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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 08.04.2022
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La ixemprya (ixabepilona) está indicada en combinación con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado resistente al tratamiento con antraciclina y un taxano, o cuyo cáncer es resistente al taxano y para quienes la terapia adicional con antraciclina está contraindicada. La resistencia a la antraciclina se define como la progresión durante el tratamiento o dentro de los 6 meses en el entorno adyuvante o 3 meses en el entorno metastásico. La resistencia al taxano se define como la progresión durante la terapia o dentro de los 12 meses en el entorno adyuvante o 4 meses en el entorno metastásico.
Ixemprya está indicado como monoterapia para el tratamiento del cáncer de mama metastásico o localmente avanzado en pacientes cuyos tumores son resistentes o refractarios a antraciclinas, taxanos y capecitabina.
Información general de dosificación
La dosis recomendada de Ixemprya es de 40 mg / m² administrados por vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas. Las dosis para pacientes con una superficie corporal (BSA) superior a 2,2 m² deben calcularse en función de 2,2 m².
Modificación de dosis
Ajustes de dosis durante el tratamiento
Los pacientes deben ser evaluados durante el tratamiento mediante observación clínica periódica y pruebas de laboratorio que incluyen recuentos completos de células sanguíneas. Si hay toxicidades, el tratamiento debe retrasarse para permitir la recuperación. Las pautas de ajuste de dosis para monoterapia y terapia combinada se muestran en la Tabla 1. Si se repiten las toxicidades, se debe hacer una reducción adicional de la dosis del 20%.
Tabla 1: Pautas de ajuste de dosisa
Ixemprya (monoterapia o terapia combinada) | Modificación de dosis de Ixemprya |
No hematológico: | |
Neuropatía de grado 2 (moderada) que dura ≥ 7 días | Disminuya la dosis en un 20% |
Neuropatía de grado 3 (severa) que dura <7 días | Disminuya la dosis en un 20% |
Neuropatía de grado 3 (severa) que dura ≥ 7 días o que incapacita la neuropatía | Suspender el tratamiento |
Cualquier toxicidad de grado 3 (grave) que no sea neuropatía | Disminuya la dosis en un 20% |
Artralgia / mialgia o fatiga de grado 3 transitoria 3 síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmar-plantar) | Sin cambios en la dosis de Ixemprya |
Cualquier toxicidad de grado 4 (deshabilitante) | Suspender el tratamiento |
Hematológico: | |
Neutrófilo <500 células / mm³ durante ≥ 7 días | Disminuya la dosis en un 20% |
Neutropenia febril | Disminuya la dosis en un 20% |
Plaquetas <25,000 / mm³ o plaquetas <50,000 / mm³ con sangrado | Disminuya la dosis en un 20% |
Capecitabina (cuando se usa en combinación con Ixemprya) | Modificación de la dosis de capecitabina |
No hematológico: | Siga la etiqueta de capecitabina |
Hematológico: | |
Plaquetas <25,000 / mm³ o <50,000 / mm³ con sangrado | Mantenga presionada la diarrea concurrente o la estomatitis hasta el recuento de plaquetas> 50,000 / mm³, luego continúe con la misma dosis. |
Neutrófilos <500 células / mm³ durante ≥ 7 días o neutropenia febril | Mantenga presionada la diarrea concurrente o la estomatitis hasta que el neutrófilos cuente> 1,000 células / mm³, luego continúe con la misma dosis. |
a Toxicidades calificadas de acuerdo con los Criterios de Terminología Común del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para Eventos Adversos (CTCAE v3.0). |
Criterios de retratamiento: Los ajustes de dosis al comienzo de un ciclo deben basarse en la toxicidad no hematológica o los recuentos sanguíneos del ciclo anterior siguiendo las pautas de la Tabla 1. Los pacientes no deben comenzar un nuevo ciclo de tratamiento a menos que el recuento de neutrófilos sea de al menos 1500 células / mm³, el recuento de plaquetas sea de al menos 100,000 células / mm³ y las toxicidades no hematológicas hayan mejorado a grado 1 (leve) o se hayan resuelto.
Ajustes de dosis en poblaciones especiales - Insuficiencia hepática
Terapia combinada: Ixemprya en combinación con capecitabina está contraindicada en pacientes con AST o ALT> 2.5 x ULN o bilirrubina> 1 x ULN. Los pacientes que reciben tratamiento combinado con AST y ALT ≤ 2.5 x ULN y bilirrubina ≤ 1 x ULN pueden recibir la dosis estándar de ixabepilona (40 mg / m²).
Monoterapia: Los pacientes con insuficiencia hepática deben dosificarse con Ixemprya según las pautas de la Tabla 2. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada deben comenzar a 20 mg / m², la dosis en ciclos posteriores puede aumentarse hasta, pero no exceder, 30 mg / m² si se tolera. No se recomienda su uso en pacientes con AST o ALT> 10 x ULN o bilirrubina> 3 x ULN. Se dispone de datos limitados para pacientes con AST basal o ALT> 5 x ULN. Se debe tener precaución al tratar a estos pacientes.
Tabla 2: Ajustes de dosis para Ixemprya como monoterapia en pacientes con insuficiencia hepática
Niveles de transaminasas | Niveles de bilirrubinaa | Ixempryab (mg / m²) | ||
Leve | AST y ALT ≤ 2.5 x ULN | y | ≤ 1 x ULN | 40 |
AST y ALT ≤ 10 x ULN | y | ≤ 1.5 x ULN | 32 | |
Moderado | AST y ALT ≤ 10 x ULN | y | > 1.5 x ULN - ≤ 3 x ULN | 20-30 |
a Excluyendo pacientes cuya bilirrubina total está elevada debido a la enfermedad de Gilbert. b Las recomendaciones de dosificación son para el primer curso de terapia; Las disminuciones adicionales en los cursos posteriores deben basarse en la tolerancia individual. |
Inhibidores fuertes de CYP3A4
Se debe evitar el uso de inhibidores concomitantes fuertes de CYP3A4 (p. Ej., Ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir, delavirdina o voriconazol). El jugo de toronja también puede aumentar las concentraciones plasmáticas de Ixemprya y debe evitarse. Según los estudios farmacocinéticos, si se debe administrar conjuntamente un inhibidor fuerte de CYP3A4, se predice una reducción de la dosis a 20 mg / m² para ajustar el AUC de ixabepilona al rango observado sin inhibidores y se debe considerar. Si se suspende el inhibidor fuerte, se debe permitir un período de lavado de aproximadamente 1 semana antes de que la dosis de Ixemprya se ajuste al alza a la dosis indicada.
Inductores CYP3A4 fuertes
Se debe evitar el uso de inductores concomitantes fuertes de CYP3A4 (p. Ej., Fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, dexametasona y fenobarbital). Se debe considerar la selección de un medicamento concomitante alternativo con potencial de inducción enzimática nulo o mínimo. Según la extrapolación de un estudio de interacción farmacológica con rifampicina, se puede considerar la siguiente guía para la dosificación en pacientes que requieren la administración conjunta de un inductor fuerte de CYP3A4, si no hay alternativas posibles. Una vez que los pacientes han sido mantenidos con un inductor fuerte de CYP3A4, la dosis de Ixemprya puede aumentarse gradualmente de 40 mg / m² a 60 mg / m² dependiendo de la tolerancia. Si aumenta la dosis, Ixemprya debe administrarse como una infusión intravenosa de 4 horas. Se predice que esta dosis de 60 mg / m² administrada por vía intravenosa durante 4 horas ajustará el AUC al rango observado sin inductores. Sin embargo, no hay datos clínicos con este ajuste de dosis en pacientes que reciben inductores potentes de CYP3A4. Los pacientes cuya dosis se incrementa por encima de 40 mg / m² deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar toxicidades asociadas con Ixemprya. Si se suspende el inductor fuerte, la dosis de Ixemprya debe devolverse a la dosis utilizada antes del inicio del inductor fuerte de CYP3A4.
Premedicación
Para minimizar la posibilidad de aparición de una reacción de hipersensibilidad, todos los pacientes deben ser premedicados aproximadamente 1 hora antes de la infusión de Ixemprya con:
- Una H1 antagonista (p. ej., difenhidramina 50 mg por vía oral o equivalente) y
- Una H2 antagonista (p. ej., ranitidina 150 - 300 mg por vía oral o equivalente).
Los pacientes que experimentaron una reacción de hipersensibilidad a Ixemprya requieren premedicación con corticosteroides (p. Ej., Dexametasona 20 mg por vía intravenosa, 30 minutos antes de la infusión u oralmente, 60 minutos antes de la infusión) además del pretratamiento con H1 y H2 antagonistas.
Instrucciones de preparación y administración IV
El kit Ixemprya contiene dos viales, un vial etiquetado como Ixemprya (ixabepilona) para inyección que contiene polvo de ixabepilona y un vial que contiene DILUENTE para Ixemprya. Solo se debe usar DILUENT suministrado para constituir Ixemprya (ixabepilona) para inyección. El kit Ixemprya debe almacenarse en un refrigerador a 2 ° C - 8 ° C (36 ° F - 46 ° F) en el paquete original para protegerlo de la luz. Antes de constituir Ixemprya para inyección, el Kit debe retirarse del refrigerador y dejar reposar a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Cuando los viales se retiran por primera vez del refrigerador, se puede observar un precipitado blanco en el vial DILUENTE. Este precipitado se disolverá para formar una solución transparente una vez que el DILUENTE se caliente a temperatura ambiente. Para permitir pérdidas por abstinencia, el vial etiquetado como 15 mg de Ixemprya para inyección contiene 16 mg de ixabepilona y el vial etiquetado como 45 mg de Ixemprya para inyección contiene 47 mg de ixabepilona. El kit Ixemprya de 15 mg se suministra con un vial que proporciona 8 ml del DILUENTE y el kit Ixemprya de 45 mg se suministra con un vial que proporciona 23,5 ml del DILUENTE. Después de constituir con el DILUENTE, la concentración de ixabepilona es de 2 mg / ml
Consulte Precauciones de preparación y manipulación antes de la preparación.
Para constituir:
- Con una jeringa adecuada, retire asépticamente el DILUENTE e inyecte lentamente en el vial de inyección de Ixemprya. El Ixemprya de 15 mg está constituido con 8 ml de DILUENTO y el Ixemprya de 45 mg está constituido con 23,5 ml de DILUENTE
- Agite suavemente e invierta el vial hasta que el polvo en Ixemprya se disuelva por completo.
Diluir:
Antes de la administración, la solución constituida debe diluirse aún más con uno de los fluidos de infusión especificados que se enumeran a continuación. La infusión de Ixemprya debe prepararse en una bolsa libre de DEHP [di- (2-etilhexil) ftalato].
Los siguientes fluidos de infusión han sido calificados para su uso en la dilución de Ixemprya :
- Inyección de timbre lactado, USP
- 0.9% Inyección de cloruro de sodio, USP (pH ajustado con inyección de bicarbonato de sodio, USP)
- Cuando se usa una bolsa de 250 ml o 500 ml de inyección de cloruro de sodio al 0.9% para preparar la infusión, el pH debe ajustarse a un pH entre 6.0 y 9.0 agregando 2 mEq (es decir, 2 ml de una solución de 8.4% p / v o 4 ml de una solución de 4.2% p / v) de inyección de bicarbonato de sodio, antes de la adición de la solución Ixemprya constituida.
- PLASMA-LYTE Una inyección pH 7.4®
Para la mayoría de las dosis, una bolsa de 250 ml de líquido de infusión es suficiente. Sin embargo, es necesario verificar la concentración final de infusión de Ixemprya de cada dosis en función del volumen de líquido de infusión que se utilizará.
La concentración final para perfusión debe estar entre 0.2 mg / ml y 0.6 mg / ml. Para calcular la concentración final de infusión, use las siguientes fórmulas:
Volumen total de infusión = ml de solución constituida + ml de fluido de infusión
Concentración de infusión final = Dosis de Ixemprya (mg) / Volumen de infusión total (ml)
- Asépticamente, retire el volumen apropiado de solución constituida que contiene 2 mg de ixabepilona por ml
- Asépticamente, transfiéralo a una bolsa intravenosa (IV) que contenga un volumen apropiado de fluido de infusión para lograr la concentración final deseada de Ixemprya.
- Mezcle bien la bolsa de infusión por rotación manual.
La solución de infusión debe administrarse a través de un filtro en línea apropiado con una membrana microporosa de 0.2 a 1.2 micras. Se deben usar recipientes de infusión y juegos de administración sin DEHP. Cualquier solución restante debe desecharse de acuerdo con los procedimientos institucionales para antineoplásicos.
Estabilidad
Después de constituir Ixemprya, la solución constituida debe diluirse aún más con líquido de infusión lo antes posible, pero puede almacenarse en el vial (no en la jeringa) durante un máximo de 1 hora a temperatura ambiente y luz de la habitación. Una vez diluida con líquido de infusión, la solución es estable a temperatura ambiente y luz ambiente durante un máximo de 6 horas. La administración de Ixemprya diluida debe completarse dentro de este período de 6 horas. Los fluidos de infusión mencionados anteriormente se especifican porque su pH está en el rango de 6.0 a 9.0, lo cual es necesario para mantener la estabilidad de Ixemprya. No se deben usar otros fluidos de infusión con Ixemprya.
Precauciones de preparación y manejo
Se deben seguir los procedimientos para el manejo y eliminación adecuados de los fármacos antineoplásicos. Para minimizar el riesgo de exposición dérmica, se deben usar guantes impermeables al manipular viales que contengan Ixemprya, independientemente de la configuración, incluido el desempaquetado y la inspección, el transporte dentro de una instalación y la preparación y administración de dosis.
Ixemprya está contraindicado en pacientes con antecedentes de una reacción de hipersensibilidad severa (CTC grado 3/4) a agentes que contienen Cremophor® EL o sus derivados (p. Ej., Aceite de ricino polioxietilado).
Ixemprya está contraindicado en pacientes con un recuento de neutrófilos <1500 células / mm³ o un recuento de plaquetas <100,000 células / mm³.
Ixemprya en combinación con capecitabina está contraindicada en pacientes con AST o ALT> 2.5 x ULN o bilirrubina> 1 x ULN .
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Neuropatía periférica
La neuropatía periférica era común (ver Tabla 3). Los pacientes tratados con Ixemprya deben ser monitoreados para detectar síntomas de neuropatía, como sensación de ardor, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, molestias o dolor neuropático. La neuropatía ocurrió temprano durante el tratamiento; ~ 75% de neuropatía de inicio nuevo o empeoramiento ocurrió durante los primeros 3 ciclos. Los pacientes que experimentan síntomas nuevos o que empeoran pueden requerir una reducción o retraso en la dosis de Ixemprya. En estudios clínicos, la neuropatía periférica se manejó mediante reducciones de dosis, retrasos en la dosis y interrupción del tratamiento. La neuropatía fue la causa más frecuente de interrupción del tratamiento debido a la toxicidad del fármaco. En los estudios 046 y 081, 80% y 87%, respectivamente, de pacientes con neuropatía periférica que recibieron Ixemprya tuvieron mejoría o no empeoramiento de su neuropatía después de la reducción de la dosis. Para los pacientes con neuropatía de grado 3/4 en los Estudios 046 y 081, 76% y 79%, respectivamente, tuvieron una mejoría documentada al valor inicial o al grado 1, doce semanas después del inicio.
Tabla 2: Neuropatía periférica relacionada con el tratamiento
Ixemprya con capecitabina Estudio 046 | Ixemprya como monoterapia Estudio 081 | |
Neuropatía periférica (todos los grados) a, b | 67% | 63% |
Neuropatía periférica (grados 3/4) a, b | 23% | 14% |
Discontinuación debido a neuropatía | 21% | 6% |
Mediana del número de ciclos hasta el inicio de la neuropatía de grado 3/4 | 4 | 4 |
Mediana del tiempo para mejorar la neuropatía de grado 3/4 al valor inicial o al grado 1 | 6.0 semanas | 4.6 semanas |
a Neuropatía sensorial y motora combinada. b El 24% y el 27% de los pacientes en 046 y 081, respectivamente, tenían neuropatía preexistente (grado 1). |
Un análisis agrupado de 1540 pacientes con cáncer tratados con Ixemprya indicó que los pacientes con diabetes mellitus o neuropatía periférica preexistente pueden tener un mayor riesgo de neuropatía severa. La terapia previa con agentes de quimioterapia neurotóxicos no predijo el desarrollo de la neuropatía. Los pacientes con neuropatía moderada a severa (grado 2 o mayor) fueron excluidos de los estudios con Ixemprya. Se debe tener precaución al tratar pacientes con diabetes mellitus o neuropatía periférica preexistente.
Mielosupresión
La mielosupresión depende de la dosis y se manifiesta principalmente como neutropenia. En estudios clínicos, se produjo neutropenia de grado 4 (<500 células / mm³) en el 36% de los pacientes tratados con Ixemprya en combinación con capecitabina y el 23% de los pacientes tratados con monoterapia con Ixemprya. Se notificaron neutropenia febril e infección con neutropenia en el 5% y el 6% de los pacientes tratados con Ixemprya en combinación con capecitabina, respectivamente, y el 3% y el 5% de los pacientes tratados con Ixemprya como monoterapia, respectivamente. La muerte relacionada con la neutropenia ocurrió en 1.9% de 414 pacientes con función hepática normal o insuficiencia hepática leve tratados con Ixemprya en combinación con capecitabina. La tasa de muertes relacionadas con la neutropenia fue mayor (29%, 5 de 17) en pacientes con AST o ALT> 2.5 x ULN o bilirrubina> 1.5 x ULN. La muerte relacionada con la neutropenia ocurrió en el 0.4% de 240 pacientes tratados con Ixemprya como monoterapia. No se informaron muertes relacionadas con la neutropenia en 24 pacientes con AST o ALT> 2.5 x ULN o bilirrubina> 1.5 x ULN tratados con monoterapia con Ixemprya. Ixemprya no debe administrarse a pacientes con un recuento de neutrófilos <1500 células / mm³. Para controlar la mielosupresión, se recomiendan recuentos frecuentes de células sanguíneas periféricas para todos los pacientes que reciben Ixemprya. Los pacientes que experimentan neutropenia grave o trombocitopenia deben reducir su dosis.
Insuficiencia hepática
Los pacientes con AST o ALT basal> 2.5 x ULN o bilirrubina> 1.5 x ULN experimentaron una mayor toxicidad que los pacientes con AST o ALT basales ≤ 2.5 x ULN o bilirrubina ≤ 1.5 x ULN cuando fueron tratados con Ixemprya a 40 mg / m² en combinación con capecitabina o monitoterapia en estudios de cáncer de mama. En combinación con capecitabina, la frecuencia general de reacciones adversas de grado 3/4, neutropenia febril, reacciones adversas graves y muertes relacionadas con la toxicidad fue mayor. Con monoterapia, la neutropenia de grado 4, la neutropenia febril y las reacciones adversas graves fueron más frecuentes. La seguridad y la farmacocinética de Ixemprya como monoterapia se evaluaron en un estudio de aumento de dosis en 56 pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática. La exposición aumentó en pacientes con AST o bilirrubina elevados.
La ixemprya en combinación con capecitabina está contraindicada en pacientes con AST o ALT> 2.5 x ULN o bilirrubina> 1 x ULN debido al mayor riesgo de muerte relacionada con la toxicidad y la neutropenia. Los pacientes que reciben tratamiento con Ixemprya como monoterapia deben recibir una dosis reducida dependiendo del grado de insuficiencia hepática. No se recomienda su uso en pacientes con AST o ALT> 10 x ULN o bilirrubina> 3 x ULN. Se dispone de datos limitados para pacientes con AST o ALT> 5 x ULN. Se debe tener precaución al tratar a estos pacientes.
Reacciones de hipersensibilidad
Los pacientes con antecedentes de una reacción de hipersensibilidad severa a agentes que contienen Cremophor® EL o sus derivados (p. Ej., Aceite de ricino polioxietilado) no deben tratarse con Ixemprya. Todos los pacientes deben ser premedicados con una H1 y una H2 antagonista aproximadamente 1 hora antes de la infusión de Ixemprya y se observará para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., enrojecimiento, erupción cutánea, disnea y broncoespasmo). En caso de reacciones de hipersensibilidad severas, se debe suspender la infusión de Ixemprya y comenzar un tratamiento de apoyo agresivo (p. Ej., Epinefrina, corticosteroides). De los 1323 pacientes tratados con Ixemprya en estudios clínicos, 9 pacientes (1%) habían experimentado reacciones de hipersensibilidad severas (incluida la anafilaxia). Tres de los 9 pacientes pudieron ser retirados. Los pacientes que experimentan una reacción de hipersensibilidad en un ciclo de Ixemprya deben ser premedicados en ciclos posteriores con un corticosteroide además del H1 y H2 se deben considerar los antagonistas y la extensión del tiempo de infusión.
Embarazo
Embarazo Categoría D
Ixemprya puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. No existen estudios adecuados y bien controlados con Ixemprya en mujeres embarazadas. Se debe aconsejar a las mujeres que no queden embarazadas cuando toman Ixemprya. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto.
Se estudió la ixabepilona para detectar efectos sobre el desarrollo embriofetal en ratas y conejos preñados que recibieron dosis IV de 0.02, 0.08 y 0.3 mg / kg / día y 0.01, 0.03, 0.11 y 0.3 mg / kg / día, respectivamente. No hubo efectos teratogénicos. En ratas, se observó un aumento en las resorciones y la pérdida posterior a la implantación y una disminución en el número de fetos vivos y el peso fetal a la dosis tóxica para la madre de 0.3 mg / kg / día (aproximadamente una décima parte de la exposición clínica humana basada en el AUC ). Las anormalidades incluyeron una osificación reducida de vértebras caudales, esternebras y metacarpianos. En conejos, la ixabepilona causó toxicidad materna (muerte) y toxicidad embriofetal (resorciones) a 0.3 mg / kg / día (aproximadamente una décima parte de la dosis clínica humana basada en el área de la superficie corporal). No hubo fetos disponibles a esta dosis para su evaluación.
Reacciones adversas cardíacas
La frecuencia de las reacciones adversas cardíacas (isquemia miocárdica y disfunción ventricular) fue mayor en Ixemprya en combinación con capecitabina (1.9%) que en el grupo de tratamiento con capecitabina sola (0.3%). Se observaron arritmias supraventriculares en el brazo combinado (0.5%) y no en el brazo de capecitabina sola. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca. Se debe considerar la interrupción de Ixemprya en pacientes que desarrollan isquemia cardíaca o insuficiencia cardíaca.
Potencial de deterioro cognitivo de excipientes
Dado que Ixemprya contiene alcohol deshidratado USP, se debe considerar la posibilidad del sistema nervioso central y otros efectos del alcohol.
Información de asesoramiento del paciente
Neuropatía periférica
Se debe aconsejar a los pacientes que informen a su médico sobre cualquier entumecimiento y hormigueo en las manos o los pies.
Fiebre / Neutropenia
Se debe indicar a los pacientes que llamen a su médico si se desarrolla una fiebre de 100.5 ° F o mayor u otra evidencia de infección potencial, como escalofríos, tos o ardor o dolor al orinar.
Reacciones de hipersensibilidad
Se debe aconsejar a los pacientes que llamen a su médico si experimentan urticaria, prurito, erupción cutánea, enrojecimiento, hinchazón, disnea, opresión en el pecho u otros síntomas relacionados con la hipersensibilidad después de una infusión de Ixemprya.
Embarazo
Se debe aconsejar a las pacientes que usen medidas anticonceptivas efectivas para prevenir el embarazo y evitar la lactancia durante el tratamiento con Ixemprya.
Reacciones adversas cardíacas
Se debe aconsejar a los pacientes que informen a su médico sobre el dolor en el pecho, la dificultad para respirar, las palpitaciones o el aumento de peso inusual.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios de carcinogenicidad con ixabepilona. La ixabepilona no indujo mutaciones en el ensayo de mutagénesis microbiana (Ames) y no fue clastogénica en un in vitro ensayo citogenético con linfocitos humanos primarios. La ixabepilona fue clastogénica (inducción de micronúcleos) en el ensayo de micronúcleos de rata in vivo a dosis ≥ 0.625 mg / kg / día.
No hubo efectos sobre el apareamiento de ratas macho o hembra o la fertilidad a dosis de hasta 0.2 mg / kg / día tanto en hombres como en mujeres (aproximadamente una decimoquinta exposición clínica humana esperada basada en el AUC). Se desconoce el efecto de la ixabepilona sobre la fertilidad humana. Sin embargo, cuando a las ratas se les administró una infusión intravenosa de ixabepilona durante la reproducción y durante los primeros 7 días de gestación, se observó un aumento significativo en las resorciones y la pérdida previa y posterior a la implantación y una disminución en el número de cuerpos lúteos a 0.2 mg / kg / día. Se observó atrofia o degeneración testicular en estudios de ratas y perros de 6 meses cuando se administró ixabepilona cada 21 días a dosis intravenosas de 6,7 mg / kg (40 mg / m²) en ratas (aproximadamente 2.1 veces la exposición clínica esperada basada en el AUC) y 0.5 y 0.75 mg / kg (10 y 15 mg / m²) en perros (aproximadamente 0.2 y 0.4 veces la exposición clínica esperada basada en el AUC).
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría D.
Madres lactantes
No se sabe si ixabepilona se excreta en la leche humana. Después de la administración intravenosa de ixabepilona radiomarcada a ratas en los días 7 a 9 posparto, las concentraciones de radiactividad en la leche fueron comparables con las del plasma y disminuyeron en paralelo con las concentraciones plasmáticas. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de ixabepilona, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender Ixemprya teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido la efectividad de Ixemprya en pacientes pediátricos. Ixemprya se evaluó en un ensayo de Fase 1 y uno de Fase 2. Los pacientes pediátricos tenían un perfil de seguridad consistente con el observado en adultos, y no se identificaron nuevas señales de seguridad.
En el ensayo abierto de fase 1 para determinar la dosis, se evaluó la seguridad de Ixemprya en 19 pacientes pediátricos con tumores sólidos avanzados o refractarios y 2 con leucemias agudas. Ixemprya se administró como una infusión intravenosa de una hora al día durante los primeros cinco días de un ciclo de 21 días en uno de los 5 niveles de dosis, que van de 3 a 10 mg / m². Entre los 21 pacientes, 12 tenían edades comprendidas entre 2 y 12 años y 9 oscilaron entre 13 y 18 años. La dosis máxima tolerada fue de 8 mg / m² IV diariamente durante 5 días cada 21 días. No se observó actividad antitumoral significativa. La farmacocinética de ixabepilona se caracterizó por un análisis farmacocinético poblacional de datos de 16 pacientes de este ensayo, que tenían entre 2 y 18 años (mediana de 12 años). Los parámetros farmacocinéticos de ixabepilona en estos pacientes pediátricos se compararon con los parámetros correspondientes de 130 pacientes adultos inscritos en ensayos clínicos utilizando el mismo programa de dosificación. La mediana del aclaramiento normalizado de BSA de ixabepilona en pacientes pediátricos (17 L / h / m²) fue similar a la de los pacientes adultos (20 L / h / m²).
En el ensayo de fase 2 de 59 pacientes con tumores sólidos avanzados o refractarios, 28 tenían edades comprendidas entre 3 y 12 años y 19 tenían edades comprendidas entre 13 y 18 años. Doce pacientes adicionales mayores de 18 años fueron tratados en este ensayo. Ixemprya se administró a una dosis de 8 mg / m² IV diariamente durante 5 días cada 21 días. Este ensayo se terminó temprano debido a la falta de eficacia.
Uso geriátrico
Los estudios clínicos de Ixemprya no incluyeron un número suficiente de sujetos de sesenta y cinco años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes.
Cuarenta y cinco de 431 pacientes tratados con Ixemprya en combinación con capecitabina tenían ≥ 65 años y 3 pacientes tenían ≥ 75. En general, La incidencia de reacciones adversas de grado 3/4 fue mayor en pacientes ≥ 65 años de edad versus aquellos <65 años de edad (82% versus 68%) incluyendo estomatitis de grado 3/4 (9% versus 1%) diarrea (9% versus 6%) síndrome de eritrodistesia palmar-plantar (27% versus 20%) neuropatía periférica (24% versus 22%) neutropenia febril (9% versus 3%) fatiga (16% versus 12%) y astenia (11% versus 6%). Se produjeron muertes relacionadas con la toxicidad en 2 (4,7%) de 43 pacientes ≥ 65 años con función hepática basal normal o insuficiencia leve.
Treinta y dos de 240 pacientes con cáncer de mama tratados con Ixemprya como monoterapia tenían ≥ 65 años y 6 pacientes tenían ≥ 75. No se observaron diferencias generales en seguridad en estos pacientes en comparación con los <65 años de edad.
Insuficiencia hepática
Ixemprya se evaluó en 56 pacientes con insuficiencia hepática leve a grave definida por los niveles de bilirrubina y los niveles de AST. En comparación con los pacientes con función hepática normal (n = 17), el área bajo la curva (infinito AUC0) de ixabepilona aumentó en:
- 22% en pacientes con a) bilirrubina> 1 - 1.5 x ULN o b) AST> ULN pero bilirrubina <1.5 x ULN ;
- 30% en pacientes con bilirrubina> 1.5 - 3 x ULN y cualquier nivel de AST; y
- 81% en pacientes con bilirrubina> 3 x ULN y cualquier nivel de AST.
Se toleraron dosis de 10 y 20 mg / m² en monoterapia en 17 pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina> 3 x ULN).
Ixemprya en combinación con capecitabina no debe administrarse a pacientes con AST o ALT> 2.5 x ULN o bilirrubina> 1 x ULN. Se recomienda reducir la dosis al administrar Ixemprya como monoterapia a pacientes con insuficiencia hepática. Debido a que existe la necesidad de un ajuste de la dosis basado en la función hepática, se recomienda evaluar la función hepática antes del inicio de Ixemprya y periódicamente a partir de entonces.
Deterioro renal
La ixabepilona se excreta mínimamente a través del riñón. No se realizaron estudios farmacocinéticos controlados con Ixemprya en pacientes con insuficiencia renal. La ixemprya en combinación con capecitabina no se ha evaluado en pacientes con un aclaramiento de creatinina calculado de <50 ml / min. Ixemprya como monoterapia no se ha evaluado en pacientes con creatinina> 1,5 veces ULN. En un análisis farmacocinético poblacional de Ixemprya como monoterapia, no hubo un efecto significativo de insuficiencia renal leve y moderada (CrCL> 30 ml / min) sobre la farmacocinética de ixabepilona.
Las siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones.
- Neuropatía periférica
- Mielosupresión
- Reacciones de hipersensibilidad
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en otros ensayos clínicos y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
A menos que se especifique lo contrario, la evaluación de las reacciones adversas se basa en un estudio aleatorizado (Estudio 046) y un estudio de un solo brazo (Estudio 081). En el Estudio 046, 369 pacientes con cáncer de mama metastásico fueron tratados con Ixemprya 40 mg / m² administrados por vía intravenosa durante 3 horas cada 21 días, combinados con capecitabina 1000 mg / m² dos veces al día durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana. Los pacientes tratados con capecitabina como monoterapia (n = 368) en este estudio recibieron 1250 mg / m² dos veces al día durante 2 semanas cada 21 días. En el Estudio 081, 126 pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado fueron tratados con Ixemprya 40 mg / m² administrados por vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas.
Las reacciones adversas más comunes (≥ 20%) informadas por los pacientes que recibieron Ixemprya fueron neuropatía sensorial periférica, fatiga / astenia, mialgia / artralgia, alopecia, náuseas, vómitos, estomatitis / mucositis, diarrea y dolor musculoesquelético. Las siguientes reacciones adicionales ocurrieron en ≥ 20% en el tratamiento combinado: síndrome de eritrodistesia palmo-plantar (mano-pie), anorexia, dolor abdominal, trastorno de las uñas y estreñimiento. Las anomalías hematológicas más comunes (> 40%) incluyen neutropenia, leucopenia, anemia y trombocitopenia.
La Tabla 4 presenta reacciones adversas no hematológicas informadas en el 5% o más de los pacientes. Las anomalías hematológicas se presentan por separado en la Tabla 5.
Tabla 4: Reacciones adversas no hematológicas relacionadas con medicamentos que ocurren en al menos el 5% de los pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado tratados con Ixemprya
Sistema de clasificación de órganosa/ Término preferido | Estudio 046 | Estudio 081 | ||||
Ixemprya con capecitabina n = 369 | Capecitabina n = 368 | Ixemprya monoterapia n = 126 | ||||
Total (%) | Grado 3/4 (%) | Total (%) | Grado 3/4 (%) | Total (%) | Grado 3/4 (%) | |
Infecciones e infestaciones | ||||||
Infección del tracto respiratorio superiorb | 4 | 0 | 3 | 0 | 6 | 0 |
Trastornos de la sangre y del sistema linfático | ||||||
Neutropenia febril | 5 | 4c | 1 | 1d | 3 | 3d |
Trastornos del sistema inmunitario | ||||||
Hipersensibilidadb | 2 | 1d | 0 | 0 | 5 | 1d |
Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||||||
Anorexiab | 34 | 3d | 15 | 1d | 19 | 2d |
Deshidrataciónb | 5 | 2 | 2 | <1d | 2 | 1d |
Psiquiátrico | ||||||
Insomniob | 9 | <1d | 2 | 0 | 5 | 0 |
Trastornos del sistema nervioso | ||||||
Neuropatía periférica | ||||||
Neuropatía sensorialsi | 65 | 21 | 16 | 0 | 62 | 14 |
Neuropatía motorab | 16 | 5d | <1 | 0 | 10 | 1d |
Dolor de cabeza | 8 | <1d | 3 | 0 | 11 | 0 |
Trastorno del gustob | 12 | 0 | 4 | 0 | 6 | 0 |
Mareo | 8 | 1d | 5 | 1d | 7 | 0 |
Trastornos oculares | ||||||
La lagrimeo aumentó | 5 | 0 | 4 | <1d | 4 | 0 |
Trastornos vasculares | ||||||
Sofocosb | 5 | 0 | 2 | 0 | 6 | 0 |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||||||
Disneab | 7 | 1 | 4 | 1 | 9 | 1d |
Tosb | 6 | 0 | 2 | 0 | 2 | 0 |
Trastornos gastrointestinales | ||||||
Náuseas | 53 | 3d | 40 | 2d | 42 | 2d |
Vómitosb | 39 | 4d | 24 | 2 | 29 | 1d |
Estomatitis / mucositisb | 31 | 4 | 20 | 3d | 29 | 6 |
Diarreab | 44 | 6d | 39 | 9 | 22 | 1d |
Estreñimiento | 22 | 0 | 6 | <1d | 16 | 2d |
Dolor abdominalb | 24 | 2d | 14 | 1d | 13 | 2d |
Enfermedad por reflujo gastroesofágicob | 7 | 1d | 8 | 0 | 6 | 0 |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||||
Alopeciab | 31 | 0 | 3 | 0 | 48 | 0 |
Erupción cutáneab | 17 | 1d | 7 | 0 | 9 | 2d |
Trastorno de las uñasb | 24 | 2d | 10 | <1d | 9 | 0 |
Síndrome de eritrodistesia palmar-plantarsi | 64 | 18d | 63 | 17d | 8 | 2d |
Prurito | 5 | 0 | 2 | 0 | 6 | 1d |
Exfoliación de la pielb | 5 | <1d | 3 | 0 | 2 | 0 |
Hiperpigmentación de la pielb | 11 | 0 | 14 | 0 | 2 | 0 |
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseo | ||||||
Mialgia / artralgiab | 39 | 8d | 5 | <1d | 49 | 8d |
Dolor musculoesqueléticob | 23 | 2d | 5 | 0 | 20 | 3d |
Trastornos generales y condiciones administrativas del sitio | ||||||
Fatiga / asteniab | 60 | 16 | 29 | 4 | 56 | 13 |
Edemab | 8 | 0 | 5 | <1d | 9 | 1d |
Pirexia | 10 | 1d | 4 | 0 | 8 | 1d |
Dolorb | 9 | 1d | 2 | 0 | 8 | 3d |
Dolor en el pechob | 4 | 1d | <1 | 0 | 5 | 1d |
Investigaciones | ||||||
El peso disminuyó | 11 | 0 | 3 | 0 | 6 | 0 |
a Sistema de clasificación de órganos presentado como se describe en las Directrices para preparar información básica de seguridad clínica sobre medicamentos por el Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (CIOMS). b Un compuesto de múltiples términos preferidos de MedDRA. c La clasificación de NCI CTC para la neutropenia febril varía de Grado 3 a 5. Tres pacientes (1%) experimentaron neutropenia febril de grado 5 (fatal). Otras muertes relacionadas con la neutropenia (9) ocurrieron en ausencia de neutropenia febril reportada. d No hay informes de grado 4. e La neuropatía sensorial periférica (calificada con la escala NCI CTC) se definió como la aparición de cualquiera de los siguientes: areflexia, sensación de ardor, disestesia, hiperestesia, hipoestesia, hipoeflexia, neuralgia, neuritis, neuropatía, neuropatía periférica, neurotoxicidad, dolor de respuesta a estímulos normales, parestesia, pallan sensuro. La neuropatía motora periférica se definió como la aparición de cualquiera de los siguientes: neuropatía motora multifocal, toxicidad neuromuscular, neuropatía motora periférica y neuropatía sensorimotora periférica. f La eritrodistesia palmar-plantar (síndrome mano-pie) se calificó en una escala de gravedad de 1-3 en el Estudio 046. |
Tabla 5: Anomalías hematológicas en pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado tratados con Ixemprya
Parámetro de hematología | Estudio 046 | Estudio 081 | ||||
Ixemprya con capecitabina n = 369 | Capecitabina n = 368 | Ixemprya monoterapia n = 126 | ||||
Grado 3 (%) | Grado 4 (%) | Grado 3 (%) | Grado 4 (%) | Grado 3 (%) | Grado 4 (%) | |
Neutropeniaa | 32 | 36 | 9 | 2 | 31 | 23 |
Leucopenia (WBC) | 41 | 16 | 5 | 1 | 36 | 13 |
Anemia (Hgb) | 8 | 2 | 4 | 1 | 6 | 2 |
Trombocitopenia | 5 | 3 | 2 | 2 | 5 | 2 |
a Se usó G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos) o GM-CSF (factor estimulante de macrófagos de granulocitos) en el 20% y el 17% de los pacientes que recibieron Ixemprya en el Estudio 046 y el Estudio 081, respectivamente. |
Las siguientes reacciones adversas graves también se informaron en 1323 pacientes tratados con Ixemprya como monoterapia o en combinación con otras terapias en los estudios de Fase 2 y 3.
Infecciones e infestaciones : sepsis, neumonía, infección, infección neutropénica, infección del tracto urinario, infección bacteriana, enterocolitis, laringitis, infección del tracto respiratorio inferior
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: coagulopatía, linfopenia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hiponatremia, acidosis metabólica, hipocalemia, hipovolemia
Trastornos del sistema nervioso : trastorno cognitivo, síncope, hemorragia cerebral, coordinación anormal, letargo
Trastornos cardíacos : infarto de miocardio, arritmia supraventricular, disfunción ventricular izquierda, angina de pecho, aleteo auricular, miocardiopatía, isquemia miocárdica
Trastornos vasculares: hipotensión, trombosis, embolia, hemorragia, shock hipovolémico, vasculitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: neumonitis, hipoxia, insuficiencia respiratoria, edema pulmonar agudo, disfonía, dolor faringolaríngeo
Trastornos gastrointestinales : íleo, colitis, deterioro del vaciado gástrico, esofagitis, disfagia, gastritis, hemorragia gastrointestinal
Trastornos hepatobiliares : insuficiencia hepática aguda, ictericia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: eritema multiforme
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos: debilidad muscular, espasmos musculares, trismus
Trastornos renales y urinarios: nefrolitiasis, insuficiencia renal
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: escalofríos
Investigaciones : aumento de transaminasas, aumento de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de gamma-glutamiltransferasa
Experiencia de postmarketing
Se ha informado un retiro de radiación durante el uso posterior a la comercialización de Ixemprya. Debido a que esta reacción se informó voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
La experiencia con sobredosis de Ixemprya se limita a casos aislados. Las reacciones adversas informadas en estos casos incluyeron neuropatía periférica, fatiga, dolor / mialgia musculoesquelética y síntomas gastrointestinales (náuseas, anorexia, diarrea, dolor abdominal, estomatitis). La dosis más alta recibida por error fue de 100 mg / m² (dosis total de 185 mg).
No se conoce antídoto para la sobredosis de Ixemprya. En caso de sobredosis, el paciente debe ser monitoreado de cerca y se debe administrar un tratamiento de apoyo.
El tratamiento de la sobredosis debe incluir intervenciones médicas de apoyo para tratar las manifestaciones clínicas de presentación.
En pacientes con cáncer, la ixabepilona tiene un efecto dependiente de la concentración plasmática sobre la dinámica de la tubulina en las células mononucleares de sangre periférica que se observa como la formación de haces de microtúbulos. La ixabepilona tiene actividad antitumoral in vivo contra múltiples xenoinjertos de tumores humanos, incluidos los tipos resistentes a los medicamentos que sobreexpresan las isoformas de tubulina P-gp, MRP-1 y βIII, o albergan mutaciones de tubulina. La ixabepilona es activa en xenoinjertos resistentes a múltiples agentes, incluidos taxanos, antraciclinas y alcaloides de la vinca. La ixabepilona demostró actividad antitumoral sinérgica en combinación con capecitabina in vivo. Además de la actividad antitumoral directa, la ixabepilona tiene actividad antiangiogénica.
Absorción
Después de la administración de una dosis única de 40 mg / m² de Ixemprya en pacientes con cáncer, la Cmáx media fue de 252 ng / ml (coeficiente de variación, CV 56%) y el AUC medio fue de 2143 ng • h / ml (CV 48%). Por lo general, la Cmáx ocurrió al final de la infusión de 3 horas. En pacientes con cáncer, la farmacocinética de ixabepilona fue lineal a dosis de 15 a 57 mg / m².
Distribución
El volumen medio de distribución de 40 mg / m² de ixabepilona en estado estacionario fue superior a 1000 L. In vitro, La unión de ixabepilona a proteínas séricas humanas varió del 67 al 77%, y las relaciones de concentración de sangre a plasma en la sangre humana oscilaron entre 0,65 y 0,85 en un rango de concentración de 50 a 5000 ng / ml
Metabolismo
La ixabepilona se metaboliza ampliamente en el hígado. Los estudios in vitro indicaron que la ruta principal del metabolismo oxidativo de ixabepilona es a través de CYP3A4. Más de 30 metabolitos de ixabepilona se excretan en orina y heces humanas. Ningún metabolito individual representó más del 6% de la dosis administrada. Los productos de biotransformación generados a partir de ixabepilona por microsomas hepáticos humanos no estaban activos cuando se analizaron in vitro citotoxicidad contra una línea celular tumoral humana.
In vitro Los estudios que utilizan microsomas hepáticos humanos indican que las concentraciones clínicamente relevantes de ixabepilona no inhiben CYP3A4, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. La ixabepilona no induce la actividad o los niveles correspondientes de ARNm de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 o CYP3A4 en hepatocitos humanos cultivados a concentraciones clínicamente relevantes. Por lo tanto, es poco probable que la ixabepilona afecte los niveles plasmáticos de fármacos que son sustratos de las enzimas CYP.
Eliminación
La ixabepilona se elimina principalmente como fármaco metabolizado. Después de un intravenoso 14[C] -ixabepilona dosis a pacientes, aproximadamente el 86% de la dosis se eliminó dentro de los 7 días en heces (65% de la dosis) y en orina (21% de la dosis). La ixabepilona sin cambios representó aproximadamente el 1.6% y el 5.6% de la dosis en heces y orina, respectivamente. La ixabepilona tiene una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 52 horas. No se espera acumulación en plasma para ixabepilona administrada cada 3 semanas.
Sistemas de transporte de drogas
La ixabepilona es un sustrato y un inhibidor débil para el transportador de eflujo del fármaco P-glucoproteína (P-gp) in vitro .
La ixabepilona no es un sustrato para la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) in vitro .
Efectos de la edad, el género y la raza
Según un análisis farmacocinético poblacional en 676 pacientes con cáncer, el género, la raza y la edad no tienen efectos significativos sobre la farmacocinética de ixabepilona.
Efecto de la ixabepilona en el intervalo QT / QTc
El potencial de prolongación del intervalo QT de ixabepilona se evaluó como parte de un estudio de dosis única no controlado, abierto, en pacientes con cáncer avanzado. Catorce pacientes recibieron una dosis única de Ixemprya 40 mg / m² por vía intravenosa durante 3 horas y se recogieron ECG en serie durante 24 horas. La media máxima ΔQTcF se observó 1 hora después del final de la infusión y fue de 8 ms (IC superior del 95%: 12 ms). Ningún paciente tuvo un intervalo QTcF> 450 ms o ΔQTcF> 30 ms después de la administración de Ixemprya. Sin embargo, los pequeños aumentos en el intervalo QTc con el uso de ixabepilona no pueden excluirse debido a las limitaciones de diseño del estudio.