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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 06.04.2022
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Almacenamiento recomendado
Almacenar a 25 ° C (77 ° F); excursiones permitidas a 15 - 30 ° C (59 - 86 ° F) .
Dispense en contenedor apretado.
Fabricado por: SUN Pharmaceutical Industries, Inc.705 East Mulberry Street, Bryan, Ohio 43506. Distribuido por: Caraco Pharmaceutical Laboratorios, Ltd., 1150 Elijah McCoy Drive, Detroit, MI 48202. Revisado: marzo de 2014 :
La teofilina está indicada para el tratamiento de la síntomas y obstrucción reversible del flujo de aire asociada con asma crónica y otras enfermedades pulmonares crónicas, p., enfisema y bronquitis crónica.
Consideraciones generales
La concentración sérica máxima de teofilina en estado estacionario es función de la dosis, el intervalo de dosificación y la velocidad de teofilina absorción y aclaramiento en el paciente individual. Debido a un individuo marcado diferencias en la tasa de aclaramiento de teofilina, la dosis requerida para alcanzar varía una concentración máxima de teofilina sérica en el rango de 10-20 mcg / ml cuatro veces entre pacientes similares en ausencia de factores conocidos alterar el aclaramiento de teofilina (p. ej., 400-1600 mg / día en adultos <60 años y 10-36 mg / kg / día en niños de 1 a 9 años). Para una población dada hay no hay una dosis única de teofilina que proporcione suero seguro y efectivo concentraciones para todos los pacientes. Administración de la mediana de la dosis de teofilina requerido para lograr una concentración terapéutica de teofilina sérica en un dado la población puede dar lugar a teofilina sérica subterapéutica o potencialmente tóxica concentraciones en pacientes individuales. Por ejemplo, a una dosis de 900 mg / día adultos <60 años o 22 mg / kg / día en niños de 1 a 9 años, el pico en estado estacionario la concentración sérica de teofilina será <10 mcg / ml en aproximadamente el 30% de pacientes, 10-20 mcg / ml en aproximadamente 50% y 20-30 mcg / ml en aproximadamente el 20% de los pacientes. La dosis de teofilina debe individualizarse en el bas del suero máximo mediciones de concentración de teofilina para lograr un dos e que lo hará proporcionar un beneficio potencial máximo con un riesgo mínimo de efectos adversos.
Efectos adversos transitorios similares a la cafeína y excesivos Las concentraciones séricas en metabolizadores lentos se pueden evitar en la mayoría de los pacientes comenzando con una dosis suficientemente baja y aumentando lentamente la dosis, si se juzga estar clínicamente indicado, en pequeños incrementos (ver Tabla V). Dosis solo se deben hacer aumentos si la dosis anterior es bien tolerada y en intervalos de no menos de 3 días para permitir que las concentraciones séricas de teofilina lo hagan alcanzar el nuevo estado estacionario. El ajuste de la dosis debe guiarse por la teofilina sérica medición de concentración (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). Los proveedores de atención médica deben instruir pacientes y cuidadores descontinuarán cualquier dosis que cause efectos adversos retener el medicamento hasta que estos síntomas desaparezcan y luego reanudarlo terapia con una dosis más baja, previamente tolerada (ver ADVERTENCIAS).
Si los síntomas del paciente están bien controlados, los hay sin efectos adversos aparentes y sin factores intermedios que puedan alterar la dosis requisitos (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES), teofilina sérica las concentraciones deben controlarse a intervalos de 6 meses para crecer rápidamente niños y a intervalos anuales para todos los demás. En pacientes con enfermedades agudas, suero Las concentraciones de teofilina deben controlarse a intervalos frecuentes, p., cada 24 horas.
La teofilina se distribuye mal en la grasa corporal, por lo tanto la dosis de mg / kg debe calcularse sobre la base del peso corporal ideal.
La Tabla V contiene un esquema de titulación de dosificación de teofilina recomendado para pacientes en diversos grupos de edad y circunstancias clínicas. La Tabla VI contiene recomendaciones para el ajuste de la dosis de teofilina en función de concentraciones séricas de teofilina. Aplicación de estas recomendaciones generales de dosificación para pacientes individuales debe tener en cuenta las características clínicas únicas de cada paciente. En general, estas recomendaciones deberían servir como superiores límite para ajustes de dos edades para disminuir el riesgo de potencialmente grave eventos adversos asociados con grandes aumentos inesperados en la teofilina sérica concentración.
Tabla V: Iniciación y valoración de la dosis (como anhidro teofilina).*
A. Bebés <1 año de edad.
1). Dosis inicial.
- Neonatos prematuros :
- <24 días de edad postnatal; 1.0 mg / kg cada 12 h
- ≥ 24 días de edad postnatal; 1,5 mg / kg cada 12 h
- Bebés y bebés a término hasta las 52 semanas de edad:
- Dosis diaria total (mg) = [(0.2 x edad en semanas) + 5.0] x (Kg
cuerpo Wt).
- hasta los 26 años de edad; dividir la dosis en 3 cantidades iguales administrado a intervalos de 8 horas.
- > 26 semanas de edad; dividir la dosis en 4 cantidades iguales administrado a intervalos de 6 horas.
2). Dosis final.
Ajustado para mantener un suero de estado estacionario pico concentración de teofilina de 5-10 mcg / ml en neonatos y 10-15 mcg / ml en más infantes (ver Tabla VI). Dado que el tiempo requerido para alcanzar el estado estacionario es una función de la vida media de teofilina, se pueden requerir hasta 5 días para lograrlo estado estacionario en un recién nacido prematuro, mientras que solo se pueden requerir 2-3 días en un 6 lactante de un mes sin otros factores de riesgo de deterioro del aclaramiento en el ausencia de una dosis de carga. Si se obtiene una concentración sérica de teofilina antes de alcanzar el estado estacionario, no se debe aumentar la dosis de mantenimiento incluso si la concentración sérica de teofilina es <10 mcg / ml .
B. Niños (1-15 años) y adultos (16-60 años) sin factores de riesgo para el aclaramiento deteriorado.
Paso de titulación | Niños <45 kg | Niños> 45 kg y adultos |
1). Dosis inicial | 12-14 mg / kg / día hasta un máximo de 300 mg / día dividido Q4-6 horas * | 300 mg / día dividido Q6-8 horas * |
2). Después de 3 días, si se tolera, aumente la dosis a: | 16 mg / kg / día hasta un máximo de 400 mg / día dividido Q4-6 horas * | 400 mg / día dividido Q6-8 horas * |
3). Después de 3 días más, si se tolera, aumente la dosis a: | 20 mg / kg / día hasta un máximo de 600 mg / día dividido Q4-6 horas * | 600 mg / día dividido Q6-8 horas * |
C. Pacientes con factores de riesgo para aclaramiento deteriorado, Los ancianos (> 60 años), y aquellos en quienes no es factible monitorear Concentraciones de teofilina sérica
En niños de 1 a 15 años de edad, la teofilina final la dosis no debe exceder los 16 mg / kg / día hasta un máximo de 400 mg / día en el presencia de factores de riesgo para reducir el aclaramiento de teofilina (ver ADVERTENCIAS) o si no es factible controlar las concentraciones séricas de teofilina.
En adolescentes ≥ 16 años y adultos, incluido el ancianos, la dosis final de teofilina no debe exceder los 400 mg / día en el presencia de factores de riesgo para reducir el aclaramiento de teofilina (ver ADVERTENCIAS) o si no es factible controlar las concentraciones séricas de teofilina.
D. Carga de dosis para broncodilatación aguda
Un agonista selectivo beta-2 inhalado, solo o adentro combinación con un corticosteroide administrado sistémicamente, es la mayor cantidad tratamiento efectivo para exacerbaciones agudas de obstrucción reversible de las vías respiratorias. La teofilina es un broncodilatador relativamente débil, es menos efectivo que un agonista selectivo beta-2 inhalado y no proporciona ningún beneficio adicional en el tratamiento de broncoespasmo agudo. Si un agonista beta inhalado o parenteral no lo es disponible, se puede usar una dosis de carga de una teofilina de liberación inmediata oral como medida temporal. Una dosis única de 5 mg / kg de teofilina, en un paciente que no ha recibido teofilina en las 24 horas anteriores, producirá un concentración sérica máxima promedio de teofilina de 10 mcg / ml (rango 5-15 mcg / ml). Si la dosificación con teofilina se continúa más allá de la dosis de carga, el pautas en las Secciones A.1.b., B.3 o C., arriba, deben utilizarse y teofilina sérica concentración monitoreada a intervalos de 24 horas para ajustar la dosis final.
* Pacientes con metabolismo más rápido, clínicamente identificado por requisitos de dosis superiores al promedio, debe recibir un menor dosifique con mayor frecuencia para prevenir síntomas de avance como resultado de un bajo mínimo concentraciones antes de la siguiente dosis. Una liberación lenta absorbida de manera confiable la formulación disminuirá las fluctuaciones y permitirá intervalos de dosificación más largos.
Tabla VI: Ajuste de dosis guiado por suero
concentración de teofilina
Concentración máxima del suero | Ajuste de dosis |
<9.9 mcg / mL | Si los síntomas no se controlan y se tolera la dosis actual, aumente la dosis en aproximadamente un 25%. Vuelva a verificar la concentración sérica después de tres días para un mayor ajuste de la dosis. |
10 a 14,9 mcg / ml | Si se controlan los síntomas y se tolera la dosis actual, mantenga la dosis y vuelva a verificar la concentración sérica a intervalos de 6 a 12 meses.¶ Si los síntomas no se controlan y se tolera la dosis actual, considere agregar medicamentos adicionales al régimen de tratamiento. |
15-19.9 mcg / mL | Considere una disminución del 10% en la dosis para proporcionar un mayor margen de seguridad incluso si se tolera la dosis actual¶ |
20-24.9 mcg / mL | Disminuya la dosis en un 25% incluso si no hay efectos adversos. Vuelva a verificar la concentración sérica después de 3 días para guiar el ajuste adicional de la dosis. |
25-30 mcg / ml | Omita la siguiente dosis y disminuya las dosis posteriores al menos un 25% incluso si no hay efectos adversos. Vuelva a verificar la concentración sérica después de 3 días para guiar el ajuste adicional de la dosis. Si es sintomático, considere si está indicado el tratamiento de sobredosis (consulte las recomendaciones para ver crónicas SOBREDOSIS). |
> 30 mcg / mL | Trate la sobredosis como se indica (consulte las recomendaciones para la sobredosis crónica). Si la teofilina se reanuda posteriormente, disminuya la dosis al menos en un 50% y vuelva a verificar la concentración sérica después de 3 días para guiar el ajuste adicional de la dosis. |
¶ Reducción de dosis y / o medición de concentración sérica de teofilina se indica siempre que existan efectos adversos, anomalías fisiológicas eso puede reducir el aclaramiento de teofilina (p. ej., fiebre sostenida), o una droga que interactúa con teofilina se agrega o se suspende (ver ADVERTENCIAS). |
ELIXOPHYLLIN Elixir está contraindicado en pacientes con a antecedentes de hipersensibilidad a la teofilina u otros componentes en el producto.
ADVERTENCIAS
Enfermedad concurrente
La teofilina debe usarse con extrema precaución pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al mayor riesgo de exacerbación de la condición concurrente :
Enfermedad de úlcera péptica activa
Trastornos de la convulsión
Arritmias cardíacas (sin incluir bradiarritmias)
Condiciones que reducen el aclaramiento de teofilina
Hay varias causas fácilmente identificables de reducción aclaramiento de teofilina. Si la dosis diaria total
no se reduce adecuadamente en presencia de estos factores de riesgo, puede ocurrir toxicidad teofilina severa y potencialmente mortal. Se debe considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos de la teofilina uso y la necesidad de un control más intensivo de la teofilina sérica concentraciones en pacientes con los siguientes factores de riesgo
Años
Neonatos (término y prematuro)
Niños <1 año
Ancianos (> 60 años)
Enfermedades concurrentes
Edema pulmonar agudo
Insuficiencia cardíaca congestiva
Cor pulmonar
Fiebre; ≥ 102 ° F durante 24 horas o más; o menor
elevaciones de temperatura por períodos más largos
Hipotiroidismo
Enfermedad hepática; cirrosis, hepatitis aguda
Función renal reducida en lactantes <3 meses de edad
Sepsis con falla multiorgánica
Choque
Cese de fumar
Interacciones farmacológicas
Agregar un medicamento que inhibe el metabolismo de teofilina eritromicina,
tacrina) o detener un medicamento administrado simultáneamente que mejora
metabolismo de teofilina (p. ej., carbamazepina, rifampicina).
(ver PRECAUCIONES : INTERACCIONES DE DROGAS, Mesa
II).
Cuando existen signos o síntomas de toxicidad teofilina
Cada vez que un paciente que recibe teofilina desarrolla náuseas o vómitos, particularmente vómitos repetitivos u otros signos o síntomas consistente con la toxicidad de teofilina (incluso si se sospecha otra causa), Se deben retener dosis adicionales de teofilina y controlar la teofilina aserum medido de inmediato. Se debe indicar a los pacientes que no continúen ninguna dosis eso causa efectos adversos y para retener dosis posteriores hasta los síntomas han resuelto, momento en el cual el médico puede ordenar al paciente que reanude el medicamento en una dosis más baja (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Dosificación Pautas, Tabla VI).
La dosis aumenta
No se deben realizar aumentos en la dosis de teofilina en respuesta a una exacerbación aguda de los síntomas de la enfermedad pulmonar crónica desde entonces la teofilina proporciona poco beneficio adicional a los agonistas selectivos beta inhalados y corticosteroides administrados sistémicamente en esta circunstancia y aumenta el riesgo de efectos adversos. Un pico de teofilina sérica en estado estacionario la concentración debe medirse antes de aumentar la dosis en respuesta a síntomas crónicos persistentes para determinar si un aumento en la dosis es seguro. Antes de aumentar la dosis de teofilina sobre la base de un suero bajo concentración, el médico debe considerar si la muestra de sangre fue obtenido en un momento apropiado en relación con la dosis y si el el paciente se ha adherido al régimen prescrito (ver PRECAUCIONES, Laboratorio Pruebas).
Como puede ser la tasa de aclaramiento de teofilina dependiente de la dosis (es decir., las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar desproporcionadamente al aumento de la dosis), un aumento de la dosis basado en a La medición de la concentración sérica subterapéutica debe ser conservadora. En general, limitar los aumentos de dosis a aproximadamente el 25% de la dosis diaria total anterior reducir el riesgo de aumentos excesivos no deseados en la teofilina sérica concentración (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI).
PRECAUCIONES
General
Consideración cuidadosa de los diversos medicamentos que interactúan y condiciones fisiológicas que pueden alterar el aclaramiento de teofilina y requerir El ajuste de la dosis debe ocurrir antes del inicio de la terapia con teofilina antes de los aumentos en la dosis de teofilina y durante el seguimiento (ver ADVERTENCIAS). La dosis de teofilina seleccionada para el inicio de la terapia debe ser baja y, si se tolera, aumenta lentamente durante un período de una semana o más con la final dosis guiada por el monitoreo de las concentraciones séricas de teofilina y las del paciente respuesta clínica (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V).
Monitoreo de las concentraciones de teofilina sérica
Las mediciones de concentración sérica de teofilina son fáciles disponible y debe usarse para determinar si la dosis es apropiada. Específicamente, la concentración sérica de teofilina debe medirse como sigue:
- Al iniciar la terapia para guiar el ajuste final de la dosis después de la titulación.
- Antes de aumentar la dosis para determinar si el la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que continúa siendo sintomático.
- Siempre que los signos o síntomas de toxicidad teofilina sean presente.
- Cada vez que hay una nueva enfermedad, empeoramiento de una crónica enfermedad o un cambio en el régimen de tratamiento del paciente que puede alterar aclaramiento de teofilina (p. ej., fiebre> 102 ° F sostenido durante ≥ 24 horas, se agregan hepatitis o medicamentos enumerados en la Tabla II o descontinuado).
Para guiar un aumento de dosis, la muestra de sangre debe ser obtenido en el momento de la concentración sérica máxima esperada de teofilina; 1-2 horas después de una dosis en estado estacionario. Para la mayoría de los pacientes, se alcanzará el estado estacionario después de 3 días de dosificación cuando no se han omitido dosis, no se han recibido dosis adicionales agregado, y ninguna de las dosis se ha tomado a intervalos desiguales. Un comedero concentración (es decir., al final del intervalo de dosificación) no proporciona más información útil y puede conducir a un aumento de dosis inapropiado desde el la concentración sérica máxima de teofilina puede ser dos o más veces mayor que la del concentración mínima con una formulación de liberación inmediata. Si la muestra de suero se extrae más de dos horas después de la dosis, los resultados deben interpretarse con precaución ya que la concentración puede no reflejar el pico concentración. En contraste, cuando los signos o síntomas de toxicidad teofilina son presente, la muestra de suero debe obtenerse lo antes posible, analizada inmediatamente, y el resultado reportado al médico sin demora. En pacientes en los que se sospecha una disminución de la unión a proteínas séricas (p. ej., cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), la concentración de teofilina sin unir debe medirse y ajustarse la dosis para lograr una concentración no unida de 6-12 mcg / ml .
No se pueden usar las concentraciones de saliva de teofilina de manera confiable para ajustar la dosis sin técnicas especiales.
Efectos sobre las pruebas de laboratorio
Como resultado de sus efectos farmacológicos, la teofilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml aumenta modestamente el plasma glucosa (de una media de 88 mg% a 98 mg%), ácido úrico (de una media de 4 mg / dl a 6 mg / dl), ácidos grasos libres (de una media de 451 μeq / la 800 μeq / l), colesterol total (de una media de 140 frente a 160 mg / dl), HDL (de una media de 36 a 50 mg / dl), relación HDL / LDL (de una media de 0.5 a 0.7) y cortisol libre de orina excreción (de una media de 44 a 63 mcg / 24 h). Teofilina en suero las concentraciones dentro del rango de 10-20 mcg / ml también pueden disminuir transitoriamente concentraciones séricas de triyodotironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng / dl después de 4 semanas de teofilina). La importancia clínica de estos los cambios deben sopesarse frente al beneficio terapéutico potencial de teofilina en pacientes individuales.
Carcinogénesis, mutagénesis e deterioro de la fertilidad
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg / kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg / kg). Los resultados son pendiente.
La teofilina se ha estudiado en Ames salmonella in vivo y in vitro sistemas de prueba de citogenética, micronúcleos y ovario de hámster chino y no se ha demostrado que sea genotóxico.
En un estudio de cría continua de 14 semanas, teofilina administrado a pares de apareamiento de B6C3F1 ratones a dosis orales de 120, 270 y 500 mg / kg (aproximadamente 1.0-3.0 veces la dosis humana en mg / m²) fertilidad deteriorada, como lo demuestra la disminución en el número de cachorros vivos por basura, disminuye en el número medio de camadas por par fértil y aumenta en el período de gestación a la dosis alta, así como a las disminuciones en la proporción de cachorros nacidos vivos en la dosis media y alta.
En estudios de toxicidad de 13 semanas, la teofilina fue administrado a ratas F344 y ratones B6C3F1 a dosis orales de 40-300 mg / kg (aproximadamente 2.0 veces la dosis humana en mg / m²). A la dosis alta, Se observó toxicidad sistémica en ambas especies, incluidas disminuciones en peso testicular.
Embarazo
Categoría C: No hay adecuado y bien estudios controlados en mujeres embarazadas. Además, no hay teratogenicidad estudios en no roedores (p. ej., conejos). No se demostró que la teofilina fuera teratogénica en ratones CD-1 a dosis orales de hasta 400 mg / kg, aproximadamente 2.0 veces el humano dosis en mg / m o en ratas CD-1 a dosis orales de hasta 260 mg / kg aproximadamente 3.0 veces la dosis humana recomendada en mg / m². A una dosis de 220 mg / kg, se observó embriotoxicidad en ratas en ausencia de maternidad toxicidad.
Madres lactantes
La teofilina se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en lactantes humanos. Los La concentración de teofilina en la leche materna es aproximadamente equivalente a la materna concentración sérica. Un bebé que ingiere un litro de leche materna que contiene Es probable que 10-20 mcg / ml de teofilina por día reciban 10-20 mg de teofilina por día. Los efectos adversos graves en el bebé son poco probables a menos que la madre tiene concentraciones séricas tóxicas de teofilina.
Uso pediátrico
La teofilina es segura y efectiva para los aprobados indicaciones en pacientes pediátricos (ver INDICACIONES Y USO). Los La dosis de mantenimiento de teofilina debe seleccionarse con precaución en pediátrico pacientes ya que la tasa de aclaramiento de teofilina es muy variable en todos los casos rango de edad de neonatos a adolescentes (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Mesa YO, ADVERTENCIAS, y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). Debido a la inmadurez de las vías metabólicas teofilinas en bebés debajo del edad de un año, atención particular a la selección de dosis y frecuente Se requiere monitorizar las concentraciones séricas de teofilina cuando se teofilina se prescribe a pacientes pediátricos en este grupo de edad.
Uso geriátrico
Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de experimentando una toxicidad grave por teofilina que los pacientes más jóvenes debido a cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos asociados con el envejecimiento. Teofilina el aclaramiento se reduce en pacientes mayores de 60 años, lo que resulta en aumento de las concentraciones séricas de teofilina en respuesta a una teofilina dada dosis. La unión a proteínas puede disminuir en los ancianos, lo que resulta en una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la farmacología forma activa sin consolidar. Los pacientes de edad avanzada también parecen ser más sensibles a la efectos tóxicos de la teofilina después de una sobredosis crónica que los pacientes más jóvenes. Por estas razones, la dosis diaria máxima de teofilina en pacientes mayor de 60 años de edad normalmente no debe exceder los 400 mg / día a menos que el paciente continúa siendo sintomático y la concentración sérica máxima de teofilina en estado estacionario es <10 mcg / ml (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Dosis de teofilina Se deben recetar con precaución más de 400 mg / día en pacientes de edad avanzada.
EFECTOS ADVERSOS
Las reacciones adversas asociadas con la teofilina son generalmente leve cuando las concentraciones séricas máximas de teofilina son <20 mcg / ml y consisten principalmente en efectos adversos transitorios similares a la cafeína, como náuseas vómitos, dolor de cabeza e insomnio. Cuando las concentraciones séricas máximas de teofilina exceda los 20 mcg / ml, sin embargo, la teofilina produce una amplia gama de adversos reacciones que incluyen vómitos persistentes, arritmias cardíacas e intratables convulsiones que pueden ser letales (ver SOBREDOSIS). El transitorio Las reacciones adversas similares a la cafeína ocurren en aproximadamente el 50% de los pacientes cuando La terapia con teofilina se inicia a dosis superiores a las dosis iniciales recomendadas (p. ej.,> 300 mg / día en adultos y> 12 mg / kg / día en niños más allá> 1 año de edad). Durante el inicio de la terapia con teofilina, similar a la cafeína Los efectos adversos pueden alterar transitoriamente el comportamiento del paciente, especialmente en la escuela niños de edad, pero esta respuesta rara vez persiste.
Iniciación de la terapia con teofilina en dosis bajas con posterior titulación lenta a una dosis máxima predeterminada relacionada con la edad reducir significativamente la frecuencia de estos efectos adversos transitorios (ver In a pequeño porcentaje de pacientes (<3% de niños y <10% de adultos) el Los efectos adversos similares a la cafeína persisten durante la terapia de mantenimiento, incluso en el suero máximo concentraciones de teofilina dentro del rango terapéutico (p. ej., 10-20 mcg / ml). La reducción de la dosis puede aliviar los efectos adversos similares a la cafeína en estos pacientes, sin embargo, los efectos adversos persistentes deberían dar lugar a una reevaluación de la necesidad de una terapia continua con teofilina y el potencial terapéutico beneficio del tratamiento alternativo.
Otras reacciones adversas que se han informado en el suero Las concentraciones de teofilina <20 mcg / ml incluyen diarrea, irritabilidad inquietud, temblores finos del músculo esquelético y diuresis transitoria. En pacientes con hipoxia secundaria a EPOC, taquicardia auricular multifocal y aleteo tienen se ha informado a concentraciones séricas de teofilina ≥ 15 mcg / ml. Tiene han sido algunos informes aislados de convulsiones a concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml en pacientes con una enfermedad neurológica subyacente o en ancianos pacientes. La aparición de convulsiones en pacientes de edad avanzada con suero Las concentraciones de teofilina <20 mcg / ml pueden ser secundarias a la disminución de proteínas unión que da como resultado una mayor proporción del total de teofilina sérica concentración en la forma no unida farmacológicamente activa. Las características clínicas de las convulsiones notificadas en pacientes con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml generalmente han sido más leves que las convulsiones asociadas concentraciones séricas excesivas de teofilina como resultado de una sobredosis (p. ej., generalmente han sido transitorios, a menudo detenidos sin terapia anticonvulsiva y no resultó en residencias neurológicas).
Tabla IV: Manifestaciones de toxicidad teofilina.*
Signo / Síntoma | Porcentaje de pacientes informados con signo o síntoma | |||
Sobredosis aguda (Grande ingestas individuales) |
Edad crónica de sobredosis (Múltiples exces sive Dosis) |
|||
Estudio 1 (n = 157) |
Estudio 2 (n = 14) |
Estudio 1 (n = 92) |
Estudio 2 (n = 102) |
|
Asintomático | NR ** | 0 | NR ** | 6 |
Gastrointestinal | ||||
Vómitos | 73 | 93 | 30 | 61 |
Dolor abdominal | NR ** | 21 | NR ** | 12 |
Diarrea | NR ** | 0 | NR ** | 14 |
Hematemesis | NR ** | 0 | NR ** | 2 |
Metabólico / Otro | ||||
Hipocalemia | 85 | 79 | 44 | 43 |
Hiperglucemia | 98 | NR ** | 18 | NR ** |
Alteración ácida / base | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rabdomiólisis | NR ** | 7 | NR ** | 0 |
Cardiovascular | ||||
Taquicardia sinusal | 100 | 86 | 100 | 62 |
Otras taquicardias supraventriculares | 2 | 21 | 12 | 14 |
Latidos prematuros ventriculares | 3 | 21 | 10 | 19 |
Fibrilación auricular o aleteo | 1 | NR ** | 12 | NR ** |
Taquicardia auricular multifocal | 0 | NR ** | 2 | NR ** |
Arritmias ventriculares con inestabilidad hemodinámica | 7 | 14 | 40 | 0 |
Hipotensión / choque | NR ** | 21 | NR ** | 8 |
Neurológico | ||||
Nerviosismo | NR ** | 64 | NR ** | 21 |
Temblores | 38 | 29 | 16 | 14 |
Desorientación | NR ** | 7 | NR ** | 11 |
Convulsiones | 5 | 14 | 14 | 5 |
Muerte | 3 | 21 | 10 | 4 |
* Estos datos se derivan de dos estudios en pacientes con
concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml. En el primer estudio (Estudio # 1 -
Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), los datos fueron recopilados prospectivamente
de 249 casos consecutivos de toxicidad teofilina referidos a un veneno regional
centro de consulta. En el segundo estudio (Estudio # 2 - Sessler, Am J Med
1990; 88: 567-76), los datos se recopilaron retrospectivamente de 116 casos con suero
concentraciones de teofilina> 30 tres departamentos de emergencia. Diferencias en
La incidencia de manifestaciones de toxicidad teofilina entre los dos
los estudios pueden reflejar la selección de muestras como resultado del diseño del estudio (p. ej., en
Estudio # 1, el 48% de los pacientes tenían intoxicaciones agudas versus solo el 10% en el Estudio
# 2) y diferentes métodos para informar resultados. ** NR = No se informa de manera comparable. |
INTERACCIONES DE DROGAS
La teofilina interactúa con una amplia variedad de medicamentos. Los la interacción puede ser farmacodinámica, es decir., alteraciones en lo terapéutico respuesta a teofilina u otro medicamento o aparición de efectos adversos sin Un cambio en la concentración sérica de teofilina. Más frecuentemente, sin embargo, el la interacción es farmacocinética, es decir., la tasa de aclaramiento de teofilina es alterado por otro fármaco que resulta en un aumento o disminución de la teofilina sérica concentraciones. La teofilina rara vez altera la farmacocinética de otros drogas.
Los medicamentos enumerados en la Tabla II tienen el potencial de hacerlo producir interacciones farmacodinámicas o farmacocinéticas clínicamente significativas con teofilina. La información en la columna "Efecto" de la Tabla II asume que el fármaco interactivo se está agregando a una teofilina en estado estacionario régimen. Si la teofilina se está iniciando en un paciente que ya está tomando un medicamento que inhibe el aclaramiento de teofilina (p. ej., cimetidina, eritromicina), La dosis de teofilina requerida para lograr una teofilina sérica terapéutica la concentración será menor. Por el contrario, si se está iniciando teofilina en un paciente que ya está tomando un medicamento que mejora el aclaramiento de teofilina (p. ej., rifampicina), la dosis de teofilina requerida para lograr un tratamiento terapéutico la concentración sérica de teofilina será mayor. Interrupción de un concomitante el fármaco que aumenta el aclaramiento de teofilina dará como resultado la acumulación de teofilina a niveles potencialmente tóxicos, a menos que la dosis de teofilina sea apropiadamente reducido. Discontinuación de un fármaco concomitante que inhibe El aclaramiento de teofilina dará como resultado una disminución de la teofilina sérica concentraciones, a menos que la dosis de teofilina se incremente adecuadamente.
Los medicamentos enumerados en la Tabla III han sido documentados no interactuar con teofilina o no producir una sustancia clínicamente significativa interacción (es decir., <15% de cambio en el aclaramiento de teofilina).
La lista de medicamentos en las Tablas II y III es actual como del 9 de febrero de 1995. Se informan continuamente nuevas interacciones teofilina, especialmente con nuevas entidades químicas. El clínico debería no asuma que un medicamento no interactúa con teofilina si no está en la lista en la tabla II . Antes de agregar un medicamento recientemente disponible en un paciente recibiendo teofilina, el prospecto del nuevo medicamento y / o el médico Se debe consultar la literatura para determinar si hay una interacción entre lo nuevo Se ha informado de drogas y teofilina.
Tabla II: Interacciones farmacológicas clínicamente significativas
con teofilina *.
Droga | Tipo de interacción | Efecto** |
Adenosina | La teofilina bloquea los receptores de adenosina. | Se pueden requerir dosis más altas de adenosina para lograr el efecto deseado. |
Alcohol | Una sola dosis grande de alcohol (3 ml / kg de whisky) disminuye el aclaramiento de teofilina hasta por 24 horas. | 30% de aumento |
Allopurinol | Disminuye el aclaramiento de teofilina a dosis de alopurinol ≥ 600 mg / día. | 25% de aumento |
Amino glutetimida | Aumenta el aclaramiento de teofilina por inducción de la actividad enzimática microsomal. | 25% de disminución |
Carbamazepina | Similar a la aminoglutetimida. | 30% de disminución |
Cimetidina | Disminuye el aclaramiento de teofilina al inhibir el citocromo P450 1A2. | 70% de aumento |
Ciprofloxacina | Similar a la cimetidina. | 40% de aumento |
Claritromicina | Similar a la eritromicina. | 25% de aumento |
Diazepam Disulfiram | Las benzodiacepinas aumentan las concentraciones de adenosina en el SNC, un potente depresor del SNC, mientras que la teofilina bloquea los receptores de adenosina. Disminuye el aclaramiento de teofilina al inhibir la hidroxilación y la desmetilación. | Se pueden requerir dosis más grandes de diazepam para producir el nivel deseado de sedación. La interrupción de la teofilina sin reducción de la dosis de diazepam puede provocar depresión respiratoria. 50% de aumento |
Enoxacina | Similar a la cimetidina. | 300% de aumento |
Efedrina | Efectos sinérgicos del SNC | Aumento de la frecuencia de náuseas, nerviosismo e insomnio. |
Eritromicina | El metabolito de eritromicina disminuye el aclaramiento de teofilina al inhibir el citocromo P450 3A3. | 35% de aumento. Las concentraciones séricas en estado estacionario de eritromicina disminuyen en una cantidad similar. |
Estrógeno | Los estrógenos que contienen anticonceptivos orales disminuyen el aclaramiento de teofilina de una manera dependiente de la dosis. Se desconoce el efecto de la progesterona sobre el aclaramiento de teofilina. | 30% de aumento |
Flurazepam | Similar al diazepam. | Similar al diazepam. |
Fluvoxamina | Similar a la cimetidina | Similar a la cimetidina |
Halotano | El halotano sensibiliza el miocardio a las catecolaminas, la teofilina aumenta la liberación de catecolaminas endógenas. | Mayor riesgo de arritmias ventriculares. |
Interferón, alfa-A recombinante humano | Disminuye el aclaramiento de teofilina. | 100% de aumento |
Isoproterenol (IV) | Aumenta el aclaramiento de teofilina. | 20% de disminución |
Ketamina | Farmacológico | Puede reducir el umbral de convulsión teofilina. |
Litio | La teofilina aumenta el aclaramiento renal de litio. | La dosis de litio requerida para lograr una concentración sérica terapéutica aumentó un promedio del 60%. |
Lorazepam | Similar al diazepam. | Similar al diazepam. |
Metotrexato (MTX) | Disminuye el aclaramiento de teofilina. | 20% de aumento después de dosis bajas de MTX, dosis más altas de MTX puede tener un mayor efecto. |
Mexiletine | Similar al disulfiram. | 80% de aumento |
Midazolam | Similar al diazepam. | Similar al diazepam. |
Moricizina | Aumenta el aclaramiento de teofilina. | 25% de disminución |
Pancuronio | La teofilina puede antagonizar los efectos de bloqueo neuromuscular no despolarizantes; posiblemente debido a la inhibición de la fosfodiesterasa. | Se puede requerir una dosis más grande de pancuronio para lograr el bloqueo neuromuscular. |
Pentoxifilina | Disminuye el aclaramiento de teofilina. | 30% de aumento |
Fenobarbital (PB) | Similar a la aminoglutetimida. | Disminución del 25% después de dos semanas de PB concurrente |
Fenitoína | La fenitoína aumenta el aclaramiento de teofilina al aumentar la actividad enzimática microsomal. La teofilina disminuye la absorción de fenitoína. | Las concentraciones séricas de teofilina y fenitoína disminuyen alrededor del 40%. |
Propafenona | Disminuye el aclaramiento de teofilina y la interacción farmacológica. | 40% de aumento. El efecto de bloqueo beta-2 puede disminuir la eficacia de la teofilina. |
Propranolol | Similar a la cimetidina y la interacción farmacológica. | 100% de aumento. El efecto de bloqueo beta-2 puede disminuir la eficacia de la teofilina. |
Rifampina | Aumenta el aclaramiento de teofilina al aumentar la actividad del citocromo P450 1A2 y 3A3. | 20-40% de disminución |
Sulfinpirazona | Aumenta el aclaramiento de teofilina al aumentar la desmetilación y la hidroxilación. Disminuye el aclaramiento renal de teofilina. | 20% de disminución e |
T acrine | Similar a la cimetidina, también aumenta el aclaramiento renal de teofilina. | 90% de aumento |
Tiabendazol | Disminuye el aclaramiento de teofilina. | 190% de aumento |
T iclo pidine | Disminuye el aclaramiento de teofilina. | 60% de aumento |
Troleandomicina | iSimilar a la eritromicina. | 33-100% de aumento dependiendo de la dosis de troleandomicina. |
Verapamilo | Similar al disulfiram. | 20% de aumento |
* Consulte PRECAUCIONES, Interacciones con medicamentos para obtener más información
información sobre la tabla. ** Efecto promedio sobre la concentración de teofilina en estado estacionario u otra clínica efecto para interacciones farmacológicas. Los pacientes individuales pueden experimentar cambios mayores en la concentración sérica de teofilina que el valor enumerado. |
Tabla III. Drogas que han sido documentadas para no hacerlo
interactuar con teofilina o medicamentos que no producen clínicamente significativos
interacción con teofilina.*
albuterol, sistémico e inhalado | felodipinefinasterida | nizatidina norfloxacina |
amoxicilina | hidrocortisona | ofloxacina |
ampicilina, con o sin | isoflurano isoniazida | omeprazol prednisona, |
sulbactam atenolol | isradipina | prednisolona ranitidina |
azitromicina | vacuna contra la influenza | rifabutina |
cafeína, ingestión dietética | cetoconazo lelomefloxacina | roxitromicina sorbitol (las dosis purgativas no inhiben la absorción de teofilina) |
cefaclor | mebendazol | |
cotrimoxazol (trimetoprima y sulfametoxazol) | medroxiprogesterona metilprednisolona |
|
diltiazem | metronidazol | sucralfato |
diritromicina | metoprolol | terbutalina, sistémica |
enflurano | nadolol | terfenadina |
famotidina | nifedipina | tetraciclina tocainida |
*Consultar a PRECAUCIONES: INTERACCIONES DE DROGAS para información con respecto a la tabla. |
El efecto de otras drogas en el suero teofilino Mediciones de concentración
La mayoría de los ensayos de teofilina sérica en uso clínico son inmunoensayos específicos para teofilina. Otras xantinas como estos ensayos no detectan cafeína, distilina y pentoxifilina. Algunos drogas (p. ej., cefazolina, cefalotina), sin embargo, puede interferir con cierto HPLC técnicas. Metabolitos de cafeína y xantina en neonatos o pacientes con La disfunción renal puede provocar la lectura de algunos métodos de oficina de reactivos secos ser más alto que la concentración sérica real de teofilina.
Categoría C: No hay adecuado y bien estudios controlados en mujeres embarazadas. Además, no hay teratogenicidad estudios en no roedores (p. ej., conejos). No se demostró que la teofilina fuera teratogénica en ratones CD-1 a dosis orales de hasta 400 mg / kg, aproximadamente 2.0 veces el humano dosis en mg / m o en ratas CD-1 a dosis orales de hasta 260 mg / kg aproximadamente 3.0 veces la dosis humana recomendada en mg / m². A una dosis de 220 mg / kg, se observó embriotoxicidad en ratas en ausencia de maternidad toxicidad.
Las reacciones adversas asociadas con la teofilina son generalmente leve cuando las concentraciones séricas máximas de teofilina son <20 mcg / ml y consisten principalmente en efectos adversos transitorios similares a la cafeína, como náuseas vómitos, dolor de cabeza e insomnio. Cuando las concentraciones séricas máximas de teofilina exceda los 20 mcg / ml, sin embargo, la teofilina produce una amplia gama de adversos reacciones que incluyen vómitos persistentes, arritmias cardíacas e intratables convulsiones que pueden ser letales (ver SOBREDOSIS). El transitorio Las reacciones adversas similares a la cafeína ocurren en aproximadamente el 50% de los pacientes cuando La terapia con teofilina se inicia a dosis superiores a las dosis iniciales recomendadas (p. ej.,> 300 mg / día en adultos y> 12 mg / kg / día en niños más allá> 1 año de edad). Durante el inicio de la terapia con teofilina, similar a la cafeína Los efectos adversos pueden alterar transitoriamente el comportamiento del paciente, especialmente en la escuela niños de edad, pero esta respuesta rara vez persiste.
Iniciación de la terapia con teofilina en dosis bajas con posterior titulación lenta a una dosis máxima predeterminada relacionada con la edad reducir significativamente la frecuencia de estos efectos adversos transitorios (ver In a pequeño porcentaje de pacientes (<3% de niños y <10% de adultos) el Los efectos adversos similares a la cafeína persisten durante la terapia de mantenimiento, incluso en el suero máximo concentraciones de teofilina dentro del rango terapéutico (p. ej., 10-20 mcg / ml). La reducción de la dosis puede aliviar los efectos adversos similares a la cafeína en estos pacientes, sin embargo, los efectos adversos persistentes deberían dar lugar a una reevaluación de la necesidad de una terapia continua con teofilina y el potencial terapéutico beneficio del tratamiento alternativo.
Otras reacciones adversas que se han informado en el suero Las concentraciones de teofilina <20 mcg / ml incluyen diarrea, irritabilidad inquietud, temblores finos del músculo esquelético y diuresis transitoria. En pacientes con hipoxia secundaria a EPOC, taquicardia auricular multifocal y aleteo tienen se ha informado a concentraciones séricas de teofilina ≥ 15 mcg / ml. Tiene han sido algunos informes aislados de convulsiones a concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml en pacientes con una enfermedad neurológica subyacente o en ancianos pacientes. La aparición de convulsiones en pacientes de edad avanzada con suero Las concentraciones de teofilina <20 mcg / ml pueden ser secundarias a la disminución de proteínas unión que da como resultado una mayor proporción del total de teofilina sérica concentración en la forma no unida farmacológicamente activa. Las características clínicas de las convulsiones notificadas en pacientes con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml generalmente han sido más leves que las convulsiones asociadas concentraciones séricas excesivas de teofilina como resultado de una sobredosis (p. ej., generalmente han sido transitorios, a menudo detenidos sin terapia anticonvulsiva y no resultó en residencias neurológicas).
Tabla IV: Manifestaciones de toxicidad teofilina.*
Signo / Síntoma | Porcentaje de pacientes informados con signo o síntoma | |||
Sobredosis aguda (Grande ingestas individuales) |
Edad crónica de sobredosis (Múltiples exces sive Dosis) |
|||
Estudio 1 (n = 157) |
Estudio 2 (n = 14) |
Estudio 1 (n = 92) |
Estudio 2 (n = 102) |
|
Asintomático | NR ** | 0 | NR ** | 6 |
Gastrointestinal | ||||
Vómitos | 73 | 93 | 30 | 61 |
Dolor abdominal | NR ** | 21 | NR ** | 12 |
Diarrea | NR ** | 0 | NR ** | 14 |
Hematemesis | NR ** | 0 | NR ** | 2 |
Metabólico / Otro | ||||
Hipocalemia | 85 | 79 | 44 | 43 |
Hiperglucemia | 98 | NR ** | 18 | NR ** |
Alteración ácida / base | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rabdomiólisis | NR ** | 7 | NR ** | 0 |
Cardiovascular | ||||
Taquicardia sinusal | 100 | 86 | 100 | 62 |
Otras taquicardias supraventriculares | 2 | 21 | 12 | 14 |
Latidos prematuros ventriculares | 3 | 21 | 10 | 19 |
Fibrilación auricular o aleteo | 1 | NR ** | 12 | NR ** |
Taquicardia auricular multifocal | 0 | NR ** | 2 | NR ** |
Arritmias ventriculares con inestabilidad hemodinámica | 7 | 14 | 40 | 0 |
Hipotensión / choque | NR ** | 21 | NR ** | 8 |
Neurológico | ||||
Nerviosismo | NR ** | 64 | NR ** | 21 |
Temblores | 38 | 29 | 16 | 14 |
Desorientación | NR ** | 7 | NR ** | 11 |
Convulsiones | 5 | 14 | 14 | 5 |
Muerte | 3 | 21 | 10 | 4 |
* Estos datos se derivan de dos estudios en pacientes con
concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml. En el primer estudio (Estudio # 1 -
Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), los datos fueron recopilados prospectivamente
de 249 casos consecutivos de toxicidad teofilina referidos a un veneno regional
centro de consulta. En el segundo estudio (Estudio # 2 - Sessler, Am J Med
1990; 88: 567-76), los datos se recopilaron retrospectivamente de 116 casos con suero
concentraciones de teofilina> 30 tres departamentos de emergencia. Diferencias en
La incidencia de manifestaciones de toxicidad teofilina entre los dos
los estudios pueden reflejar la selección de muestras como resultado del diseño del estudio (p. ej., en
Estudio # 1, el 48% de los pacientes tenían intoxicaciones agudas versus solo el 10% en el Estudio
# 2) y diferentes métodos para informar resultados. ** NR = No se informa de manera comparable. |
General
La cronicidad y el patrón de sobredosis de teofilina influye significativamente en las manifestaciones clínicas de toxicidad, manejo y resultado. Hay dos presentaciones comunes: (1) sobredosis aguda, es decir., ingestión de una dosis excesiva grande única (> 10 mg / kg) como ocurre en el contexto de an intento de suicidio o error de medicación aislado, y (2) sobredosis crónica, es decir., ingestión de dosis repetidas que son excesivas para la tasa del paciente aclaramiento de teofilina. Las causas más comunes de teofilina crónica la sobredosis incluye el error del paciente o cuidador en la dosificación, la prescripción del médico de una dosis excesiva o una dosis normal en presencia de factores conocidos disminuya la tasa de aclaramiento de teofilina y aumente la dosis respuesta a una exacerbación de los síntomas sin medir primero el suero concentración de teofilina para determinar si un aumento de dosis es seguro.
La toxicidad severa de la sobredosis de teofilina es a evento relativamente raro. En una organización de mantenimiento de salud, la frecuencia de los ingresos hospitalarios por sobredosis crónica de teofilina fueron de aproximadamente 1 por 1000 exposición persona-años. En otro estudio, entre 6000 muestras de sangre obtenidas para medición de concentración sérica de teofilina, por cualquier motivo, de pacientes tratados en un departamento de emergencias, el 7% estaba en el rango de 20-30 mcg / ml y el 3% era> 30 mcg / ml. Aproximadamente dos tercios de los pacientes con teofilina sérica las concentraciones en el rango de 20-30 mcg / ml tuvieron una o más manifestaciones de toxicidad mientras> 90% de pacientes con concentraciones séricas de teofilina > 30mcg / ml estaban clínicamente intoxicados. Del mismo modo, en otros informes, grave La toxicidad de la teofilina se observa principalmente a concentraciones séricas> 30 mcg / mL .
Varios estudios han descrito la clínica manifestaciones de sobredosis de teofilina e intentaron determinar los factores que predicen toxicidad potencialmente mortal. En general, pacientes que experimentan an la sobredosis aguda es menos probable que experimente convulsiones que los pacientes que la tienen experimentó una sobredosis crónica, a menos que el pico de teofilina sérica la concentración es> 100 mcg / ml. Después de una sobredosis crónica, generalizada convulsiones, arritmias cardíacas potencialmente mortales y muerte pueden ocurrir en la teofilina sérica concentraciones> 30 mcg / ml. La gravedad de la toxicidad después de una sobredosis crónica está más fuertemente correlacionado con la edad del paciente que el suero máximo concentración de teofilina; los pacientes> 60 años tienen el mayor riesgo toxicidad severa y mortalidad después de una sobredosis crónica. Preexistente o la enfermedad concurrente también puede aumentar significativamente la susceptibilidad de a paciente a una manifestación tóxica particular, p., pacientes con neurológica Los trastornos tienen un mayor riesgo de convulsiones y pacientes con enfermedad cardíaca tener un mayor riesgo de arritmias cardíacas para una concentración sérica de teofilina dada en comparación con pacientes sin la enfermedad subyacente.
La frecuencia de varias manifestaciones reportadas de la sobredosis de teofilina según el modo de sobredosis se enumeran en la Tabla IV
Otras manifestaciones de toxicidad teofilina incluyen aumentos en el calcio sérico, creatina quinasa, mioglobina y recuento de leucocitos disminuye en fosfato sérico y magnesio, infarto agudo de miocardio, y retención urinaria en hombres con uropatía obstructiva.
Convulsiones asociadas con concentraciones séricas de teofilina > 30 mcg / ml a menudo son resistentes a la terapia anticonvulsiva y pueden provocar lesión cerebral irreversible si no se controla rápidamente. Muerte por teofilina La toxicidad es a menudo secundaria a paro cardiorrespiratorio y / o hipóxico encefalopatía después de convulsiones generalizadas prolongadas o cardíacos intratables arritmias que causan compromiso hemodinámico.
Manejo de sobredosis
Recomendaciones generales para pacientes con síntomas de Sobredosis de teofilina o suero
Concentraciones de teofilina> 30 mcg / ml (Nota: Suero Las concentraciones de teofilina pueden continuar aumentando después de la presentación de la paciente para atención médica.)
- Mientras instituye simultáneamente el tratamiento, comuníquese con a centro regional de intoxicaciones para obtener información actualizada y asesoramiento sobre individualizando las recomendaciones que siguen.
- Atención de apoyo del instituto, incluido el establecimiento de acceso intravenoso, mantenimiento de la vía aérea y electrocardiográfico monitoreo.
- Tratamiento de las convulsiones debido a la alta morbilidad y mortalidad asociada con las convulsiones inducidas por teofilina, el tratamiento debe ser rápido y agresivo. La terapia anticonvulsiva debe iniciarse con un benzodiacepina intravenosa, p., diazepam, en incrementos de 0.1-0.2 mg / kg cada 1-3 minutos hasta que se terminen las convulsiones. Las incautaciones repetitivas deberían ser tratado con una dosis de carga de fenobarbital (20 mg / kg infundido en 30-60 minutos). Informes de casos de sobredosis de teofilina en humanos y estudios en animales sugiera que la fenitoína es ineficaz para terminar con las convulsiones inducidas por teofilina. Las dosis de benzodiacepinas y fenobarbital requeridas para terminar Las convulsiones inducidas por teofilina son cercanas a las dosis que pueden causar graves depresión respiratoria o paro respiratorio; el clínico debe serlo preparado para proporcionar ventilación asistida. Pacientes de edad avanzada y pacientes con La EPOC puede ser más susceptible a los efectos depresores respiratorios de los anticonvulsivos. Puede ser el coma inducido por barbitúricos o la administración de anestesia general requerido para terminar las convulsiones repetitivas o el estado epiléptico. General La anestesia debe usarse con precaución en pacientes con sobredosis de teofilina porque los anestésicos volátiles fluorados pueden sensibilizar el miocardio catecolaminas endógenas liberadas por teofilina. El enflurano parece ser menos probable estar asociado con este efecto que el halotano y, por lo tanto, puede ser más seguro. Los agentes bloqueantes neuromusculares por sí solos no deben usarse para interrumpir las convulsiones ya que abolieron las manifestaciones musculoesqueléticas sin terminar actividad convulsiva en el cerebro.
- Anticipe la necesidad de anticonvulsivos en pacientes con sobredosis de teofilina que tienen un alto riesgo de convulsiones inducidas por teofilina p.ej., pacientes con sobredosis agudas y concentraciones séricas de teofilina > 100 mcg / ml de sobredosis crónica en pacientes> 60 años de edad con teofilina sérica concentraciones> 30 mcg / ml, la necesidad de terapia anticonvulsiva debe ser anticipado. Se debe extraer una benzodiacepina como el diazepam en una jeringa y mantenido junto a la cama del paciente y personal médico calificado para tratar las incautaciones deben estar disponibles de inmediato. En pacientes seleccionados con alto riesgo de convulsiones inducidas por teofilina, se debe considerar la administración de terapia anticonvulsiva profiláctica. Situaciones donde profiláctico La terapia anticonvulsiva debe considerarse en pacientes de alto riesgo retrasos anticipados en la institución de métodos para la eliminación extracorpórea de teofilina (p. ej., transferencia de un paciente de alto riesgo de un centro de atención médica a otro para extirpación extracorpórea) y circunstancias clínicas que interferir significativamente con los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina (p. ej., una neonatar donde la diálisis puede no ser técnicamente factible o un paciente con vómitos que no responden a los antieméticos que no pueden tolerar la multipledosis oral carbón activado). En estudios con animales, administración profiláctica de Se ha demostrado que fenobarbital, pero no fenitoína, retrasa el inicio de la teofilina indujo convulsiones generalizadas y para aumentar la dosis de teofilina requerida para inducir convulsiones (p. ej., aumenta notablemente el LD50). Aunque No hay estudios controlados en humanos, una dosis de carga intravenosa fenobarbital (20 mg / kg infundido durante 60 minutos) puede retrasar o prevenir convulsiones potencialmente mortales en pacientes de alto riesgo mientras se esfuerzan por mejorar la teofilina la autorización continúa. El fenobarbital puede causar depresión respiratoria particularmente en pacientes de edad avanzada y pacientes con EPOC
- Tratamiento de arritmias cardíacas Taquicardia sinusal y los latidos prematuros ventriculares simples no son presagios de la vida que pone en peligro arritmias, no requieren tratamiento en ausencia de hemodinámica compromiso, y se resuelven con la disminución de las concentraciones séricas de teofilina. Otro deberían ser las arritmias, especialmente las asociadas con el compromiso hemodinámico tratado con terapia antiarrítmica apropiada para el tipo de arritmia.
- Descontaminación gastrointestinal Oral activado carbón vegetal (0.5 g / kg hasta 20 gy repetir al menos una vez 1-2 horas después del primera dosis) es extremadamente eficaz para bloquear la absorción de teofilina en todo momento el tracto gastrointestinal, incluso cuando se administra varias horas después ingestión. Si el paciente está vomitando, se debe administrar el carbón a través de un tubo nasogástrico o después de la administración de un antiemético. Deben ser los antieméticos de fenotiazina como la proclorperazina o la perfenazina evitados ya que pueden reducir el umbral de incautación y con frecuencia causar reacciones distónicas. Se puede usar una dosis única de sorbitol para promover las heces para facilitar la eliminación de teofilina unida al carbón del tracto gastrointestinal. Sorbitol, sin embargo, debe dosificarse con precaución desde entonces Es un potente purgativo que puede causar profundas anomalías de fluidos y electrolitos particularmente después de múltiples dosis. Combinaciones fijas disponibles comercialmente de el carbón líquido y el sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después del primera dosis en adolescentes y adultos ya que no lo permiten individualización de la dosificación de carbón y sorbitol. El jarabe de Ipecac debería ser evitado en sobredosis de teofilina. Aunque ipecacu induce emesis, no lo hace reduzca la absorción de teofilina a menos que se administre dentro de los 5 minutos posteriores ingestión e incluso entonces es menos efectivo que el carbón activado oral. Además, la emesis inducida por ipecacuana puede persistir durante varias horas después de una sola dosificar y disminuir significativamente la retención y la efectividad de la oralidad carbón activado.
- Monitoreo de concentración de teofilina sérica Los la concentración sérica de teofilina debe medirse inmediatamente después presentación, 2-4 horas después, y luego a intervalos suficientes, p., cada 4 horas, para guiar las decisiones de tratamiento y evaluar la efectividad de la terapia. Las concentraciones séricas de teofilina pueden continuar aumentando después de la presentación del paciente para atención médica como resultado de la absorción continua de teofilina del tracto gastrointestinal. Monitoreo en serie de teofilina sérica las concentraciones séricas deben continuarse hasta que quede claro que el la concentración ya no aumenta y ha vuelto a niveles no tóxicos.
- Procedimientos generales de monitoreo Electrocardiográfico el monitoreo debe iniciarse en la presentación y continuar hasta el suero El nivel de teofilina ha vuelto a un nivel no tóxico. Electrolitos séricos y la glucosa debe medirse en la presentación y a intervalos apropiados indicado por circunstancias clínicas. Las anomalías de fluidos y electrolitos deberían ser corregido de inmediato. El monitoreo y el tratamiento deben continuar hasta el la concentración sérica disminuye por debajo de 20 mcg / ml
- Mejore el aclaramiento de teofilina Múltiples dosis orales carbón activado (p. ej., 0.5 mg / kg hasta 20 g, cada dos horas) aumenta el aclaramiento de teofilina al menos dos veces por adsorción de teofilina secretado en fluidos gastrointestinales. El carbón debe mantenerse y pasar a través del tracto gastrointestinal para ser efectivo; emesis por lo tanto debe ser controlado por la administración de antieméticos apropiados. Alternativamente, el el carbón se puede administrar continuamente a través de un tubo nasogástrico junto con antieméticos apropiados. Se puede administrar una dosis única de sorbitol con el carbón activado para promover la fabricación de heces para facilitar el despeje del teofilina adsorbida del tracto gastrointestinal. Sorbitol solo no mejore el aclaramiento de teofilina y debe dosificarse con precaución para prevenir heces excesivas que pueden provocar graves desequilibrios de líquidos y electrolitos. Combinaciones fijas disponibles comercialmente de carbón líquido y sorbitol debe evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos ya que no permiten la individualización del carbón y el sorbitol dosificación. En pacientes con vómitos intratables, métodos extracorpóreos de se debe instituir la eliminación de teofilina (ver SOBREDOSIS, Extracorpóreo Remoción).
Recomendaciones específicas
Sobredosis aguda
- Concentración sérica> 20 <30 mcg / mL
- Administre una dosis única de carbón activado oral.
- Monitoree al paciente y obtenga una teofilina sérica concentración en 2-4 horas para asegurar que la concentración no aumente.
- Concentración sérica> 30 <100 mcg / mL
- Administre dosis múltiples de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis.
- Monitoree al paciente y obtenga teofilina en serie concentraciones cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y para guiar nuevas decisiones de tratamiento.
- Eliminación extracorpórea del instituto si es emesis, convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver SOBREDOSIS, Extracorpóreo Remoción).
- Concentración sérica> 100 mcg / mL
- Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
- Administre carbón activado oral de dosis múltiples y medidas para controlar la emesis.
- Considere la extirpación extracorpórea, incluso si el paciente lo ha hecho no experimentó una convulsión (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).
- Monitoree al paciente y obtenga teofilina en serie concentraciones cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y para guiar nuevas decisiones de tratamiento.
Sobredosis crónica
- Concentración sérica> 20 <30 mcg / mL (con
manifestaciones de toxicidad teofilina)
- Administre una dosis única de carbón activado oral.
- Monitoree al paciente y obtenga una teofilina sérica concentración en 2-4 horas para asegurar que la concentración no aumente.
- Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes
<60 años de edad
- Administre carbón activado oral de dosis múltiples y medidas para controlar la emesis.
- Monitoree al paciente y obtenga teofilina en serie concentraciones cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y para guiar nuevas decisiones de tratamiento.
- Eliminación extracorpórea del instituto si es emesis, convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver SOBREDOSIS, Extracorpóreo Remoción).
- Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes
≥ 60 años de edad.
- Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
- Administre carbón activado oral de dosis múltiples y medidas para controlar la emesis.
- Considere la extirpación extracorpórea incluso si el paciente lo ha hecho no experimentó una convulsión (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).
- Monitoree al paciente y obtenga teofilina en serie concentraciones cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y para guiar nuevas decisiones de tratamiento.
Eliminación extracorpórea
Aumentar la tasa de aclaramiento de teofilina Los métodos extracorpóreos pueden disminuir rápidamente las concentraciones séricas, pero los riesgos del procedimiento debe sopesarse frente al beneficio potencial. Hemoperfusión de carbón es el método más efectivo de eliminación extracorpórea, aumentando la teofilina aclaramiento de hasta seis veces, pero complicaciones graves, incluida la hipotensión La hipocalcemia, el consumo de plaquetas y las diátesis hemorrágicas pueden ocurrir. La hemodiálisis es casi tan eficiente como el carbón activado oral de dosis múltiples y tiene un menor riesgo de complicaciones graves que la hemoperfusión de carbón. Hemodiálisis debe considerarse como una alternativa cuando no es la hemoperfusión de carbón El carbón oral factible y de dosis múltiples es ineficaz debido a intratable emesis. Las concentraciones séricas de teofilina pueden recuperarse 5-10 mcg / ml después interrupción de la hemoperfusión de carbón o hemodiálisis debido a la redistribución de teofilina del compartimento de tejidos. La diálisis peritoneal es ineficaz para la eliminación de teofilina; Las transfusiones de intercambio en neonatos han sido mínimamente efectivo.
Resumen
La teofilina se absorbe rápida y completamente después administración oral en solución o forma de dosificación oral sólida inmediata. La teofilina no sufre ninguna eliminación presistémica apreciable se distribuye libremente en tejidos libres de grasa y se metaboliza ampliamente en el hígado.
La farmacocinética de teofilina varía ampliamente entre pacientes similares y no pueden predecirse por edad, sexo, peso corporal u otros características demográficas. Además, ciertas enfermedades concurrentes y alteraciones en fisiología normal (ver Tabla I) y administración conjunta de otros medicamentos (ver La Tabla II) puede alterar significativamente las características farmacocinéticas de teofilina. También se ha informado la variabilidad dentro del sujeto en el metabolismo en algunos estudios, especialmente en pacientes con enfermedades agudas. Es, por lo tanto, recomendado que las concentraciones séricas de teofilina se miden con frecuencia en enfermedades agudas pacientes (p. ej., a intervalos de 24 horas) y periódicamente en pacientes que reciben terapia a largo plazo, p., a intervalos de 6-12 meses. Mediciones más frecuentes debe hacerse en presencia de cualquier condición que pueda alterar significativamente aclaramiento de teofilina (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).
Tabla I: Media y rango de aclaramiento corporal total y
vida media de teofilina relacionada con la edad y estados fisiológicos alterados¶
Características de la población | Espacio libre total del cuerpo * media (rango) †† (ml / kg / min) | Media de vida media (rango) †† (hr) |
Años | ||
Neonatos prematuros edad postnatal 3-15 días | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
edad postnatal 25-57 días | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
T erm bebés | ||
edad postnatal 1-2 días | NR † | 25,7 (25-26,5) |
edad postnatal 3-30 semanas | NR † | 11 (6-29) |
Niños | ||
1-4 años | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 años | 1.6 (0.8-2.4) | NR † |
13-15 años | 0.9 (0.48-1.3) | NR † |
16-17 años | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Adultos (16-60 años) de otra manera sanos | ||
asmáticos no fumadores | 0,65 (0,27-1,03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Ancianos (> 60 años) | ||
no fumadores con función cardíaca, hepática y renal normal | 0,41 (0,21-0,61) | 9.8 (1.6-18) |
Enfermedad concurrente o estado fisiológico alterado | ||
Edema pulmonar agudo | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
C0PD-> 60 años, estable | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
no fumador> 1 año | ||
EPOC con cor pulmonar | 0,48 (0,08-0,88) | NR † |
Fibrosis quística (14-28 años) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fiebre asociada con enfermedad respiratoria viral aguda (niños de 9 a 15 años) | NR † | 7.0 (1.0-13) |
Enfermedad hepática - cirrosis | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
hepatitis aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
colestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Embarazo - 1er trimestre | NR † | 8.5 (3.1-13.9) |
2do trimestre | NR † | 8.8 (3.8-13.8) |
3er trimestre | NR † | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepsis con falla multiorgánica | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Enfermedad tiroidea - hipotiroidismo | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
hipertiroidismo | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
¶Para varias poblaciones de pacientes norteamericanos de
informes bibliográficos. Diferentes tasas de eliminación y consecuente dosis
Se han observado requisitos entre otros pueblos. * La eliminación representa el volumen de sangre completamente libre de teofilina El hígado en un minuto. Los valores enumerados generalmente se determinaron en suero concentraciones de teofilina <20 mcg / ml; el aclaramiento puede disminuir y la vida media puede aumentar a concentraciones séricas más altas debido a la farmacocinética no lineal. †† Rango informado o rango estimado (media ± 2 SD) donde el rango real no reportado. † NR = no informado o no informado en un formato comparable. **Mediano |
Nota: Además de los factores enumerados anteriormente, El aclaramiento de teofilina aumenta y la vida media disminuye a baja dietas de carbohidratos / altas en proteínas, nutrición parenteral y consumo diario de carne de res asada al carbón. Una dieta alta en carbohidratos / baja en proteínas puede disminuir la aclaramiento y prolongar la vida media de la teofilina.
Absorción
La teofilina se absorbe rápida y completamente después administración oral en solución o forma de dosificación oral sólida inmediata. Después de una dosis única de 5 mg / kg en adultos, una concentración sérica máxima media de se pueden esperar aproximadamente 10 mcg / ml (rango 5-15 mcg / ml) 1-2 h después de la dosis. La administración conjunta de teofilina con alimentos o antiácidos no causa cambios clínicamente significativos en la absorción de teofilina formas de dosificación de liberación inmediata.
Distribución
Una vez que la teofilina ingresa a la circulación sistémica, aproximadamente El 40% se une a la proteína plasmática, principalmente a la albúmina. Teofilina sin unir distribuye a lo largo del agua corporal, pero se distribuye mal en la grasa corporal. Los El volumen aparente de distribución de teofilina es de aproximadamente 0,45 L / kg (rango 0.3-0.7 L / kg) basado en el peso corporal ideal. La teofilina pasa libremente a través de la placenta, en la leche materna y en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las concentraciones de teofilina en saliva se aproximan a las concentraciones séricas no unidas pero no son confiables para el monitoreo rutinario o terapéutico a menos que sean especiales Se utilizan técnicas. Un aumento en el volumen de distribución de teofilina principalmente debido a la reducción en la unión a proteínas plasmáticas, ocurre en prematuro neonatos, pacientes con cirrosis hepática, acidemia no corregida, ancianos y en mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el el paciente puede mostrar signos de toxicidad en el suero total (unido + sin unir) concentraciones de teofilina en el rango terapéutico (10-20 mcg / mL) debido a concentraciones elevadas del fármaco no unido farmacológicamente activo. Del mismo modo, un paciente con disminución de la unión a teofilina puede tener un concentración total de fármaco subterapéutico mientras que el farmacológicamente activo la concentración no unida está en el rango terapéutico. Si solo es teofilina sérica total se mide la concentración, esto puede conducir a un innecesario y potencialmente aumento de dosis peligroso. En pacientes con unión a proteínas reducida, medición de la concentración sérica de teofilina no unida proporciona un medio más confiable de ajuste de dosis que la medición de la concentración sérica total de teofilina. En general, las concentraciones de teofilina no unida deben mantenerse en el rango de 6-12 mcg / mL .
Metabolismo
Después de la dosificación oral, la teofilina no se somete a ninguna eliminación medible del primer paso. En adultos y niños más allá de un año de edad, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. Biotransformación tiene lugar a través de la desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina se hidroxila aún más, por la xantina oxidasa, a ácido 1-metilúrico. Alrededor del 6% de una dosis de teofilina está N-metilada a cafeína. La desmetilación de teofilina a 3-metilxantina es catalizada por citocromo P-450 1A2, mientras que los citocromos P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan el hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. Demetilación a 1- metilxantina parece estar catalizado por el citocromo P-450 1A2 o un citocromo estrechamente relacionado. En los recién nacidos, la vía de N-desmetilación está ausente mientras que la función de la La vía de hidroxilación es marcadamente deficiente. La actividad de estas vías aumenta lentamente a niveles máximos en un año de edad.
La cafeína y la 3-metilxantina son la única teofilina metabolitos con actividad farmacológica. 3- metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de teofilina y concentraciones séricas en adultos con función renal normal son <1 mcg / ml. En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, la 3-metilxantina puede acumularse a concentraciones que aproximar la concentración de teofilina no metabolizada. Cafeína las concentraciones suelen ser indetectables en adultos, independientemente de la función renal. En los recién nacidos, la cafeína puede acumularse a concentraciones que se aproximan a las no metabolizadas concentración de teofilina y, por lo tanto, ejercen un efecto farmacológico.
Tanto las vías de N-desmetilación como la hidroxilación de La biotransformación de teofilina tiene una capacidad limitada. Debido a lo ancho variabilidad entre sujetos de la tasa de metabolismo teofilina, no linealidad de eliminación puede comenzar en algunos pacientes con concentraciones séricas de teofilina <10 mcg / ml. Dado que esta no linealidad resulta en más que proporcional cambios en las concentraciones séricas de teofilina con cambios en la dosis, lo es aconsejable para hacer aumentos o disminuciones en la dosis en pequeños incrementos en orden para lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). Predicción precisa de la dependencia de la dosis del metabolismo de teofilina en pacientes a priori no lo es posible, pero pacientes con tasas de aclaramiento iniciales muy altas (p. ej., bajo constante las concentraciones séricas de teofilina en dosis superiores a la media) tienen el mayor probabilidad de experimentar grandes cambios en la teofilina sérica concentración en respuesta a cambios de dosificación.
Excreción
En neonatos, aproximadamente el 50% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. Más allá de los primeros tres meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. El resto se excreta en la orina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%). Desde La poca teofilina se excreta sin cambios en la orina y desde que está activa metabolitos de teofilina (p. ej., cafeína, 3-metilxantina) no acumularse a niveles clínicamente significativos incluso frente a la etapa renal final enfermedad, no es necesario ajustar la dosis de insuficiencia renal en adultos y niños> 3 meses de edad. En contraste, la gran fracción de la teofilina dosis excretada en la orina como teofilina y cafeína sin cambios en los recién nacidos requiere una atención cuidadosa a la reducción de la dosis y un monitoreo frecuente del suero concentraciones de teofilina en neonatos con función renal reducida (ver ADVERTENCIAS).
Concentraciones séricas en estado estacionario
Después de múltiples dosis de teofilina, el estado estacionario es alcanzado en 30-65 horas (promedio 40 horas) en adultos. En estado estacionario, en a régimen de dosificación con intervalos de 6 horas, la concentración mínima media esperada es aproximadamente el 60% de la concentración máxima media, suponiendo una teofilina media vida media de 8 horas. La diferencia entre las concentraciones máximas y mínimas es mayor en pacientes con aclaramiento de teofilina más rápido. En pacientes con alto aclaramiento de teofilina y vidas medias de aproximadamente 4-5 horas, como niños de 1 a 9 años, la concentración de teofilina en suero a través puede ser solo del 30% pico con un intervalo de dosificación de 6 horas. En estos pacientes una liberación lenta la formulación permitiría un intervalo de dosificación más largo (8-12 horas) con un menor diferencia pico / valle.