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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 30.03.2022
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Dalcipran está indicado para el tratamiento de la fibromialgia. Dalcipran no está aprobado para su uso en pacientes pediátricos.
Dalcipran se administra por vía oral con o sin alimentos. Tomar Dalcipran con alimentos puede mejorar la tolerabilidad del medicamento.
Dosificación recomendada
La dosis recomendada de Dalcipran es de 100 mg/día (50 mg dos veces al día).
En función de la eficacia y la tolerabilidad, la dosificación se puede ajustar de acuerdo con el siguiente programa:
Día 1: 12,5 mg una vez
Días 2-3: 25 mg/día (12,5 mg dos veces al día)
Días 4-7: 50 mg/día (25 mg dos veces al día)
Después del día 7: 100 mg/día (50 mg dos veces al día)
En función de la respuesta individual del paciente, la dosis puede aumentarse a 200 mg/día (100 mg dos veces al día).
No se han estudiado dosis superiores a 200 mg/día.
Dalcipran debe reducirse y no suspenderse abruptamente después de un uso prolongado.
Pacientes con insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve.
Dalcipran debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada.
En pacientes con insuficiencia renal grave (indicados por un aclaramiento de creatinina estimado de 5-29 ml/min), la dosis de mantenimiento debe reducirse en un 50% a 50 mg/día (25 mg dos veces al día).
En función de la respuesta individual del paciente, la dosis puede aumentarse a 100 mg/día (50 mg dos veces al día).
Dalcipran no se recomienda para pacientes con enfermedad renal terminal.
Pacientes con insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Como con cualquier medicamento, se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Interrupción de Dalcipran
Se han observado síntomas de abstinencia en ensayos clínicos tras la interrupción del tratamiento con milnacipran, al igual que con otros inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (ISSN) e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Los pacientes deben ser monitoreados para detectar estos síntomas al interrumpir el tratamiento. Dalcipran debe reducirse y no suspenderse abruptamente después de un uso prolongado.
Cambio de un paciente a o de un inhibidor de la monoamina oxidasa (MAOI) destinado a tratar trastornos psiquiátricos
Deben transcurrir al menos 14 días entre la interrupción de una IMAO destinada a tratar trastornos psiquiátricos y el inicio del tratamiento con Dalcipran. Por el contrario, se deben permitir al menos 5 días después de suspender Dalcipran antes de comenzar una IMAO destinada a tratar trastornos psiquiátricos.
Uso De Dalcipran Con Otros IMAO Como Linezolid O Azul De Metileno
No empiece Dalcipran en un paciente tratado con linezolid o azul de metileno intravenoso porque existe un mayor riesgo de síndrome serotoninérgico. En un paciente que requiere un tratamiento más urgente de una afección psiquiátrica, se deben considerar otras intervenciones, incluida la hospitalización.
En algunos casos, un paciente que ya recibe terapia con Dalcipran puede requerir tratamiento urgente con linezolid o azul de metileno intravenoso. Si no se dispone de alternativas aceptables al tratamiento con linezolid o con azul de metileno intravenoso y se considera que los beneficios potenciales del tratamiento con linezolid o con azul de metileno intravenoso superan los riesgos del síndrome serotoninérgico en un paciente en particular, se debe suspender Dalcipran de inmediato y se puede administrar linezolid o azul de metileno intravenoso. El paciente debe ser monitoreado para detectar síntomas del síndrome serotoninérgico durante 5 días o hasta 24 horas después de la última dosis de linezolid o azul de metileno intravenoso, lo que ocurra primero. El tratamiento con Dalcipran puede reanudarse 24 horas después de la última dosis de linezolid o azul de metileno intravenoso
No está claro el riesgo de administrar azul de metileno por vías no intravenosas (como comprimidos orales o por inyección local) o en dosis intravenosas muy inferiores a 1 mg/kg con Dalcipran. Sin embargo, el médico debe ser consciente de la posibilidad de síntomas emergentes del síndrome serotoninérgico con tal uso.
Inhibidores de la monoamina oxidasa (IMAO)
El uso de IMAO destinado a tratar trastornos psiquiátricos con Dalcipran o dentro de los 5 días posteriores a la interrupción del tratamiento con Dalcipran está contraindicado debido a un mayor riesgo de síndrome serotoninérgico. También está contraindicado el uso de Dalcipran dentro de los 14 días posteriores a la interrupción de una IMAO destinada a tratar trastornos psiquiátricos.
El inicio de Dalcipran en un paciente que está siendo tratado con IMAO como linezolid o azul de metileno intravenoso también está contraindicado debido a un mayor riesgo de síndrome serotoninérgico.
ADVERTENCIA
Incluido como parte del PRECAUCIONES apartado.
PRECAUCIONES
Riesgo de suicidio
Dalcipran es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRI), similar a algunos medicamentos utilizados para el tratamiento de la depresión y otros trastornos psiquiátricos.
Los pacientes, tanto adultos como pediátricos, con depresión u otros trastornos psiquiátricos pueden experimentar un empeoramiento de su depresión y / o la aparición de ideación y comportamiento suicida (suicidio) o cambios inusuales en el comportamiento, estén tomando estos medicamentos o no, y este riesgo puede persistir hasta que ocurra una remisión significativa. El suicidio es un riesgo conocido de depresión y algunos otros trastornos psiquiátricos, y estos trastornos son los predictores más fuertes del suicidio. Sin embargo, ha habido una preocupación de larga data de que los antidepresivos, incluidos los medicamentos que inhiben la recaptación de norepinefrina y / o serotonina, puedan tener un papel en la inducción del empeoramiento de la depresión y la aparición de suicidio en ciertos pacientes durante las primeras fases del tratamiento
En los ensayos clínicos controlados con placebo de adultos con fibromialgia, entre los pacientes que tenían antecedentes de depresión al inicio del tratamiento, la incidencia de ideación suicida fue del 0,5% en los pacientes tratados con placebo, del 0% en los pacientes tratados con Dalcipran 100 mg/día y del 1,3% en los pacientes tratados con Dalcipran 200 mg/día. No se produjeron suicidios en los ensayos de fibromialgia a corto o largo plazo (hasta 1 año).
Los análisis agrupados de ensayos controlados con placebo a corto plazo de medicamentos utilizados para tratar la depresión (ISRS y otros) mostraron que estos medicamentos aumentan el riesgo de pensamiento y comportamiento suicida (suicidio) en niños, adolescentes y adultos jóvenes (edades 18-24) con trastorno depresivo mayor (MDD) y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios a corto plazo no mostraron un aumento en el riesgo de suicidio con estos medicamentos en comparación con placebo en adultos mayores de 24 años, hubo una reducción en el riesgo de suicidio con antidepresivos en comparación con placebo en adultos mayores de 65 años.
Los análisis agrupados de ensayos controlados con placebo en niños y adolescentes con TMD, trastorno obsesivo compulsivo (TOC) u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 24 ensayos a corto plazo de 9 medicamentos utilizados para tratar la depresión en más de 4400 pacientes. Los análisis agrupados de ensayos controlados con placebo en adultos con MDD u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 295 ensayos a corto plazo (duración media de 2 meses) de 11 fármacos antidepresivos en más de 77,000 pacientes.
Hubo una variación considerable en el riesgo de suicidio entre los medicamentos, pero una tendencia hacia un aumento en los pacientes más jóvenes para casi todos los medicamentos estudiados. Hubo diferencias en el riesgo absoluto de suicidio entre las diferentes indicaciones, con la mayor incidencia en MDD. Sin embargo, el riesgo de diferencias (fármaco versus placebo) fue relativamente estable dentro de los estratos de edad y entre las indicaciones. Estas diferencias de riesgo (diferencia fármaco-placebo en el número de casos de suicidio por 1000 pacientes tratados) se presentan en la Tabla 1.
Tabla 1: Diferencias de riesgo (Droga – Placebo) en el número de casos de Suicidalidad, por 1000 pacientes tratados
Rango de edad | Diferencia entre drogas y placebo en el número de casos de suicidio por cada 1000 pacientes tratados |
< 18 | 14 casos adicionales |
18-24 | 5 casos adicionales |
Disminuye en comparación con Placebo | |
25-64 | 1 menos caso |
≥ 65 | 6 casos menos |
No se produjeron suicidios en ninguno de los ensayos pediátricos. Hubo suicidios en los ensayos de adultos, pero el número no fue suficiente para llegar a ninguna conclusión sobre el efecto de la droga sobre el suicidio.
Se desconoce si el riesgo de suicidio se extiende al uso a largo plazo, es decir, más allá de varios meses.
Sin embargo, existe evidencia sustancial de ensayos de mantenimiento controlados con placebo en adultos con depresión de que el uso de antidepresivos puede retrasar la recurrencia de la depresión.
Todos los pacientes tratados con medicamentos que inhiben la recaptación de norepinefrina y/o serotonina para cualquier indicación deben ser monitoreados adecuadamente y observados de cerca para detectar empeoramiento clínico, suicidio y cambios inusuales en el comportamiento, especialmente durante los primeros meses de un tratamiento farmacológico, o en momentos decambios de dosis, aumentos o disminuciones.
Se han notificado los siguientes síntomas, ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía, manía, en pacientes adultos y pediátricos tratados con medicamentos que inhiben la recaptación de norepinefrina y / o serotonina para el trastorno depresivo mayor, así como para otras indicaciones, tanto psiquiátricas como no psiquiátricas. Aunque no se ha establecido un vínculo causal entre la aparición de tales síntomas y el empeoramiento de la depresión y / o la aparición de impulsos suicidas, existe la preocupación de que tales síntomas puedan representar precursores de la suicidalidad emergente
Se debe considerar la posibilidad de cambiar el régimen terapéutico, incluida la posible interrupción del medicamento, en pacientes que pueden experimentar un empeoramiento de los síntomas depresivos, o que están experimentando una suicidio emergente o síntomas que podrían ser precursores del empeoramiento de la depresión o la suicidio, especialmente si estos síntomas son graves o abruptos en su inicio, o no formaban parte
Si se ha tomado la decisión de interrumpir el tratamiento debido al empeoramiento de los síntomas depresivos o la suicidalidad emergente, la medicación debe reducirse, tan rápidamente como sea posible, pero reconociendo que la interrupción abrupta puede producir síntomas de abstinencia.
Las familias y cuidados de pacientes tratados con medicamentos que inhiben la recaptación de norepinefrina y / o serotonina para el trastorno depresivo mayor u otras indicaciones, tanto psiquiátricas como no psiquiátricas, deben ser alertados sobre la necesidad de monitorear a los pacientes para detectar la aparición de agitación, irritabilidad, cambios inusuales en elcomportamiento y los otros síntomas descritos anteriormente, así como la aparición. Este monitoreo debe incluir la observación diaria de las familias y los cuidadores. Las recetas de Dalcipran deben escribirse para la menor cantidad de comprimidos consistente con un buen manejo del paciente, con el fin de reducir el riesgo de sobredosis
Síndrome de serotonina
El desarrollo de un síndrome serotonin potencialmente mortal se ha notificado con SNRIs y SSRIs, incluyendo Dalcipran, solo pero particularmente con el uso concomitante de otros medicamentos serotoninérgicos (incluyendo triptanos, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, litio, tramadol, triptófano, buspirona y hierba de San Juan) y con medicamentos que perjudican el metabolismo de la serotonina (en particular IMAO, ambos destinados a tratar trastornos psiquiátricos y también otros,
Los síntomas del síndrome de serotonina pueden incluir cambios en el estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, delirio y coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, mareos, diaforesis, enrojecimiento, hipertermia), síntomas neuromusculares (por ejemplo, temblor, rigidez, mioclono, hiperreflexia, falta de coordinación), convulsiones y / o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea). Los pacientes deben ser monitoreados para detectar la aparición del síndrome serotoninérgico.
El uso concomitante de Dalcipran con IMAO destinado a tratar trastornos psiquiátricos está contraindicado. Dalcipran tampoco debe iniciarse en un paciente que esté siendo tratado con IMAO como linezolid o azul de metileno intravenoso. Todos los informes con azul de metileno que proporcionaron información sobre la vía de administración implicaron administración intravenosa en el rango de dosis de 1 mg/kg a 8 mg/kg. Ningún informe involucró la administración de azul de metileno por otras vías (como tabletas orales o inyección de tejido local) o a dosis más bajas. Puede haber circunstancias en las que sea necesario iniciar el tratamiento con un IMAO como linezolid o azul de metileno intravenoso en un paciente que toma Dalcipran. Dalcipran debe interrumpirse antes de iniciar el tratamiento con la IMAO
Si está clínicamente justificado el uso concomitante de Dalcipran con otros fármacos serotoninérgicos, incluidos triptanos, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, litio, tramadol, buspirona, triptófano y hierba de San Juan, se debe informar a los pacientes de un potencial aumento del riesgo de síndrome serotoninérgico, especialmente durante el inicio del tratamiento y el aumento de la dosis.
El tratamiento con Dalcipran y cualquier agente serotoninérgico concomitante debe suspenderse inmediatamente si se producen los acontecimientos anteriores, y debe iniciarse un tratamiento sintomático de apoyo.
Presión arterial elevada
Se realizó un estudio doble ciego, controlado con placebo, de monitoreo ambulatorio de la presión arterial (ABPM) para evaluar los efectos de milnaciprán (hasta 200 mg/día) sobre la presión arterial en 321 pacientes con fibromialgia. Entre los pacientes con fibromialgia que eran normotensos al inicio, un análisis de los hallazgos de la presión arterial demostró que una proporción sustancialmente mayor de pacientes tratados con Dalciprant tenían una medición de la presión arterial hipertensiva en la semana 4, visita en estado estacionario BID de 50 mg (17.7% [n=21/119]) y la semana 7, visita de 100 mg BID en estado estacionario (14.3% [n=15/105]) en comparación con los pacientes tratados con placebo (3.7% [n=2/54] y 0% [0/49] en las visitas de la Semana 4 y la Semana 7, respectivamente). La hipertensión se definió como la presión arterial sistólica media (PAS) ≥ 140 mmHg y el cambio desde el valor basal en la PAS media ≥ 10 mmHg o la presión arterial diastólica media (PPA) ≥ 90 mmHg y el cambio desde el valor basal en la PPA media ≥ 5 mmHg para el período de 12 horas después de la medición del. Además, 1.9% (4/210) de Dalciprantreated y 0.El 9% (1/111) de los pacientes con placebo interrumpió el tratamiento para aumentar la presión arterial
El aumento del riesgo de mediciones de la presión arterial en el rango hipertensivo en pacientes tratados con Dalcipran está respaldado por aumentos sustanciales en las mediciones medias de PAS y PPA observadas en el estudio ABPM. La Tabla 2 muestra que, después del tratamiento con Dalcipran 50 mg BID durante tres semanas en pacientes que eran normotensos al inicio, el aumento medio desde el inicio fue de 5 mmHg en la presión arterial sistólica (PAS) y la presión arterial diastólica (PPA). Después de un nuevo tratamiento con Dalcipran 100 mg BID durante dos semanas, el aumento medio desde el inicio en la PAS y la PPA fue de 6 mmHg. Se produjeron elevaciones similares en pacientes tratados con Dalcipran que eran hipertensos al inicio
Tabla 2: Cambio medio (error estándar) de la línea de base en la media de la presión arterial sistólica y diastólica (mmHg) de 24 horas de Milnacipran o Placebo después de 4 semanas de tratamiento (50 mg BID) y 2 semanas de tratamiento posteriores (100 mg BID))
Normotensive | Hipertensivo | |||||
y | Sistólica | Diastólica | y | Sistólica | Diastólica | |
Placebo | 39 | 0 (2) | -1 (1) | 50 | 0 (2) | 0 (2) |
50 mg BID* | 92 | 5 (1) | 5 (1) | 84 | 5 (2) | 4 (1) |
Placebo | 37 | 0 (2) | -1 (1) | 47 | -1 (2) | 0 (1) |
100 mg BID^ | 82 | 6 (1) | 6 (1) | 80 | 5 (2) | 4 (1) |
* Mediciones de la presión arterial realizadas después de 3 semanas de milnacipran 50mg BID ^Mediciones de la presión arterial realizadas después de 2 semanas de milnacipran 100mg BID |
Se observaron patrones similares de aumentos de la presión arterial emergentes en el tratamiento en los estudios de fase 3 y de farmacología clínica, como se manifestó por un mayor riesgo de hipertensión de nueva aparición o aumentos sustanciales en las mediciones de la presión arterial al final del estudio en pacientes con hipertensión al inicio del estudio (Tabla 3).
Tabla 3: Cambios en la presión arterial en ensayos controlados aleatorizados de fase 3
Milnacipran 50 mg BID | Milnacipran 100 mg BID | Placebo | |
Pacientes FM normotensos al inicio que se convirtieron en hipertensos (definidos como PAS ≥ 140 mmHg o PPA ≥ 90 mmHg en tres visitas consecutivas posteriores al inicio) | 20% | 17% | 7% |
Pacientes con FM con aumentos sostenidos de la PAS (aumento de ≥ 15 mmHg en tres visitas consecutivas posteriores a la línea de base) | 9% | 6% | 2% |
Pacientes con FM con aumentos sostenidos en el DBP (aumento de ≥ 10 mmHg en tres visitas consecutivas posteriores a la línea de base) | 13% | 10 % | 4% |
Pacientes FM hipertensos al inicio que tuvieron aumentos en la PAS ≥ 15 mmHg al final del estudio | 10% | 7% | 4% |
Pacientes FM hipertensos al inicio que tenían aumentos en DBP ≥ 10 mmHg al final del estudio | 8% | 6% | 3% |
Los aumentos sostenidos de la presión arterial pueden tener consecuencias adversas. Se han notificado casos de presión arterial elevada que requieren tratamiento inmediato.
No se ha evaluado el uso concomitante de Dalcipran con medicamentos que aumentan la presión arterial y la frecuencia cardíaca y tales combinaciones deben usarse con precaución.
No se han evaluado sistemáticamente los efectos de Dalcipran sobre la presión arterial en pacientes con hipertensión significativa o enfermedad cardíaca. Dalcipran debe usarse con precaución en estos pacientes.
Mida la presión arterial antes de iniciar el tratamiento y controle periódicamente la presión arterial durante todo el tratamiento con Dalcipran. Trate la hipertensión preexistente y otras enfermedades cardiovasculares antes de comenzar el tratamiento con Dalcipran. En pacientes que experimenten un aumento sostenido de la presión arterial mientras reciben Dalcipran, reduzca la dosis o suspenda el tratamiento con Dalcipran si está clínicamente justificado.
Ritmo cardíaco elevado
Se realizó un estudio ABPM doble ciego, controlado con placebo para evaluar los efectos de milnaciprán (hasta 200 mg/día) sobre la presión arterial en 321 pacientes con fibromialgia. También se recopiló información sobre la frecuencia cardíaca. Tras el tratamiento con Dalcipran 50 mg BID durante tres semanas en pacientes que eran normotensos al inicio, el aumento medio de la frecuencia cardíaca media de 24 horas desde el inicio fue de 13 latidos por minuto. Después de un tratamiento adicional con Dalcipran 100 mg BID durante dos semanas, el aumento medio de la frecuencia cardíaca desde el inicio fue de 13 latidos por minuto.
Se observaron tendencias similares en los ensayos clínicos en los que el tratamiento con Dalcipran se asoció con aumentos medios de la frecuencia cardíaca de aproximadamente 7 a 8 latidos por minuto.
Los aumentos de la frecuencia cardíaca ≥ 20 latidos por minuto se produjeron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Dalcipran en comparación con placebo (8% en los grupos de tratamiento con Dalcipran 50 mg BID y 100 mg BID frente al 0,3% en el grupo de placebo).
Dalcipran no se ha evaluado sistemáticamente en pacientes con un trastorno del ritmo cardíaco.
Mida la frecuencia cardíaca antes de iniciar el tratamiento y controle periódicamente la frecuencia cardíaca durante el tratamiento con Dalcipran. Trate las taquiarritmias preexistentes y otras enfermedades cardíacas antes de comenzar el tratamiento con Dalcipran. Para los pacientes que experimentan un aumento sostenido de la frecuencia cardíaca mientras reciben Dalcipran, reduzca la dosis o suspenda el tratamiento con Dalcipran si está clínicamente justificado.
Convulsiones
Dalcipran no se ha evaluado sistemáticamente en pacientes con un trastorno convulsivo. En los ensayos clínicos que evaluaron Dalcipran en pacientes con fibromialgia, no se han notificado convulsiones. Sin embargo, se han notificado convulsiones con poca frecuencia en pacientes tratados con Dalcipran por trastornos distintos de la fibromialgia. Dalcipran se debe prescribir con cuidado en pacientes con antecedentes de un trastorno convulsivo.
Hepatotoxicidad
En los ensayos de fibromialgia controlados con placebo, se observaron aumentos en el número de pacientes tratados con Dalcipran con elevaciones leves de ALT o AST (1-3 veces el límite superior de lo normal, ULN. Se observaron aumentos de la ALT con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Dalcipran 100 mg/día (6%) y Dalcipran 200 mg/día (7%), en comparación con los pacientes tratados con placebo (3%). Un paciente que recibe Dalcipran 100 mg/día (0.2%) tuvo un aumento de ALT superior a 5 veces el límite superior de la normalidad, pero no excedió 10 veces el límite superior de la normalidad. Se observaron aumentos de la AST con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Dalcipran 100 mg/día (3%) y Dalcipran 200 mg/día (5%) en comparación con los pacientes tratados con placebo (2%)
Los aumentos de bilirrubina observados en los ensayos clínicos de fibromialgia no fueron clínicamente significativos.
Ningún caso cumplió con los criterios de ALT elevado > 3x LSN y se asoció con un aumento de la bilirrubina ≥ 2x LSN.
Ha habido casos de aumento de las enzimas hepáticas e informes de lesión hepática grave, incluida la hepatitis fulminante con milnacipran de la experiencia postcomercialización extranjera. En los casos de lesión hepática grave, hubo condiciones clínicas subyacentes significativas y/o el uso de múltiples medicamentos concomitantes. Debido a la falta de notificación, es imposible proporcionar una estimación precisa de la verdadera incidencia de estas reacciones.
Dalcipran debe suspenderse en pacientes que desarrollan ictericia u otros indicios de disfunción hepática. El tratamiento con Dalcipran no debe reanudarse a menos que se pueda establecer otra causa.
Dalcipran normalmente no debe prescribirse a pacientes con consumo sustancial de alcohol o evidencia de enfermedad hepática crónica.
Interrupción del tratamiento con Dalcipran
Se han observado síntomas de abstinencia en ensayos clínicos tras la interrupción del tratamiento con milnaciprán, como en otros ISRS y ISRS.
Durante la comercialización de milnacipran, y otros SNRIs y SSRIs, ha habido informes espontáneos de eventos adversos indicativos de retirada y dependencia física que ocurren tras la interrupción de estos medicamentos, particularmente cuando la interrupción es abrupta. Los eventos adversos incluyen los siguientes: estado de ánimo disfórico, irritabilidad, agitación, mareos, alteraciones sensoriales (por ejemplo, parestesias como sensaciones de choque eléctrico), ansiedad, confusión, dolor de cabeza, letargo, labilidad emocional, insomnio, hipomanía, tinnitus y convulsiones. Aunque estos eventos son generalmente autolimitados, se ha informado que algunos son graves.
Se debe vigilar a los pacientes para detectar estos síntomas al interrumpir el tratamiento con Dalcipran. Dalcipran debe reducirse y no suspenderse abruptamente después de un uso prolongado. Si los síntomas intolerables ocurren después de una disminución en la dosis o después de la interrupción del tratamiento, entonces se puede considerar la reanudación de la dosis previamente prescrita. Posteriormente, el médico puede continuar disminuyendo la dosis pero a un ritmo más gradual.
Hiponatremia
La hiponatremia puede ocurrir como resultado del tratamiento con ISRS y ISRS, incluido Dalcipran. En muchos casos, esta hiponatremia parece ser el resultado del síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH). Se han notificado casos con sodio sérico inferior a 110 mmol/L. Los pacientes de edad avanzada pueden tener un mayor riesgo de desarrollar hiponatremia con ISRS, ISRS o Dalcipran. Además, los pacientes que toman diuréticos o que de otro modo están agotados en el volumen pueden correr un mayor riesgo. Se debe considerar la interrupción de Dalcipran en pacientes con hiponatremia sintomática.
Los signos y síntomas de la hiponatremia incluyen dolor de cabeza, dificultad para concentrarse, deterioro de la memoria, confusión, debilidad e inestabilidad, lo que puede provocar caídas. Los signos y síntomas asociados con casos más severos y / o agudos han incluido alucinación, síncope, convulsiones, coma, paro respiratorio y muerte.
Sangrado anormal
Los ISRS y los ISRS, incluido Dalcipran, pueden aumentar el riesgo de eventos hemorrágicos. El uso concomitante de aspirina, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), warfarina y otros anticoagulantes puede aumentar este riesgo. Los informes de casos y los estudios epidemiológicos (caso-control y diseño de cohortes) han demostrado una asociación entre el uso de medicamentos que interfieren con la recaptación de serotonina y la aparición de hemorragia gastrointestinal. Los eventos de sangrado relacionados con el uso de ISRS y ISRS han variado desde equimosis, hematomas, epistaxis y petequias hasta hemorragias potencialmente mortales.
Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de hemorragia asociada con el uso concomitante de Dalcipran y AINE, aspirina u otras drogas que afectan la coagulación.
Activación de Mania
No se notificó ninguna activación de la manía o la hipomanía en los ensayos clínicos que evaluaron los efectos de Dalcipran en pacientes con fibromialgia. Sin embargo, esos ensayos clínicos excluyeron a los pacientes con episodio depresivo mayor actual. La activación de la manía y la hipomanía se han reportado en pacientes con trastornos del estado de ánimo que fueron tratados con otros medicamentos similares para el trastorno depresivo mayor. Al igual que con estos otros agentes, Dalcipran debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía.
Pacientes con antecedentes de disuria
Debido a su efecto noradrenérgico, los SNRI, incluido Dalcipran, pueden afectar la resistencia uretral y la micción. En los ensayos controlados de fibromialgia, la disuria se produjo con más frecuencia en pacientes tratados con Dalcipran (1%) que en pacientes tratados con placebo (0,5%). Se recomienda precaución en el uso de Dalcipran en pacientes con antecedentes de disuria, especialmente en pacientes varones con hipertrofia prostática, prostatitis y otros trastornos obstructivos del tracto urinario inferior. Los pacientes varones son más propensos a los efectos adversos genitourinarios, como disuria o retención urinaria, y pueden experimentar dolor testicular o trastornos de la eyaculación.
Glaucoma de cierre de ángulo
La dilatación pupilar que se produce después del uso de medicamentos SNRI, incluido Dalcipran, puede desencadenar un ataque de cierre de ángulo en un paciente con ángulos anatómicamente estrechos que no tiene una iridectomía patentada.
Uso concomitante con alcohol
En los ensayos clínicos, más pacientes tratados con Dalcipran desarrollaron transaminasas elevadas que los pacientes tratados con placebo. Dado que es posible que milnacipran pueda agravar la enfermedad hepática preexistente, Dalcipran no debe prescribirse a pacientes con un consumo sustancial de alcohol o evidencia de enfermedad hepática crónica.
Información de asesoramiento del paciente
Ver Guía del medicamento
Información para pacientes
Los prescriptores u otros profesionales de la salud deben informar a los pacientes, sus familias y sus cuidadores sobre los beneficios y riesgos asociados con el tratamiento con Dalcipran y deben asesorarles en su uso adecuado. Paciente Guía del medicamento está disponible para Dalcipran. El médico o profesional de la salud debe instruir a los pacientes, sus familias y sus cuidadores a leer la Guía del medicamento y debe ayudarles a comprender su contenido. Los pacientes deben tener la oportunidad de discutir el contenido del Guía del medicamento y para obtener respuestas a cualquier pregunta que puedan tener. El texto completo del Guía del medicamento se reproduce al final de este documento.
Se debe informar a los pacientes de los siguientes problemas y pedirle que avise a su médico si éstos ocurren mientras toma Dalcipran:
Empeoramiento clínico y riesgo de suicidio
Se debe informar a los pacientes y a sus familias y cuidadores que Dalcipran es un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina y serotonina y, por lo tanto, pertenece a la misma clase de medicamentos que los antidepresivos. Se debe advertir a los pacientes, sus familias y sus cuidadores que los pacientes con depresión pueden correr un mayor riesgo de empeoramiento clínico y / o ideación suicida si dejan de tomar medicamentos antidepresivos, cambian la dosis o comienzan un nuevo medicamento.
Se debe animar a los pacientes, sus familias y sus cuidadores a estar alerta ante la aparición de ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía u otros cambios inusuales en el comportamiento, empeoramiento de la depresión e ideación suicida, especialmente temprano durante el tratamiento con Dalcipran u otras drogas que inhiben la recaptación de norepinefrina y / o. Se debe aconsejar a las familias y cuidadores de pacientes que observen la aparición de tales síntomas en el día a día, ya que los cambios pueden ser abruptos. Dichos síntomas deben informarse al médico o profesional de la salud del paciente, especialmente si son graves, de inicio abrupto o no forman parte de los síntomas que presentan el paciente
Síndrome de serotonina
Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo del síndrome serotoninérgico con el uso concomitante de Dalcipran con otros medicamentos serotoninérgicos que incluyen triptanos, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, litio, tramadol, triptófano, buspirona y hierba de San Juan, y con medicamentos que perjudican el metabolismo de la serotonina (en particular IMAO, tanto aquellos destinados a tratar trastornos psiquiátricos como otros, como linezolid).
Se debe informar a los pacientes de los signos y síntomas asociados con el síndrome serotoninérgico que pueden incluir cambios en el estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, delirio y coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, mareos, diaforesis, enrojecimiento, hipertermia), cambios neuromusculares (por ejemplo, temblor, rigidez, mioclono, hiperreflexia, falta de coordinación), convulsiones y / o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos, Se debe advertir a los pacientes que busquen atención médica inmediatamente si experimentan estos síntomas.
Presión arterial elevada y frecuencia cardíaca
Se debe informar a los pacientes que Dalcipran puede aumentar su presión arterial y su frecuencia cardíaca y que deben controlar su presión arterial y su frecuencia cardíaca a intervalos regulares cuando reciban tratamiento con Dalcipran.
Sangrado anormal
Se debe advertir a los pacientes sobre el uso concomitante de Dalcipran y AINE, aspirina u otras drogas que afectan la coagulación, ya que el uso combinado de agentes que interfieren con la recaptación de serotonina y estos agentes se ha asociado con un mayor riesgo de hemorragia anormal.
Glaucoma de cierre de ángulo
Se debe advertir a los pacientes que tomar Dalcipran puede causar una dilatación pupilar leve, que en individuos susceptibles, puede conducir a un episodio de glaucoma de cierre angular. El glaucoma preexistente es casi siempre glaucoma de ángulo abierto porque el glaucoma de cierre angular, cuando se diagnostica, se puede tratar definitivamente con iridectomía. El glaucoma de ángulo abierto no es un factor de riesgo para el glaucoma de cierre de ángulo. Los pacientes pueden desear ser examinados para determinar si son susceptibles al cierre de ángulo y someterse a un procedimiento profiláctico (por ejemplo, iridectomía), si son susceptibles.
Capacidad para conducir y usar maquinaria
Dalcipran podría disminuir las capacidades mentales y físicas necesarias para realizar ciertas tareas, como el manejo de maquinaria, incluidos los vehículos de motor. Se debe advertir a los pacientes sobre el manejo de maquinaria o la conducción de vehículos de motor hasta que estén razonablemente seguros de que el tratamiento con Dalcipran no afecta su capacidad para participar en tales actividades.
Alcohol
Los pacientes deben hablar con su proveedor de atención médica sobre su consumo de alcohol antes de iniciar el tratamiento con Dalcipran.
Interrupción
Se debe informar a los pacientes de que pueden aparecer síntomas de abstinencia al interrumpir el tratamiento con Dalcipran, especialmente cuando la interrupción es abrupta.
Falta una dosis
Se debe informar a los pacientes que si omiten una dosis, deben omitir la dosis omitida y tomar la siguiente dosis a su horario regular.
Embarazo
Se debe aconsejar a las pacientes que notifiquen a su médico si quedan embarazadas o tienen intención de quedar embarazadas durante el tratamiento con Dalcipran.
Se debe alentar a las pacientes a inscribirse en el Registro de Embarazo de Dalcipran si quedan embarazadas, preferiblemente antes de realizar cualquier prueba prenatal. Este registro está recopilando información sobre la seguridad de milnacipran durante el embarazo. Para inscribirse, los pacientes o sus proveedores de atención médica pueden llamar al número gratuito 1-877-643-3010 , descargar formularios de datos de nuestro sitio web, www.Dalcipranpregnancyregistry.com, o enviar un correo electrónico al registro para obtener más información al [email protected]
Enfermería
Aconseje a los pacientes que notifiquen a su médico si están amamantando.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
La administración dietética de milnaciprán a ratas a dosis de 50 mg/kg/día (2 veces la MRHD en una base de mg/m²) durante 2 años causó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de adenomas de células C tiroideas y adenomas y carcinomas combinados en varones. Se realizó un estudio de carcinogenicidad en Tg.durante 6 meses a dosis de sonda oral de hasta 125 mg/kg/día.
Milnacipran no indujo tumores en Tg.ratones rasH2 en cualquier dosis probada.
Mutagénesis
Milnacipran no fue mutagénico en el Inicio ensayo de mutación inversa bacteriana (prueba Ames) o en el ensayo de mutación hacia adelante L5178Y TK /-linfoma de ratón. Milnacipran tampoco fue clastogénico en un Inicio prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos o en el en vivo Ensayo de micronúcleo de ratón.
Deterioro de la fertilidad
Aunque la administración de milnaciprán a ratas macho y hembra no tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre el apareamiento o la fertilidad a dosis de hasta 80 mg/kg/día (4 veces la MRHD en una base de mg/m²), hubo una disminución aparente relacionada con la dosis en el índice de fertilidad a dosis clínicamente relevantes basada en la superficie corporal.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría C
Resumen del riesgo
No hay estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas. Los neonatos expuestos a inhibidores duales de la recaptación de serotonina y norepinefrina (como Dalcipran) o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina a fines del tercer trimestre han desarrollado complicaciones que pueden surgir inmediatamente después del parto. Se han realizado estudios de reproducción en ratas, conejos y ratones. Se demostró que Milnacipran aumenta la letalidad fetal y perinatal embrionaria en ratas y la incidencia de una variación esquelética menor en conejos a dosis inferiores a (rata) o aproximadamente igual a (conejo) la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 200 mg/día en una base de mg/m². No se observaron efectos en ratones cuando se trató con milnaciprán durante el período de organogénesis a dosis de hasta 3 veces la MHRD en una base de mg/m². Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, Dalcipran debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto
Registro de Embarazo
Se aconseja a los médicos que recomienden que las pacientes embarazadas que toman Dalcipran se inscriban en el Registro de Embarazo de Dalcipran. La inscripción es voluntaria y puede ser iniciada por pacientes embarazadas o sus proveedores de atención médica comunicándose con el registro al 1-877-643-3010 o por correo electrónico a [email protected] Los formularios de datos también se pueden descargar del sitio web del registro en www.Dalcipranpregnancyregistry.com.
Consideración clínica
Neonatos exp
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Exposición del paciente
Dalcipran se evaluó en tres ensayos doble ciego controlados con placebo en los que participaron 2209 pacientes con fibromialgia (1557 pacientes tratados con Dalcipran y 652 pacientes tratados con placebo) durante un período de tratamiento de hasta 29 semanas.
Las frecuencias indicadas de reacciones adversas representan la proporción de individuos que experimentaron, al menos una vez, una reacción adversa emergente al tratamiento del tipo enumerado. Una reacción se consideró tratamiento emergente si ocurrió por primera vez o empeoró mientras recibía el tratamiento después de la evaluación basal.
Reacciones adversas que conducen a la interrupción
En ensayos controlados con placebo en pacientes con fibromialgia, el 23% de los pacientes tratados con Dalcipran
100 mg/día, el 26% de los pacientes tratados con Dalcipran 200 mg/día interrumpieron prematuramente debido a reacciones adversas, en comparación con el 12% de los pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas que llevaron a la retirada en ≥ 1% de los pacientes en el grupo de tratamiento con Dalcipran y con una tasa de incidencia mayor que en el grupo de tratamiento con placebo fueron náuseas (milnacipran 6%, placebo 1%), palpitaciones (milnacipran 3%, placebo 1%), dolor de cabeza (milnacipran 2%, placebo 0%), estreñimiento (milnacipran 1%, placebo 0%), aumento de la frecuencia cardíaca (milnacipran, mareo (milnacipran 1% y placebo 0.5%). La interrupción debida a reacciones adversas fue generalmente más frecuente entre los pacientes tratados con Dalcipran 200 mg/día en comparación con Dalcipran 100 mg/día
Reacciones adversas más comunes en ensayos controlados por placebo
En los ensayos de pacientes con fibromialgia controlados con placebo, la reacción adversa más frecuente en los ensayos clínicos fue la náusea. Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥ 5% y dos veces placebo) en los pacientes tratados con Dalcipran fueron estreñimiento, rubor en caliente, hiperhidrosis, vómitos, palpitaciones, aumento de la frecuencia cardíaca, sequedad de boca e hipertensión.
Bienvenido Enumera todas las reacciones adversas que se produjeron en al menos el 2% de los pacientes tratados con Dalcipran a 100 o 200 mg/día y con una incidencia mayor que la del placebo.
Tabla 4: Incidencia de reacción adversa emergente al tratamiento en ensayos controlados por Placebo en pacientes con fibromialgia (eventos que ocurren al menos en el 2% de todos los pacientes tratados con Dalcipran y que ocurren con más frecuencia en el grupo de tratamiento con Dalcipran que en el grupo de tratamiento con Placebo)
Término preferido por la clase del órgano del sistema | Dalcipran 100 mg/día (n = 623) % | Dalcipran 200 mg/día (n = 934) % | Todo Dalcipran (n = 1557) % | Placebo (n = 652) % |
Trastornos cardíacos | ||||
Palpitaciones | 8 | 7 | 7 | 2 |
Taquicardia | 3 | 2 | 2 | 1 |
Trastornos oculares | ||||
Visión borrosa | 1 | 2 | 2 | 1 |
Trastornos gastrointestinales | ||||
Náuseas | 35 | 39 | 37 | 20 |
Estreñimiento | 16 | 15 | 16 | 4 |
Vomitar | 6 | 7 | 7 | 2 |
Boca seca | 5 | 5 | 5 | 2 |
Dolor Abdominal | 3 | 3 | 3 | 2 |
Trastornos generales | ||||
Dolor en el pecho | 3 | 2 | 2 | 2 |
Enfriar | 1 | 2 | 2 | 0 |
Malestar en el pecho | 2 | 1 | 1 | 1 |
Infección | ||||
Infección del tracto respiratorio superior | 7 | 6 | 6 | 6 |
Investigaciones | ||||
Aumento de la frecuencia cardíaca | 5 | 6 | 6 | 1 |
Aumento de la presión arterial | 3 | 3 | 3 | 1 |
Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||||
Disminución del apetito | 1 | 2 | 2 | 0 |
Trastornos del sistema nervioso | ||||
Dolor | 19 | 17 | 18 | 14 |
Mareos | 11 | 10 | 10 | 6 |
Migraña | 6 | 4 | 5 | 3 |
Parestesia | 2 | 3 | 2 | 2 |
Temblor | 2 | 2 | 2 | 1 |
Hipoestesia | 1 | 2 | 1 | 1 |
Dolor de cabeza tensional | 2 | 1 | 1 | 1 |
Trastornos psiquiátricos | ||||
Inicio | 12 | 12 | 12 | 10 |
Ansiedad | 5 | 3 | 4 | 4 |
Trastornos respiratorios | ||||
Disnea | 2 | 2 | 2 | 1 |
Trastornos de la piel | ||||
Hiperhidrosis | 8 | 9 | 9 | 2 |
Erupción | 3 | 4 | 3 | 2 |
Prurito | 3 | 2 | 2 | 2 |
Trastornos vasculares | ||||
Ras calientes | 11 | 12 | 12 | 2 |
Hipertensión | 7 | 4 | 5 | 2 |
Flushing | 2 | 3 | 3 | 1 |
Cambios de peso
En los ensayos clínicos de fibromialgia controlados con placebo, los pacientes tratados con Dalcipran durante hasta 3 meses experimentaron una pérdida de peso media de aproximadamente 0,8 kg en los grupos de tratamiento de Dalcipran 100 mg/día y Dalcipran 200 mg/día, en comparación con una pérdida de peso media de aproximadamente 0,2 kg en los pacientes tratados con placebo.
Reacciones adversas genitourinarias en varones
En los estudios de fibromialgia controlados con placebo, se observaron las siguientes reacciones adversas emergentes al tratamiento relacionadas con el sistema genitourinario en al menos el 2% de los pacientes varones tratados con Dalcipran, y se produjeron a una tasa mayor que en los pacientes varones tratados con placebo: disuria, trastorno de la eyaculación, disfunción eréctil, falla de la eyaculación, disminución de la libido, prostatitis,
Otras reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos de Dalcipran en la fibromialgia
A continuación se presenta una lista de reacciones adversas frecuentes (las que ocurren en una o más ocasiones en al menos 1/100 pacientes) notificadas de 1824 pacientes con fibromialgia tratados con Dalcipran durante períodos de hasta 68 semanas. La lista no incluye aquellos eventos ya enumerados en la Tabla 4, aquellos eventos para los cuales una causa de drogas era remota, aquellos eventos que eran tan generales como poco informativos, y aquellos eventos notificados una sola vez que no tenían una probabilidad sustancial de ser gravemente mortal.
Las reacciones adversas se clasifican por sistema corporal y se enumeran en orden de frecuencia decreciente. Las reacciones adversas de gran importancia clínica se describen en el ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES apartado.
Trastornos gastrointestinales - diarrea, dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, flatulencia, distensión abdominal
Trastornos generales - fatiga, edema periférico, irritabilidad, pirexia
Infección - infección del tracto urinario, cistitis
Lesiones, envenenamiento y complicaciones procesales - contusión, caída
Investigaciones - peso disminuido o aumentado
Trastornos del metabolismo y la nutrición - hipercolesterolemia
Trastornos del sistema nervioso - somnolencia, disgeusia
Trastornos psiquiátricos - depresión, estrés
Trastornos de la piel - sudores nocturnos
Experiencia de Postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas adicionales a partir de informes espontáneos de Dalcipran recibidos en todo el mundo. Estas reacciones adversas se han elegido para su inclusión debido a una combinación de gravedad, frecuencia de notificación o posible conexión causal con Dalcipran. Sin embargo, debido a que estas reacciones adversas se notificaron voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Estos eventos incluyen:
Trastornos de la sangre y del sistema linfático - leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
Trastornos cardíacos - taquicardia supraventricular
Trastornos oculares - trastorno de alojamiento
Trastornos endocrinos - hiperprolactinemia
Trastornos hepatobiliares - hepatitis
Trastornos del metabolismo y la nutrición - anorexia, hiponatremia
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo - Rabdomiolisis
Trastornos del sistema nervioso - convulsiones (incluyendo gran mal), pérdida del conocimiento, parkinsonismo
Trastornos psiquiátricos - agresión, ira, delirio, alucinación, ideación homicida
Trastornos renales y urinarios - insuficiencia renal aguda
Sistema reproductivo y trastornos mamarios - galactorrea
Trastornos de la piel - eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson
Trastornos vasculares - crisis hipertensiva
Existe una experiencia clínica limitada con la sobredosis de Dalcipran en humanos. En ensayos clínicos, se notificaron casos de ingestión aguda de hasta 1000 mg, solos o en combinación con otros fármacos, sin que ninguno fuera fatal.
En la experiencia posterior a la comercialización, se han notificado desenlaces fatales para sobredosis agudas que involucran principalmente múltiples fármacos, pero también con Dalcipran solamente. Los signos y síntomas más comunes incluyeron aumento de la presión arterial, paro cardiorrespiratorio, cambios en el nivel de conciencia (que van desde somnolencia hasta coma), estado confusional, mareos y aumento de las enzimas hepáticas.
Manejo de sobredosis
No existe un antídoto específico para Dalcipran, pero si se produce el síndrome serotoninérgico, se puede considerar un tratamiento específico (como con ciproheptadina y/o control de la temperatura). En caso de sobredosis aguda, el tratamiento debe consistir en las medidas generales empleadas en el tratamiento de la sobredosis con cualquier medicamento.
Se debe garantizar una vía respiratoria adecuada, oxigenación y ventilación y se debe controlar el ritmo cardíaco y los signos vitales. No se recomienda la inducción de emesis. Si es necesario, puede indicarse un lavado gástrico con un tubo orogástrico de ánima grande con una protección adecuada de las vías respiratorias si se realiza inmediatamente después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. Debido a que no existe un antídoto específico para Dalcipran, se debe considerar cuidado y tratamiento sintomático con lavado gástrico y carbón activado lo antes posible para los pacientes que experimentan una sobredosis de Dalcipran.
Debido al gran volumen de distribución de este medicamento, es poco probable que la diuresis forzada, la diálisis, la hemoperfusión y la transfusión de intercambio sean beneficiosas.
En el manejo de la sobredosis, se debe considerar la posibilidad de participación múltiple de medicamentos. El médico debe considerar ponerse en contacto con un centro de control de intoxicaciones para obtener información adicional sobre el tratamiento de cualquier sobredosis. Los números de teléfono de los centros de control de intoxicaciones certificados están listados en la Referencia del Escritorio de Médicos (PDR).
Electrofisiología Cardiovascular
El efecto de Dalcipran en el intervalo QTcF se midió en un estudio paralelo doble ciego controlado con placebo y positivo en 88 sujetos sanos con 600 mg/día de Dalcipran (de 3 a 6 veces la dosis terapéutica recomendada para la fibromialgia). Después del ajuste basal y del placebo, el cambio medio máximo de QTcF fue de 8 ms (IC bilateral del 90%, 3-12 ms). Este aumento no se considera clínicamente significativo.
Milnacipran se absorbe bien después de la administración oral con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 85% a 90%. La exposición a milnacipran aumentó proporcionalmente dentro del rango de dosis terapéuticas. Se excreta predominantemente sin cambios en la orina (55%) y tiene una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 6 a 8 horas. Los niveles de estado estacionario se alcanzan dentro de 36 a 48 horas y se pueden predecir a partir de datos de dosis única. El enantiómero activo, d-milnaciprán, tiene una vida media de eliminación más larga (8-10 horas) que el l-enantiómero (4-6 horas). No hay interconversión entre los enantiómeros.
Absorción y Distribución
Dalcipran se absorbe después de la administración oral con concentraciones máximas (Cmax) alcanzadas dentro de las 2 a 4 horas posteriores a la dosis. La absorción de Dalcipran no se ve afectada por los alimentos. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 85% a 90%. El volumen medio de distribución de milnaciprán después de una dosis intravenosa única a sujetos sanos es de aproximadamente 400 L.
La unión a proteínas plasmáticas es del 13%.
Metabolismo y eliminación
Milnacipran y sus metabolitos se eliminan principalmente por excreción renal. Después de la administración oral de 14Clorhidrato de C-milnaciprán, aproximadamente el 55% de la dosis se excretó en la orina como milnaciprán sin cambios (24% como l-milnaciprán y 31% como d-milnaciprán). El lmilnacipran carbamoil-O-glucurónido fue el principal metabolito excretado en la orina y representó aproximadamente el 17% de la dosis, aproximadamente el 2% de la dosis se excretó en la orina como dmilnacipran carbamoil-O-glucurónido. Aproximadamente el 8% de la dosis se excretó en la orina como metabolito N-desetil milnacipran.
Farmacocinética en poblaciones especiales
Insuficiencia Renal: Se evaluó la farmacocinética de milnacipran tras la administración oral única de 50 mg de Dalcipran a sujetos con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [CLcr] 50-80 ml/min), moderada (CLcr 30-49 ml/min) y grave (CLcr 5-29 ml/min) y a sujetos sanos (CLcr > 80 ml/min). La media del AUC0-∞ aumentó en 16%, 52% y 199%, y la semivida de eliminación terminal aumentó en 38%, 41% y 122% en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con sujetos sanos.
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada. Es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal grave.
Deterioro hepático: Se evaluó la farmacocinética de milnacipran tras la administración oral única de 50 mg de Dalcipran a sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C) y a sujetos sanos. AUC0-∞ y T½ fueron similares en sujetos sanos y en sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada. Sin embargo, los sujetos con insuficiencia hepática grave tuvieron un AUC0-∞ 31% más alto y un T½ 55% más alto que los sujetos sanos. Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Anciano: Los parámetros de Cmax y AUC de milnaciprán fueron aproximadamente un 30% más altos en sujetos de edad avanzada (> 65 años) en comparación con sujetos jóvenes debido a disminuciones relacionadas con la edad de la función renal.
No es necesario ajustar la dosis en función de la edad a menos que la función renal esté gravemente afectada.
Género: Los parámetros de Cmax y AUC de milnaciprán fueron aproximadamente un 20% más altos en sujetos femeninos en comparación con sujetos masculinos. El ajuste de la dosis basado en el género no es necesario.
Estudio de lactancia: En un estudio farmacocinético, se administró una dosis oral única de 50 mg de comprimido de milnaciprán HCl a 8 mujeres lactantes que tenían al menos 12 semanas de posparto y destetaban a sus bebés. La dosis máxima diaria estimada en lactantes para milnaciprán a partir de leche materna (suponiendo que el consumo medio de leche de 150 ml/kg/día) fue del 5% de la dosis materna basada en las concentraciones plasmáticas máximas. En la mayoría de los pacientes, se observaron concentraciones máximas de milnaciprán en la leche materna dentro de las 4 horas posteriores a la dosis materna. Debido a los datos limitados relativos a la exposición infantil a Dalcipran, se debe tener precaución cuando Dalcipran se administra a una mujer lactante.
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