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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 17.03.2022
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Formas de dosificación y fortalezas
IXEMPRA para inyección, 15 mg suministrados con DILUENTE para IXEMPRA, 8 ml .
IXEMPRA para inyección, 45 mg suministrados con DILUYENTE para IXEMPRA, 23.5 ml .
Almacenamiento y manejo
IXEMPRA se suministra como un kit que contiene un vial de IXEMPRA® (ixabepilona) para inyección y un vial de DILUENTE para IXEMPRA .
NDC 0015-1910-12 IXEMPRA® Kit que contiene un vial de IXEMPRA® (ixabepilona) para inyección, 15 mg y un vial de DILUENTE para IXEMPRA, 8 ml
NDC 0015-1911-13 IXEMPRA® Kit que contiene un vial de IXEMPRA® (ixabepilona) para inyección, 45 mg y un vial de DILUENTE para IXEMPRA, 23.5 ml
El kit IXEMPRA debe almacenarse en un refrigerador a una temperatura de 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F). Conserve en el paquete original hasta el momento de uso para protegerlo ligero.
Procedimientos para el manejo y eliminación adecuados de fármacos antineoplásicos debe ser seguido. Para minimizar el riesgo de exposición dérmica, guantes impermeables debe usarse al manipular viales que contengan IXEMPRA, independientemente de la configuración incluyendo desempaque e inspección, transporte dentro de una instalación y preparación de dosis y administración.
REFERENCIAS
1). Prevención de exposiciones ocupacionales a antineoplásicos y otros Medicamentos peligrosos en entornos de atención médica. Alerta NIOSH 2004-165.
2). Manual técnico de OSHA, TED 1-0.15A, Sección VI: Capítulo 2. Control de la exposición ocupacional a drogas peligrosas. OSHA, 1999. http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html
3). Sociedad Americana de Farmacéuticos del Sistema de Salud. Pautas ASHP sobre el manejo de drogas peligrosas. Am J Health-Syst Pharm. 2006; 63: 1172-1193.
4). Polovich, M., White, J. M. y Kelleher, L.O. (eds.) 2005. Pautas y recomendaciones de quimioterapia y bioterapia para la práctica (2do. ed.) Pittsburgh, PA: Sociedad de Enfermería de Oncología.
IXEMPRA® (ixabepilona) para inyección Fabricado por: Baxter Oncology GmbH,
33790 Halle / Westfalen, Alemania.
DILUYENTE para IXEMPRA Fabricado por: Baxter Oncology GmbH, 33790 Halle / Westfalen,
Alemania
Distribuido por Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ 08543
ESTADOS UNIDOS
IXEMPRA (ixabepilona) está indicado en combinación con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado al tratamiento con antraciclina y un taxano, o cuyo cáncer es resistente a los taxanos y para quien la terapia adicional con antraciclina está contraindicada. La resistencia a la antraciclina se define como la progresión durante el tratamiento o dentro de los 6 meses posteriores la configuración adyuvante o 3 meses en la configuración metastásica. Resistencia a los taxanos se define como progresión durante la terapia o dentro de los 12 meses en el adyuvante ajuste o 4 meses en el entorno metastásico.
IXEMPRA está indicado como monoterapia para el tratamiento de metastásico o local cáncer de mama avanzado en pacientes cuyos tumores son resistentes o refractarios a antraciclinas, taxanos y capecitabina.
Información general de dosificación
La dosis recomendada de IXEMPRA es de 40 mg / m² administrados por vía intravenosa más de 3 horas cada 3 semanas. Dosis para pacientes con superficie corporal (BSA) Se deben calcular más de 2.2 m² en base a 2.2 m².
Modificación de dosis
Ajustes de dosis durante el tratamiento
Los pacientes deben ser evaluados durante el tratamiento mediante observación clínica periódica y pruebas de laboratorio que incluyen recuentos completos de células sanguíneas. Si las toxicidades son presente, el tratamiento debe retrasarse para permitir la recuperación. Pautas de ajuste de dosis para monoterapia y terapia combinada se muestran en la Tabla 1. Si se repiten las toxicidades, se debe hacer una reducción adicional de la dosis del 20%.
Tabla 1: Pautas de ajuste de dosisa
IXEMPRA (monoterapia o terapia combinada) | Modificación de dosis IXEMPRA |
No hematológico: | |
Neuropatía de grado 2 (moderada) que dura ≥ 7 días | Disminuya la dosis en un 20% |
Neuropatía de grado 3 (severa) que dura <7 días | Disminuya la dosis en un 20% |
Neuropatía de grado 3 (severa) que dura ≥ 7 días o que incapacita la neuropatía | Suspender el tratamiento |
Cualquier toxicidad de grado 3 (grave) que no sea neuropatía | Disminuya la dosis en un 20% |
Artralgia / mialgia o fatiga transitoria grado 3 síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmar-plantar) | Sin cambios en la dosis de IXEMPRA |
Cualquier toxicidad de grado 4 (deshabilitante) | Suspender el tratamiento |
Hematológico: | |
Neutrófilo <500 células / mm³ durante ≥ 7 días | Disminuya la dosis en un 20% |
Neutropenia febril | Disminuya la dosis en un 20% |
Plaquetas <25,000 / mm³ o plaquetas <50,000 / mm³ con sangrado | Disminuya la dosis en un 20% |
Capecitabina (cuando se usa en combinación con IXEMPRA) | Modificación de la dosis de capecitabina |
No hematológico: | Siga la etiqueta de capecitabina |
Hematológico: | |
Plaquetas <25,000 / mm³ o <50,000 / mm³ con sangrado | Mantenga la diarrea concurrente o estomatitis hasta el recuento de plaquetas> 50,000 / mm³ luego continuar con la misma dosis. |
Neutrófilos <500 células / mm³ durante ≥ 7 días o neutropenia febril | Mantenga la diarrea concurrente o la estomatitis hasta que el recuento de neutrófilos> 1,000 células / mm³, luego continuar con la misma dosis. |
a Toxicidades clasificadas de acuerdo con los Criterios de Terminología Común del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para Adversal Eventos (CTCAE v3.0). |
Criterios de retratamiento: Los ajustes de dosis al comienzo de un ciclo deberían basarse en toxicidad no hematológica o recuentos sanguíneos del ciclo anterior siguiendo las pautas de la Tabla 1. Los pacientes no deben comenzar un nuevo ciclo de tratamiento a menos que el recuento de neutrófilos sea de al menos 1500 células / mm³, la plaqueta el recuento es de al menos 100,000 células / mm³, y las toxicidades no hematológicas sí mejorado a grado 1 (leve) o resuelto.
Ajustes de dosis en poblaciones especiales - Insuficiencia hepática
Terapia combinada: IXEMPRA en combinación con capecitabina está contraindicado en pacientes con AST o ALT> 2.5 x ULN o bilirrubina> 1 x ULN. Pacientes recibir tratamiento combinado que tiene AST y ALT ≤ 2.5 x ULN y bilirrubina ≤ 1 x ULN puede recibir la dosis estándar de ixabepilona (40 mg / m²).
Monoterapia: Los pacientes con insuficiencia hepática deben dosificarse con IXEMPRA basado en las pautas de la Tabla 2. Pacientes con insuficiencia hepática moderada debe iniciarse a 20 mg / m², la dosis en ciclos posteriores puede aumentar hasta, pero no superior, 30 mg / m² si se tolera. Uso en pacientes con AST o ALT> 10 x ULN o bilirrubina> 3 x ULN no se recomienda. Datos limitados están disponibles para pacientes con AST basal o ALT> 5 x ULN. La precaución debe ser utilizado al tratar a estos pacientes.
Tabla 2: Ajustes de dosis para IXEMPRA como monoterapia en pacientes
con insuficiencia hepática
Niveles de transaminasas | Niveles de bilirrubinaa | IXEMPRAb (mg / m²) | ||
Leve | AST y ALT ≤ 2.5 x ULN | y | ≤ 1 x ULN | 40 |
AST y ALT ≤ 10 x ULN | y | ≤ 1.5 x ULN | 32 | |
Moderado | AST y ALT ≤ 10 x ULN | y | > 1.5 x ULN - ≤ 3 x ULN | 20-30 |
a Excluyendo pacientes cuyo total
La bilirrubina está elevada debido a la enfermedad de Gilbert. b Las recomendaciones de dosificación son para el primer curso de terapia; más lejos Las disminuciones en los cursos posteriores deben basarse en la tolerancia individual. |
Inhibidores fuertes de CYP3A4
Se debe evitar el uso de inhibidores concomitantes fuertes de CYP3A4 (p. Ej., Ketoconazol) itraconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir, delavirdina o voriconazol). El jugo de toronja también puede aumentar las concentraciones plasmáticas de IXEMPRA y debería ser evitado. Según estudios farmacocinéticos, si un inhibidor fuerte de CYP3A4 debe hacerlo ser coadministrado, se predice que se ajustará una reducción de la dosis a 20 mg / m² el AUC de ixabepilona al rango observado sin inhibidores y debe considerarse. Si se suspende el inhibidor fuerte, un período de lavado de aproximadamente 1 se debe permitir la semana antes de que la dosis de IXEMPRA se ajuste al alza a la indicada dosis.
Inductores CYP3A4 fuertes
Se debe evitar el uso de inductores concomitantes fuertes de CYP3A4 (p. Ej., Fenitoína) carbamazepina, rifampicina, rifabutina, dexametasona y fenobarbital). Selección de un medicamento concomitante alternativo sin inducción enzimática mínima o nula Se debe considerar el potencial. Basado en la extrapolación de una interacción farmacológica estudie con rifampicina, se puede considerar la siguiente guía para la dosificación pacientes que requieren la administración conjunta de un inductor fuerte de CYP3A4, si no hay alternativas son factibles. Una vez que los pacientes han sido mantenidos con un inductor fuerte de CYP3A4, la dosis de IXEMPRA puede aumentarse gradualmente de 40 mg / m² a 60 mg / m² dependiendo de la tolerancia. Si se aumenta la dosis, se debe administrar IXEMPRA como una infusión intravenosa de 4 horas. Esta dosis de 60 mg / m² administrada por vía intravenosa Se pronostica 4 horas para ajustar el AUC al rango observado sin inductores. Sin embargo, no hay datos clínicos con este ajuste de dosis en pacientes que reciben inductores potentes de CYP3A4. Pacientes cuya dosis se incrementa por encima de 40 mg / m² debe ser monitoreado cuidadosamente para detectar toxicidades asociadas con IXEMPRA. Si el se suspende el inductor fuerte, la dosis de IXEMPRA debe devolverse a la dosis utilizado antes del inicio del inductor fuerte de CYP3A4.
Premedicación
Para minimizar la posibilidad de aparición de una reacción de hipersensibilidad, todos los pacientes debe premedicarse aproximadamente 1 hora antes de la infusión de IXEMPRA con:
- Una H1 antagonista (p. ej., difenhidramina 50 mg por vía oral o equivalente) y
- Una H2 antagonista (p. ej., ranitidina 150 - 300 mg por vía oral o equivalente).
Los pacientes que experimentaron una reacción de hipersensibilidad a IXEMPRA requieren premedicación con corticosteroides (p. ej., dexametasona 20 mg por vía intravenosa, 30 minutos antes infusión u oralmente, 60 minutos antes de la infusión) además del pretratamiento con H1 y H2 antagonistas.
Instrucciones de preparación y administración IV
El kit IXEMPRA contiene dos viales, un vial etiquetado como IXEMPRA (ixabepilona) para inyección que contiene polvo de ixabepilona y un vial que contiene DILUENTE para IXEMPRA Solo se debe usar DILUENT suministrado para constituir IXEMPRA (ixabepilona) para inyección. El kit IXEMPRA debe almacenarse en un refrigerador a 2 ° C - 8 ° CÂ (36 ° F - 46 ° F) en el paquete original para protegerlo de la luz. Prior Para constituir IXEMPRA para inyección, el kit debe retirarse del refrigerador y se deja reposar a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Cuando los viales se retiran primero del refrigerador, puede haber un precipitado blanco observado en el vial DILUENTE. Este precipitado se disolverá para formar un claro solución una vez que el DILUENTE se calienta a temperatura ambiente. Para permitir la retirada pérdidas, el vial etiquetado como 15 mg de IXEMPRA para inyección contiene 16 mg de ixabepilona y el vial etiquetado como 45 mg de IXEMPRA para inyección contiene 47 mg de ixabepilona. El kit IXEMPRA de 15 mg se suministra con un vial que proporciona 8 ml del DILUENTE y el kit IXEMPRA de 45 mg se suministra con un vial que proporciona 23,5 ml del DILUENTE Después de constituir con el DILUENTE, la concentración de ixabepilona es de 2 mg / ml
Consulte Precauciones de preparación y manipulación antes de la preparación.
Para constituir:
- Con una jeringa adecuada, retire asépticamente el DILUENTE e inyecte lentamente en el vial de inyección IXEMPRA para inyección. Se constituye el IXEMPRA de 15 mg 8 ml de DILUENTE y el IXEMPRA de 45 mg está constituido con 23,5 ml de DILUENTE
- Agite suavemente e invierta el vial hasta que el polvo en IXEMPRA esté completamente disuelto.
Diluir:
Antes de la administración, la solución constituida debe diluirse aún más uno de los fluidos de infusión especificados que se enumeran a continuación. La infusión de IXEMPRA debe prepárese en una bolsa libre de DEHP [di- (2-etilhexil) ftalato].
Los siguientes fluidos de infusión han sido calificados para su uso en la dilución de IXEMPRA :
- Inyección de timbre lactado, USP
- 0.9% Inyección de cloruro de sodio, USP (pH ajustado con bicarbonato de sodio Inyección, USP)
- Cuando se usa una bolsa de 250 ml o 500 ml de inyección de cloruro de sodio al 0.9% Para preparar la infusión, el pH debe ajustarse a un pH entre 6.0 y 9.0 agregando 2 mEq (es decir, 2 ml de una solución de 8.4% p / v o 4 ml de 4.2% w / v solución) de inyección de bicarbonato de sodio, antes de la adición de la solución constituida IXEMPRA.
- PLASMA-LYTE Una inyección pH 7.4®
Para la mayoría de las dosis, una bolsa de 250 ml de líquido de infusión es suficiente. Sin embargo, lo es necesario para verificar la concentración final de infusión de IXEMPRA de cada dosis basada sobre el volumen de líquido de infusión que se utilizará.
La concentración final para perfusión debe estar entre 0.2 mg / ml y 0.6 mg / ml Para calcular la concentración final de infusión, use las siguientes fórmulas:
Volumen total de infusión = ml de solución constituida + ml de fluido de infusión
Concentración de infusión final = Dosis de IXEMPRA (mg) / Volumen de infusión total (ml)
- Asépticamente, retire el volumen apropiado de solución constituida que contiene 2 mg de ixabepilona por ml
- Asépticamente, transfiéralo a una bolsa intravenosa (IV) que contenga un apropiado volumen de fluido de infusión para lograr la concentración final deseada de IXEMPRA
- Mezcle bien la bolsa de infusión por rotación manual.
La solución de infusión debe administrarse a través de un filtro en línea apropiado con una membrana microporosa de 0.2 a 1.2 micras. Contenedores de infusión sin DEHP y se deben usar conjuntos de administración. Cualquier solución restante debe desecharse de acuerdo con los procedimientos institucionales para antineoplásicos.
Estabilidad
Después de constituir IXEMPRA, la solución constituida debe diluirse aún más con líquido de infusión lo antes posible, pero puede almacenarse en el vial (no la jeringa) durante un máximo de 1 hora a temperatura ambiente y luz de la habitación. Una vez diluido con fluido de infusión, la solución es estable a temperatura ambiente y luz de la habitación durante un máximo de 6 horas. Administración de IXEMPRA diluido debe completar en este período de 6 horas. Los fluidos de infusión mencionados anteriormente se especifican porque su pH está en el rango de 6.0 a 9.0, lo cual es obligatorio para mantener la estabilidad de IXEMPRA. No se deben usar otros fluidos de infusión IXEMPRA .
Precauciones de preparación y manejo
Procedimientos para el manejo y eliminación adecuados de fármacos antineoplásicos debe ser seguido. Para minimizar el riesgo de exposición dérmica, guantes impermeables debe usarse al manipular viales que contengan IXEMPRA, independientemente de la configuración incluyendo desempaque e inspección, transporte dentro de una instalación y preparación de dosis y administración.
IXEMPRA está contraindicado en pacientes con antecedentes de gravedad grave (grado CTC 3/4) reacción de hipersensibilidad a agentes que contienen Cremophor® EL o su derivados (p. ej., aceite de ricino polioxietilado).
IXEMPRA está contraindicado en pacientes con un recuento de neutrófilos <1500 celdas / mm³ o un recuento de plaquetas <100,000 celdas / mm³.
IXEMPRA en combinación con capecitabina está contraindicado en pacientes con AST o ALT> 2.5 x ULN o bilirrubina> 1 x ULN .
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Neuropatía periférica
La neuropatía periférica era común (ver Tabla 3). Pacientes tratados con IXEMPRA debe controlarse para detectar síntomas de neuropatía, como sensación de ardor hiperestesia, hipoestesia, parestesia, molestias o dolor neuropático. Neuropatía ocurrió temprano durante el tratamiento; ~ 75% de new inicio o empeoramiento de la neuropatía ocurrió durante los primeros 3 ciclos. Los pacientes que experimentan síntomas nuevos o que empeoran pueden requieren una reducción o retraso en la dosis de IXEMPRA En estudios clínicos, la neuropatía periférica se manejó mediante reducciones de dosis retrasos en la dosis y interrupción del tratamiento. La neuropatía fue la más frecuente causa de interrupción del tratamiento debido a la toxicidad del fármaco. En los estudios 046 y 081, 80% y 87%, respectivamente, de pacientes con neuropatía periférica que recibieron IXEMPRA tuvo mejoría o no empeoramiento de su neuropatía después de la reducción de la dosis. Para pacientes con neuropatía de grado 3/4 en los estudios 046 y 081, 76% y 79% respectivamente, tuvo una mejora documentada al valor inicial o grado 1, doce semanas después del inicio.
Tabla 2: Neuropatía periférica relacionada con el tratamiento
IXEMPRA con capecitabina Estudio 046 |
IXEMPRA como monoterapia Estudio 081 |
|
Neuropatía periférica (todos los grados) a, b | 67% | 63% |
Neuropatía periférica (grados 3/4) a, b | 23% | 14% |
Discontinuación debido a neuropatía | 21% | 6% |
Mediana del número de ciclos hasta el inicio de la neuropatía de grado 3/4 | 4 | 4 |
Mediana del tiempo para mejorar la neuropatía de grado 3/4 al valor inicial o al grado 1 | 6.0 semanas | 4.6 semanas |
a Neuropatía sensorial y motora
combinado. b 24% y 27% de los pacientes en 046 y 081, respectivamente, tenían neuropatía preexistente (grado 1). |
Un análisis agrupado de 1540 pacientes con cáncer tratados con IXEMPRA indicó eso pueden ser pacientes con diabetes mellitus o neuropatía periférica preexistente con mayor riesgo de neuropatía severa. Terapia previa con quimioterapia neurotóxica los agentes no predijeron el desarrollo de la neuropatía. Pacientes con moderado a neuropatía severa (grado 2 o mayor) fueron excluidos de los estudios con IXEMPRA Se debe tener precaución al tratar pacientes con diabetes mellitus o preexistentes neuropatía periférica.
Mielosupresión
La mielosupresión depende de la dosis y se manifiesta principalmente como neutropenia. En estudios clínicos, se produjo neutropenia de grado 4 (<500 células / mm³) 36% de los pacientes tratados con IXEMPRA en combinación con capecitabina y 23% de pacientes tratados con monoterapia con IXEMPRA. Neutropenia febril e infección con neutropenia se informaron en 5% y 6% de los pacientes tratados con IXEMPRA en combinación con capecitabina, respectivamente, y 3% y 5% de los pacientes tratados con IXEMPRA como monoterapia, respectivamente. Se produjo la muerte relacionada con la neutropenia en 1.9% de 414 pacientes con función hepática normal o insuficiencia hepática leve tratado con IXEMPRA en combinación con capecitabina. La tasa de neutropenia relacionada las muertes fueron mayores (29%, 5 de 17) en pacientes con AST o ALT> 2.5 x ULN o bilirrubina> 1.5 x ULN. La muerte relacionada con la neutropenia ocurrió en 0.4% de 240 pacientes tratados con IXEMPRA como monoterapia. No relacionado con la neutropenia se informaron muertes en 24 pacientes con AST o ALT> 2.5 x ULN o bilirrubina > 1.5 x ULN tratado con monoterapia con IXEMPRA. IXEMPRA no debe administrarse a pacientes con un recuento de neutrófilos <1500 células / mm³. Para monitorear mielosupresión, se recomiendan recuentos frecuentes de células sanguíneas periféricas Todos los pacientes que reciben IXEMPRA. Pacientes que experimentan neutropenia grave o la trombocitopenia debe reducir su dosis.
Insuficiencia hepática
Pacientes con AST basal o ALT> 2.5 x ULN o bilirrubina> 1.5 x ULN experimentó mayor toxicidad que los pacientes con AST basal o ALT ≤ 2.5 x ULN o bilirrubina ≤ 1.5 x ULN cuando se trata con IXEMPRA a 40 mg / m² en combinación con capecitabina o como monoterapia en estudios de cáncer de mama. En combinación con capecitabina, la frecuencia general de grado 3/4 adverso reacciones, neutropenia febril, reacciones adversas graves y relacionadas con la toxicidad las muertes fueron mayores. Con monoterapia neutropenia de grado 4, neutropenia febril y reacciones adversas graves fueron más frecuente. La seguridad y la farmacocinética de IXEMPRA como monoterapia fueron evaluado en un estudio de aumento de dosis en 56 pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática. La exposición aumentó en pacientes con AST elevado o bilirrubina.
IXEMPRA en combinación con capecitabina está contraindicado en pacientes con AST o ALT> 2.5 x ULN o bilirrubina> 1 x ULN debido a un mayor riesgo de toxicidad y muerte relacionada con la neutropenia. Pacientes que son tratados con IXEMPRA como monoterapia debe recibir una dosis reducida dependiendo del grado de insuficiencia hepática deterioro. Uso en pacientes con AST o ALT> 10 x ULN o bilirrubina> 3 x ULN no se recomienda. Datos limitados están disponibles para pacientes con AST o ALT> 5 x ULN. Se debe tener precaución cuando se trata a estos pacientes.
Reacciones de hipersensibilidad
Pacientes con antecedentes de una reacción de hipersensibilidad severa a agentes que contienen Cremophor® EL o sus derivados (p. Ej., Aceite de ricino polioxietilado) deben no ser tratado con IXEMPRA. Todos los pacientes deben ser premedicados con una H1 y una H2 antagonista aproximadamente 1 hora antes de la infusión de IXEMPRA y se observará para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., enrojecimiento, erupción cutánea, disnea) y broncoespasmo). En caso de reacciones de hipersensibilidad graves, infusión de IXEMPRA debe suspenderse y recibir un tratamiento de apoyo agresivo (p. Ej., Epinefrina) corticosteroides) comenzó. De los 1323 pacientes tratados con IXEMPRA en clínica En estudios, 9 pacientes (1%) habían experimentado reacciones de hipersensibilidad graves (incluyendo anafilaxia). Tres de los 9 pacientes pudieron ser retirados. Pacientes que Experimente una reacción de hipersensibilidad en un ciclo de IXEMPRA debe premedicarse en ciclos posteriores con un corticosteroide además del H1 y H2 antagonistas, y la extensión del tiempo de infusión debe ser considerado.
Embarazo
Embarazo Categoría D
IXEMPRA puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Hay No hay estudios adecuados y bien controlados con IXEMPRA en mujeres embarazadas. Mujer se debe aconsejar que no quede embarazada cuando tome IXEMPRA. Si este medicamento es usado durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma esto medicamento, el paciente debe ser informado del peligro potencial para el feto.
La ixabepilona se estudió para detectar efectos sobre el desarrollo embriofetal en el embarazo ratas y conejos que recibieron dosis IV de 0.02, 0.08 y 0.3 mg / kg / día y 0.01, 0.03 0.11 y 0.3 mg / kg / día, respectivamente. No hubo efectos teratogénicos. En ratas, un aumento en las resorciones y la pérdida posterior a la implantación y una disminución en Se observó el número de fetos vivos y el peso fetal en el tóxico para la madre dosis de 0.3 mg / kg / día (aproximadamente una décima parte de la exposición clínica humana basada en AUC). Las anormalidades incluyeron una osificación reducida de las vértebras caudales esternebras y metacarpianos. En conejos, la ixabepilona causó toxicidad materna (muerte) y toxicidad embrio-fetal (resorciones) a 0.3 mg / kg / día (aproximadamente una décima parte de la dosis clínica humana basada en el área de superficie corporal). No había fetos disponible en esta dosis para evaluación.
Reacciones adversas cardíacas
La frecuencia de reacciones adversas cardíacas (isquemia miocárdica y ventricular disfunción) fue mayor en el IXEMPRA en combinación con capecitabina (1.9%) que en el grupo de tratamiento con capecitabina sola (0.3%). Arritmias supraventriculares se observaron en el brazo combinado (0.5%) y no solo en la capecitabina brazo. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca. La interrupción de IXEMPRA debe considerarse en pacientes que desarrollan cardíacos isquemia o insuficiencia cardíaca.
Potencial de deterioro cognitivo de excipientes
Dado que IXEMPRA contiene alcohol deshidratado USP, se debe considerar a la posibilidad del sistema nervioso central y otros efectos del alcohol.
Información de asesoramiento del paciente
Neuropatía periférica
Se debe aconsejar a los pacientes que informen a su médico sobre cualquier entumecimiento y hormigueo de las manos o pies.
Fiebre / Neutropenia
Se debe indicar a los pacientes que llamen a su médico si tiene fiebre de 100.5 ° F o mayor u otra evidencia de infección potencial como escalofríos, tos, o se desarrolla ardor o dolor al orinar.
Reacciones de hipersensibilidad
Se debe aconsejar a los pacientes que llamen a su médico si experimentan urticaria prurito, erupción cutánea, enrojecimiento, hinchazón, disnea, opresión en el pecho u otra hipersensibilidad relacionada síntomas después de una infusión de IXEMPRA .
Embarazo
Se debe aconsejar a los pacientes que utilicen medidas anticonceptivas efectivas para prevenir embarazo y para evitar amamantar durante el tratamiento con IXEMPRA
Reacciones adversas cardíacas
Se debe aconsejar a los pacientes que informen a su médico sobre el dolor torácico, la dificultad respiración, palpitaciones o aumento de peso inusual.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios de carcinogenicidad con ixabepilona. Ixabepilona no indujo mutaciones en el ensayo de mutagénesis microbiana (Ames) y no lo fue clastogénico en an in vitro ensayo citogenético con linfocitos humanos primarios. La ixabepilona fue clastogénica (inducción de micronúcleos) en el micronúcleo de rata in vivo ensayo a dosis ≥ 0.625 mg / kg / día.
No hubo efectos sobre el apareamiento de ratas macho o hembra o la fertilidad a dosis altas a 0.2 mg / kg / día tanto en hombres como en mujeres (aproximadamente una decimoquinta la exposición clínica humana esperada basada en AUC). El efecto de ixabepilona en La fertilidad humana es desconocida. Sin embargo, cuando a las ratas se les dio una infusión intravenosa de ixabepilona durante la reproducción y durante los primeros 7 días de gestación, un significativo aumento de las resorciones y pérdida previa y posterior a la implantación y una disminución de Se observó el número de cuerpos lúteos a 0.2 mg / kg / día. Atrofia testicular o se observó degeneración en estudios de perros de 6 meses de ratas y 9 meses cuando ixabepilona se administró cada 21 días a dosis intravenosas de 6,7 mg / kg (40 mg / m²) pulg ratas (aproximadamente 2.1 veces la exposición clínica esperada basada en AUC) y 0.5 y 0.75 mg / kg (10 y 15 mg / m²) en perros (aproximadamente 0.2 y 0.4 multiplicado por la exposición clínica esperada basada en el AUC).
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría D.
Madres lactantes
No se sabe si ixabepilona se excreta en la leche humana. Siguiendo administración intravenosa de ixabepilona radiomarcada a ratas en los días 7 a 9 posparto, las concentraciones de radiactividad en la leche fueron comparables con las de en plasma y disminuido en paralelo con las concentraciones plasmáticas. Porque muchos los medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de efectos adversos graves reacciones en lactantes de ixabepilona, se debe tomar una decisión sobre si suspender la enfermería o descontinuar IXEMPRA teniendo en cuenta la importancia de la droga a la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido la efectividad de IXEMPRA en pacientes pediátricos. IXEMPRA se evaluó en un ensayo de Fase 1 y uno de Fase 2. Los pacientes pediátricos tenía un perfil de seguridad consistente con el visto en adultos, y no había nueva seguridad Se identificaron señales.
En el ensayo abierto de fase 1 para determinar la dosis, se evaluó la seguridad de IXEMPRA en 19 pacientes pediátricos con tumores sólidos avanzados o refractarios y 2 con leucemias agudas. IXEMPRA se administró como una infusión intravenosa de una hora al día los primeros cinco días de un ciclo de 21 días en uno de los 5 niveles de dosis, desde 3 a 10 mg / m². Entre los 21 pacientes, 12 tenían edades comprendidas entre 2 y 12 años y 9 oscilaron entre 13 y 18 años. La dosis máxima tolerada fue de 8 mg / m² IV diariamente durante 5 días cada 21 días. No se observó actividad antitumoral significativa. La farmacocinética de ixabepilona se caracterizó por una población farmacocinética análisis de datos de 16 pacientes de este ensayo, que tenían entre 2 y 18 años (mediana 12 años). Los parámetros farmacocinéticos de ixabepilona en estos pediátricos los pacientes fueron comparados con los parámetros correspondientes de 130 pacientes adultos inscrito en ensayos clínicos utilizando el mismo programa de dosificación. La mediana de BSA normalizada el aclaramiento de ixabepilona en pacientes pediátricos (17 L / h / m²) fue similar a eso en pacientes adultos (20 L / h / m²).
En el ensayo de fase 2 de 59 pacientes con tumores sólidos avanzados o refractarios 28 años de edad de 3 a 12 años y 19 años de edad de 13 a 18 años. Doce pacientes adicionales mayores de 18 años fueron tratados en este ensayo. IXEMPRA se administró a una dosis de 8 mg / m² IV diariamente durante 5 días cada 21 días. Este ensayo se terminó temprano debido a la falta de eficacia.
Uso geriátrico
Los estudios clínicos de IXEMPRA no incluyeron un número suficiente de sujetos mayores de sesenta y cinco años para determinar si responden de manera diferente a la de sujetos más jóvenes.
Cuarenta y cinco de 431 pacientes tratados con IXEMPRA en combinación con capecitabina tenían ≥ 65 años y 3 pacientes tenían ≥ 75. En general, la incidencia de grado 3/4, las reacciones adversas fueron mayores en pacientes ≥ 65 años de edad versus los <65 años de edad (82% versus 68%) incluyendo estomatitis de grado 3/4 (9% versus 1%), diarrea (9% versus 6%), síndrome de eritrodistesia palmo-plantar (27% versus 20%), neuropatía periférica (24% versus 22%), neutropenia febril (9% versus 3%), fatiga (16% versus 12%) y astenia (11% versus 6%). Relacionado con la toxicidad se produjeron muertes en 2 (4,7%) de 43 pacientes ≥ 65 años con el valor inicial normal función hepática o insuficiencia leve.
Treinta y dos de 240 pacientes con cáncer de mama tratados con IXEMPRA como monoterapia tenían ≥ 65 años y 6 pacientes tenían ≥ 75. No hay diferencias generales en seguridad se observaron en estos pacientes en comparación con los <65 años de edad.
Insuficiencia hepática
IXEMPRA se evaluó en 56 pacientes con insuficiencia hepática leve a grave definido por los niveles de bilirrubina y los niveles de AST. En comparación con pacientes con normalidad función hepática (n = 17), el área bajo la curva (infinito AUC0) de ixabepilona aumentado por:
- 22% en pacientes con a) bilirrubina> 1 - 1.5 x ULN o b) AST> ULN pero bilirrubina <1.5 x ULN ;
- 30% en pacientes con bilirrubina> 1.5 - 3 x ULN y cualquier nivel de AST; y
- 81% en pacientes con bilirrubina> 3 x ULN y cualquier nivel de AST.
Se toleraron dosis de 10 y 20 mg / m² en monoterapia en 17 pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina> 3 x ULN).
IXEMPRA en combinación con capecitabina no debe administrarse a pacientes con AST o ALT> 2.5 x ULN o bilirrubina> 1 x ULN. Reducción de dosis se recomienda al administrar IXEMPRA en monoterapia a pacientes con hígado deterioro. Porque hay una necesidad de ajuste de dosis basado en la función hepática, evaluación de la función hepática se recomienda antes del inicio de IXEMPRA y periódicamente a partir de entonces.
Deterioro renal
La ixabepilona se excreta mínimamente a través del riñón. Sin farmacocinética controlada Se realizaron estudios con IXEMPRA en pacientes con insuficiencia renal. IXEMPRA en combinación con capecitabina no se ha evaluado en pacientes con un aclaramiento de creatinina calculado de <50 ml / min. IXEMPRA como monoterapia no ha sido evaluado en pacientes con creatinina> 1.5 veces ULN. En una población farmacocinética análisis de IXEMPRA como monoterapia, no hubo un efecto significativo de leve y insuficiencia renal moderada (CrCL> 30 ml / min) en la farmacocinética de ixabepilona.
EFECTOS ADVERSOS
Las siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones.
- Neuropatía periférica
- Mielosupresión
- Reacciones de hipersensibilidad
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, el las tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden serlo directamente comparado con las tasas en otros ensayos clínicos y puede no reflejar el tasas observadas en la práctica clínica.
A menos que se especifique lo contrario, la evaluación de las reacciones adversas se basa en una estudio aleatorizado (Estudio 046) y un estudio de un solo brazo (Estudio 081). En estudio 046, 369 pacientes con cáncer de mama metastásico fueron tratados con IXEMPRA 40 mg / m² administrados por vía intravenosa durante 3 horas cada 21 días, combinados con capecitabina 1000 mg / m² dos veces al día durante 2 semanas seguido de un descanso de 1 semana período. Pacientes tratados con capecitabina como monoterapia (n = 368) en este estudio recibió 1250 mg / m² dos veces al día durante 2 semanas cada 21 días. En el estudio 081, Se trataron 126 pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado con IXEMPRA 40 mg / m² administrado por vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas.
Las reacciones adversas más comunes (≥ 20%) informadas por los pacientes que reciben IXEMPRA fueron neuropatía sensorial periférica, fatiga / astenia, mialgia / artralgia alopecia, náuseas, vómitos, estomatitis / mucositis, diarrea y musculoesqueléticos dolor. Las siguientes reacciones adicionales ocurrieron en ≥ 20% en combinación tratamiento: síndrome de eritrodistesia palmar-plantar (mano-pie), anorexia dolor abdominal, trastorno de las uñas y estreñimiento. El hematológico más común Las anormalidades (> 40%) incluyen neutropenia, leucopenia, anemia y trombocitopenia.
La Tabla 4 presenta reacciones adversas no hematológicas informadas en 5% o más de pacientes. Las anomalías hematológicas se presentan por separado en la Tabla 5.
Tabla 4: Reacciones adversas no hematológicas relacionadas con medicamentos que ocurren
al menos el 5% de los pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado
Tratado con IXEMPRA
Sistema de clasificación de órganosa/ Preferido Término | Estudio 046 | Estudio 081 | ||||
IXEMPRA con capecitabina n = 369 | Capecitabina n = 368 | IXEMPRA monoterapia n = 126 | ||||
Total (%) | Grado 3/4 (%) | Total (%) | Grado 3/4 (%) | Total (%) | Grado 3/4 (%) | |
Infecciones e infestaciones | ||||||
Infección del tracto respiratorio superiorb | 4 | 0 | 3 | 0 | 6 | 0 |
Trastornos de la sangre y del sistema linfático | ||||||
Neutropenia febril | 5 | 4c | 1 | 1d | 3 | 3d |
Trastornos del sistema inmunitario | ||||||
Hipersensibilidadb | 2 | 1d | 0 | 0 | 5 | 1d |
Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||||||
Anorexiab | 34 | 3d | 15 | 1d | 19 | 2d |
Deshidrataciónb | 5 | 2 | 2 | <1d | 2 | 1d |
Psiquiátrico | ||||||
Insomniob | 9 | <1d | 2 | 0 | 5 | 0 |
Trastornos del sistema nervioso | ||||||
Neuropatía periférica | ||||||
Neuropatía sensorialsi | 65 | 21 | 16 | 0 | 62 | 14 |
Neuropatía motorab | 16 | 5d | <1 | 0 | 10 | 1d |
Dolor de cabeza | 8 | <1d | 3 | 0 | 11 | 0 |
Trastorno del gustob | 12 | 0 | 4 | 0 | 6 | 0 |
Mareo | 8 | 1d | 5 | 1d | 7 | 0 |
Trastornos oculares | ||||||
La lagrimeo aumentó | 5 | 0 | 4 | <1d | 4 | 0 |
Trastornos vasculares | ||||||
Sofocosb | 5 | 0 | 2 | 0 | 6 | 0 |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||||||
Disneab | 7 | 1 | 4 | 1 | 9 | 1d |
Tosb | 6 | 0 | 2 | 0 | 2 | 0 |
Trastornos gastrointestinales | ||||||
Náuseas | 53 | 3d | 40 | 2d | 42 | 2d |
Vómitosb | 39 | 4d | 24 | 2 | 29 | 1d |
Estomatitis / mucositisb | 31 | 4 | 20 | 3d | 29 | 6 |
Diarreab | 44 | 6d | 39 | 9 | 22 | 1d |
Estreñimiento | 22 | 0 | 6 | <1d | 16 | 2d |
Dolor abdominalb | 24 | 2d | 14 | 1d | 13 | 2d |
Enfermedad por reflujo gastroesofágicob | 7 | 1d | 8 | 0 | 6 | 0 |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||||
Alopeciab | 31 | 0 | 3 | 0 | 48 | 0 |
Erupción cutáneab | 17 | 1d | 7 | 0 | 9 | 2d |
Trastorno de las uñasb | 24 | 2d | 10 | <1d | 9 | 0 |
Síndrome de eritrodistesia palmar-plantarsi | 64 | 18d | 63 | 17d | 8 | 2d |
Prurito | 5 | 0 | 2 | 0 | 6 | 1d |
Exfoliación de la pielb | 5 | <1d | 3 | 0 | 2 | 0 |
Hiperpigmentación de la pielb | 11 | 0 | 14 | 0 | 2 | 0 |
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseo | ||||||
Mialgia / artralgiab | 39 | 8d | 5 | <1d | 49 | 8d |
Dolor musculoesqueléticob | 23 | 2d | 5 | 0 | 20 | 3d |
Trastornos generales y condiciones administrativas del sitio | ||||||
Fatiga / asteniab | 60 | 16 | 29 | 4 | 56 | 13 |
Edemab | 8 | 0 | 5 | <1d | 9 | 1d |
Pirexia | 10 | 1d | 4 | 0 | 8 | 1d |
Dolorb | 9 | 1d | 2 | 0 | 8 | 3d |
Dolor en el pechob | 4 | 1d | <1 | 0 | 5 | 1d |
Investigaciones | ||||||
El peso disminuyó | 11 | 0 | 3 | 0 | 6 | 0 |
a Sistema de clasificación de órganos presentado
como se describe en las Directrices para preparar información básica de seguridad clínica
sobre drogas del Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas
(CIOMS). b Un compuesto de múltiples términos preferidos de MedDRA. c La clasificación de NCI CTC para la neutropenia febril varía de Grado 3 a 5. Tres pacientes (1%) experimentaron neutropenia febril de grado 5 (fatal). Otras muertes relacionadas con la neutropenia (9) ocurrieron en ausencia de informes neutropenia febril. d No hay informes de grado 4. e Neuropatía sensorial periférica (calificada con la escala NCI CTC) se definió como la aparición de cualquiera de los siguientes: areflexia, ardor sensación, disestesia, hiperestesia, hipoestesia, hipoeflexia, neuralgia, neuritis, neuropatía, neuropatía periférica, neurotoxicidad, respuesta dolorosa a estímulos normales, parestesia, palanestesia, neuropatía sensorial periférica polineuropatía, polineuropatía tóxica y trastorno sensorimotor. Periférico la neuropatía motora se definió como la aparición de cualquiera de los siguientes: neuropatía motora multifocal, toxicidad neuromuscular, motor periférico neuropatía y neuropatía sensorimotora periférica. f La eritrodistesia palmar-plantar (síndrome mano-pie) fue calificado en una escala de gravedad 1-3 en el Estudio 046. |
Tabla 5: Anomalías hematológicas en pacientes con metástasis
o Cáncer de mama localmente avanzado tratado con IXEMPRA
Parámetro de hematología | Estudio 046 | Estudio 081 | ||||
IXEMPRA con capecitabina n = 369 | Capecitabina n = 368 | IXEMPRA monoterapia n = 126 | ||||
Grado 3 (%) | Grado 4 (%) | Grado 3 (%) | Grado 4 (%) | Grado 3 (%) | Grado 4 (%) | |
Neutropeniaa | 32 | 36 | 9 | 2 | 31 | 23 |
Leucopenia (WBC) | 41 | 16 | 5 | 1 | 36 | 13 |
Anemia (Hgb) | 8 | 2 | 4 | 1 | 6 | 2 |
Trombocitopenia | 5 | 3 | 2 | 2 | 5 | 2 |
a G-CSF (colonia de granulocitos estimulante factor) o GM-CSF (factor estimulante de macrófagos de granulocitos) en 20% y 17% de los pacientes que recibieron IXEMPRA en el Estudio 046 y el Estudio 081, respectivamente. |
Las siguientes reacciones adversas graves también se informaron en 1323 pacientes  tratado con IXEMPRA como monoterapia o en combinación con otras terapias en los estudios de fase 2 y 3.
Infecciones e infestaciones : sepsis, neumonía, infección, neutropénica infección, infección del tracto urinario, infección bacteriana, enterocolitis, laringitis, infección del tracto respiratorio inferior
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: coagulopatía, linfopenia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hiponatremia, acidosis metabólica hipocalemia, hipovolemia
Trastornos del sistema nervioso : trastorno cognitivo, síncope, hemorragia cerebral coordinación anormal, letargo
Trastornos cardíacos : infarto de miocardio, arritmia supraventricular disfunción ventricular izquierda, angina de pecho, aleteo auricular, miocardiopatía isquemia miocárdica
Trastornos vasculares: hipotensión, trombosis, embolia, hemorragia, hipovolémica shock, vasculitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: neumonitis, hipoxia insuficiencia respiratoria, edema pulmonar agudo, disfonía, dolor faringolaríngeo
Trastornos gastrointestinales : íleo, colitis, deterioro del vaciado gástrico esofagitis, disfagia, gastritis, hemorragia gastrointestinal
Trastornos hepatobiliares : insuficiencia hepática aguda, ictericia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: eritema multiforme
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos: musculoso debilidad, espasmos musculares, trismus
Trastornos renales y urinarios: nefrolitiasis, insuficiencia renal
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: escalofríos
Investigaciones : aumento de transaminasas, aumento de fosfatasa alcalina en sangre aumento de gamma-glutamiltransferasa
Experiencia de postmarketing
Se ha informado un retiro de radiación durante el uso posterior a la comercialización de IXEMPRA. Porque Esta reacción fue reportada voluntariamente por una población de tamaño incierto no siempre es posible estimar de manera confiable la frecuencia o establecer a relación causal con la exposición a drogas.
INTERACCIONES DE DROGAS
Efecto de otras drogas sobre la ixabepilona
Drogas que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de ixabepilona
Inhibidores de CYP3A4: Administración conjunta de ixabepilona con ketoconazol un potente inhibidor de CYP3A4, aumentó el AUC de ixabepilona en un 79% en comparación con la ixabepilona tratamiento solo. Si no se puede administrar un tratamiento alternativo, un ajuste de dosis debe ser considerado. El efecto de inhibidores leves o moderados (p. Ej., Eritromicina) no se ha estudiado fluconazol o verapamilo) sobre la exposición a ixabepilona. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar CYP3A4 leve o moderado inhibidores durante el tratamiento con IXEMPRA y agentes terapéuticos alternativos que no inhiben CYP3A4 debe considerarse. Pacientes que reciben inhibidores de CYP3A4 durante el tratamiento con IXEMPRA se debe controlar de cerca para detectar toxicidades agudas (p. ej., monitoreo frecuente de recuentos de sangre periférica entre ciclos de IXEMPRA) .
Drogas que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de ixabepilona
Inductores de CYP3A4: IXEMPRA es un sustrato de CYP3A4. Administración conjunta de IXEMPRA con rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, disminuyó el AUC de ixabepilona en 43% en comparación con el tratamiento IXEMPRA solo. Otros inductores fuertes de CYP3A4 (p. Ej., Dexametasona) fenitoína, carbamazepina, rifabutina y fenobarbital) también pueden disminuir la ixabepilona concentraciones que conducen a niveles subterapéuticos. Por lo tanto, agentes terapéuticos con bajo potencial de inducción enzimática debe considerarse para la administración conjunta con IXEMPRA. S t. La hierba de Juan puede disminuir las concentraciones plasmáticas de ixabepilona impredecible y debe evitarse. Si los pacientes deben ser administrados conjuntamente con fuerza Inductor de CYP3A4, se puede considerar un ajuste gradual de la dosis.
Efecto de la ixabepilona sobre otras drogas
La ixabepilona no inhibe las enzimas CYP a concentraciones clínicas relevantes y no se espera que altere las concentraciones plasmáticas de otros fármacos.
Capecitabina
En pacientes con cáncer que recibieron ixabepilona (40 mg / m²) en combinación con capecitabina (1000 mg / m²), la ixabepilona Cmax disminuyó en un 19%, capecitabina La Cmáx disminuyó en un 27%, y el AUC de 5 fluorouracilos aumentó en un 14%, en comparación a ixabepilona o capecitabina administrados por separado. La interacción no lo es clínicamente significativo dado que el tratamiento combinado es compatible con datos de eficacia.
Embarazo Categoría D
IXEMPRA puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Hay No hay estudios adecuados y bien controlados con IXEMPRA en mujeres embarazadas. Mujer se debe aconsejar que no quede embarazada cuando tome IXEMPRA. Si este medicamento es usado durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma esto medicamento, el paciente debe ser informado del peligro potencial para el feto.
La ixabepilona se estudió para detectar efectos sobre el desarrollo embriofetal en el embarazo ratas y conejos que recibieron dosis IV de 0.02, 0.08 y 0.3 mg / kg / día y 0.01, 0.03 0.11 y 0.3 mg / kg / día, respectivamente. No hubo efectos teratogénicos. En ratas, un aumento en las resorciones y la pérdida posterior a la implantación y una disminución en Se observó el número de fetos vivos y el peso fetal en el tóxico para la madre dosis de 0.3 mg / kg / día (aproximadamente una décima parte de la exposición clínica humana basada en AUC). Las anormalidades incluyeron una osificación reducida de las vértebras caudales esternebras y metacarpianos. En conejos, la ixabepilona causó toxicidad materna (muerte) y toxicidad embrio-fetal (resorciones) a 0.3 mg / kg / día (aproximadamente una décima parte de la dosis clínica humana basada en el área de superficie corporal). No había fetos disponible en esta dosis para evaluación.
Las siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones.
- Neuropatía periférica
- Mielosupresión
- Reacciones de hipersensibilidad
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, el las tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden serlo directamente comparado con las tasas en otros ensayos clínicos y puede no reflejar el tasas observadas en la práctica clínica.
A menos que se especifique lo contrario, la evaluación de las reacciones adversas se basa en una estudio aleatorizado (Estudio 046) y un estudio de un solo brazo (Estudio 081). En estudio 046, 369 pacientes con cáncer de mama metastásico fueron tratados con IXEMPRA 40 mg / m² administrados por vía intravenosa durante 3 horas cada 21 días, combinados con capecitabina 1000 mg / m² dos veces al día durante 2 semanas seguido de un descanso de 1 semana período. Pacientes tratados con capecitabina como monoterapia (n = 368) en este estudio recibió 1250 mg / m² dos veces al día durante 2 semanas cada 21 días. En el estudio 081, Se trataron 126 pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado con IXEMPRA 40 mg / m² administrado por vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas.
Las reacciones adversas más comunes (≥ 20%) informadas por los pacientes que reciben IXEMPRA fueron neuropatía sensorial periférica, fatiga / astenia, mialgia / artralgia alopecia, náuseas, vómitos, estomatitis / mucositis, diarrea y musculoesqueléticos dolor. Las siguientes reacciones adicionales ocurrieron en ≥ 20% en combinación tratamiento: síndrome de eritrodistesia palmar-plantar (mano-pie), anorexia dolor abdominal, trastorno de las uñas y estreñimiento. El hematológico más común Las anormalidades (> 40%) incluyen neutropenia, leucopenia, anemia y trombocitopenia.
La Tabla 4 presenta reacciones adversas no hematológicas informadas en 5% o más de pacientes. Las anomalías hematológicas se presentan por separado en la Tabla 5.
Tabla 4: Reacciones adversas no hematológicas relacionadas con medicamentos que ocurren
al menos el 5% de los pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado
Tratado con IXEMPRA
Sistema de clasificación de órganosa/ Preferido Término | Estudio 046 | Estudio 081 | ||||
IXEMPRA con capecitabina n = 369 | Capecitabina n = 368 | IXEMPRA monoterapia n = 126 | ||||
Total (%) | Grado 3/4 (%) | Total (%) | Grado 3/4 (%) | Total (%) | Grado 3/4 (%) | |
Infecciones e infestaciones | ||||||
Infección del tracto respiratorio superiorb | 4 | 0 | 3 | 0 | 6 | 0 |
Trastornos de la sangre y del sistema linfático | ||||||
Neutropenia febril | 5 | 4c | 1 | 1d | 3 | 3d |
Trastornos del sistema inmunitario | ||||||
Hipersensibilidadb | 2 | 1d | 0 | 0 | 5 | 1d |
Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||||||
Anorexiab | 34 | 3d | 15 | 1d | 19 | 2d |
Deshidrataciónb | 5 | 2 | 2 | <1d | 2 | 1d |
Psiquiátrico | ||||||
Insomniob | 9 | <1d | 2 | 0 | 5 | 0 |
Trastornos del sistema nervioso | ||||||
Neuropatía periférica | ||||||
Neuropatía sensorialsi | 65 | 21 | 16 | 0 | 62 | 14 |
Neuropatía motorab | 16 | 5d | <1 | 0 | 10 | 1d |
Dolor de cabeza | 8 | <1d | 3 | 0 | 11 | 0 |
Trastorno del gustob | 12 | 0 | 4 | 0 | 6 | 0 |
Mareo | 8 | 1d | 5 | 1d | 7 | 0 |
Trastornos oculares | ||||||
La lagrimeo aumentó | 5 | 0 | 4 | <1d | 4 | 0 |
Trastornos vasculares | ||||||
Sofocosb | 5 | 0 | 2 | 0 | 6 | 0 |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||||||
Disneab | 7 | 1 | 4 | 1 | 9 | 1d |
Tosb | 6 | 0 | 2 | 0 | 2 | 0 |
Trastornos gastrointestinales | ||||||
Náuseas | 53 | 3d | 40 | 2d | 42 | 2d |
Vómitosb | 39 | 4d | 24 | 2 | 29 | 1d |
Estomatitis / mucositisb | 31 | 4 | 20 | 3d | 29 | 6 |
Diarreab | 44 | 6d | 39 | 9 | 22 | 1d |
Estreñimiento | 22 | 0 | 6 | <1d | 16 | 2d |
Dolor abdominalb | 24 | 2d | 14 | 1d | 13 | 2d |
Enfermedad por reflujo gastroesofágicob | 7 | 1d | 8 | 0 | 6 | 0 |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||||
Alopeciab | 31 | 0 | 3 | 0 | 48 | 0 |
Erupción cutáneab | 17 | 1d | 7 | 0 | 9 | 2d |
Trastorno de las uñasb | 24 | 2d | 10 | <1d | 9 | 0 |
Síndrome de eritrodistesia palmar-plantarsi | 64 | 18d | 63 | 17d | 8 | 2d |
Prurito | 5 | 0 | 2 | 0 | 6 | 1d |
Exfoliación de la pielb | 5 | <1d | 3 | 0 | 2 | 0 |
Hiperpigmentación de la pielb | 11 | 0 | 14 | 0 | 2 | 0 |
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseo | ||||||
Mialgia / artralgiab | 39 | 8d | 5 | <1d | 49 | 8d |
Dolor musculoesqueléticob | 23 | 2d | 5 | 0 | 20 | 3d |
Trastornos generales y condiciones administrativas del sitio | ||||||
Fatiga / asteniab | 60 | 16 | 29 | 4 | 56 | 13 |
Edemab | 8 | 0 | 5 | <1d | 9 | 1d |
Pirexia | 10 | 1d | 4 | 0 | 8 | 1d |
Dolorb | 9 | 1d | 2 | 0 | 8 | 3d |
Dolor en el pechob | 4 | 1d | <1 | 0 | 5 | 1d |
Investigaciones | ||||||
El peso disminuyó | 11 | 0 | 3 | 0 | 6 | 0 |
a Sistema de clasificación de órganos presentado
como se describe en las Directrices para preparar información básica de seguridad clínica
sobre drogas del Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas
(CIOMS). b Un compuesto de múltiples términos preferidos de MedDRA. c La clasificación de NCI CTC para la neutropenia febril varía de Grado 3 a 5. Tres pacientes (1%) experimentaron neutropenia febril de grado 5 (fatal). Otras muertes relacionadas con la neutropenia (9) ocurrieron en ausencia de informes neutropenia febril. d No hay informes de grado 4. e Neuropatía sensorial periférica (calificada con la escala NCI CTC) se definió como la aparición de cualquiera de los siguientes: areflexia, ardor sensación, disestesia, hiperestesia, hipoestesia, hipoeflexia, neuralgia, neuritis, neuropatía, neuropatía periférica, neurotoxicidad, respuesta dolorosa a estímulos normales, parestesia, palanestesia, neuropatía sensorial periférica polineuropatía, polineuropatía tóxica y trastorno sensorimotor. Periférico la neuropatía motora se definió como la aparición de cualquiera de los siguientes: neuropatía motora multifocal, toxicidad neuromuscular, motor periférico neuropatía y neuropatía sensorimotora periférica. f La eritrodistesia palmar-plantar (síndrome mano-pie) fue calificado en una escala de gravedad 1-3 en el Estudio 046. |
Tabla 5: Anomalías hematológicas en pacientes con metástasis
o Cáncer de mama localmente avanzado tratado con IXEMPRA
Parámetro de hematología | Estudio 046 | Estudio 081 | ||||
IXEMPRA con capecitabina n = 369 | Capecitabina n = 368 | IXEMPRA monoterapia n = 126 | ||||
Grado 3 (%) | Grado 4 (%) | Grado 3 (%) | Grado 4 (%) | Grado 3 (%) | Grado 4 (%) | |
Neutropeniaa | 32 | 36 | 9 | 2 | 31 | 23 |
Leucopenia (WBC) | 41 | 16 | 5 | 1 | 36 | 13 |
Anemia (Hgb) | 8 | 2 | 4 | 1 | 6 | 2 |
Trombocitopenia | 5 | 3 | 2 | 2 | 5 | 2 |
a G-CSF (colonia de granulocitos estimulante factor) o GM-CSF (factor estimulante de macrófagos de granulocitos) en 20% y 17% de los pacientes que recibieron IXEMPRA en el Estudio 046 y el Estudio 081, respectivamente. |
Las siguientes reacciones adversas graves también se informaron en 1323 pacientes  tratado con IXEMPRA como monoterapia o en combinación con otras terapias en los estudios de fase 2 y 3.
Infecciones e infestaciones : sepsis, neumonía, infección, neutropénica infección, infección del tracto urinario, infección bacteriana, enterocolitis, laringitis, infección del tracto respiratorio inferior
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: coagulopatía, linfopenia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hiponatremia, acidosis metabólica hipocalemia, hipovolemia
Trastornos del sistema nervioso : trastorno cognitivo, síncope, hemorragia cerebral coordinación anormal, letargo
Trastornos cardíacos : infarto de miocardio, arritmia supraventricular disfunción ventricular izquierda, angina de pecho, aleteo auricular, miocardiopatía isquemia miocárdica
Trastornos vasculares: hipotensión, trombosis, embolia, hemorragia, hipovolémica shock, vasculitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: neumonitis, hipoxia insuficiencia respiratoria, edema pulmonar agudo, disfonía, dolor faringolaríngeo
Trastornos gastrointestinales : íleo, colitis, deterioro del vaciado gástrico esofagitis, disfagia, gastritis, hemorragia gastrointestinal
Trastornos hepatobiliares : insuficiencia hepática aguda, ictericia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: eritema multiforme
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos: musculoso debilidad, espasmos musculares, trismus
Trastornos renales y urinarios: nefrolitiasis, insuficiencia renal
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: escalofríos
Investigaciones : aumento de transaminasas, aumento de fosfatasa alcalina en sangre aumento de gamma-glutamiltransferasa
Experiencia de postmarketing
Se ha informado un retiro de radiación durante el uso posterior a la comercialización de IXEMPRA. Porque Esta reacción fue reportada voluntariamente por una población de tamaño incierto no siempre es posible estimar de manera confiable la frecuencia o establecer a relación causal con la exposición a drogas.
La experiencia con sobredosis de IXEMPRA se limita a casos aislados. Lo adverso Las reacciones informadas en estos casos incluyeron neuropatía periférica, fatiga, musculoesquelético dolor / mialgia y síntomas gastrointestinales (náuseas, anorexia, diarrea, abdominales dolor, estomatitis). La dosis más alta recibida por error fue de 100 mg / m² (total dosis 185 mg).
No se conoce antídoto para sobredosis de IXEMPRA. En caso de sobredosis, el paciente debe ser monitoreado de cerca y se debe administrar un tratamiento de apoyo.
El tratamiento de la sobredosis debe incluir intervenciones médicas de apoyo para tratar Las manifestaciones clínicas de presentación.
En pacientes con cáncer, la ixabepilona tiene un efecto dependiente de la concentración plasmática sobre la dinámica de la tubulina en las células mononucleares de sangre periférica que se observa como La formación de haces de microtúbulos. La ixabepilona tiene actividad antitumoral en vivo contra múltiples xenoinjertos de tumores humanos, incluidos los tipos resistentes a los medicamentos que sobreexpresan las isoformas de tubulina P-gp, MRP-1 y βIII, o albergan tubulina mutaciones. La ixabepilona es activa en xenoinjertos resistentes a múltiples agentes que incluyen taxanos, antraciclinas y alcaloides de vinca. Ixabepilona demostró actividad antitumoral sinérgica en combinación con capecitabina in vivo. En Además de la actividad antitumoral directa, la ixabepilona tiene actividad antiangiogénica.
Absorción
Después de la administración de una dosis única de 40 mg / m² de IXEMPRA en pacientes con cáncer, la Cmáx media fue de 252 ng / ml (coeficiente de variación, CV 56%) y el AUC medio fue de 2143 ng • h / ml (CV 48%). Por lo general, la Cmáx ocurrió en el fin de la infusión de 3 horas. En pacientes con cáncer, la farmacocinética de ixabepilona fueron lineales a dosis de 15 a 57 mg / m².
Distribución
El volumen medio de distribución de 40 mg / m² de ixabepilona en estado estacionario fue superior a 1000 L. In vitro, la unión de ixabepilona al suero humano las proteínas oscilaron entre 67 y 77%, y las relaciones de concentración de sangre a plasma en sangre humana varió de 0.65 a 0.85 en un rango de concentración de 50 a 5000 ng / ml .
Metabolismo
La ixabepilona se metaboliza ampliamente en el hígado. Estudios in vitro indicados que la ruta principal del metabolismo oxidativo de ixabepilona es a través de CYP3A4. Más de 30 metabolitos de ixabepilona se excretan en orina y heces humanas. Ningún metabolito individual representó más del 6% de la dosis administrada. Los Productos de biotransformación generados a partir de ixabepilona por microsomas hepáticos humanos no estaban activos cuando se probaron in vitro citotoxicidad contra un humano línea celular tumoral.
In vitro Los estudios que utilizan microsomas hepáticos humanos lo indican clínicamente las concentraciones relevantes de ixabepilona no inhiben CYP3A4, CYP1A2, CYP2A6 CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. La ixabepilona no induce la actividad o los niveles correspondientes de ARNm de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 o CYP3A4 en hepatocitos humanos cultivados a concentraciones clínicamente relevantes. Por lo tanto, es poco probable que la ixabepilona afecte los niveles plasmáticos de drogas que son sustratos de las enzimas CYP.
Eliminación
La ixabepilona se elimina principalmente como fármaco metabolizado. Después de un intravenoso 14[C] -ixabepilona dosis a pacientes, aproximadamente el 86% de la dosis fue eliminado dentro de los 7 días en heces (65% de la dosis) y en orina (21% de la dosis). La ixabepilona sin cambios representó aproximadamente el 1.6% y el 5.6% de La dosis en heces y orina, respectivamente. La ixabepilona tiene una eliminación terminal vida media de aproximadamente 52 horas. No se espera acumulación en plasma ixabepilona administrada cada 3 semanas.
Sistemas de transporte de drogas
La ixabepilona es un sustrato y un inhibidor débil para el transportador de eflujo del fármaco P-glicoproteína (P-gp) in vitro .
La ixabepilona no es un sustrato para la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) in vitro .
Efectos de la edad, el género y la raza
Basado en un análisis farmacocinético poblacional en 676 pacientes con cáncer, género la raza y la edad no tienen efectos significativos sobre la farmacocinética de ixabepilona.
Efecto de la ixabepilona en el intervalo QT / QTc
El potencial de prolongación del intervalo QT de ixabepilona se evaluó como parte de un estudio de dosis única no controlado, abierto, en pacientes con cáncer avanzado. Catorce pacientes recibió una dosis única de IXEMPRA 40 mg / m² por vía intravenosa durante 3 horas y Los ECG en serie se recolectaron durante 24 horas. Se observó la media máxima ΔQTcF 1 hora después del final de la infusión y fue de 8 ms (IC superior al 95%: 12 ms). No pacientes tuvo un intervalo QTcF> 450 ms o ΔQTcF> 30 ms después de la administración de IXEMPRA. Sin embargo, pequeños aumentos en el intervalo QTc con el uso de ixabepilona no pueden ser excluido debido a limitaciones de diseño del estudio.