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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 10.04.2022
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Milnacipran Hydrochloride NP está indicado para el tratamiento de la fibromialgia. Milnacipran Hydrochloride NP no está aprobado para su uso en pacientes pediátricos.
Milnacipran Hydrochloride NP se administra por vía oral con o sin alimentos. Tomar Milnacipran Hydrochloride NP con alimentos puede mejorar la tolerabilidad del medicamento.
Dosis recomendada
La dosis recomendada de Milnacipran Hydrochloride NP es de 100 mg / día (50 mg dos veces al día).
Según la eficacia y la tolerabilidad, la dosificación puede ajustarse de acuerdo con el siguiente programa:
Día 1: 12.5 mg una vez
Días 2-3 : 25 mg / día (12.5 mg dos veces al día)
Días 4-7 : 50 mg / día (25 mg dos veces al día)
Después del día 7 : 100 mg / día (50 mg dos veces al día)
Según la respuesta individual del paciente, la dosis puede aumentarse a 200 mg / día (100 mg dos veces al día).
No se han estudiado dosis superiores a 200 mg / día.
Milnacipran Hydrochloride NP debe ser cónico y no interrumpido abruptamente después de un uso prolongado.
Pacientes con insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve.
Milnacipran Hydrochloride NP debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada.
Para pacientes con insuficiencia renal grave (indicado por un aclaramiento estimado de creatinina de 5-29 ml / min), la dosis de mantenimiento debe reducirse en un 50% a 50 mg / día (25 mg dos veces al día).
Según la respuesta individual del paciente, la dosis puede aumentarse a 100 mg / día (50 mg dos veces al día).
Milnacipran Hydrochloride NP no se recomienda para pacientes con enfermedad renal en etapa terminal.
Pacientes con insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Al igual que con cualquier medicamento, se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Discontinuación del clorhidrato de milnacipran NP
Se han observado síntomas de abstinencia en ensayos clínicos después de la interrupción de milnacipran, como con otros inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Se debe controlar a los pacientes para detectar estos síntomas al suspender el tratamiento. Milnacipran Hydrochloride NP debe ser cónico y no interrumpido abruptamente después de un uso prolongado.
Cambiar un paciente hacia o desde un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) destinado a tratar los trastornos psiquiátricos
Deben transcurrir al menos 14 días entre la interrupción de un IMAO destinado a tratar trastornos psiquiátricos y el inicio de la terapia con Milnacipran Hydrochloride NP. Por el contrario, se deben permitir al menos 5 días después de suspender el NP de Milnacipran Hydrochloride antes de comenzar un IMAO destinado a tratar trastornos psiquiátricos.
Uso de clorhidrato de milnacipran NP con otros IMAO como el linezolid o el azul de metileno
No inicie Milnacipran Hydrochloride NP en un paciente que esté siendo tratado con linezolid o metilen azul intravenoso porque existe un mayor riesgo de síndrome serotoninérgico. En un paciente que requiere un tratamiento más urgente de una afección psiquiátrica, se deben considerar otras intervenciones, incluida la hospitalización.
En algunos casos, un paciente que ya recibe terapia con Milnacipran Hydrochloride NP puede requerir tratamiento urgente con linezolid o metileno azul intravenoso. Si no se dispone de alternativas aceptables al tratamiento con linezolid o metileno azul intravenoso y se considera que los beneficios potenciales del tratamiento con linezolid o metileno azul intravenoso superan los riesgos del síndrome serotoninérgico en un paciente en particular, Milnacipran Hydrochloride NP debe detenerse rápidamente, y se puede administrar linezolid o metileno azul intravenoso. Se debe controlar al paciente para detectar síntomas del síndrome de serotonina durante 5 días o hasta 24 horas después de la última dosis de linezolid o azul de metileno intravenoso, lo que ocurra primero. La terapia con clorhidrato de milnacipran NP puede reanudarse 24 horas después de la última dosis de linezolid o azul de metileno intravenoso.
No está claro el riesgo de administrar azul de metileno por vías no intravenosas (como tabletas orales o por inyección local) o en dosis intravenosas muy inferiores a 1 mg / kg con clorhidrato de Milnacipran NP. No obstante, el médico debe ser consciente de la posibilidad de síntomas emergentes del síndrome de serotonina con dicho uso.
Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
El uso de IMAO destinados a tratar trastornos psiquiátricos con clorhidrato de milnacipran NP o dentro de los 5 días posteriores a la interrupción del tratamiento con clorhidrato de milnacipran NP está contraindicado debido a un mayor riesgo de síndrome de serotonina. El uso de Milnacipran Hydrochloride NP dentro de los 14 días posteriores a la detención de un IMAO destinado a tratar trastornos psiquiátricos también está contraindicado.
El inicio del clorhidrato de milnacipran NP en un paciente que está siendo tratado con IMAO, como el linezolid o el azul de metileno intravenoso, también está contraindicado debido a un mayor riesgo de síndrome serotoninérico.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Riesgo de suicidio
Milnacipran Hydrochloride NP es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), similar a algunos medicamentos utilizados para el tratamiento de la depresión y otros trastornos psiquiátricos.
Los pacientes, tanto adultos como pediátricos, con depresión u otros trastornos psiquiátricos pueden experimentar un empeoramiento de su depresión y / o la aparición de ideación y comportamiento suicida (suicidalidad) o cambios inusuales en el comportamiento, estén o no tomando estos medicamentos, y este riesgo puede persistir hasta que ocurra una remisión significativa. El suicidio es un riesgo conocido de depresión y ciertos otros trastornos psiquiátricos, y estos trastornos son los predictores más fuertes del suicidio. Sin embargo, ha habido una preocupación de larga data de que los antidepresivos, incluidos los medicamentos que inhiben la recaptación de noradrenalina y / o serotonina, pueden tener un papel en la inducción del empeoramiento de la depresión y la aparición de suicidios en ciertos pacientes durante las primeras fases del tratamiento.
En los ensayos clínicos controlados con placebo de adultos con fibromialgia, entre los pacientes que tenían antecedentes de depresión al inicio del tratamiento, La incidencia de ideación suicida fue del 0,5% en pacientes tratados con placebo, 0% en pacientes tratados con Milnacipran Hydrochloride NP 100 mg / día, y 1.3% en pacientes tratados con Milnacipran Hydrochloride NP 200 mg / día. No se produjeron suicidios en los ensayos de fibromialgia a corto o largo plazo (hasta 1 año).
Los análisis agrupados de ensayos controlados con placebo a corto plazo de medicamentos utilizados para tratar la depresión (ISRS y otros) mostraron que estos medicamentos aumentan el riesgo de pensamiento y comportamiento suicida (suicidalidad) en niños, adolescentes y adultos jóvenes (de 18 a 24 años) con trastorno depresivo mayor (MDD) y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios a corto plazo no mostraron un aumento en el riesgo de suicidio con estos medicamentos en comparación con el placebo en adultos mayores de 24 años; hubo una reducción en el riesgo de suicidio con antidepresivos en comparación con el placebo en adultos de 65 años o más.
Los análisis agrupados de ensayos controlados con placebo en niños y adolescentes con MDD, trastorno obsesivo compulsivo (TOC) u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 24 ensayos a corto plazo de 9 medicamentos utilizados para tratar la depresión en más de 4400 pacientes. Los análisis agrupados de ensayos controlados con placebo en adultos con MDD u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 295 ensayos a corto plazo (duración media de 2 meses) de 11 medicamentos antidepresivos en más de 77,000 pacientes.
Hubo una variación considerable en el riesgo de suicidio entre los medicamentos, pero una tendencia hacia un aumento en los pacientes más jóvenes para casi todos los medicamentos estudiados. Hubo diferencias en el riesgo absoluto de suicidio entre las diferentes indicaciones, con la mayor incidencia en MDD. Sin embargo, el riesgo de diferencias (droga versus placebo) fue relativamente estable dentro de los estratos de edad y a través de las indicaciones. Estas diferencias de riesgo (diferencia de la droga-placebo en el número de casos de suicidio por cada 1000 pacientes tratados) se proporcionan en la Tabla 1.
Tabla 1: Diferencias de riesgo (droga - placebo) en el número de casos de suicidio, por cada 1000 pacientes tratados
Rango de edad | Diferencia farmacológica-placebo en el número de casos de suicidio por cada 1000 pacientes tratados |
<18 | 14 casos adicionales |
18-24 | 5 casos adicionales |
Disminuciones comparadas con Placebo | |
25-64 | 1 caso menos |
≥ 65 | 6 casos menos |
No se produjeron suicidios en ninguno de los ensayos pediátricos. Hubo suicidios en los juicios de adultos, pero el número no fue suficiente para llegar a una conclusión sobre el efecto de las drogas en el suicidio.
Se desconoce si el riesgo de suicidio se extiende al uso a más largo plazo, es decir., más allá de varios meses.
Sin embargo, existe evidencia sustancial de ensayos de mantenimiento controlados con placebo en adultos con depresión de que el uso de antidepresivos puede retrasar la recurrencia de la depresión.
Todos los pacientes tratados con medicamentos que inhiben la recaptación de noradrenalina y / o serotonina para cualquier indicación deben ser monitoreados adecuadamente y observados de cerca para un empeoramiento clínico, suicidio, y cambios inusuales en el comportamiento, especialmente durante los primeros meses de un curso de terapia farmacológica, o en momentos de cambios de dosis, aumenta o disminuye.
Los siguientes síntomas, ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora) hipomanía, manía, se han informado en pacientes adultos y pediátricos tratados con medicamentos que inhiben la recaptación de noradrenalina y / o serotonina para el trastorno depresivo mayor, así como para otras indicaciones, tanto psiquiátrico como no psiquiátrico. Aunque no se ha establecido un vínculo causal entre la aparición de tales síntomas y el empeoramiento de la depresión y / o la aparición de impulsos suicidas, existe la preocupación de que tales síntomas puedan representar precursores de la suicidio emergente.
Se debe considerar cambiar el régimen terapéutico, incluyendo posiblemente descontinuar el medicamento, en pacientes que pueden experimentar empeoramiento de los síntomas depresivos, o que están experimentando suicidios o síntomas emergentes que pueden ser precursores del empeoramiento de la depresión o la suicidio, especialmente si estos síntomas son graves o abruptos en el inicio, o no formaban parte de los síntomas de presentación del paciente.
Si se ha tomado la decisión de suspender el tratamiento debido al empeoramiento de los síntomas depresivos o la suicidio emergente, los medicamentos deben ser cónicos, tan rápido como sea posible, pero con el reconocimiento de que la interrupción abrupta puede producir síntomas de abstinencia.
Familias y cuidadores de pacientes tratados con medicamentos que inhiben la recaptación de noradrenalina y / o serotonina para el trastorno depresivo mayor u otras indicaciones, tanto psiquiátrico como no psiquiátrico, debe ser alertado sobre la necesidad de controlar a los pacientes para detectar la aparición de agitación, irritabilidad, cambios inusuales en el comportamiento, y los otros síntomas descritos anteriormente, así como la aparición de suicidios, e informar tales síntomas de inmediato a los proveedores de atención médica. Dicha supervisión debe incluir la observación diaria de familias y cuidadores. Las recetas para Milnacipran Hydrochloride NP deben escribirse para la menor cantidad de tabletas consistentes con un buen manejo del paciente, a fin de reducir el riesgo de sobredosis.
Síndrome de serotonina
Se ha informado sobre el desarrollo de un síndrome de serotonina potencialmente mortal con IRSN y ISRS, incluido el clorhidrato de Milnacipran NP, solo pero particularmente con el uso concomitante de otros fármacos serotoninérgicos (incluidos triptanos, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, litio, tramadol, triptófano, buspirona y St. Hierba de John) y con medicamentos que perjudican el metabolismo de la serotonina (en particular, los IMAO, tanto los destinados a tratar trastornos psiquiátricos como otros, como el linezolid y el azul de metileno intravenoso).
Los síntomas del síndrome de serotonina pueden incluir cambios en el estado mental (p. Ej., agitación, alucinaciones, delirio y coma), inestabilidad autónoma (p. ej.taquicardia, presión arterial lábil, mareos, diaforesis, enrojecimiento, hipertermia), síntomas neuromusculares (p. ej., temblor, rigidez, mioclono, hiperreflexia, falta de coordinación), convulsiones y / o síntomas gastrointestinales (p. ej., náuseas, vómitos, diarrea). Se debe controlar a los pacientes para detectar la aparición del síndrome de serotonina.
El uso concomitante de Milnacipran Hydrochloride NP con IMAO destinados a tratar trastornos psiquiátricos está contraindicado. Milnacipran Hydrochloride NP tampoco debe iniciarse en un paciente que esté siendo tratado con IMAO, como el linezolid o el azul de metileno intravenoso. Todos los informes con azul de metileno que proporcionaron información sobre la vía de administración implicaron la administración intravenosa en el rango de dosis de 1 mg / kg a 8 mg / kg. Ningún informe implicó la administración de azul de metileno por otras vías (como tabletas orales o inyección de tejido local) o en dosis más bajas. Puede haber circunstancias en las que sea necesario iniciar el tratamiento con un IMAO, como el azul de metileno linezolid o intravenoso, en un paciente que toma el clorhidrato de milnacipran NP. El clorhidrato de milnacipran NP debe suspenderse antes de iniciar el tratamiento con el IMAO
Si el uso concomitante de Milnacipran Hydrochloride NP con otros medicamentos serotoninérgicos, incluidos triptanos, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, litio, tramadol, buspirona, triptófano y St. John's Wort está clínicamente justificado, los pacientes deben ser conscientes de un posible aumento del riesgo de síndrome de serotonina, particularmente durante el inicio del tratamiento y el aumento de la dosis.
El tratamiento con Milnacipran Hydrochloride NP y cualquier agente serotoninérgico concomitante debe suspenderse inmediatamente si ocurren los eventos anteriores, y debe iniciarse un tratamiento sintomático de apoyo.
Presión arterial elevada
Se realizó un estudio de monitoreo ambulatorio de la presión arterial (ABPM) doble ciego controlado con placebo para evaluar los efectos de milnacipran (hasta 200 mg / día) sobre la presión arterial en 321 pacientes con fibromialgia. Entre los pacientes con fibromialgia que eran normotensos al inicio del estudio, Un análisis de los hallazgos de la presión arterial demostró que una proporción sustancialmente mayor de pacientes tratados con clorhidrato de Milnacipran NP tenían una medición hipertensiva de la presión arterial en la semana 4, Visita de estado estacionario de 50 mg BID (17,7% [n = 21/119] y la semana 7, Visita de estado estacionario de 100 mg BID (14,3% [n = 15/105] en comparación con los pacientes tratados con placebo (3.7% [n = 2/54] y 0% [0/49] en las visitas de la semana 4 y la semana 7, respectivamente). La hipertensión se definió como la presión arterial sistólica media (SBP) ≥ 140 mmHg y cambio desde el inicio en SBP medio ≥ 10 mmHg o presión arterial diastólica media (DBP) ≥ 90 mmHg y cambio desde el inicio en la DBP media ≥ 5 mmHg durante el período de 12 horas posterior a la medición del fármaco del estudio AM en esa visita. Además, el 1.9% (4/210) de Milnacipran Hydrochloride NPtreated y el 0.9% (1/111) de los pacientes con placebo interrumpieron el tratamiento para aumentar la presión arterial.
El mayor riesgo de mediciones de presión arterial en el rango hipertensivo en pacientes tratados con clorhidrato de Milnacipran NP está respaldado por aumentos sustanciales en las mediciones medias de SBP y DBP observadas en el estudio ABPM. La Tabla 2 muestra que, después del tratamiento con Milnacipran Hydrochloride NP 50 mg BID durante tres semanas en pacientes que eran normotensos al inicio del estudio, el aumento medio desde el inicio fue de 5 mmHg en la presión arterial sistólica (SBP) y la presión arterial diastólica (DBP). Después de un tratamiento adicional con Milnacipran Hydrochloride NP 100 mg BID durante dos semanas, el aumento medio desde el inicio en SBP y DBP fue de 6 mmHg. Se produjeron elevaciones similares en pacientes tratados con Milnacipran Hydrochloride NP que eran hipertensos al inicio del estudio.
Tabla 2: Cambio medio (error estándar) de la línea de base en la presión arterial sistólica y diastólica media de 24 horas (mmHg) de Milnacipran o Placebo después de 4 semanas de tratamiento (50 mg BID) y 2 semanas posteriores de tratamiento (100 mg BID)
Normotenso | Hipertensivo | |||||
n | Sistólico | Diastólico | n | Sistólico | Diastólico | |
Placebo | 39 | 0 (2) | -1 (1) | 50 | 0 (2) | 0 (2) |
50 mg BID * | 92 | 5 (1) | 5 (1) | 84 | 5 (2) | 4 (1) |
Placebo | 37 | 0 (2) | -1 (1) | 47 | -1 (2) | 0 (1) |
100 mg BID ^ | 82 | 6 (1) | 6 (1) | 80 | 5 (2) | 4 (1) |
* Mediciones de presión arterial realizadas después de 3 semanas de milnacipran 50mg BID ^ Mediciones de presión arterial realizadas después de 2 semanas de milnacipran 100mg BID |
Se observaron patrones similares de elevaciones de la presión arterial emergentes del tratamiento en la Fase 3 y estudios de farmacología clínica como se manifiesta por un mayor riesgo de hipertensión de inicio nuevo o aumentos sustanciales en las mediciones de la presión arterial al final del estudio en pacientes con hipertensión al inicio del estudio (Tabla 3).
Tabla 3: Cambios en la presión arterial en ensayos controlados aleatorios de Fase 3
Milnacipran 50 mg BID | Milnacipran 100 mg BID | Placebo | |
Pacientes con FM normotensos al inicio del estudio que se volvieron hipertensos (definidos como SBP ≥ 140 mmHg o DBP ≥ 90 mmHg en tres visitas consecutivas posteriores a la línea de base) | 20% | 17% | 7% |
Pacientes con FM con aumentos sostenidos en SBP (aumento de ≥ 15 mmHg en tres visitas consecutivas posteriores a la línea de base) | 9% | 6% | 2% |
Pacientes con FM con aumentos sostenidos en DBP (aumento de ≥ 10 mmHg en tres visitas consecutivas posteriores a la línea de base) | 13% | 10% | 4% |
Pacientes con FM hipertensos al inicio del estudio que tuvieron aumentos en SBP ≥ 15 mmHg al final del estudio | 10% | 7% | 4% |
Pacientes con FM hipertensos al inicio del estudio que tuvieron aumentos en DBP ≥ 10 mmHg al final del estudio | 8% | 6% | 3% |
Los aumentos sostenidos en la presión arterial pueden tener consecuencias adversas. Se han informado casos de presión arterial elevada que requieren tratamiento inmediato.
No se ha evaluado el uso concomitante de Milnacipran Hydrochloride NP con medicamentos que aumentan la presión arterial y la frecuencia cardíaca y tales combinaciones deben usarse con precaución.
Los efectos del clorhidrato de milnacipran NP sobre la presión arterial en pacientes con hipertensión significativa o enfermedad cardíaca no se han evaluado sistemáticamente. Milnacipran Hydrochloride NP debe usarse con precaución en estos pacientes.
Mida la presión arterial antes de iniciar el tratamiento y controle periódicamente la presión arterial durante todo el tratamiento con Milnacipran Hydrochloride NP. Trate la hipertensión preexistente y otras enfermedades cardiovasculares antes de comenzar la terapia con Milnacipran Hydrochloride NP. Para los pacientes que experimentan un aumento sostenido de la presión arterial mientras reciben Milnacipran Hydrochloride NP, reduzca la dosis o suspenda el tratamiento con Milnacipran Hydrochloride NP si está clínicamente justificado.
Frecuencia cardíaca elevada
Se realizó un estudio ABPM doble ciego controlado con placebo para evaluar los efectos de milnacipran (hasta 200 mg / día) sobre la presión arterial en 321 pacientes con fibromialgia. También se recopiló información sobre la frecuencia cardíaca. Después del tratamiento con Milnacipran Hydrochloride NP 50mg BID durante tres semanas en pacientes que eran normotensos al inicio del estudio, el aumento medio en la frecuencia cardíaca media de 24 horas desde el inicio fue de 13 latidos por minuto. Después de un tratamiento adicional con Milnacipran Hydrochloride NP 100 mg BID durante dos semanas, el aumento medio desde el inicio en la frecuencia cardíaca fue de 13 latidos por minuto.
Se observaron tendencias similares en los ensayos clínicos en los que el tratamiento con Milnacipran Hydrochloride NP se asoció con aumentos medios en la frecuencia cardíaca de aproximadamente 7 a 8 latidos por minuto.
Los aumentos en la frecuencia cardíaca ≥ 20 latidos por minuto ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes tratados con Milnacipran Hydrochloride NP en comparación con placebo (8% en el brazo de Milnacipran Hydrochloride NP 50 mg BID y 100 mg BID de tratamiento versus 0.3% en el brazo de placebo).
Milnacipran Hydrochloride NP no se ha evaluado sistemáticamente en pacientes con un trastorno del ritmo cardíaco.
Mida la frecuencia cardíaca antes de iniciar el tratamiento y controle periódicamente la frecuencia cardíaca durante todo el tratamiento con Milnacipran Hydrochloride NP. Trate las taquiarritmias preexistentes y otras enfermedades cardíacas antes de comenzar la terapia con Milnacipran Hydrochloride NP. Para los pacientes que experimentan un aumento sostenido en la frecuencia cardíaca mientras reciben Milnacipran Hydrochloride NP, reduzca la dosis o suspenda el tratamiento con Milnacipran Hydrochloride NP si está clínicamente justificado.
Convulsiones
Milnacipran Hydrochloride NP no se ha evaluado sistemáticamente en pacientes con un trastorno convulsivo. En ensayos clínicos que evalúan el clorhidrato de milnacipran NP en pacientes con fibromialgia, no se han informado convulsiones / convulsiones. Sin embargo, las convulsiones se han informado con poca frecuencia en pacientes tratados con Milnacipran Hydrochloride NP para trastornos distintos de la fibromialgia. Milnacipran Hydrochloride NP debe recetarse con atención en pacientes con antecedentes de un trastorno convulsivo.
Hepatotoxicidad
En los ensayos de fibromialgia controlados con placebo, se observaron aumentos en el número de pacientes tratados con clorhidrato de Milnacipran NP con elevaciones leves de ALT o AST (1-3 veces el límite superior de la normalidad, ULN). Los aumentos en ALT se observaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Milnacipran Hydrochloride NP 100 mg / día (6%) y Milnacipran Hydrochloride NP 200 mg / día (7%), en comparación con los pacientes tratados con placebo (3%). Un paciente que recibió Milnacipran Hydrochloride NP 100 mg / día (0.2%) tuvo un aumento en ALT mayor que 5 veces el límite superior de la normalidad pero no superó 10 veces el límite superior de la normalidad. Los aumentos en AST se observaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Milnacipran Hydrochloride NP 100 mg / día (3%) y Milnacipran Hydrochloride NP 200 mg / día (5%) en comparación con los pacientes tratados con placebo (2%).
Los aumentos de bilirrubina observados en los ensayos clínicos de fibromialgia no fueron clínicamente significativos.
Ningún caso cumplió con los criterios de ALT elevado> 3x ULN y asociado con un aumento en la bilirrubina ≥ 2x ULN
Ha habido casos de aumento de enzimas hepáticas e informes de lesión hepática grave, incluida hepatitis fulminante con milnacipran por experiencia extranjera posterior a la comercialización. En los casos de lesión hepática grave, hubo condiciones clínicas subyacentes significativas y / o el uso de múltiples medicamentos concomitantes. Debido a la falta de informes, es imposible proporcionar una estimación precisa de la verdadera incidencia de estas reacciones.
Milnacipran Hydrochloride NP debe suspenderse en pacientes que desarrollan ictericia u otra evidencia de disfunción hepática. El tratamiento con Milnacipran Hydrochloride NP no debe reanudarse a menos que se pueda establecer otra causa.
Milnacipran Hydrochloride NP normalmente no debe prescribirse a pacientes con consumo sustancial de alcohol o evidencia de enfermedad hepática crónica.
Interrupción del tratamiento con clorhidrato de milnacipran NP
Se han observado síntomas de abstinencia en ensayos clínicos después de la interrupción de milnacipran, como con otros IRSN y ISRS.
Durante la comercialización de milnacipran, y otros IRSN y ISRS, ha habido informes espontáneos de eventos adversos indicativos de abstinencia y dependencia física que se producen al suspender estos medicamentos, particularmente cuando la interrupción es abrupta. Los eventos adversos incluyen lo siguiente: estado de ánimo disfórico, irritabilidad, agitación, mareos, trastornos sensoriales (p. Ej., parestesias como sensaciones de descarga eléctrica), ansiedad, confusión, dolor de cabeza, letargo, labilidad emocional, insomnio, hipomanía, tinnitus y convulsiones. Aunque estos eventos son generalmente autolimitados, se ha informado que algunos son severos.
Se debe controlar a los pacientes para detectar estos síntomas al suspender el tratamiento con Milnacipran Hydrochloride NP. El clorhidrato de milnacipran NP debe reducirse y no suspenderse abruptamente después de un uso prolongado. Si se presentan síntomas intolerables después de una disminución en la dosis o al suspender el tratamiento, se puede considerar reanudar la dosis previamente prescrita. Posteriormente, el médico puede continuar disminuyendo la dosis pero a un ritmo más gradual.
Hipotremia
La hiponatremia puede ocurrir como resultado del tratamiento con ISRS y IRSN, incluido el clorhidrato de Milnacipran NP. En muchos casos, esta hiponatremia parece ser el resultado del síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH). Se han notificado casos con sodio sérico inferior a 110 mmol / L. Los pacientes de edad avanzada pueden tener un mayor riesgo de desarrollar hiponatremia con IRSN, ISRS o clorhidrato de milnacipran NP. Además, los pacientes que toman diuréticos o que de otro modo están agotados por volumen pueden estar en mayor riesgo. La interrupción del clorhidrato de Milnacipran NP debe considerarse en pacientes con hiponatremia sintomática.
Los signos y síntomas de hiponatremia incluyen dolor de cabeza, dificultad para concentrarse, deterioro de la memoria, confusión, debilidad e inestabilidad, lo que puede provocar caídas. Los signos y síntomas asociados con casos más graves y / o agudos han incluido alucinación, síncope, convulsiones, coma, paro respiratorio y muerte.
Sangrado anormal
Los ISRS y los IRSN, incluido el clorhidrato de milnacipran NP, pueden aumentar el riesgo de hemorragias. El uso concomitante de aspirina, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), warfarina y otros anticoagulantes puede aumentar este riesgo. Los informes de casos y los estudios epidemiológicos (control de casos y diseño de cohortes) han demostrado una asociación entre el uso de medicamentos que interfieren con la recaptación de serotonina y la aparición de hemorragia gastrointestinal. Los eventos de sangrado relacionados con los ISRS y los IRSN han variado desde equimosis, hematomas, epistaxis y petequias hasta hemorragias potencialmente mortales.
Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de hemorragia asociada con el uso concomitante de Milnacipran Hydrochloride NP y AINE, aspirina u otros medicamentos que afectan la coagulación.
Activación de Mania
No se informó activación de manía o hipomanía en los ensayos clínicos que evaluaron los efectos del clorhidrato de Milnacipran NP en pacientes con fibromialgia. Sin embargo, esos ensayos clínicos excluyeron a los pacientes con episodio depresivo mayor actual. Se ha informado la activación de manía e hipomanía en pacientes con trastornos del estado de ánimo que fueron tratados con otros medicamentos similares para el trastorno depresivo mayor. Al igual que con estos otros agentes, Milnacipran Hydrochloride NP debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía.
Pacientes con antecedentes de disuria
Debido a su efecto noradrenérgico, los IRSN, incluido el clorhidrato de milnacipran NP, pueden afectar la resistencia uretral y la micción. En los ensayos de fibromialgia controlada, la disuria se produjo con mayor frecuencia en pacientes tratados con Milnacipran Hydrochloride NP (1%) que en pacientes tratados con placebo (0,5%). Se recomienda precaución en el uso de Milnacipran Hydrochloride NP en pacientes con antecedentes de disuria, especialmente en pacientes varones con hipertrofia prostática, prostatitis y otros trastornos obstructivos del tracto urinario inferior. Los pacientes masculinos son más propensos a los efectos adversos genitourinarios, como la disuria o la retención urinaria, y pueden experimentar dolor testicular o trastornos de la eyaculación.
Glaucoma de cierre de ángulo
La dilatación pupilar que ocurre después del uso de medicamentos SNRI, incluido el clorhidrato de Milnacipran NP, puede desencadenar un ataque de cierre angular en un paciente con ángulos anatómicamente estrechos que no tiene una iridectomía patente.
Uso concomitante con alcohol
En ensayos clínicos, más pacientes tratados con Milnacipran Hydrochloride NP desarrollaron transaminasas elevadas que los pacientes tratados con placebo. Debido a que es posible que el milnaciprano pueda agravar la enfermedad hepática preexistente, el clorhidrato de Milnacipran NP no debe recetarse a pacientes con un consumo sustancial de alcohol o evidencia de enfermedad hepática crónica.
Información de asesoramiento del paciente
Ver Guía de medicación
Información para pacientes
Los prescriptores u otros profesionales de la salud deben informar a los pacientes, sus familias y sus cuidadores sobre los beneficios y riesgos asociados con el tratamiento con Milnacipran Hydrochloride NP y deben aconsejarlos en su uso apropiado. Un paciente Guía de medicación está disponible para Milnacipran Hydrochloride NP. El médico o profesional de la salud debe indicar a los pacientes, sus familias y sus cuidadores que lean la Guía de medicamentos y debe ayudarlos a comprender su contenido. Los pacientes deben tener la oportunidad de discutir el contenido del Guía de medicación y para obtener respuestas a cualquier pregunta que puedan tener. El texto completo de la Guía de medicación se reproduce al final de este documento.
Se debe informar a los pacientes sobre los siguientes problemas y se les debe pedir que alerten a su médico si estos ocurren mientras toman Milnacipran Hydrochloride NP :
Empeoramiento clínico y riesgo de suicidio
Se debe informar a los pacientes y sus familias y cuidadores que Milnacipran Hydrochloride NP es un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina y serotonina y, por lo tanto, pertenece a la misma clase de medicamentos que los antidepresivos. Se debe informar a los pacientes, sus familias y sus cuidadores que los pacientes con depresión pueden tener un mayor riesgo de empeoramiento clínico y / o ideación suicida si dejan de tomar medicamentos antidepresivos, cambian la dosis o comienzan un nuevo medicamento.
Pacientes, sus familias, y se debe alentar a sus cuidadores a estar alertas ante el surgimiento de la ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora) hipomanía, u otros cambios inusuales en el comportamiento, empeoramiento de la depresión, e ideación suicida, especialmente temprano durante el tratamiento con Milnacipran Hydrochloride NP u otros medicamentos que inhiben la recaptación de noradrenalina y / o serotonina, y cuando la dosis se ajusta hacia arriba o hacia abajo. Se debe aconsejar a las familias y cuidadores de pacientes que observen la aparición de tales síntomas en el día a día, ya que los cambios pueden ser abruptos. Dichos síntomas deben informarse al médico o profesional de la salud del paciente, especialmente si son graves, abruptos en el inicio o no forman parte de los síntomas de presentación del paciente.
Síndrome de serotonina
Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de síndrome serotoninérgico con el uso concomitante de Milnacipran Hydrochloride NP con otros medicamentos serotoninérgicos, incluidos triptanos, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, litio, tramadol, triptófano, buspirona y St. Hierba de John, y con medicamentos que perjudican el metabolismo de la serotonina (en particular, los IMAO, tanto los destinados a tratar trastornos psiquiátricos como otros, como el linezolid).
Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas asociados con el síndrome de serotonina que pueden incluir cambios en el estado mental (p. Ej., agitación, alucinaciones, delirio y coma), inestabilidad autónoma (p. ej.taquicardia, presión arterial lábil, mareos, diaforesis, enrojecimiento, hipertermia), cambios neuromusculares (p. ej., temblor, rigidez, mioclono, hiperreflexia, falta de coordinación), convulsiones y / o síntomas gastrointestinales (p. ej., náuseas, vómitos, diarrea). Se debe advertir a los pacientes que busquen atención médica de inmediato si experimentan estos síntomas.
Presión arterial elevada y frecuencia cardíaca
Se debe informar a los pacientes que Milnacipran Hydrochloride NP puede aumentar su presión arterial y frecuencia cardíaca y que deben controlar su presión arterial y frecuencia cardíaca a intervalos regulares cuando reciben tratamiento con Milnacipran Hydrochloride NP
Sangrado anormal
Se debe advertir a los pacientes sobre el uso concomitante de Milnacipran Hydrochloride NP y AINE, aspirina u otros medicamentos que afectan la coagulación, ya que el uso combinado de agentes que interfieren con la recaptación de serotonina y estos agentes se ha asociado con un mayor riesgo de hemorragia anormal.
Glaucoma de cierre de ángulo
Se debe informar a los pacientes que tomar Milnacipran Hydrochloride NP puede causar una dilatación pupilar leve, que en individuos susceptibles, puede conducir a un episodio de glaucoma de cierre angular. El glaucoma preexistente es casi siempre glaucoma de ángulo abierto porque el glaucoma de cierre angular, cuando se diagnostica, puede tratarse definitivamente con iridectomía. El glaucoma de ángulo abierto no es un factor de riesgo para el glaucoma de cierre angular. Los pacientes pueden desear ser examinados para determinar si son susceptibles al cierre del ángulo y si tienen un procedimiento profiláctico (p. Ej., iridectomía), si son susceptibles.
Capacidad para conducir y usar maquinaria
Milnacipran Hydrochloride NP podría disminuir las capacidades mentales y físicas necesarias para realizar ciertas tareas, como la maquinaria de operación, incluidos los vehículos de motor. Se debe advertir a los pacientes sobre la operación de maquinaria o la conducción de vehículos automotores hasta que estén razonablemente seguros de que el tratamiento con Milnacipran Hydrochloride NP no afecta su capacidad para participar en tales actividades.
Alcohol
Los pacientes deben hablar con su proveedor de atención médica sobre su consumo de alcohol antes de iniciar el tratamiento con Milnacipran Hydrochloride NP
Discontinuación
Se debe informar a los pacientes que pueden aparecer síntomas de abstinencia al suspender el tratamiento con Milnacipran Hydrochloride NP, particularmente cuando la interrupción es abrupta.
Perder una dosis
Se debe informar a los pacientes que si omiten una dosis, deben omitir la dosis omitida y tomar la siguiente dosis a la hora habitual.
Embarazo
Se debe aconsejar a las pacientes que notifiquen a su médico si quedan embarazadas o si tienen la intención de quedar embarazadas durante la terapia con Milnacipran Hydrochloride NP.
Se debe alentar a las pacientes a inscribirse en el Registro de embarazo de clorhidrato de Milnacipran NP si quedan embarazadas, preferiblemente antes de realizar cualquier prueba prenatal. Este registro está recopilando información sobre la seguridad de milnacipran durante el embarazo. Para inscribirse, los pacientes o sus proveedores de atención médica pueden llamar al número gratuito 1-877-643-3010, descargar formularios de datos de nuestro sitio web, www.Milnacipran Hydrochloride NPpregnancyregistry.com, o enviar un correo electrónico al registro para obtener más información en [correo electrónico protegido]
Enfermería
Informe a los pacientes que notifiquen a su médico si están amamantando.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
La administración dietética de milnacipran a ratas a dosis de 50 mg / kg / día (2 veces el MRHD en mg / m²) durante 2 años causó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de adenomas de células C tiroideas y adenomas y carcinomas combinados en machos . Se realizó un estudio de carcinogenicidad en ratones Tg.rasH2 durante 6 meses a dosis de sonda oral de hasta 125 mg / kg / día.
Milnacipran no indujo tumores en ratones Tg.rasH2 a ninguna dosis probada.
Mutagénesis
Milnacipran no fue mutagénico en el in vitro ensayo de mutación inversa bacteriana (prueba de Ames) o en el ensayo de mutación directa de linfoma de ratón L5178Y TK +/-. Milnacipran tampoco fue clastogénico en un in vitro prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos o en el in vivo ensayo de micronúcleos de ratón.
Deterioro de la fertilidad
Aunque la administración de milnacipran a ratas macho y hembra no tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre el apareamiento o la fertilidad a dosis de hasta 80 mg / kg / día (4 veces el MRHD en mg / m²) hubo una disminución aparente relacionada con la dosis en el índice de fertilidad a dosis clínicamente relevantes basadas en el área de superficie corporal.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría C
Resumen de riesgos
No existen estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas. Los recién nacidos expuestos a inhibidores de la recaptación dual de serotonina y noradrenalina (como el clorhidrato de Milnacipran NP) o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina al final del tercer trimestre han desarrollado complicaciones que pueden surgir inmediatamente después del parto. Se han realizado estudios de reproducción en ratas, conejos y ratones. Se demostró que Milnacipran aumenta la letalidad fetal y perinatal del embrión en ratas y la incidencia de una variación esquelética menor en conejos a dosis inferiores (ratas) o aproximadamente iguales a (conejo) la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 200 mg / día en mg / m² base. No se observaron efectos en ratones cuando se trató con milnacipran durante el período de organogénesis a dosis de hasta 3 veces el MHRD en mg / m². Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, Milnacipran Hydrochloride NP debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Registro de embarazo
Se recomienda a los médicos que recomienden que las pacientes embarazadas que toman Milnacipran Hydrochloride NP se inscriban en el Registro de Embarazo de Milnacipran Hydrochloride NP. La inscripción es voluntaria y puede ser iniciada por pacientes embarazadas o sus proveedores de atención médica comunicándose con el registro al 1-877-643-3010 o por correo electrónico a [correo electrónico protegido] Los formularios de datos también se pueden descargar del sitio web del registro en www.Milnacipran Hydrochloride NPpregnancyregistry.com.
Consideración clínica
Neonates exp
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Exposición al paciente
Milnacipran Hydrochloride NP se evaluó en tres ensayos doble ciego controlados con placebo en los que participaron 2209 pacientes con fibromialgia (1557 pacientes tratados con Milnacipran Hydrochloride NP y 652 pacientes tratados con placebo) durante un período de tratamiento de hasta 29 semanas.
Las frecuencias indicadas de reacciones adversas representan la proporción de individuos que experimentaron, al menos una vez, una reacción adversa emergente del tratamiento del tipo enumerado. Una reacción se consideró emergente si ocurrió por primera vez o empeoró al recibir terapia después de la evaluación inicial.
Reacciones adversas que conducen a la interrupción
En ensayos controlados con placebo en pacientes con fibromialgia, el 23% de los pacientes tratados con clorhidrato de Milnacipran NP
100 mg / día, el 26% de los pacientes tratados con Milnacipran Hydrochloride NP 200 mg / día se suspendieron prematuramente debido a reacciones adversas, en comparación con el 12% de los pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas que llevaron a la abstinencia en ≥ 1% de los pacientes en el grupo de tratamiento con Milnacipran Hydrochloride NP y con una tasa de incidencia mayor que la del grupo de tratamiento con placebo fueron náuseas (milnacipran 6%, placebo 1%) palpitaciones (milnacipran 3%, placebo 1%) dolor de cabeza (milnacipran 2%, placebo 0%) estreñimiento (milnacipran 1%, placebo 0%) frecuencia cardíaca aumentada (milnacipran 1%, placebo 0%) hiperhidrosis (milnacipran 1%, placebo 0%) vómitos (milnacipran 1%, placebo 0%) y mareos (milnacipran 1% y placebo 0.5%). La interrupción debido a reacciones adversas fue generalmente más común entre los pacientes tratados con Milnacipran Hydrochloride NP 200 mg / día en comparación con Milnacipran Hydrochloride NP 100 mg / día.
Reacciones adversas más comunes en ensayos controlados con placebo
En los ensayos con pacientes con fibromialgia controlados con placebo, la reacción adversa más frecuente en los ensayos clínicos fue náuseas. Las reacciones adversas más comunes (incidencia ≥ 5% y dos veces placebo) en pacientes tratados con Milnacipran Hydrochloride NP fueron estreñimiento, sofocos, hiperhidrosis, vómitos, palpitaciones, aumento de la frecuencia cardíaca, boca seca e hipertensión.
Tabla 4 enumera todas las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 2% de los pacientes tratados con Milnacipran Hydrochloride NP a 100 o 200 mg / día y a una incidencia mayor que la del placebo.
Tabla 4: Incidencia de reacción adversa emergente del tratamiento en ensayos controlados con placebo en pacientes con fibromialgia (eventos que ocurren al menos en un 2% de todos los pacientes tratados con clorhidrato de Milnacipran tratados con NP y que ocurren con mayor frecuencia en el grupo de tratamiento con clorhidrato de Milnacipran NP que en el grupo de tratamiento con Placebo )
Sistema de clasificación de órganos a término preferido | Milnacipran Hydrochloride NP 100 mg / día (n = 623)% | Milnacipran Hydrochloride NP 200 mg / día (n = 934)% | Todo el clorhidrato de milnacipran NP (n = 1557)% | Placebo (n = 652)% |
Trastornos cardíacos | ||||
Palpitaciones | 8 | 7 | 7 | 2 |
Taquicardia | 3 | 2 | 2 | 1 |
Trastornos oculares | ||||
Visión borrosa | 1 | 2 | 2 | 1 |
Trastornos gastrointestinales | ||||
Náuseas | 35 | 39 | 37 | 20 |
Estreñimiento | 16 | 15 | 16 | 4 |
Vómitos | 6 | 7 | 7 | 2 |
Boca seca | 5 | 5 | 5 | 2 |
Dolor abdominal | 3 | 3 | 3 | 2 |
Trastornos generales | ||||
Dolor en el pecho | 3 | 2 | 2 | 2 |
Escalofríos | 1 | 2 | 2 | 0 |
Molestias en el pecho | 2 | 1 | 1 | 1 |
Infecciones | ||||
Infección del tracto respiratorio superior | 7 | 6 | 6 | 6 |
Investigaciones | ||||
La frecuencia cardíaca aumentó | 5 | 6 | 6 | 1 |
La presión arterial aumentó | 3 | 3 | 3 | 1 |
Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||||
Disminución del apetito | 1 | 2 | 2 | 0 |
Trastornos del sistema nervioso | ||||
Dolor de cabeza | 19 | 17 | 18 | 14 |
Mareo | 11 | 10 | 10 | 6 |
Migraña | 6 | 4 | 5 | 3 |
Parestesia | 2 | 3 | 2 | 2 |
Temblor | 2 | 2 | 2 | 1 |
Hipoestesia | 1 | 2 | 1 | 1 |
Tensión dolor de cabeza | 2 | 1 | 1 | 1 |
Trastornos psiquiátricos | ||||
Insomnio | 12 | 12 | 12 | 10 |
Ansiedad | 5 | 3 | 4 | 4 |
Trastornos respiratorios | ||||
Disnea | 2 | 2 | 2 | 1 |
Trastornos de la piel | ||||
Hiperhidrosis | 8 | 9 | 9 | 2 |
Sarpullido | 3 | 4 | 3 | 2 |
Prurito | 3 | 2 | 2 | 2 |
Trastornos vasculares | ||||
Sofocos | 11 | 12 | 12 | 2 |
Hipertensión | 7 | 4 | 5 | 2 |
Enrojecido | 2 | 3 | 3 | 1 |
Cambios de peso
En ensayos clínicos de fibromialgia controlados con placebo, Los pacientes tratados con Milnacipran Hydrochloride NP por hasta 3 meses experimentaron una pérdida de peso media de aproximadamente 0.8 kg tanto en el Milnacipran Hydrochloride NP 100 mg / día como en el Milnacipran Hydrochloride NP 200 mg / día, en comparación con una pérdida de peso media de aproximadamente 0.2 kg en pacientes tratados con placebo.
Reacciones adversas genitourinarias en hombres
En los estudios de fibromialgia controlados con placebo, Se observaron las siguientes reacciones adversas emergentes del tratamiento relacionadas con el sistema genitourinario en al menos el 2% de los pacientes varones tratados con Milnacipran Hydrochloride NP, y ocurrió a una tasa mayor que en pacientes varones tratados con placebo: disuria, trastorno de eyaculación, disfunción eréctil, falla de eyaculación, la libido disminuyó, prostatitis, dolor escrotal, dolor testicular, hinchazón testicular, vacilación urinaria, retención urinaria, dolor uretral, y el flujo de orina disminuyó.
Otras reacciones adversas observadas durante ensayos clínicos de clorhidrato de milnacipran NP en fibromialgia
A continuación se incluye una lista de reacciones adversas emergentes del tratamiento frecuentes (las que ocurren en una o más ocasiones en al menos 1/100 pacientes) informadas de 1824 pacientes con fibromialgia tratados con Milnacipran Hydrochloride NP por períodos de hasta 68 semanas. La lista no incluye los eventos que ya figuran en la Tabla 4, aquellos eventos para los cuales una causa de drogas fue remota, aquellos eventos que fueron tan generales que no fueron informativos, y esos eventos informaron solo una vez que no tenían una probabilidad sustancial de ser extremadamente potencialmente mortal.
Las reacciones adversas se clasifican por sistema corporal y se enumeran en orden decreciente de frecuencia. Las reacciones adversas de gran importancia clínica se describen en el ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES sección.
Trastornos gastrointestinales - diarrea, dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, flatulencia, distensión abdominal
Trastornos generales - fatiga, edema periférico, irritabilidad, pirexia
Infecciones - infección del tracto urinario, cistitis
Lesiones, envenenamiento y complicaciones de procedimiento contusión, caída
Investigaciones - peso disminuido o aumentado
Trastornos del metabolismo y de la nutrición hipercolesterolemia
Trastornos del sistema nervioso - somnolencia, disgeusia
Trastornos psiquiátricos - depresión, estrés
Trastornos de la piel - sudores nocturnos
Experiencia de postmarketing
Las siguientes reacciones adversas adicionales se han identificado a partir de informes espontáneos de Milnacipran Hydrochloride NP recibidos en todo el mundo. Estas reacciones adversas se han elegido para su inclusión debido a una combinación de gravedad, frecuencia de informes, o posible conexión causal con Milnacipran Hydrochloride NP. Sin embargo, porque estas reacciones adversas se informaron voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas. Estos eventos incluyen:
Trastornos de la sangre y del sistema linfático - leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
Trastornos cardíacos - taquicardia supraventricular
Trastornos oculares - trastorno de alojamiento
Trastornos endocrinos - hiperprolactinemia
Trastornos hepatobiliares - hepatitis
Trastornos del metabolismo y de la nutrición anorexia, hiponatremia
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo - rabdomiólisis
Trastornos del sistema nervioso - convulsiones (incluida la gran mal), pérdida de conciencia, parkinsonismo
Trastornos psiquiátricos - agresión, ira, delirio, alucinaciones, ideación homicida
Trastornos renales y urinarios - insuficiencia renal aguda
Sistema reproductivo y trastornos mamarios - galactorrea
Trastornos de la piel - eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson
Trastornos vasculares - crisis hipertensiva
Existe una experiencia clínica limitada con sobredosis de Milnacipran Hydrochloride NP en humanos. En ensayos clínicos, se informaron casos de ingesciones agudas de hasta 1000 mg, solo o en combinación con otros medicamentos, sin que ninguno fuera fatal.
En la experiencia posterior a la comercialización, se han informado resultados fatales para sobredosis agudas que involucran principalmente múltiples medicamentos, pero también solo con Milnacipran Hydrochloride NP. Los signos y síntomas más comunes incluyeron aumento de la presión arterial, paro cardio-respiratorio, cambios en el nivel de conciencia (que van desde la somnolencia hasta el coma), estado de confusión, mareos y aumento de las enzimas hepáticas.
Manejo de sobredosis
No existe un antídoto específico para el clorhidrato de Milnacipran NP, pero si se produce el síndrome de serotonina, se puede considerar un tratamiento específico (como con ciproheptadina y / o control de temperatura). En caso de sobredosis aguda, el tratamiento debe consistir en las medidas generales empleadas en el tratamiento de la sobredosis con cualquier medicamento.
Se debe garantizar una vía aérea, oxigenación y ventilación adecuadas y se debe controlar el ritmo cardíaco y los signos vitales. No se recomienda la inducción de emesis. El lavado gástrico con un tubo orogástrico de gran diámetro con protección adecuada de las vías respiratorias, si es necesario, puede indicarse si se realiza poco después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. Debido a que no existe un antídoto específico para el clorhidrato de milnacipran NP, la atención sintomática y el tratamiento con lavado gástrico y carbón activado deben considerarse lo antes posible para los pacientes que experimentan una sobredosis de NP de clorhidrato de milnacipran.
Debido al gran volumen de distribución de este medicamento, es poco probable que la diuresis forzada, la diálisis, la hemoperfusión y la transfusión de intercambio sean beneficiosas.
Al controlar la sobredosis, se debe considerar la posibilidad de participación múltiple en medicamentos. El médico debe considerar ponerse en contacto con un centro de control de intoxicaciones para obtener información adicional sobre el tratamiento de cualquier sobredosis. Los números de teléfono para los centros certificados de control de intoxicaciones se enumeran en la Referencia del escritorio de médicos (PDR).
Electrofisiología cardiovascular
El efecto de Milnacipran Hydrochloride NP en el intervalo QTcF se midió en un estudio paralelo doble ciego controlado con placebo y positivo en 88 sujetos sanos que usan 600 mg / día de Milnacipran Hydrochloride NP (3 a 6 veces la dosis terapéutica recomendada para la fibromialgia). Después del ajuste basal y placebo, el cambio medio máximo de QTcF fue de 8 ms (IC 90% a 2 caras, 3-12 ms). Este aumento no se considera clínicamente significativo.
Milnacipran se absorbe bien después de la administración oral con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 85% a 90%. La exposición al milnacipran aumentó proporcionalmente dentro del rango de dosis terapéuticas. Se excreta predominantemente sin cambios en la orina (55%) y tiene una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 6 a 8 horas. Los niveles de estado estacionario se alcanzan dentro de las 36 a 48 horas y se pueden predecir a partir de datos de dosis única. El enantiómero activo, d-milnacipran, tiene una vida media de eliminación más larga (8-10 horas) que el enantiómero l (4-6 horas). No hay interconversión entre los enantiómeros.
Absorción y distribución
Milnacipran Hydrochloride NP se absorbe después de la administración oral con concentraciones máximas (Cmax) alcanzadas dentro de las 2 a 4 horas posteriores a la dosis. La absorción de Milnacipran Hydrochloride NP no se ve afectada por los alimentos. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 85% al 90%. El volumen medio de distribución de milnacipran después de una dosis intravenosa única a sujetos sanos es de aproximadamente 400 L
La unión a proteínas plasmáticas es del 13%.
Metabolismo y eliminación
Milnacipran y sus metabolitos se eliminan principalmente por excreción renal. Después de la administración oral de 14C-milnacipran hidrocloruro, aproximadamente el 55% de la dosis se excretó en la orina como milnacipran inalterado (24% como l-milnacipran y 31% como d-milnacipran). El carbamoil-O-glucurónido de lmilnacipran fue el metabolito principal excretado en la orina y representó aproximadamente el 17% de la dosis; aproximadamente el 2% de la dosis se excretó en la orina como dmilnacipran carbamoil-O-glucurónido. Aproximadamente el 8% de la dosis se excretó en la orina como metabolito de N-desetil milnaciprano.
Farmacocinética en poblaciones especiales
Deterioro renal: La farmacocinética de milnacipran se evaluó después de la administración oral única de 50 mg de clorhidrato de milnacipran NP a sujetos con insuficiencia leve (aclaramiento de creatinina [CLcr] 50-80 ml / min), moderada (CLcr 30-49 ml / min) y grave (CLcr 5-29 ml / min) insuficiencia renal. El AUC0-∞ medio aumentó en un 16%, 52% y 199%, y la vida media de eliminación terminal aumentó en un 38%, 41% y 122% en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con sujetos sanos.
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada. El ajuste de la dosis es necesario en pacientes con insuficiencia renal grave.
Insuficiencia hepática: La farmacocinética de milnacipran se evaluó después de la administración oral única de 50 mg de clorhidrato de milnacipran NP a sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C) y a sujetos sanos. AUC0-∞ y T½ fueron similares en sujetos sanos y sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada. Sin embargo, los sujetos con insuficiencia hepática grave tenían un AUC0-∞ un 31% más alto y un T½ un 55% más alto que los sujetos sanos. Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Ancianos: Los parámetros de Cmax y AUC de milnacipran fueron aproximadamente un 30% más altos en sujetos de edad avanzada (> 65 años) en comparación con sujetos jóvenes debido a disminuciones relacionadas con la edad en la función renal.
No es necesario ajustar la dosis en función de la edad a menos que la función renal esté gravemente afectada.
Género: Los parámetros de Cmax y AUC de milnacipran fueron aproximadamente un 20% más altos en mujeres en comparación con hombres. El ajuste de la dosis basado en el género no es necesario.
Estudio de lactancia: En un estudio farmacocinético, se administró una dosis oral única de 50 mg de comprimido de HCl milnaciprano a 8 mujeres lactantes que tenían al menos 12 semanas de posparto y destete de sus bebés. La dosis diaria máxima estimada para milnacipran de la leche materna (suponiendo un consumo medio de leche de 150 ml / kg / día) fue del 5% de la dosis materna en función de las concentraciones plasmáticas máximas. En la mayoría de los pacientes, se observaron concentraciones máximas de milnacipran en la leche materna dentro de las 4 horas posteriores a la dosis materna. Debido a los datos limitados sobre la exposición infantil al clorhidrato de Milnacipran NP, se debe tener precaución cuando se administra Milnacipran Hydrochloride NP a una mujer lactante.
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