina) ingresa a la circulación sistémica, aproximadamente el 40% se une a la proteína plasmática, principalmente a la albúmina. La filocontina sin unir (teofilina) se distribuye por todo el agua del cuerpo, pero está mal distribuida en la grasa del cuerpo. El volumen aparente de distribución de filocontina (teofilina) es de aproximadamente 0,45 L / kg (rango 0,3-0,7 L / kg) según el peso corporal ideal. La filocontina (teofilina) se libera libremente a través de la placenta, la leche materna y el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las concentraciones de saliva filocontina (teofilina) se acercan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son confiables para el monitoreo rutinario o terapéutico a menos que se utilicen técnicas especiales. Un aumento en el volumen de distribución de filocontina (teofilina), principalmente debido a una disminución en la unión a proteínas plasmáticas, ocurre en bebés prematuros, pacientes con cirrosis hepática, azidemia no corregida, ancianos y mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad a concentraciones totales (unidas + sin unir) de filocontina (teofilina) en el rango terapéutico (10-20 µg / ml) debido al aumento de las concentraciones del fármaco no unido farmacológicamente activo. Del mismo modo, un paciente con disminución de la unión a filocontina (teofilina) puede tener una concentración subterapéutica total del fármaco, mientras que la concentración no unida farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración total de filocontina (teofilina) en el suero, esto puede conducir a un aumento de dosis innecesario y potencialmente peligroso. En pacientes con unión a proteínas reducida, la medición de la concentración sérica de filocontina (teofilina) no unida ofrece un medio de ajuste de dosis más confiable que la medición de la concentración sérica total de filocontina (teofilina). En general, las concentraciones de filocontina no unida (teofilina) deben mantenerse en el rango de 6-12 mcg / ml
Metabolismo
En adultos y niños mayores de un año, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación se realiza por desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina se hidroxila adicionalmente al ácido 1-metilúrico por la xantina oxidasa. Alrededor del 6% de una dosis de filocontina (teofilina) se metila en N a cafeína. La filocontina (teofilina) La desmetilación a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que el citocromo P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La desmetilación a 1-metilxantina parece ser catalizada por el citocromo P-450 1A2 o un citocromo estrechamente relacionado. Falta la ruta de N-desmetilación en los recién nacidos, mientras que la función de la ruta de hidroxilación es claramente pobre. La actividad de estas rutas aumenta lentamente en un año hasta un nivel máximo.
La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos de la filocontina (teofilina) con actividad farmacológica. La 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de la filocontina (teofilina) y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son <1 mcg / ml. En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, la 3-metilxantina puede acumularse en concentraciones que corresponden a la filocontina no metabolizada (teofilina). Las concentraciones de cafeína generalmente no son detectables en adultos, independientemente de la función renal. En los recién nacidos, la cafeína puede acumularse en concentraciones que corresponden a la concentración de filocontina (teofilina) no metabolizada y, por lo tanto, tienen un efecto farmacológico.
Tanto la N-desmetilación como las rutas de hidroxilación La biotransformación de filocontina (teofilina) tienen una capacidad limitada. Debido a la gran variabilidad intersubjetiva de la tasa de filocontina (Teofilina)-El metabolismo se puede ver en algunos pacientes con suerofillocontina (Teofilina) - Las concentraciones de una no linealidad de eliminación comienzan <10 mcg / ml. Porque esta no linealidad conduce a cambios más que proporcionales en la filocontina sérica (Teofilina) - Concentraciones con cambios de dosis, es aconsejable, aumentar o disminuir la dosis en pasos pequeños, sobre los cambios deseados en la filocontina sérica (Teofilina) - alcanzar concentraciones (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). Predicción precisa de la dependencia de la dosis Des phyllocontin (teofilina) - metabolismo en pacientes a priori no es posible, pero pacientes con tasas de aclaramiento iniciales muy altas (es decir., las bajas concentraciones séricas de filocontina (teofilina) en estado estacionario a dosis superiores a la media) tienen más probabilidades de causar cambios importantes en la concentración sérica de filocontina (teofilina) en respuesta a los cambios de dosis.
Eliminación
En los recién nacidos, aproximadamente el 50% de la dosis de filocontina (teofilina) se excreta sin cambios en la orina. Además de los primeros tres meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de filocontina (teofilina) se excreta sin cambios en la orina. El resto se excreta principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%) en el% de orina). Porque la pequeña filocontina (teofilina) se excreta sin cambios en la orina y hay metabolitos activos de la filocontina (teofilina) (es decir., La cafeína, 3-metilxantina) no se acumula en valores clínicamente significativos incluso en enfermedades renales en etapa terminal, en adultos y niños no se requiere ajuste de dosis para la insuficiencia renal> 3 meses de edad. En contraste, la gran parte de la dosis de filocontina (teofilina), que se excreta en la orina como filocontina (teofilina) y cafeína sin cambios en los recién nacidos, requiere una reducción cuidadosa de la dosis y un monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de filocontina (teofilina) en los recién nacidos con insuficiencia renal función (ver ADVERTENCIAS).
Concentraciones séricas en estado estacionario
En un paciente, que no ha sido filocontina en las últimas 24 horas (Teofilina) ha recibido, una dosis de carga de filocontina intravenosa (Teofilina) de 4,6 mg / kg, calculado en función del peso corporal ideal y administrado en promedio durante 30 minutos, generar una concentración sérica máxima después de la distribución de 10 mcg / ml con un rango de 6-16 mcg / ml. Para adultos no fumadores, Introducción de una filocontina intravenosa constante (Teofilina) La infusión de 0.4 mg / kg / h después de que se haya completado la dosis de carga conduce en promedio a una concentración en estado estacionario de 10 mcg / ml con un rango de 7-26 mcg / ml. La media y el rango de concentraciones séricas en estado estacionario son similares, si el niño promedio (Edad 1 a 9 años) Se administra una dosis de carga de 4. 6 mg / kg de filocontina (teofilina) seguido de una infusión intravenosa constante de 0,8 mg / kg / h. (Ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN.)
Resumen
La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida con liberación inmediata. La teofilina no está sujeta a ninguna eliminación presistémica notable, se distribuye libremente en tejidos libres de grasa y se metaboliza en gran medida en el hígado.
La farmacocinética de teofilina varía ampliamente en pacientes similares y no se puede predecir por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades simultáneas y cambios en la fisiología normal (ver Tabla I) y la administración simultánea de otros medicamentos (ver Tabla II) cambian significativamente las propiedades farmacocinéticas de teofilina. Algunos estudios también han informado sobre la variabilidad en el metabolismo dentro del sujeto, especialmente en pacientes con enfermedades agudas. Por lo tanto, se recomienda que las concentraciones séricas de teofilina se midan con frecuencia en pacientes con enfermedades agudas (p. Ej., a intervalos de 24 horas) y periódicamente en pacientes que reciben terapia a largo plazo, p., cada 6-12 meses. Se deben realizar mediciones más frecuentes si hay una enfermedad que puede cambiar significativamente el aclaramiento de teofilina (ver PRECAUCIONES, pruebas de laboratorio).
Tabla I. Media y rango de aclaramiento corporal total y vida media de teofilina en relación con la edad y las condiciones fisiológicas cambiadas.¶
características de la población | liberación total del cuerpo * Media (rango)& Daga; & Daga; (ml / kg / min) | Vida media Media (rango)& Daga; & Daga; (hr) |
Años | ||
Bebés prematuros | ||
edad postnatal 3-15 días | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
edad postnatal 25-57 días | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
Término niños pequeños | ||
edad postnatal 1-2 días | NR& Daga; | 25,7 (25-26,5) |
edad postnatal 3-30 semanas | NR† | 11 (6-29) |
Niños | ||
1-4 años | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 años) | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 años | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
6-17 años | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Adultos (16-60 años) | ||
de lo contrario, asmáticos sanos para no fumadores! | 0,65 (0,27-1,03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Personas mayores (> 60 años) | ||
No fumadores con función cardíaca, hepática y renal normal | 0,41 (0,21-0,61) | 9.8 (1.6-18) |
Enfermedad simultánea o cambio de estado fisiológico | ||
Edema pulmonar agudo | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
EPOC> 60 años, no fumador estable> 1 año | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
EPOC con cor-pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR† |
Fibrosis quística (14-28 años) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fiebre relacionada con enfermedades respiratorias virales agudas (niños de 9 a 15 años) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Enfermedad hepática - cirrosis | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
hepatitis aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Colestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Embarazo - 1er. trimestre | NR& Daga; | 8.5 (3.1-13.9) |
2do. trimestre | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3er. trimestre | NR† | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepsis con falla multiorgánica | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Tiroides - hipotiroidismo | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertiroidismo | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Para varias poblaciones de pacientes norteamericanos de informes bibliográficos. Se observaron diferentes tasas de eliminación y los requisitos de dosificación resultantes en otras personas. * El aclaramiento elimina por completo el volumen de sangre de teofilina a través del hígado en un minuto. Los valores enumerados generalmente se determinaron a concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml; el aclaramiento puede disminuir y la vida media puede aumentar a concentraciones séricas más altas debido a la farmacocinética no lineal. † y daga; Área informada o rango estimado (media ± 2 SD) si no se informa el área real. † NR = no informado o no informado en un formato comparable. ** Mediana Nota: Además de los factores enumerados anteriormente, el aclaramiento de teofilina aumenta y la vida media se reduce con dietas bajas en carbohidratos / proteínas, nutrición parenteral y el consumo diario de carne de res con carbón de leña. Una dieta rica en carbohidratos / baja en proteínas puede reducir el aclaramiento y extender la vida media de la teofilina. |
Absorción
La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida con liberación inmediata. Después de una dosis única con liberación inmediata de 5 mg / kg en adultos, se puede esperar una concentración sérica máxima promedio de aproximadamente 10 mcg / ml (rango 5-15 mcg / ml) 1-2 horas después de la dosis. La administración conjunta de teofilina con alimentos o antiácidos no causa cambios clínicamente significativos en la absorción de teofilina a partir de formas de dosificación con liberación inmediata.
Las cápsulas de filocontina (teofilina) (cápsula anhidra teofilina) ® contienen cientos de perlas recubiertas de teofilina. Cada perla es un sistema de retardo de liberación extendida individual. Después de que las cápsulas se hayan disuelto, estas perlas se liberan y distribuyen en el tracto gastrointestinal, lo que minimiza la probabilidad de altas concentraciones locales de teofilina en cierto punto.
En un estudio de dosis múltiples de 6 días con 18 sujetos (con tasas de aclaramiento de teofilina entre 0.57 y 1.02 ml / kg / min) que había ayunado durante la noche y 2 horas después de la administración matutina, Filocontina (Teofilina) (Cápsula anhidra teofilina) ® administrado una vez al día en una dosis de 1500 mg de niveles séricos de teofilina, entre 5,7 mcg / ml y 22 µg / ml. Los valores mínimos y máximos medios son 11.6 mcg / ml y 18.1 mcg / ml con una diferencia mínima promedio máxima de 6.5 mcg / ml. El porcentaje medio de fluctuación [Cmax - Cmin / Cmin) x 100] es 80%. Un estudio de dosis única de 24 horas mostró un aumento aproximadamente proporcional en los niveles séricos cuando la dosis aumentó de 600 a 1500 mg.
Tomar filocontina (teofilina) (cápsula de teofilina anhidra) ® con una comida rica en grasas puede conducir a un aumento significativo en el nivel sérico máximo y el grado de resorción de teofilina en comparación con la administración en ayunas (ver PRECAUCIONES, interacciones con medicamentos / alimentos).
Después de la administración de la dosis única (8 mg / kg) de filocontina (teofilina) (cápsula anhidra de teofilina) y reg; a 20 sujetos normales que habían ayunado durante la noche y 2 horas después de la dosis de la mañana, concentraciones séricas máximas de teofilina de 4.8 ± 1.5 (DE). La cantidad de dosis absorbida fue aproximadamente del 13% después de 3 horas, 31% después de 6 horas, 55% después de 12 horas, 70% después de 16 horas y 88% después de 24 horas. El grado de biodisponibilidad de teofilina de filocontina (teofilina) (cápsula anhidra de teofilina) ® fue comparable al producto de liberación prolongada de 12 horas más extendido cuando ambos productos se administraron cada 12 horas.
Distribución
Una vez que la teofilina ingresa al ciclo sistémico, aproximadamente el 40% se une a la proteína plasmática, principalmente a la albúmina. La teofilina sin unir se distribuye por todo el agua del cuerpo, pero está mal distribuida en la grasa del cuerpo. El volumen aparente de distribución de teofilina es de aproximadamente 0,45 L / kg (rango 0,3-0,7 L / kg) en función del peso corporal ideal. La teofilina se libera libremente a través de la placenta, la leche materna y el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las concentraciones de teofilina en saliva se acercan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son confiables para el monitoreo rutinario o terapéutico a menos que se utilicen técnicas especiales. Un aumento en el volumen de distribución de teofilina, principalmente debido a una disminución en la unión a proteínas plasmáticas, ocurre en bebés prematuros, pacientes con cirrosis hepática, azidemia no corregida, ancianos y mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad en las concentraciones séricas totales (unidas + no unidas) de teofilina en el rango terapéutico (10-20 mcg / ml) debido al aumento de las concentraciones del fármaco no unido farmacológicamente activo. Del mismo modo, un paciente con unión a teofilina reducida puede tener una concentración subterapéutica total del fármaco, mientras que la concentración no unida farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración sérica completa de teofilina, esto puede conducir a un aumento de dosis innecesario y potencialmente peligroso. En pacientes con unión a proteínas reducida, medir la concentración de teofilina en suero sin unir ofrece un medio más confiable de ajuste de dosis que medir la concentración de teofilina en suero total. En general, las concentraciones de teofilina no unida deben mantenerse en el rango de 6-12 mcg / ml
Metabolismo
Después de la dosificación oral, la teofilina no se somete a ninguna eliminación medible del primer paso. En adultos y niños mayores de un año, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación se realiza por desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina se hidroxila adicionalmente al ácido 1-metilúrico por la xantina oxidasa. Alrededor del 6% de una dosis de teofilina se N-metilato a cafeína. La desmetilación de teofilina a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que el citocromo P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La desmetilación a 1-metilxantina parece ser catalizada por el citocromo P-450 1A2 o un citocromo estrechamente relacionado. Falta la ruta de N-desmetilación en los recién nacidos, mientras que la función de la ruta de hidroxilación es claramente pobre. La actividad de estas rutas aumenta lentamente en un año hasta un nivel máximo.
La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos teofilina con actividad farmacológica. La 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de teofilina y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son <1 mcg / ml. En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, la 3-metilxantina puede acumularse en concentraciones que corresponden a la concentración de teofilina no metabolizada. Las concentraciones de cafeína generalmente no son detectables en adultos, independientemente de la función renal. En los recién nacidos, la cafeína puede acumularse en concentraciones que corresponden a la concentración de teofilina no metabolizada y, por lo tanto, tienen un efecto farmacológico.
Las capacidades son rutas limitadas de N-desmetilación e hidroxilación de la biotransformación de teofilina. Debido a la gran variabilidad intersubjetiva de la tasa de metabolismo de teofilina, Una no linealidad de eliminación puede comenzar en algunos pacientes a concentraciones séricas de teofilina <10 mcg / ml. Porque esta no linealidad conduce a cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de teofilina con cambios en la dosis, es aconsejable, aumentar o disminuir la dosis en pasos pequeños ,para lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). Una predicción precisa de la dependencia de la dosis del metabolismo de teofilina en pacientes a priori no es posible, pero en pacientes con tasas de aclaramiento iniciales muy altas (p. ej. las bajas concentraciones séricas de teofilina en estado estacionario a dosis superiores a la media) tienen más probabilidades de causar cambios importantes en la concentración sérica de teofilina en respuesta a los cambios de dosis.
Eliminación
En los recién nacidos, aproximadamente el 50% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. Además de los primeros tres meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. El resto se excreta principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%) en el% de orina). Porque la poca teofilina se excreta sin cambios en la orina y debido a los metabolitos activos de la teofilina (p. Ej., La cafeína, 3-metilxantina) no se acumula a niveles clínicamente significativos incluso en vista de la enfermedad renal en etapa terminal, no es necesario ajustar la dosis de insuficiencia renal en adultos y niños> 3 meses de edad. En contraste, la gran proporción de la dosis de teofilina excretada en la orina como teofilina y cafeína sin cambios en los recién nacidos requiere una reducción cuidadosa de la dosis y un monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en los recién nacidos con insuficiencia renal (ver ADVERTENCIAS).
Concentraciones séricas en estado estacionario
Después de varias dosis de teofilina, el estado estacionario se alcanza en 30-65 horas (promedio de 40 horas) en adultos. En estado estacionario, la concentración mínima promedio esperada para un programa de dosificación con intervalos de 6 horas es aproximadamente el 60% de la concentración máxima promedio, suponiendo una vida media de teofilina promedio de 8 horas. La diferencia entre las concentraciones máximas y mínimas es mayor en pacientes con un aclaramiento de teofilina más rápido. En pacientes con alto aclaramiento de teofilina y vidas medias de aproximadamente 4-5 horas, como niños de 1 a 9 años, la concentración sérica de teofilina en el seno solo puede ser del 30% del pico con un intervalo de dosificación de 6 horas. En estos pacientes, la formulación de liberación lenta permitiría un intervalo de dosis más largo (8-12 horas) con una diferencia de pico / valle más pequeña.