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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 05.04.2022
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Formas de dosificación y fortalezas
Comprimidos recubiertos con película de liberación inmediata en cuatro puntos fuertes: 12.5 mg, 25 mg, 50 mg y 100 mg de clorhidrato de milnaciprano.
Las tabletas de 12.5 mg son redondas, azules, "F" en una lado, "L" en el reverso;
Las tabletas de 25 mg son redondas, blancas, "FL" en una lado, "25" en el reverso;
Las tabletas de 50 mg son ovales, blancas, "FL" en una lado, "50" en el reverso;
Las tabletas de 100 mg son ovales, rosadas, "FL" en una lado, "100" en el reverso.
Almacenamiento y manejo
Tabletas de 12.5 mg
Comprimidos recubiertos con película, azules, redondos, grabados con "F" un lado y "L" en el reverso
Botellas de 60 : NDC 0456-1512-60
Dosis de unidad 10X10: NDC 0456-1512-63
Tabletas de 25 mg
Comprimidos blancos, redondos, recubiertos con película, grabados con "FL" un lado y "25" en el reverso
Botellas de 60 : NDC 0456-1525-60
Dosis de unidad 10X10: NDC 0456-1525-63
Tabletas de 50 mg
Comprimidos recubiertos con película blancos, de forma ovalada, grabados con "FL" en un lado y "50" en el reverso
Botellas de 60 : NDC 0456-1550-60
Dosis de unidad 10X10: NDC 0456-1550-63
Tabletas de 100 mg
Comprimidos recubiertos con película de color rosa, de forma ovalada, grabados con "FL" en un lado y "100" en el reverso
Botellas de 60 : NDC 0456-1510-60
Dosis de unidad 10X10: NDC 0456-1510-63
Paquete de titulación
Paquete de titulación de 4 semanas : NDC 0456-1500-55
Blister que contiene 55 tabletas: 5 x 12.5 mg tabletas, 8 x tabletas de 25 mg y 42 tabletas de 50 mg.
Almacenamiento
Almacenar a 25 ° C (77 ° F); Excursiones permitidas entre 15 ° C y 30 ° C (entre 59 ° F y 86 ° F).
Distribuido por: Forest Pharmaceuticals, Inc. Subsidiario de Forest Laboratories, LLC. S t. Louis, MO 63045 Estados Unidos. Revisado: enero de 2015
Savella está indicado para el tratamiento de la fibromialgia. Savella no está aprobado para su uso en pacientes pediátricos.
Savella se administra por vía oral con o sin alimentos. Tomando Savella con alimentos puede mejorar la tolerabilidad de la droga.
Dosis recomendada
La dosis recomendada de Savella es de 100 mg / día (50 mg dos veces al día).
Según la eficacia y la tolerabilidad, la dosificación puede ajustarse de acuerdo con el siguiente horario:
Día 1: 12.5 mg una vez
Días 2-3 : 25 mg / día (12.5 mg dos veces al día)
Días 4-7 : 50 mg / día (25 mg dos veces al día)
Después del día 7 : 100 mg / día (50 mg dos veces al día)
Según la respuesta individual del paciente, la dosis puede ser aumentó a 200 mg / día (100 mg dos veces al día).
No se han estudiado dosis superiores a 200 mg / día.
Savella debe ser cónica y no interrumpida abruptamente después de un uso prolongado.
Pacientes con insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con leve insuficiencia renal.
Savella debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada.
Para pacientes con insuficiencia renal grave (indicado por un aclaramiento estimado de creatinina de 5-29 ml / min), la dosis de mantenimiento debe reducirse en un 50% a 50 mg / día (25 mg dos veces al día).
Según la respuesta individual del paciente, la dosis puede ser aumentó a 100 mg / día (50 mg dos veces al día).
Savella no se recomienda para pacientes con etapa final enfermedad renal.
Pacientes con insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Como con cualquier medicamento, se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Discontinuando Savella
Se han observado síntomas de abstinencia en ensayos clínicos después de la interrupción de milnacipran, como con otras serotoninas y inhibidores de la recaptación de noradrenalina (IRSN) y la recaptación selectiva de serotonina inhibidores (ISRS). Los pacientes deben ser monitoreados para detectar estos síntomas cuando interrupción del tratamiento. Savella debe ser cónica y no abruptamente descontinuado después de un uso prolongado.
Cambiar un paciente a o de una monoaminooxidasa Inhibidor (MAOI) destinado a tratar trastornos psiquiátricos
Deben transcurrir al menos 14 días entre la interrupción de un IMAO destinado a tratar trastornos psiquiátricos e inicio de terapia con Savella. Por el contrario, se deben permitir al menos 5 días después de detener Savella antes de comenzar un IMAO destinado a tratar trastornos psiquiátricos.
Uso de Savella con otros IMAO como Linezolid o Metileno Azul
No inicie Savella en un paciente tratado con él linezolid o metileno azul intravenoso porque existe un mayor riesgo de síndrome serotoninérico. En un paciente que requiere un tratamiento más urgente de a condición psiquiátrica, otras intervenciones, incluida la hospitalización, deberían ser considerado.
En algunos casos, un paciente que ya recibe Savella La terapia puede requerir un tratamiento urgente con metileno linezolid o intravenoso azul. Si las alternativas aceptables al linezolid o al azul de metileno intravenoso el tratamiento no está disponible y los beneficios potenciales de linezolid o Se considera que el tratamiento intravenoso con azul de metileno supera los riesgos de síndrome de serotonina en un paciente en particular, Savella debe suspenderse rápidamente y se puede administrar linezolid o metileno azul intravenoso. El paciente debe controlarse para detectar síntomas del síndrome de serotonina durante 5 días o hasta los 24 horas después de la última dosis de linezolid o metileno azul intravenoso, lo que sea viene primero. La terapia con Savella puede reanudarse 24 horas después de la última dosis de linezolid o intravenoso azul de metileno.
El riesgo de administrar azul de metileno rutas no intravenosas (como tabletas orales o por inyección local) o en no está claro las dosis intravenosas muy inferiores a 1 mg / kg con Savella. Los Sin embargo, el médico debe ser consciente de la posibilidad de síntomas emergentes del síndrome de serotonina con tal uso.
Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
El uso de IMAO destinados a tratar trastornos psiquiátricos con Savella o dentro de los 5 días de suspender el tratamiento con Savella es contraindicado debido a un mayor riesgo de síndrome serotoninérgico. El uso de Savella dentro de los 14 días de detener un IMAO destinado a tratar psiquiátricos los trastornos también están contraindicados.
Iniciar Savella en un paciente con el que está siendo tratado Los IMAO como el azul de metileno linezolid o intravenoso también están contraindicados debido a un mayor riesgo de síndrome serotoninérico.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Riesgo de suicidio
Savella es una serotonina y noradrenalina selectiva inhibidor de la recaptación (IRSN), similar a algunos medicamentos utilizados para el tratamiento de depresión y otros trastornos psiquiátricos.
Pacientes, tanto adultos como pediátricos, con depresión o otros trastornos psiquiátricos pueden experimentar un empeoramiento de su depresión y / o La aparición de ideación y comportamiento suicida (suicidalidad) o inusual cambios en el comportamiento, estén o no tomando estos medicamentos, y esto el riesgo puede persistir hasta que ocurra una remisión significativa. El suicidio es un riesgo conocido de depresión y ciertos otros trastornos psiquiátricos, y estos trastornos ellos mismos son los predictores más fuertes del suicidio. Ha habido un preocupación de larga data, sin embargo, que los antidepresivos, incluidos los medicamentos que inhibir la recaptación de noradrenalina y / o serotonina, puede tener un papel en induciendo un empeoramiento de la depresión y la aparición de suicidio en ciertos pacientes durante las primeras fases del tratamiento.
En los ensayos clínicos controlados con placebo de adultos con fibromialgia, entre los pacientes con antecedentes de depresión en el tratamiento Al inicio, la incidencia de ideación suicida fue del 0,5% en pacientes tratados con placebo, 0% en pacientes tratados con Savella 100 mg / día y 1.3% en pacientes tratado con Savella 200 mg / día. No se produjeron suicidios a corto plazo o ensayos de fibromialgia a más largo plazo (hasta 1 año).
Análisis agrupados de ensayos a corto plazo controlados con placebo de los medicamentos utilizados para tratar la depresión (ISRS y otros) mostraron que estos medicamentos aumentar el riesgo de pensamiento y comportamiento suicida (suicidalidad) en los niños adolescentes y adultos jóvenes (de 18 a 24 años) con trastorno depresivo mayor (MDD) y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios a corto plazo no mostraron un aumento en El riesgo de suicidio con estos medicamentos en comparación con el placebo en adultos más allá 24 años; hubo una reducción en el riesgo de suicidio con antidepresivos en comparación a placebo en adultos de 65 años o más.
Los análisis agrupados de ensayos controlados con placebo en niños y adolescentes con MDD, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), o Otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 24 ensayos a corto plazo de 9 medicamentos solía tratar la depresión en más de 4400 pacientes. Los análisis agrupados de ensayos controlados con placebo en adultos con MDD u otros trastornos psiquiátricos incluyó un total de 295 ensayos a corto plazo (duración media de 2 meses) de 11 fármacos antidepresivos en más de 77,000 pacientes.
Hubo una variación considerable en el riesgo de suicidio entre medicamentos, pero una tendencia hacia un aumento en los pacientes más jóvenes Casi todas las drogas estudiadas. Hubo diferencias en el riesgo absoluto de suicidio en las diferentes indicaciones, con la mayor incidencia en MDD Sin embargo, el riesgo de diferencias (droga versus placebo) fue relativamente estable dentro de los estratos de edad y a través de las indicaciones. Estas diferencias de riesgo (droga-placebo La diferencia en el número de casos de suicidio por cada 1000 pacientes tratados) es proporcionado en la Tabla 1.
Tabla 1: Diferencias de riesgo (droga - placebo) en el
Número de casos de suicidio, por cada 1000 pacientes tratados
Rango de edad | Diferencia farmacológica-placebo en el número de casos de suicidio por cada 1000 pacientes tratados |
<18 | 14 casos adicionales |
18-24 | 5 casos adicionales |
Disminuciones comparadas con Placebo | |
25-64 | 1 caso menos |
≥ 65 | 6 casos menos |
No se produjeron suicidios en ninguno de los ensayos pediátricos. Hubo suicidios en los ensayos con adultos, pero el número no fue suficiente llegar a cualquier conclusión sobre el efecto de las drogas en el suicidio.
Se desconoce si el riesgo de suicidio se extiende a uso a más largo plazo, es decir., más allá de varios meses.
Sin embargo, hay evidencia sustancial de ensayos de mantenimiento controlados con placebo en adultos con depresión que utilizan los antidepresivos pueden retrasar la recurrencia de la depresión.
Todos los pacientes tratados con medicamentos que inhiben el debe realizarse una recaptación de noradrenalina y / o serotonina para cualquier indicación monitoreado adecuadamente y observado de cerca para empeoramiento clínico, suicidio y cambios inusuales en el comportamiento, especialmente durante los primeros primeros meses de un curso de terapia farmacológica, o en momentos de cambios de dosis, tampoco aumenta o disminuye.
Los siguientes síntomas, ansiedad, agitación, pánico ataques, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad se ha informado de acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía, manía pacientes adultos y pediátricos tratados con medicamentos que inhiben la recaptación de noradrenalina y / o serotonina para el trastorno depresivo mayor, así como para otras indicaciones, tanto psiquiátricas como no psiquiátricas. Aunque es un vínculo causal entre la aparición de tales síntomas y el empeoramiento de la depresión y / o la aparición de impulsos suicidas no se ha establecido, sí preocupación de que tales síntomas puedan representar precursores de la suicidio emergente.
Se debe considerar cambiar lo terapéutico régimen, incluida la posible interrupción de la medicación, en pacientes que puedan experimenta un empeoramiento de los síntomas depresivos, o que experimenta síntomas emergentes suicidio o síntomas que pueden ser precursores del empeoramiento de la depresión o la suicidio especialmente si estos síntomas son graves o abruptos en el inicio, o no fueron parte de ellos Los síntomas de presentación del paciente.
Si se ha tomado la decisión de suspender el tratamiento debido al empeoramiento de los síntomas depresivos o la suicidio emergente, la medicación debe ser cónico, tan rápido como sea posible, pero con reconocimiento tan abrupto la interrupción puede producir síntomas de abstinencia.
Familias y cuidadores de pacientes tratados fármacos que inhiben la recaptación de noradrenalina y / o serotonina para mayor trastorno depresivo u otras indicaciones, tanto psiquiátricas como no psiquiátricas debe ser alertado sobre la necesidad de controlar a los pacientes para la aparición de agitación, irritabilidad, cambios inusuales en el comportamiento y los otros síntomas descrito anteriormente, así como la aparición de tendencias suicidas, y para informar tales síntomas inmediatamente para los proveedores de atención médica. Tal monitoreo debe incluir observación diaria por familias y cuidadores. Las recetas para Savella deberían estar escrito para la menor cantidad de tabletas consistentes con un buen paciente gestión, para reducir el riesgo de sobredosis.
Síndrome de serotonina
El desarrollo de una vida potencialmente mortal Se ha informado el síndrome de serotonina con IRSN e ISRS, incluido Savella solo pero particularmente con el uso concomitante de otros medicamentos serotoninérgicos (incluidos triptanos, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, litio, tramadol, triptófano, buspirona y St. Hierba de John) y con drogas que perjudican metabolismo de la serotonina (en particular, IMAO, ambos destinados a tratar trastornos psiquiátricos y también otros, como el linezolid y el intravenoso azul de metileno).
Los síntomas del síndrome de serotonina pueden incluir el estado mental cambios (p. ej., agitación, alucinaciones, delirio y coma), autónomos inestabilidad (p. ej.taquicardia, presión arterial lábil, mareos, diaforesis enrojecimiento, hipertermia), síntomas neuromusculares (p. ej., temblor, rigidez mioclono, hiperreflexia, incoordinación), convulsiones y / o gastrointestinales síntomas (p. ej., náuseas, vómitos, diarrea). Se debe controlar a los pacientes La aparición del síndrome serotoninérgico.
El uso concomitante de Savella con IMAO destinados a tratar trastornos psiquiátricos está contraindicado. Savella tampoco debería serlo comenzó en un paciente que está siendo tratado con IMAO como linezolid o azul de metileno intravenoso. Todos los informes con azul de metileno que proporcionaron información sobre la vía de administración implicó la administración intravenosa en el rango de dosis de 1 mg / kg a 8 mg / kg. No hay informes involucrados en la administración de azul de metileno por otras vías (como tabletas orales o inyección de tejido local) o en dosis más bajas. Puede haber circunstancias en las que sea necesario iniciar tratamiento con un IMAO como linezolid o azul de metileno intravenoso en a paciente tomando Savella. Savella debe suspenderse antes de iniciar tratamiento con el MAOI .
Si el uso concomitante de Savella con otro serotoninérgico medicamentos que incluyen triptanos, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, litio tramadol, buspirona, triptófano y St. John's Wort está clínicamente justificado los pacientes deben ser conscientes de un posible aumento del riesgo de serotonina síndrome, particularmente durante el inicio del tratamiento y el aumento de la dosis.
Tratamiento con Savella y cualquier serotoninérgico concomitante los agentes deben suspenderse inmediatamente si ocurren los eventos anteriores, y Se debe iniciar un tratamiento sintomático de apoyo.
Presión arterial elevada
Una sangre ambulatoria doble ciego controlada con placebo Se realizó un estudio de monitoreo de presión (ABPM) para evaluar los efectos de milnacipran (hasta 200 mg / día) sobre la presión arterial en 321 pacientes con fibromialgia. Entre los pacientes con fibromialgia que eran normotensos al inicio del estudio, un análisis de Los hallazgos de la presión arterial demostraron una proporción sustancialmente mayor de Los pacientes salteados tenían una medición hipertensiva de la presión arterial en el Semana 4, visita de estado estacionario BID de 50 mg (17.7% [n = 21/119]) y la Semana 7, 100 mg Visita de estado estacionario de BID (14.3% [n = 15/105]) en comparación con la tratada con placebo pacientes (3.7% [n = 2/54] y 0% [0/49] en las visitas de la semana 4 y la semana 7, respectivamente). La hipertensión se definió como la presión arterial sistólica media (SBP) ≥ 140 mmHg y cambio desde el inicio en SBP medio ≥ 10 mmHg o media presión arterial diastólica (PAD) ≥ 90 mmHg y cambio desde el inicio en la media DBP ≥ 5 mmHg para el período de 12 horas después de la medición del fármaco del estudio AM en ese momento visita. Además, 1.9% (4/210) de Savellatreated y 0.9% (1/111) de placebo los pacientes interrumpieron el tratamiento por aumentos en la presión arterial.
El mayor riesgo de mediciones de presión arterial en el El rango hipertensivo en pacientes tratados con Savella es respaldado por considerable aumentos en las mediciones medias de SBP y DBP observadas en el estudio ABPM. La tabla 2 muestra que, después del tratamiento con Savella 50 mg BID durante tres semanas en pacientes que eran normotensos al inicio del estudio, el aumento medio desde el inicio fue de 5 mmHg en presión arterial sistólica (SBP) y presión arterial diastólica (DBP). Después tratamiento adicional con Savella 100 mg BID durante dos semanas, el aumento medio de la línea de base en SBP y DBP fue de 6 mmHg. Elevaciones similares ocurrieron en Pacientes tratados con Savella que eran hipertensos al inicio del estudio.
Tabla 2: Cambio medio (error estándar) desde la línea de base en
Presión arterial sistólica y diastólica media de 24 horas (mmHg) de Milnacipran o
Placebo después de 4 semanas de tratamiento (50 mg BID) y 2 semanas posteriores
Tratamiento (100 mg BID)
Normotenso | Hipertensivo | |||||
n | Sistólico | Diastólico | n | Sistólico | Diastólico | |
Placebo | 39 | 0 (2) | -1 (1) | 50 | 0 (2) | 0 (2) |
50 mg BID * | 92 | 5 (1) | 5 (1) | 84 | 5 (2) | 4 (1) |
Placebo | 37 | 0 (2) | -1 (1) | 47 | -1 (2) | 0 (1) |
100 mg BID ^ | 82 | 6 (1) | 6 (1) | 80 | 5 (2) | 4 (1) |
* Mediciones de presión arterial realizadas después de 3 semanas de
milnacipran 50mg BID ^ Mediciones de presión arterial realizadas después de 2 semanas de milnacipran 100mg BID |
Patrones similares de presión arterial emergente del tratamiento se observaron elevaciones en la Fase 3 y estudios de farmacología clínica como manifestado por un mayor riesgo de hipertensión de nueva aparición o sustancial aumenta al final del estudio las mediciones de presión arterial en pacientes con hipertensión al inicio del estudio (Tabla 3).
Tabla 3: Cambios en la presión arterial en la Fase 3 aleatorizada
ensayos controlados
Milnacipran 50 mg BID | Milnacipran 100 mg BID | Placebo | |
Pacientes con FM normotensos al inicio del estudio que se volvieron hipertensos (definidos como SBP ≥ 140 mmHg o DBP ≥ 90 mmHg en tres visitas consecutivas posteriores a la línea de base) | 20% | 17% | 7% |
Pacientes con FM con aumentos sostenidos en SBP (aumento de ≥ 15 mmHg en tres visitas consecutivas posteriores a la línea de base) | 9% | 6% | 2% |
Pacientes con FM con aumentos sostenidos en DBP (aumento de ≥ 10 mmHg en tres visitas consecutivas posteriores a la línea de base) | 13% | 10% | 4% |
Pacientes con FM hipertensos al inicio del estudio que tuvieron aumentos en SBP ≥ 15 mmHg al final del estudio | 10% | 7% | 4% |
Pacientes con FM hipertensos al inicio del estudio que tuvieron aumentos en DBP ≥ 10 mmHg al final del estudio | 8% | 6% | 3% |
Los aumentos sostenidos en la presión arterial pueden tener efectos adversos consecuencias. Casos de presión arterial elevada que requieren tratamiento inmediato han sido reportados.
Uso concomitante de Savella con medicamentos que aumentan la sangre la presión y la frecuencia cardíaca no se han evaluado y tales combinaciones deberían serlo usado con precaución.
Efectos de Savella sobre la presión arterial en pacientes con La hipertensión significativa o la enfermedad cardíaca no han sido sistemáticamente evaluado. Savella debe usarse con precaución en estos pacientes.
Mida la presión arterial antes de iniciar el tratamiento y controle periódicamente la presión arterial durante todo el tratamiento con Savella. Tratar hipertensión preexistente y otras enfermedades cardiovasculares antes de comenzar terapia con Savella. Para pacientes que experimentan un aumento sostenido de la sangre presión mientras recibe Savella, reduzca la dosis o suspenda tratamiento con Savella si está clínicamente justificado.
Frecuencia cardíaca elevada
Un estudio ABPM doble ciego controlado con placebo fue realizado para evaluar los efectos de milnacipran (hasta 200 mg / día) en la sangre presión en 321 pacientes con fibromialgia. También se recopiló información sobre la frecuencia cardíaca. Después del tratamiento con Savella 50 mg BID durante tres semanas en pacientes que eran normotensos al inicio del estudio, el El aumento medio en la frecuencia cardíaca media de 24 horas desde el inicio fue de 13 latidos por minuto. Después de un tratamiento adicional con Savella 100 mg BID durante dos semanas, el aumento medio desde el inicio en la frecuencia cardíaca fue de 13 latidos por minuto.
Se observaron tendencias similares en los ensayos clínicos donde El tratamiento con Savella se asoció con aumentos medios en la frecuencia cardíaca de aproximadamente de 7 a 8 latidos por minuto.
Aumentos en la frecuencia cardíaca ≥ 20 latidos por minuto ocurrió con mayor frecuencia en pacientes tratados con Savella en comparación con placebo (8% en los brazos de tratamiento con Savella 50 mg BID y 100 mg BID versus 0.3% en el brazo placebo).
Savella no ha sido evaluado sistemáticamente en pacientes con un trastorno del ritmo cardíaco.
Mida la frecuencia cardíaca antes de iniciar el tratamiento y controle periódicamente la frecuencia cardíaca durante todo el tratamiento con Savella. Tratar taquiarritmias preexistentes y otras enfermedades cardíacas antes de comenzar la terapia con Savella. Para pacientes que experimentan un aumento sostenido en la frecuencia cardíaca mientras recibe Savella, reduzca la dosis o suspenda el tratamiento con Savella si está clínicamente justificado.
Convulsiones
Savella no ha sido evaluado sistemáticamente en pacientes con un trastorno convulsivo. En ensayos clínicos que evalúan Savella en pacientes con fibromialgia, convulsiones / convulsiones no se han informado. Sin embargo, las convulsiones se ha informado con poca frecuencia en pacientes tratados con Savella para trastornos aparte de la fibromialgia. Savella debe recetarse con atención en pacientes con antecedentes de un trastorno convulsivo.
Hepatotoxicidad
En los ensayos de fibromialgia controlados con placebo, aumenta en el número de pacientes tratados con Savella con elevaciones leves de ALT o Se observó AST (1-3 veces el límite superior de la normalidad, ULN). Aumentos en ALT se observaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Savella 100 mg / día (6%) y Savella 200 mg / día (7%), en comparación con los pacientes tratados con placebo (3%). Un paciente que recibió Savella 100 mg / día (0.2%) tuvo un aumento en ALT mayor de 5 veces el límite superior de la normalidad pero no excedió 10 veces el límite superior de la normalidad. Los aumentos en AST se observaron con mayor frecuencia en el pacientes tratados con Savella 100 mg / día (3%) y Savella 200 mg / día (5%) en comparación con los pacientes tratados con placebo (2%).
Los aumentos de bilirrubina observados en la fibromialgia Los ensayos clínicos no fueron clínicamente significativos.
Ningún caso cumplió con los criterios de ALT elevado> 3x ULN y asociado con un aumento en la bilirrubina ≥ 2x ULN .
Ha habido casos de aumento de enzimas hepáticas y informes de lesión hepática grave, incluida hepatitis fulminante con milnacipran de la experiencia extranjera de postmarketing. En los casos de lesión hepática grave hubo condiciones clínicas subyacentes significativas y / o el uso de múltiples medicamentos concomitantes. Debido a la falta de informes, es imposible para proporcionar una estimación precisa de la verdadera incidencia de estas reacciones.
Savella debe suspenderse en pacientes que se desarrollan ictericia u otra evidencia de disfunción hepática. El tratamiento con Savella debería no se reanudará a menos que se pueda establecer otra causa.
Savella normalmente no debe prescribirse a pacientes con consumo sustancial de alcohol o evidencia de enfermedad hepática crónica.
Interrupción del tratamiento con Savella
Se han observado síntomas de abstinencia en ensayos clínicos después de la interrupción de milnacipran, como con otros SNRI y SSRI.
Durante la comercialización de milnacipran, y otros SNRI y ISRS, ha habido informes espontáneos de eventos adversos indicativos de retirada y dependencia física que se produce al suspenderlos drogas, particularmente cuando la interrupción es abrupta. Los eventos adversos incluyen lo siguiente: estado de ánimo disfórico, irritabilidad, agitación, mareos, sensorial perturbaciones (p. ej., parestesias como sensaciones de descarga eléctrica), ansiedad, confusión, dolor de cabeza, letargo, labilidad emocional, insomnio, hipomanía, tinnitus y convulsiones. Aunque estos eventos son generalmente autolimitados, algunos se ha informado que es grave.
Los pacientes deben ser monitoreados para detectar estos síntomas cuando suspender el tratamiento con Savella. Savella debe ser cónica y no interrumpido abruptamente después de un uso prolongado. Si se presentan síntomas intolerables después de una disminución en la dosis o al suspender el tratamiento, entonces se puede considerar reanudar la dosis previamente prescrita. Posteriormente, el el médico puede continuar disminuyendo la dosis pero a un ritmo más gradual.
Hipotremia
La hiponatremia puede ocurrir como resultado del tratamiento con ISRS y IRSN, incluida Savella. En muchos casos, esta hiponatremia parece ser el resultado del síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH). Se han notificado casos con sodio sérico inferior a 110 mmol / L. Ancianos los pacientes pueden tener un mayor riesgo de desarrollar hiponatremia con IRSN, ISRS, etc o Savella. Además, pacientes que toman diuréticos o que son de otra manera el volumen agotado puede estar en mayor riesgo. La interrupción de Savella debe considerarse en pacientes con síntomas hiponatremia.
Los signos y síntomas de hiponatremia incluyen dolor de cabeza dificultad para concentrarse, deterioro de la memoria, confusión, debilidad y inestabilidad, que puede conducir a caídas. Signos y síntomas asociados con más Los casos severos y / o agudos han incluido alucinación, síncope, convulsiones, coma paro respiratorio y muerte.
Sangrado anormal
Los ISRS y los IRSN, incluido Savella, pueden aumentar el riesgo de eventos hemorrágicos. Uso concomitante de aspirina, antiinflamatorio no esteroideo los medicamentos (AINE), la warfarina y otros anticoagulantes pueden aumentar este riesgo. Caso informes y estudios epidemiológicos (control de casos y diseño de cohortes) tienen demostró una asociación entre el uso de drogas que interfieren con la serotonina recaptación y aparición de hemorragia gastrointestinal. Eventos de sangrado relacionado con los ISRS y los IRSN han variado desde equimosis, hematomas, etc epistaxis y petequias a hemorragias potencialmente mortales.
Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de sangrado asociado con el uso concomitante de Savella y AINE, aspirina u otros drogas que afectan la coagulación.
Activación de Mania
No se informó activación de manía o hipomanía en el ensayos clínicos que evalúan los efectos de Savella en pacientes con fibromialgia. Sin embargo, esos ensayos clínicos excluyeron a los pacientes con depresión mayor actual episodio. Se ha informado la activación de manía e hipomanía en pacientes con trastornos del estado de ánimo que fueron tratados con otros medicamentos similares para depresivos mayores trastorno. Al igual que con estos otros agentes, Savella debe usarse con precaución pacientes con antecedentes de manía.
Pacientes con antecedentes de disuria
Debido a su efecto noradrenérgico, los SNRI incluyen Savella, puede afectar la resistencia uretral y la micción. En el controlado Ensayos de fibromialgia, la disuria ocurrió con mayor frecuencia en pacientes tratados con Savella (1%) que en pacientes tratados con placebo (0.5%). Se recomienda precaución en uso de Savella en pacientes con antecedentes de disuria, especialmente en pacientes varones con hipertrofia prostática, prostatitis y otros obstructivos del tracto urinario inferior trastornos. Los pacientes masculinos son más propensos a los efectos adversos genitourinarios, tales como disuria o retención urinaria, y puede experimentar dolor testicular o trastornos de la eyaculación.
Glaucoma de cierre de ángulo
La dilatación pupilar que ocurre después del uso de SNRI medicamentos que incluyen Savella pueden desencadenar un ataque de cierre angular en un paciente con ángulos anatómicamente estrechos que no tienen una iridectomía patente.
Uso concomitante con alcohol
En ensayos clínicos, más pacientes tratados con Savella desarrolló transaminasas elevadas que los pacientes tratados con placebo. Porque es posible que milnacipran pueda agravarse enfermedad hepática preexistente, Savella no debe recetarse a pacientes con consumo sustancial de alcohol o evidencia de enfermedad hepática crónica.
Información de asesoramiento del paciente
Ver Guía de medicación
Información para pacientes
Los prescriptores u otros profesionales de la salud deben informar pacientes, sus familias y sus cuidadores sobre los beneficios y riesgos asociado con el tratamiento con Savella y debe aconsejarlos en su uso apropiado. Un paciente Guía de medicación está disponible para Savella. Los El médico o el profesional de la salud deben instruir a los pacientes, sus familias y sus cuidadores leerán la Guía de medicamentos y deberían ayudarlos entendiendo sus contenidos. Los pacientes deben tener la oportunidad de discutir El contenido de la Guía de medicación y para obtener respuestas a cualquier pregunta pueden tener. El texto completo de la Guía de medicación está reimpreso en el fin de este documento.
Se debe informar a los pacientes sobre los siguientes problemas y pidió alertar a su médico si esto ocurre mientras toma Savella :
Empeoramiento clínico y riesgo de suicidio
Los pacientes y sus familias y cuidadores deben serlo aconsejó que Savella es una recaptación selectiva de noradrenalina y serotonina inhibidor y, por lo tanto, pertenece a la misma clase de medicamentos que los antidepresivos. Se debe informar a los pacientes, sus familias y sus cuidadores que los pacientes con depresión puede estar en mayor riesgo de empeoramiento clínico y / o suicida ideación si dejan de tomar medicamentos antidepresivos, cambian la dosis o comenzar un nuevo medicamento.
Los pacientes, sus familias y sus cuidadores deben estarlo alentado a estar alerta ante la aparición de ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía u otros cambios inusuales en el comportamiento, empeoramiento de depresión e ideación suicida, especialmente temprano durante el tratamiento con Savella u otros medicamentos que inhiben la recaptación de noradrenalina y / o serotonina, y cuando la dosis se ajusta hacia arriba o hacia abajo. Familias y cuidadores de Se debe aconsejar a los pacientes que observen la aparición de tales síntomas en a día a día, ya que los cambios pueden ser abruptos. Tales síntomas deben ser reportados al médico o profesional de la salud del paciente, especialmente si lo son grave, abrupto en el inicio o no formaba parte de los síntomas de presentación del paciente.
Síndrome de serotonina
Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de serotonina síndrome con uso concomitante de Savella con otros medicamentos serotoninérgicos incluyendo triptanos, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, litio, tramadol triptófano, buspirona y St. Hierba de John, y con drogas que perjudican metabolismo de la serotonina (en particular, IMAO, ambos destinados a tratar trastornos psiquiátricos y también otros, como el linezolid).
Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas asociado con el síndrome de serotonina que puede incluir cambios en el estado mental (p. ej., agitación, alucinaciones, delirio y coma), inestabilidad autónoma (p. ej.taquicardia, presión arterial lábil, mareos, diaforesis, enrojecimiento hipertermia), cambios neuromusculares (p. ej., temblor, rigidez, mioclono, hiperreflexia incoordinación), convulsiones y / o síntomas gastrointestinales (p. ej.náuseas vómitos, diarrea). Se debe advertir a los pacientes que busquen atención médica inmediatamente si experimentan estos síntomas.
Presión arterial elevada y frecuencia cardíaca
Se debe informar a los pacientes que Savella puede aumentar su presión arterial y frecuencia cardíaca y que deberían tener su sangre presión y frecuencia cardíaca monitoreadas a intervalos regulares cuando se recibe tratamiento con Savella.
Sangrado anormal
Se debe advertir a los pacientes sobre el uso concomitante de Savella y AINE, aspirina u otros medicamentos que afectan la coagulación, desde el uso combinado de agentes que interfieren con la recaptación de serotonina y estos agentes se ha asociado con un mayor riesgo de hemorragia anormal.
Glaucoma de cierre de ángulo
Se debe informar a los pacientes que tomar Savella puede causar dilatación pupilar leve, que en individuos susceptibles, puede conducir a un episodio de glaucoma de cierre angular. El glaucoma preexistente es casi siempre glaucoma de ángulo abierto porque el glaucoma de cierre angular, cuando se diagnostica, puede ser tratado definitivamente con iridectomía. El glaucoma de ángulo abierto no es un factor de riesgo para el glaucoma de cierre angular. Los pacientes pueden desear ser examinados para determinar si son susceptibles al cierre del ángulo y tienen un profiláctico procedimiento (p. ej., iridectomía), si son susceptibles.
Capacidad para conducir y usar maquinaria
Savella podría disminuir las capacidades mentales y físicas necesario para realizar ciertas tareas, como la maquinaria de operación, incluido el motor vehículos. Se debe advertir a los pacientes sobre cómo operar maquinaria o conducir vehículos automotores hasta que estén razonablemente seguros de que el tratamiento con Savella sí no afecta su capacidad de participar en tales actividades.
Alcohol
Los pacientes deben hablar con su proveedor de atención médica su consumo de alcohol antes de iniciar el tratamiento con Savella.
Discontinuación
Se debe informar a los pacientes que los síntomas de abstinencia pueden ocurrir al suspender el tratamiento con Savella, particularmente cuando la interrupción es abrupta.
Perder una dosis
Se debe informar a los pacientes que si omiten una dosis, ellos debe omitir la dosis omitida y tomar la siguiente dosis a la hora habitual.
Embarazo
Se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen a su médico si quedan embarazadas o tienen la intención de quedar embarazadas durante la terapia con Savella.
Se debe alentar a los pacientes a inscribirse en Savella Registro de embarazo si quedan embarazadas, preferiblemente antes de cualquier prenatal La prueba está hecha. Este registro está recopilando información sobre la seguridad de milnacipran durante el embarazo. Para inscribirse, los pacientes o sus proveedores de atención médica puede llamar al número gratuito 1-877-643-3010, descargar formularios de datos de nuestro sitio web www.savellapregnancyregistry.com, o envíe un correo electrónico al registro para obtener más información en [correo electrónico protegido]
Enfermería
Aconseje a los pacientes que notifiquen a su médico si lo están amamantando.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
Administración dietética de milnacipran a ratas a dosis de 50 mg / kg / día (2 veces el MRHD en mg / m²) durante 2 años causó a aumento estadísticamente significativo en la incidencia de adenomas de células C tiroideas y adenomas y carcinomas combinados en hombres. Un estudio de carcinogenicidad fue realizado en ratones Tg.rasH2 durante 6 meses a dosis de sonda oral de hasta 125 mg / kg / día.
Milnacipran no indujo tumores en ratones Tg.rasH2 en ninguno dosis probada.
Mutagénesis
Milnacipran no fue mutagénico en el in vitro bacteriano ensayo de mutación inversa (prueba de Ames) o en el linfoma L5178Y TK +/- ratón ensayo de mutación hacia adelante. Milnacipran tampoco fue clastogénico en un in vitro prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos o en el in vivo ratón ensayo de micronúcleos.
Deterioro de la fertilidad
Aunque la administración de milnacipran a hombres y mujeres las ratas no tuvieron un efecto estadísticamente significativo sobre el apareamiento o la fertilidad a dosis altas a 80 mg / kg / día (4 veces el MRHD en mg / m²), había una aparente disminución relacionada con la dosis en el índice de fertilidad a dosis clínicamente relevantes basadas en la superficie del cuerpo.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría C
Resumen de riesgos
No hay estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas. Neonatos expuestos a inhibidores de la recaptación dual de serotonina y noradrenalina (como Savella) o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina Al final del tercer trimestre se han desarrollado complicaciones que pueden surgir inmediatamente después de la entrega. Se han realizado estudios de reproducción en ratas conejos y ratones. Se demostró que Milnacipran aumenta el embrión fetal y perinatal letalidad en ratas y la incidencia de una variación esquelética menor en conejos en dosis por debajo de (rata) o aproximadamente igual a (conejo) el máximo recomendado dosis humana (MRHD) de 200 mg / día en mg / m². No se observaron efectos en ratones cuando se trata con milnacipran durante el período de organogénesis a dosis de hasta 3 veces el MHRD en mg / m². Porque los estudios de reproducción animal no lo son siempre predictivo de la respuesta humana, Savella debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Registro de embarazo
Se recomienda a los médicos que recomienden que esté embarazada pacientes que toman Savella se inscriben en el Registro de embarazo de Savella. La inscripción es voluntario y puede ser iniciado por pacientes embarazadas o su atención médica proveedores contactando al registro al 1-877-643-3010 o por correo electrónico a [correo electrónico protegido] Los formularios de datos también se pueden descargar del sitio web de registro en www.savellapregnancyregistry.com.
Consideración clínica
Neonates exp
EFECTOS ADVERSOS
Experiencia en ensayos clínicos
Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro droga y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Exposición al paciente
Savella fue evaluado en tres doble ciego ensayos controlados con placebo en 2209 pacientes con fibromialgia (1557 pacientes tratado con Savella y 652 pacientes tratados con placebo) para un tratamiento período de hasta 29 semanas.
Las frecuencias declaradas de reacciones adversas representan el proporción de individuos que experimentaron, al menos una vez, un tratamiento emergente reacción adversa del tipo enumerado. Una reacción se consideró tratamiento emergente si ocurrió por primera vez o empeoró al recibir terapia después de la evaluación de referencia.
Reacciones adversas que conducen a la interrupción
En ensayos controlados con placebo en pacientes con fibromialgia, 23% de los pacientes tratados con Savella
100 mg / día, 26% de los pacientes tratados con Savella 200 mg / día descontinuado prematuramente debido a reacciones adversas, en comparación con el 12% de pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas que llevaron a la retirada ≥ 1% de pacientes en el grupo de tratamiento de Savella y con incidencia tasa mayor que la del grupo de tratamiento con placebo fueron náuseas (milnacipran 6%, placebo 1%), palpitaciones (milnacipran 3%, placebo 1%), dolor de cabeza (milnacipran 2%, placebo 0%), estreñimiento (milnacipran 1%, placebo 0%), corazón tasa aumentada (milnacipran 1%, placebo 0%), hiperhidrosis (milnacipran 1%, placebo 0%), vómitos (milnacipran 1%, placebo 0%) y mareos (milnacipran 1% y placebo 0.5%). La interrupción debido a reacciones adversas fue generalmente más común entre los pacientes tratados con Savella 200 mg / día en comparación con Savella 100 mg / día.
Reacciones adversas más comunes en placebo controladas Ensayos
En los ensayos con pacientes con fibromialgia controlados con placebo, La reacción adversa más frecuente en ensayos clínicos fue náuseas. Las reacciones adversas más comunes (incidencia ≥ 5% y dos veces placebo) en los pacientes tratados con Savella fueron estreñimiento, sofocos, hiperhidrosis vómitos, palpitaciones, aumento de la frecuencia cardíaca, boca seca e hipertensión.
Tabla 4 enumera todas las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 2% de los pacientes tratados con Savella a 100 o 200 mg / día y con una incidencia mayor que la del placebo.
Tabla 4: Incidencia de reacción adversa emergente del tratamiento
en ensayos controlados con placebo en pacientes con fibromialgia (eventos que ocurren en at
Menos del 2% de todos los pacientes tratados con Savella y que ocurren con mayor frecuencia en
Grupo de tratamiento de Savella que en el grupo de tratamiento de placebo)
Sistema de clasificación de órganos a término preferido | Savella 100 mg / día (n = 623)% |
Savella 200 mg / día (n = 934)% |
Todos Savella (n = 1557)% |
Placebo (n = 652)% |
Trastornos cardíacos | ||||
Palpitaciones | 8 | 7 | 7 | 2 |
Taquicardia | 3 | 2 | 2 | 1 |
Trastornos oculares | ||||
Visión borrosa | 1 | 2 | 2 | 1 |
Trastornos gastrointestinales | ||||
Náuseas | 35 | 39 | 37 | 20 |
Estreñimiento | 16 | 15 | 16 | 4 |
Vómitos | 6 | 7 | 7 | 2 |
Boca seca | 5 | 5 | 5 | 2 |
Dolor abdominal | 3 | 3 | 3 | 2 |
Trastornos generales | ||||
Dolor en el pecho | 3 | 2 | 2 | 2 |
Escalofríos | 1 | 2 | 2 | 0 |
Molestias en el pecho | 2 | 1 | 1 | 1 |
Infecciones | ||||
Infección del tracto respiratorio superior | 7 | 6 | 6 | 6 |
Investigaciones | ||||
La frecuencia cardíaca aumentó | 5 | 6 | 6 | 1 |
La presión arterial aumentó | 3 | 3 | 3 | 1 |
Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||||
Disminución del apetito | 1 | 2 | 2 | 0 |
Trastornos del sistema nervioso | ||||
Dolor de cabeza | 19 | 17 | 18 | 14 |
Mareo | 11 | 10 | 10 | 6 |
Migraña | 6 | 4 | 5 | 3 |
Parestesia | 2 | 3 | 2 | 2 |
Temblor | 2 | 2 | 2 | 1 |
Hipoestesia | 1 | 2 | 1 | 1 |
Tensión dolor de cabeza | 2 | 1 | 1 | 1 |
Trastornos psiquiátricos | ||||
Insomnio | 12 | 12 | 12 | 10 |
Ansiedad | 5 | 3 | 4 | 4 |
Trastornos respiratorios | ||||
Disnea | 2 | 2 | 2 | 1 |
Trastornos de la piel | ||||
Hiperhidrosis | 8 | 9 | 9 | 2 |
Sarpullido | 3 | 4 | 3 | 2 |
Prurito | 3 | 2 | 2 | 2 |
Trastornos vasculares | ||||
Sofocos | 11 | 12 | 12 | 2 |
Hipertensión | 7 | 4 | 5 | 2 |
Enrojecido | 2 | 3 | 3 | 1 |
Cambios de peso
En ensayos clínicos de fibromialgia controlados con placebo, Los pacientes tratados con Savella por hasta 3 meses experimentaron una pérdida de peso media de aproximadamente 0,8 kg tanto en Savella 100 mg / día como en Savella 200 mg / grupos de tratamiento diario, en comparación con una pérdida de peso media de aproximadamente 0.2 kg en pacientes tratados con placebo.
Reacciones adversas genitourinarias en hombres
En los estudios de fibromialgia controlados con placebo, el después de reacciones adversas emergentes del tratamiento relacionadas con la genitourinaria se observó sistema en al menos el 2% de los pacientes varones tratados con Savella, y ocurrió a una tasa mayor que en pacientes varones tratados con placebo: disuria trastorno de eyaculación, disfunción eréctil, falla de eyaculación, libido disminución, prostatitis, dolor escrotal, dolor testicular, hinchazón testicular la vacilación urinaria, la retención urinaria, el dolor uretral y el flujo de orina disminuyeron.
Otras reacciones adversas observadas durante ensayos clínicos de Savella en Fibromialgia
A continuación se incluye una lista de frecuentes (los que ocurren en uno o más ocasiones en al menos 1/100 pacientes) reacciones adversas emergentes del tratamiento reportado de 1824 pacientes con fibromialgia tratados con Savella por períodos de hasta 68 semanas. La lista no incluye los eventos que ya figuran en la Tabla 4 aquellos eventos para los cuales una causa de drogas fue remota, esos eventos que fueron así general como poco informativo, y esos eventos informaron solo una vez que lo hicieron no tener una probabilidad sustancial de ser extremadamente mortal.
Las reacciones adversas se clasifican por sistema corporal y listado en orden de frecuencia decreciente. Reacciones adversas de los principales clínicos la importancia se describe en el ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES sección.
Trastornos gastrointestinales - diarrea, dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, flatulencia, distensión abdominal
Trastornos generales - fatiga, periférico edema, irritabilidad, pirexia
Infecciones - infección del tracto urinario, cistitis
Lesiones, envenenamiento y complicaciones de procedimiento - contusión, caída
Investigaciones - peso disminuido o aumentado
Trastornos del metabolismo y de la nutrición hipercolesterolemia
Trastornos del sistema nervioso - somnolencia disgeusia
Trastornos psiquiátricos - depresión, estrés
Trastornos de la piel - sudores nocturnos
Experiencia de postmarketing
Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido identificado a partir de informes espontáneos de Savella recibidos en todo el mundo. Estas Se han elegido reacciones adversas para su inclusión debido a una combinación de seriedad, frecuencia de los informes o posible conexión causal con Savella. Sin embargo, debido a que estas reacciones adversas se informaron voluntariamente de a población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas. Estos eventos incluir:
Trastornos de la sangre y del sistema linfático - leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
Trastornos cardíacos - supraventricular taquicardia
Trastornos oculares - trastorno de alojamiento
Trastornos endocrinos - hiperprolactinemia
Trastornos hepatobiliares - hepatitis
Trastornos del metabolismo y de la nutrición anorexia, hiponatremia
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo - rabdomiólisis
Trastornos del sistema nervioso - convulsiones (incluyendo gran mal), pérdida de conciencia, parkinsonismo
Trastornos psiquiátricos - agresión, ira, delirio, alucinaciones, ideación homicida
Trastornos renales y urinarios - insuficiencia renal aguda
Sistema reproductivo y trastornos mamarios - galactorrea
Trastornos de la piel - eritema multiforme Síndrome de Stevens Johnson
Trastornos vasculares - crisis hipertensiva
INTERACCIONES DE DROGAS
Milnacipran sufre un metabolismo mínimo relacionado con CYP450 con la mayoría de la dosis excretada sin cambios en la orina (55%), y tiene un bajo unión a proteínas plasmáticas (13%). In vitro y in vivo los estudios lo demostraron Es poco probable que Savella esté involucrado en una farmacocinética clínicamente significativa interacciones farmacológicas.
Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
.
Drogas serotoninérgicas
.
Triptanos
Ha habido informes poco frecuentes de serotonina después de la comercialización síndrome con uso de un ISRS y un triptano. Si tratamiento concomitante de Savella con un triptano está clínicamente justificado, la observación cuidadosa del paciente es aconsejado, particularmente durante el inicio del tratamiento y el aumento de la dosis.
Catecolaminas
Savella inhibe la recaptación de noradrenalina. Por lo tanto, puede ser el uso concomitante de Savella con epinefrina y norepinefrina asociado con hipertensión paroxística y posible arritmia.
Drogas activas del SNC
Dados los principales efectos del SNC de Savella, la precaución debe ser se usará cuando se tome en combinación con otros medicamentos de acción central incluidos aquellos con un mecanismo de acción similar.
Clomipramina: En un estudio de interacción farmacológica, an Se observó un aumento en la euforia y la hipotensión postural en pacientes que cambió de clomipramina a Savella.
Interacciones clínicamente importantes con Select Agentes cardiovasculares
Digoxina: Uso de Savella concomitantemente con digoxina puede estar asociado con la potenciación de efectos hemodinámicos adversos. Postural Se han informado hipotensión y taquicardia en terapia combinada con digoxina administrada por vía intravenosa (1 mg). Administración conjunta de Savella y se debe evitar la digoxina intravenosa.
Clonidina: Porque Savella inhibe la noradrenalina recaptación, la administración conjunta con clonidina puede inhibir la clonidina efecto antihipertensivo.
Abuso de drogas y dependencia
Sustancia controlada
Milnacipran no es una sustancia controlada.
Abuso
Milnacipran no produjo signos de comportamiento indicativos de potencial de abuso en estudios en animales o humanos.
Dependencia
Milnacipran produce dependencia física, como lo demuestra La aparición de síntomas de abstinencia después de la interrupción del fármaco, similar a otros SNRI y ISRS. Estos síntomas de abstinencia pueden ser graves. Así, Savella debe ser cónico y no interrumpido abruptamente después de un uso prolongado.
Embarazo Categoría C
Resumen de riesgos
No hay estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas. Neonatos expuestos a inhibidores de la recaptación dual de serotonina y noradrenalina (como Savella) o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina Al final del tercer trimestre se han desarrollado complicaciones que pueden surgir inmediatamente después de la entrega. Se han realizado estudios de reproducción en ratas conejos y ratones. Se demostró que Milnacipran aumenta el embrión fetal y perinatal letalidad en ratas y la incidencia de una variación esquelética menor en conejos en dosis por debajo de (rata) o aproximadamente igual a (conejo) el máximo recomendado dosis humana (MRHD) de 200 mg / día en mg / m². No se observaron efectos en ratones cuando se trata con milnacipran durante el período de organogénesis a dosis de hasta 3 veces el MHRD en mg / m². Porque los estudios de reproducción animal no lo son siempre predictivo de la respuesta humana, Savella debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Registro de embarazo
Se recomienda a los médicos que recomienden que esté embarazada pacientes que toman Savella se inscriben en el Registro de embarazo de Savella. La inscripción es voluntario y puede ser iniciado por pacientes embarazadas o su atención médica proveedores contactando al registro al 1-877-643-3010 o por correo electrónico a [correo electrónico protegido] Los formularios de datos también se pueden descargar del sitio web de registro en www.savellapregnancyregistry.com.
Consideración clínica
Neonatos expuestos a inhibidores de la recaptación dual de serotonina e noradrenalina, o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina al final del mismo El tercer trimestre ha desarrollado complicaciones que pueden surgir inmediatamente después parto y requiere hospitalización prolongada, apoyo respiratorio y tubo alimentación. Tales complicaciones pueden surgir inmediatamente después del parto. Monitor neonatos para hallazgos clínicos reportados como dificultad respiratoria, cianosis, apnea, convulsiones, inestabilidad de la temperatura, dificultad para comer, vómitos hipoglucemia, hipotonía, hipertonía, hiperreflexia, temblor, nerviosismo irritabilidad y llanto constante. Estas características son consistentes con a efecto tóxico directo de estas clases de drogas o, posiblemente, una droga síndrome de interrupción. Cabe señalar que, en algunos casos, la clínica La imagen es consistente con el síndrome de serotonina.
Datos animales
Se realizaron estudios en ratas, conejos y ratones con dosificación de milnacipran durante el período de organogénesis. En ratas, milnacipran se demostró que aumenta la letalidad fetal del embrión a dosis de 5 mg / kg / día (0.25 multiplicado por el MRHD en mg / m²). En conejos, aumenta la incidencia dependiente de la dosis de la variación esquelética de una costilla extra se observó en varios cachorros de múltiples camadas en ausencia de toxicidad materna a 15 mg / kg / día (1.5 multiplicado por el MRHD en mg / m²). La importancia clínica de este hallazgo es desconocido. En ratones, no se observaron efectos embriotóxicos o teratogénicos a dosis altas a 125 mg / kg / día (3 veces el MHRD en mg / m²).
Con exposición perinatal y postnatal al milnaciprano oral ratas, se observaron disminuciones en la viabilidad y el peso corporal en el día posparto 4 a una dosis de 5 mg / kg / día (aproximadamente 0.25 veces el MRHD en mg / m²). La dosis sin efecto para la toxicidad materna y de la descendencia fue de 2.5 mg / kg / día (aproximadamente 0.1 veces el MRHD en mg / m²).
Experiencia en ensayos clínicos
Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro droga y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Exposición al paciente
Savella fue evaluado en tres doble ciego ensayos controlados con placebo en 2209 pacientes con fibromialgia (1557 pacientes tratado con Savella y 652 pacientes tratados con placebo) para un tratamiento período de hasta 29 semanas.
Las frecuencias declaradas de reacciones adversas representan el proporción de individuos que experimentaron, al menos una vez, un tratamiento emergente reacción adversa del tipo enumerado. Una reacción se consideró tratamiento emergente si ocurrió por primera vez o empeoró al recibir terapia después de la evaluación de referencia.
Reacciones adversas que conducen a la interrupción
En ensayos controlados con placebo en pacientes con fibromialgia, 23% de los pacientes tratados con Savella
100 mg / día, 26% de los pacientes tratados con Savella 200 mg / día descontinuado prematuramente debido a reacciones adversas, en comparación con el 12% de pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas que llevaron a la retirada ≥ 1% de pacientes en el grupo de tratamiento de Savella y con incidencia tasa mayor que la del grupo de tratamiento con placebo fueron náuseas (milnacipran 6%, placebo 1%), palpitaciones (milnacipran 3%, placebo 1%), dolor de cabeza (milnacipran 2%, placebo 0%), estreñimiento (milnacipran 1%, placebo 0%), corazón tasa aumentada (milnacipran 1%, placebo 0%), hiperhidrosis (milnacipran 1%, placebo 0%), vómitos (milnacipran 1%, placebo 0%) y mareos (milnacipran 1% y placebo 0.5%). La interrupción debido a reacciones adversas fue generalmente más común entre los pacientes tratados con Savella 200 mg / día en comparación con Savella 100 mg / día.
Reacciones adversas más comunes en placebo controladas Ensayos
En los ensayos con pacientes con fibromialgia controlados con placebo, La reacción adversa más frecuente en ensayos clínicos fue náuseas. Las reacciones adversas más comunes (incidencia ≥ 5% y dos veces placebo) en los pacientes tratados con Savella fueron estreñimiento, sofocos, hiperhidrosis vómitos, palpitaciones, aumento de la frecuencia cardíaca, boca seca e hipertensión.
Tabla 4 enumera todas las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 2% de los pacientes tratados con Savella a 100 o 200 mg / día y con una incidencia mayor que la del placebo.
Tabla 4: Incidencia de reacción adversa emergente del tratamiento
en ensayos controlados con placebo en pacientes con fibromialgia (eventos que ocurren en at
Menos del 2% de todos los pacientes tratados con Savella y que ocurren con mayor frecuencia en
Grupo de tratamiento de Savella que en el grupo de tratamiento de placebo)
Sistema de clasificación de órganos a término preferido | Savella 100 mg / día (n = 623)% |
Savella 200 mg / día (n = 934)% |
Todos Savella (n = 1557)% |
Placebo (n = 652)% |
Trastornos cardíacos | ||||
Palpitaciones | 8 | 7 | 7 | 2 |
Taquicardia | 3 | 2 | 2 | 1 |
Trastornos oculares | ||||
Visión borrosa | 1 | 2 | 2 | 1 |
Trastornos gastrointestinales | ||||
Náuseas | 35 | 39 | 37 | 20 |
Estreñimiento | 16 | 15 | 16 | 4 |
Vómitos | 6 | 7 | 7 | 2 |
Boca seca | 5 | 5 | 5 | 2 |
Dolor abdominal | 3 | 3 | 3 | 2 |
Trastornos generales | ||||
Dolor en el pecho | 3 | 2 | 2 | 2 |
Escalofríos | 1 | 2 | 2 | 0 |
Molestias en el pecho | 2 | 1 | 1 | 1 |
Infecciones | ||||
Infección del tracto respiratorio superior | 7 | 6 | 6 | 6 |
Investigaciones | ||||
La frecuencia cardíaca aumentó | 5 | 6 | 6 | 1 |
La presión arterial aumentó | 3 | 3 | 3 | 1 |
Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||||
Disminución del apetito | 1 | 2 | 2 | 0 |
Trastornos del sistema nervioso | ||||
Dolor de cabeza | 19 | 17 | 18 | 14 |
Mareo | 11 | 10 | 10 | 6 |
Migraña | 6 | 4 | 5 | 3 |
Parestesia | 2 | 3 | 2 | 2 |
Temblor | 2 | 2 | 2 | 1 |
Hipoestesia | 1 | 2 | 1 | 1 |
Tensión dolor de cabeza | 2 | 1 | 1 | 1 |
Trastornos psiquiátricos | ||||
Insomnio | 12 | 12 | 12 | 10 |
Ansiedad | 5 | 3 | 4 | 4 |
Trastornos respiratorios | ||||
Disnea | 2 | 2 | 2 | 1 |
Trastornos de la piel | ||||
Hiperhidrosis | 8 | 9 | 9 | 2 |
Sarpullido | 3 | 4 | 3 | 2 |
Prurito | 3 | 2 | 2 | 2 |
Trastornos vasculares | ||||
Sofocos | 11 | 12 | 12 | 2 |
Hipertensión | 7 | 4 | 5 | 2 |
Enrojecido | 2 | 3 | 3 | 1 |
Cambios de peso
En ensayos clínicos de fibromialgia controlados con placebo, Los pacientes tratados con Savella por hasta 3 meses experimentaron una pérdida de peso media de aproximadamente 0,8 kg tanto en Savella 100 mg / día como en Savella 200 mg / grupos de tratamiento diario, en comparación con una pérdida de peso media de aproximadamente 0.2 kg en pacientes tratados con placebo.
Reacciones adversas genitourinarias en hombres
En los estudios de fibromialgia controlados con placebo, el después de reacciones adversas emergentes del tratamiento relacionadas con la genitourinaria se observó sistema en al menos el 2% de los pacientes varones tratados con Savella, y ocurrió a una tasa mayor que en pacientes varones tratados con placebo: disuria trastorno de eyaculación, disfunción eréctil, falla de eyaculación, libido disminución, prostatitis, dolor escrotal, dolor testicular, hinchazón testicular la vacilación urinaria, la retención urinaria, el dolor uretral y el flujo de orina disminuyeron.
Otras reacciones adversas observadas durante ensayos clínicos de Savella en Fibromialgia
A continuación se incluye una lista de frecuentes (los que ocurren en uno o más ocasiones en al menos 1/100 pacientes) reacciones adversas emergentes del tratamiento reportado de 1824 pacientes con fibromialgia tratados con Savella por períodos de hasta 68 semanas. La lista no incluye los eventos que ya figuran en la Tabla 4 aquellos eventos para los cuales una causa de drogas fue remota, esos eventos que fueron así general como poco informativo, y esos eventos informaron solo una vez que lo hicieron no tener una probabilidad sustancial de ser extremadamente mortal.
Las reacciones adversas se clasifican por sistema corporal y listado en orden de frecuencia decreciente. Reacciones adversas de los principales clínicos la importancia se describe en el ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES sección.
Trastornos gastrointestinales - diarrea, dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, flatulencia, distensión abdominal
Trastornos generales - fatiga, periférico edema, irritabilidad, pirexia
Infecciones - infección del tracto urinario, cistitis
Lesiones, envenenamiento y complicaciones de procedimiento - contusión, caída
Investigaciones - peso disminuido o aumentado
Trastornos del metabolismo y de la nutrición hipercolesterolemia
Trastornos del sistema nervioso - somnolencia disgeusia
Trastornos psiquiátricos - depresión, estrés
Trastornos de la piel - sudores nocturnos
Experiencia de postmarketing
Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido identificado a partir de informes espontáneos de Savella recibidos en todo el mundo. Estas Se han elegido reacciones adversas para su inclusión debido a una combinación de seriedad, frecuencia de los informes o posible conexión causal con Savella. Sin embargo, debido a que estas reacciones adversas se informaron voluntariamente de a población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas. Estos eventos incluir:
Trastornos de la sangre y del sistema linfático - leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
Trastornos cardíacos - supraventricular taquicardia
Trastornos oculares - trastorno de alojamiento
Trastornos endocrinos - hiperprolactinemia
Trastornos hepatobiliares - hepatitis
Trastornos del metabolismo y de la nutrición anorexia, hiponatremia
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo - rabdomiólisis
Trastornos del sistema nervioso - convulsiones (incluyendo gran mal), pérdida de conciencia, parkinsonismo
Trastornos psiquiátricos - agresión, ira, delirio, alucinaciones, ideación homicida
Trastornos renales y urinarios - insuficiencia renal aguda
Sistema reproductivo y trastornos mamarios - galactorrea
Trastornos de la piel - eritema multiforme Síndrome de Stevens Johnson
Trastornos vasculares - crisis hipertensiva
Existe una experiencia clínica limitada con sobredosis de Savella en humanos. En ensayos clínicos, casos de ingesciones agudas de hasta 1000 mg, solo o en combinación con otras drogas, se informó que ninguna fue fatal.
En la experiencia posterior a la comercialización, los resultados fatales han sido reportado para sobredosis agudas que involucran principalmente múltiples medicamentos pero también con Savella solamente. Los signos y síntomas más comunes incluyeron aumento de la sangre presión, paro cardiorrespiratorio, cambios en el nivel de conciencia (que va desde la somnolencia hasta el coma), estado de confusión, mareos y aumento enzimas hepáticas.
Manejo de sobredosis
No hay un antídoto específico para Savella, pero si Se produce el síndrome de serotonina, tratamiento específico (como con ciproheptadina) y / o control de temperatura) puede ser considerado. En caso de sobredosis aguda, el tratamiento debe consistir en las medidas generales empleadas en la gestión de sobredosis con cualquier droga.
Debe haber una vía aérea, oxigenación y ventilación adecuadas Se debe controlar el ritmo asegurado y cardíaco y los signos vitales. Inducción de emesis no se recomienda. Lavado gástrico con tubo orogástrico de gran diámetro con la protección adecuada de las vías respiratorias, si es necesario, se puede indicar si se realiza poco después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. Porque no hay específico antídoto para Savella, atención sintomática y tratamiento con lavado gástrico y el carbón activado debe considerarse lo antes posible para los pacientes que lo hacen Experimente una sobredosis de Savella.
Debido al gran volumen de distribución de este medicamento, la diuresis forzada, la diálisis, la hemoperfusión y la transfusión de intercambio son poco probables para ser beneficioso.
En el manejo de una sobredosis, la posibilidad de múltiples drogas La participación debe ser considerada. El médico debe considerar contactar a centro de control de intoxicaciones para obtener información adicional sobre el tratamiento de cualquiera sobredosis. Los números de teléfono para los centros certificados de control de intoxicaciones se enumeran en la referencia del escritorio de médicos (PDR).
Electrofisiología cardiovascular
Se midió el efecto de Savella en el intervalo QTcF en un estudio paralelo doble ciego controlado con placebo y positivo en 88 sanos sujetos que usan 600 mg / día de Savella (3 a 6 veces el terapéutico recomendado dosis para fibromialgia). Después del inicio y el ajuste del placebo, la media máxima El cambio de QTcF fue de 8 ms (IC 90% a 2 lados, 3-12 ms). Este aumento no se considera ser clínicamente significativo.
Milnacipran se absorbe bien después de la administración oral con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 85% a 90%. La exposición al milnacipran aumentó proporcionalmente dentro del rango de dosis terapéuticas. Está excretado predominantemente sin cambios en la orina (55%) y tiene una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 6 a 8 horas. Los niveles de estado estacionario se alcanzan dentro de las 36 a 48 horas y puede predecirse a partir de datos de dosis única. El enantiómero activo, d-milnacipran, tiene una vida media de eliminación más larga (8-10 horas) que el enantiómero l (4-6 horas). No hay interconversión entre los enantiómeros.
Absorción y distribución
Savella se absorbe después de la administración oral con concentraciones máximas (Cmáx) alcanzadas dentro de las 2 a 4 horas posteriores a la dosis. Absorción de Savella no se ve afectada por la comida. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 85% al 90%. El volumen medio de distribución de milnacipran después de una dosis intravenosa única para sujetos sanos es de aproximadamente 400 L .
La unión a proteínas plasmáticas es del 13%.
Metabolismo y eliminación
Milnacipran y sus metabolitos se eliminan principalmente por excreción renal. Después de la administración oral de 14C-milnacipran clorhidrato, aproximadamente el 55% de la dosis se excretó en la orina sin cambios milnacipran (24% como l-milnacipran y 31% como d-milnacipran). El lmilnacipran carbamoil-O-glucurónido fue el principal metabolito excretado en la orina y representó aproximadamente el 17% de la dosis; aproximadamente el 2% de la dosis fue excretado en orina como dmilnacipran carbamoil-O-glucurónido. Aproximadamente el 8% de la dosis se excretó en la orina como metabolito de N-desetil milnaciprano.
Farmacocinética en poblaciones especiales
Deterioro renal: La farmacocinética de Milnacipran fue evaluado después de la administración oral única de 50 mg de Savella a sujetos con leve (aclaramiento de creatinina [CLcr] 50-80 ml / min), moderado (CLcr 30-49 ml / min) y insuficiencia renal grave (CLcr 5-29 ml / min) y para sujetos sanos (CLcr> 80 ml / min). El AUC0-∞ medio aumentó en un 16%, 52% y 199%, y la vida media de eliminación terminal aumentó en un 38%, 41% y 122% en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con sujetos sanos.
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con leve insuficiencia renal. Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada deterioro. El ajuste de la dosis es necesario en pacientes con insuficiencia renal grave.
Insuficiencia hepática: Farmacocinética de Milnacipran fueron evaluados después de la administración oral única de 50 mg de Savella a sujetos con leve (Child-Pugh A), moderado (Child-Pugh B) y severo (Child-Pugh C) insuficiencia hepática y sujetos sanos. AUC0-∞ y T½ fueron similar en sujetos sanos y sujetos con hepático leve y moderado deterioro. Sin embargo, los sujetos con insuficiencia hepática grave tenían un 31% más de altura AUC0-∞ y un 55% más de T½ que los sujetos sanos. La precaución debe ser ejercido en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Ancianos: Parámetros Cmax y AUC de milnacipran fueron aproximadamente un 30% más altos en sujetos de edad avanzada (> 65 años) en comparación con jóvenes sujetos debido a disminuciones relacionadas con la edad en la función renal.
No es necesario ajustar la dosis según la edad a menos que La función renal está gravemente afectada.
Género: Los parámetros Cmax y AUC de milnacipran fueron aproximadamente un 20% más en sujetos femeninos en comparación con sujetos masculinos. Dosis El ajuste basado en el género no es necesario.
Estudio de lactancia: En un estudio farmacocinético, a dosis única, oral de 50 mg de comprimido de HCl milnaciprano se administró a 8 mujeres lactantes que tenían al menos 12 semanas de posparto y destete de sus bebés. La dosis diaria máxima estimada para lactantes de milnacipran a partir de leche materna (suponiendo que el consumo medio de leche de 150 ml / kg / día) fue del 5% de la dosis materna basado en las concentraciones plasmáticas máximas. En la mayoría de los pacientes, concentraciones máximas de se observó milnaciprano en la leche materna dentro de las 4 horas posteriores a la dosis materna. Debido a los datos limitados sobre la exposición infantil a Savella, tenga precaución debe ejercerse cuando Savella se administra a una mujer lactante.