Beta-4X

Beta-4x

Arteméter, Lumefantrine

Beta-4x está indicado para el tratamiento de agudos sin complicaciones Plasmodium falciparum malaria en adultos, niños y bebés de 5 kg o más.

Deben tenerse en cuenta las directrices oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antipalúdicos.

Posología

Adultos y niños que pesen 35 kg o más

Para los pacientes de 12 años o más y de 35 kg de peso corporal o más, un ciclo de tratamiento comprende seis dosis de cuatro comprimidos, es decir, un total de 24 comprimidos, administrados durante un período de 60 horas de la siguiente manera: la primera dosis de cuatro comprimidos, administrada en el momento del diagnóstico inicial, debe ir seguida de cinco dosis adicionales de cuatro comprimidos administrados a las 8, 24, 36, 48 y 60 horas siguientes.

Niños y lactantes con un peso de 5 kg a menos de 35 kg

Se recomienda un régimen de seis dosis con 1 a 3 comprimidos por dosis, dependiendo del peso corporal:

5 a menos de 15 kg de peso vivo: la primera dosis de un comprimido, administrada en el momento del diagnóstico inicial, debe ir seguida de cinco dosis adicionales de un comprimido administradas a las 8, 24, 36, 48 y 60 horas siguientes.

15 a menos de 25 kg de peso vivo: la primera dosis de dos comprimidos, administrada en el momento del diagnóstico inicial, debe ir seguida de cinco dosis adicionales de dos comprimidos administrados a las 8, 24, 36, 48 y 60 horas después.

25 a menos de 35 kg de peso vivo: la primera dosis de tres comprimidos, administrada en el momento del diagnóstico inicial, debe ir seguida de cinco dosis adicionales de tres comprimidos administrados a las 8, 24, 36, 48 y 60 horas siguientes.

Forma de administración

Comprimidos para administración oral.

Para aumentar la absorción, Beta-4x debe tomarse con alimentos o una bebida láctea. Si los pacientes no pueden tolerar los alimentos, Beta-4x debe administrarse con agua, pero la exposición sistémica puede reducirse. Los pacientes que vomiten dentro de 1 hora de tomar el medicamento deben repetir la dosis.

Para la administración a niños pequeños y lactantes, los comprimidos pueden triturarse.

Beta-4x está contraindicado en:

- pacientes con hipersensibilidad conocida a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

- pacientes con malaria grave según la definición de la OMS*.

- pacientes que estén tomando cualquier medicamento metabolizado por la enzima del citocromo CYP2D6 (p. ej. metoprolol, imipramina, amitriptilina, clomipramina).

- pacientes con antecedentes familiares de muerte súbita o prolongación congénita del intervalo QTc en electrocardiogramas, o con cualquier otra condición clínica conocida por prolongar el intervalo QTc.

- pacientes que toman medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc (proarrítmico). Estos medicamentos incluyen:

- antiarrítmicos de las clases IA y III,

- neurolépticos, antidepresivos,

- ciertos antibióticos, incluidos algunos agentes de las siguientes clases: macrólidos, fluoroquinolonas, agentes antifúngicos imidazol y triazol,

- ciertos antihistamínicos no sedantes (terfenadina, astemizol),

- cisaprida.

- flecainida

- pacientes con antecedentes de arritmias cardíacas sintomáticas o con bradicardia clínicamente relevante o con insuficiencia cardíaca congestiva acompañada de fracción de eyección reducida del ventrículo izquierdo.

- pacientes con alteraciones del equilibrio electrolítico, por ejemplo, hipopotasemia o hipomagnesemia.

- pacientes que toman medicamentos que son inductores fuertes de CYP3A4 como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

(*Presencia de una o más de las siguientes características clínicas o de laboratorio:

Manifestación clínica: postración, alteración de la conciencia o coma intransitable, falta de alimentación, respiración profunda, dificultad respiratoria (respiración acidótica), convulsiones múltiples, colapso circulatorio o shock, edema pulmonar (radiológico), sangrado anormal, ictericia clínica, hemoglobinuria

Análisis de laboratorio: anemia normocítica grave, hemoglobuniuria, hipoglucemia, acidosis metabólica, insuficiencia renal, hiperlactatemia, hiperparasitemia)

Beta-4x no debe utilizarse en el primer trimestre del embarazo en situaciones en las que se disponga de otros antipalúdicos adecuados y eficaces.

Beta-4x no ha sido evaluado para el tratamiento de la malaria grave, incluyendo casos de malaria cerebral u otras manifestaciones graves como edema pulmonar o insuficiencia renal.

Debido a los limitados datos sobre seguridad y eficacia, Beta-4x no debe administrarse simultáneamente con ningún otro agente antipalúdico a menos que no haya otra opción de tratamiento.

Si un paciente se deteriora mientras toma Beta-4x, se debe iniciar sin demora un tratamiento alternativo para la malaria. En tales casos, se recomienda la monitorización del ECG y se deben tomar medidas para corregir cualquier Alteración electrolítica.

Se debe tener en cuenta la larga semivida de eliminación de lumefantrina cuando se administre quinina a pacientes tratados previamente con Beta-4x.

Si se administra quinina después de Beta-4x, se recomienda una estrecha monitorización del ECG.

Si se administra Beta-4x después de mefloquina, se recomienda una estrecha monitorización de la ingesta de alimentos.

En pacientes tratados previamente con halofantrina, Beta-4x no debe administrarse antes de un mes después de la última dosis de halofantrina.

Beta-4x no está indicado y no ha sido evaluado para la profilaxis de la malaria.

Beta-4x debe utilizarse con precaución en pacientes con fármacos antirretrovirales (Art) ya que la disminución de las concentraciones de arteméter, DHA y/o lumefantrina puede dar lugar a una disminución de la eficacia antimalárica de Beta-4x.

Al igual que otros antimaláricos (por ejemplo, halofantrina, quinina y quinidina) Beta-4x tiene el potencial de causar prolongación del intervalo QT.

Se recomienda precaución cuando se combine Beta-4x con fármacos que presenten patrones Variables de inhibición, inducción moderada o competencia por el CYP3A4, ya que los efectos terapéuticos de algunos fármacos podrían verse alterados. Los medicamentos que tienen un efecto inhibitorio/inductivo mixto sobre CYP3A4, especialmente los medicamentos antirretrovirales como los inhibidores de la proteasa del VIH y los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, deben utilizarse con precaución en pacientes que estén tomando Beta-4x.

Se recomienda precaución al combinar Beta-4x con anticonceptivos hormonales. Beta-4X puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que utilicen anticonceptivos hormonales orales, transdérmicos u otros anticonceptivos hormonales sistémicos que utilicen un método anticonceptivo adicional no hormonal durante aproximadamente un mes.

Los pacientes que siguen siendo reacios a la comida durante el tratamiento deben ser estrechamente monitorizados ya que el riesgo de recrudescencia puede ser mayor.

Insuficiencia Renal

No se han realizado estudios específicos en este grupo de pacientes. En los estudios realizados en voluntarios sanos no hay excreción renal significativa de lumefantrina, arteméter y dihidroartemisinina y la experiencia clínica es limitada. No se recomienda ajustar la dosis para el uso de Beta-4x en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda precaución cuando se administre Beta-4x a pacientes con insuficiencia renal grave. En estos pacientes, se recomienda monitorizar el ECG y el potasio en sangre.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios específicos en este grupo de pacientes. En pacientes con insuficiencia hepática grave, no se puede descartar un aumento clínicamente relevante de la exposición a arteméter y lumefantrina y/o sus metabolitos. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar la dosis a pacientes con insuficiencia hepática grave. En estos pacientes, se recomienda monitorizar el ECG y el potasio en sangre. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada.

Mayores

No hay información que sugiera que la dosis en pacientes mayores de 65 años sea diferente a la de los adultos más jóvenes.

Nuevas infecciones

Los datos de un número limitado de pacientes en un área endémica de malaria muestran que las nuevas infecciones pueden tratarse con un segundo ciclo de Beta-4x. en ausencia de datos del estudio de carcinogenicidad, y debido a la falta de experiencia clínica, no se pueden recomendar más de dos ciclos de Beta-4x.

Se debe advertir a los pacientes que reciben Beta-4x de que pueden producirse mareos o fatiga/astenia, en cuyo caso no deben conducir ni utilizar máquinas.

La seguridad de Beta-4x se ha evaluado en 20 ensayos clínicos con más de 3500 pacientes. Un total de 1.810 adultos y adolescentes mayores de 12 años de edad, así como 1.788 lactantes y niños menores de 12 años de edad, han recibido Beta-4x en ensayos clínicos.

Las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos y en la experiencia postcomercialización se enumeran a continuación según el sistema de clasificación de órganos.

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia utilizando la Convención de frecuencia MedDRA:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (>1/1. 000 a <1/100)

Raras (>1/10,000 a <1/1,000)

Muy raras (<1/10,000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1 Frecuencia de reacciones adversas

* : Estas reacciones adversas se notificaron durante la experiencia post-comercialización. Debido a que estos eventos notificados espontáneamente provienen de una población de tamaño incierto, es difícil estimar su frecuencia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema de Tarjeta amarilla (www.mhra.gov.uk/yellowcard).

En caso de sospecha de sobredosificación, se debe administrar tratamiento sintomático y de soporte según corresponda, que debe incluir ECG y monitorización del potasio en sangre.

Grupo farmacoterapéutico: antimaláricos, esquizontocida sanguíneo, código ATC: P01 BF01.

Efectos farmacodinámicos

Beta-4x comprende una proporción fija de 1: 6 partes de arteméter y lumefantrina, respectivamente. El sitio de acción antiparasitaria de ambos componentes es la vacuola alimentaria del parásito de la malaria, donde se cree que interfieren con la conversión del hemo, un intermediario tóxico producido durante la degradación de la hemoglobina, a la hemozoína no tóxica, pigmento de la malaria. Se cree que la lumefantrina interfiere con el proceso de polimerización, mientras que el arteméter genera metabolitos reactivos como resultado de la interacción entre su puente de peróxido y el hierro hemo. Tanto el arteméter como la lumefantrina tienen una acción secundaria que implica la inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas dentro del parásito de la malaria.

Tratamiento de la Malaria aguda sin complicaciones por P. falciparum

La eficacia de los comprimidos Beta-4x se evaluó para el tratamiento de la malaria aguda y sin complicaciones (definida como malaria sintomática por P. falciparum sin signos y síntomas de malaria grave o evidencia de disfunción orgánica vital) en cinco estudios de régimen de 6 dosis y en un estudio en el que se comparó el régimen de 6 dosis con el régimen de 4 dosis. La densidad basal del parásito osciló entre 500 / μL-200.000 / μL (0,01 a 4% de parasitemia) en la mayoría de los pacientes. Se realizaron estudios en adultos y niños sanos, parcialmente inmunes o no inmunes (>5 kg de peso corporal) con malaria sin complicaciones en Tailandia, África subsahariana, Europa y América del Sur.

Las variables de eficacia consistieron en:

- Tasa de curación a los 28 días, proporción de pacientes con eliminación de parásitos asexuales dentro de los 7 días sin recrudescencia en el día 28

- tiempo de eliminación del parásito (PCT), definido como el tiempo desde la primera dosis hasta la primera desaparición total y continua del parásito asexual que continúa durante otras 48 horas

- el tiempo de eliminación de la fiebre (FCT), definido como el tiempo desde la primera dosis hasta la primera vez que la temperatura corporal cayó por debajo de 37,5°C y permaneció por debajo de 37,5°C durante al menos 48 horas más (solo para pacientes con una temperatura basal >37,5°C)

La población por intención de tratar modificada (mITT) incluye a todos los pacientes con confirmación del diagnóstico de malaria que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio. Los pacientes evaluables generalmente son todos los pacientes que tuvieron una evaluación parasitológica el día 7 y el día 28 o experimentaron fracaso del tratamiento el día 28. Los resultados se presentan en la siguiente tabla:

Tabla 2 resultados de eficacia clínica

¹ Eficacia tasa de curación basada en microscopía de frotis de sangre

² población mITT

³ Para pacientes que tenían una temperatura corporal >37,5°C al inicio del tratamiento únicamente

⁴Sólo se presentan los datos del grupo del régimen de 6 dosis durante 60 horas

^TOMOGRAFÍA - Comprimidos Beta-4x administrados en forma de comprimidos triturados

^DT -Beta-4X comprimidos Dispersables

Beta-4x no está indicado para, y no ha sido evaluado en, el tratamiento de la malaria debido a P. vivax, P. malariae o P. ovale, aunque algunos pacientes en los ensayos clínicos tuvieron coinfección con P. falciparum y P. vivax al inicio. Beta-4X es activo contra las etapas sanguíneas de Plasmodium vivax, pero no es activo contra hipnozoítos.

Población pediátrica

Se han realizado dos estudios

El estudio a2403 se llevó a cabo en África en 310 lactantes y niños de 2 meses a 9 años de edad, con un peso de 5 kg a 25 kg, con una temperatura axilar >37,5°C. Los resultados de la tasa de curación a 28 días (corregida por PCR), el tiempo medio de eliminación del parásito (PCT) y el tiempo de eliminación de la fiebre (FCT) se notifican en la Tabla 3 a continuación.

El estudio B2303 se realizó en África en 452 lactantes y niños, de 3 meses a 12 años de edad, con un peso de 5 kg a <35 kg, con fiebre (>37,5°C axilar o >38°C rectal) o antecedentes de fiebre en las 24 horas anteriores. En este estudio se compararon comprimidos triturados y comprimidos dispersables. Los resultados de la tasa de curación de 28 días (corregida por PCR), el tiempo medio de eliminación del parásito (PCT) y el tiempo de eliminación de la fiebre (FCT) para los comprimidos triturados se notifican en la Tabla 3 a continuación.

Tabla 3 eficacia clínica por peso en estudios pediátricos

¹ población mITT

2 eficacia tasa de curación basada en microscopía de frotis de sangre

^TOMOGRAFÍA Comprimidos Beta-4x administrados en forma de comprimidos triturados

Prolongación del intervalo QT / QTc:

Adultos y niños con malaria

Para información sobre el riesgo de QT/

Adultos sanos

En un ensayo de grupos paralelos de voluntarios adultos sanos que incluía un grupo de control con placebo y moxifloxacino (n = 42 por grupo), la administración del régimen de seis dosis de Beta-4x se asoció con la prolongación del QTcF. Los cambios medios desde el valor basal a las 68, 72, 96 y 108 horas después de la primera dosis fueron de 7.45, 7.29, 6.12 y 6.84 mseg, respectivamente. A las 156 y 168 horas después de la primera dosis, los cambios con respecto al valor basal para el QTcF no tuvieron diferencias con respecto a cero. Ningún sujeto tuvo un aumento >30 mseg desde el inicio ni un aumento absoluto a >500 mseg. El control de moxifloxacino se asoció con un aumento del QTcF en comparación con placebo durante 12 horas después de la dosis única con un cambio máximo 1 hora después de la dosis de 14.1 mseg.

En la población adulta / Adolescente incluida en los ensayos clínicos, 8 pacientes (0,8%) que recibieron Beta-4x experimentaron un QTcB >500 mseg y 3 Pacientes (0,4%) un QTcF >500 mseg. Se observó una prolongación del intervalo QTcF >30 mseg en el 36% de los pacientes.

En los ensayos clínicos realizados en niños con el régimen de 6 dosis, ningún paciente presentó un QTcF >500 mseg post-basal, mientras que el 29,4% presentó un aumento del QTcF desde el inicio >30 mseg y el 5,1% >60 mseg. En ensayos clínicos realizados en adultos y adolescentes con el régimen de 6 dosis, se notificó una prolongación del QTcF post-basal de >500 mseg en el 0,2% de los pacientes, mientras que se notificó un aumento del QTcF desde el inicio >30 mseg en el 33,9% y >60 mseg en el 6,2% de los pacientes.

En la población infantil/infantil incluida en los ensayos clínicos, 3 Pacientes (0,2%) experimentaron un QTcB >500 mseg. Ningún paciente presentó QTcF >500 mseg. Se observó una prolongación de los intervalos QTcF >30 mseg en el 34% de los niños que pesan 5-10 kg, el 31% de los niños que pesan 10-15 kg y el 24% de los niños que pesan 15-25 kg, y el 32% de los niños que pesan 25-35 kg.

La caracterización farmacocinética de Beta-4x está limitada por la falta de una formulación intravenosa y la muy alta variabilidad interindividual e intra-individual de las concentraciones plasmáticas de arteméter y lumefantrina y los parámetros farmacocinéticos derivados (AUC, Cmax).

Absorción

El arteméter se absorbe con bastante rapidez y la dihidroartemisinina, el metabolito activo del arteméter, aparece rápidamente en la circulación sistémica con concentraciones plasmáticas máximas de ambos compuestos alcanzadas aproximadamente 2 horas después de la administración. Los valores medios de Cmax y AUC de arteméter oscilaron entre 60.0-104 ng / mL y 146-338 ng·h / mL, respectivamente, en adultos sanos alimentados después de una dosis única de Beta-4x, 80 mg de arteméter / 480 mg de lumefantrina. Los valores medios de Cmax y AUC de dihidroartemisinina oscilaron entre 49.7-104 ng/mL y 169-308 ng·h / mL, respectivamente. La absorción de lumefantrina, un compuesto altamente lipofílico, comienza después de un retraso de hasta 2 horas, con la concentración plasmática máxima (media entre 5.10-9.80 µg / mL) aproximadamente 6-8 horas después de la dosificación. Los valores medios de AUC de lumefantrina oscilaron entre 108 y 243 µg·h / mL. Los alimentos mejoran la absorción de arteméter y lumefantrina: en voluntarios sanos, la biodisponibilidad relativa de arteméter aumentó más de dos veces, y la de lumefantrina dieciséis veces en comparación con las condiciones de ayuno cuando se tomó Beta-4x después de una comida rica en grasas

También se ha demostrado que los alimentos aumentan la absorción de lumefantrina en pacientes con malaria, aunque en menor medida (aproximadamente el doble), muy probablemente debido al menor contenido de grasa de los alimentos ingeridos por los pacientes gravemente enfermos. Los datos de interacción con los alimentos indican que la absorción de lumefantrina en ayunas es muy deficiente (suponiendo una absorción del 100% después de una comida rica en grasas, la cantidad absorbida en ayunas sería <10% de la dosis). Por lo tanto, se debe animar a los pacientes a tomar el medicamento con una dieta normal tan pronto como se pueda tolerar la comida.

Distribución

Artemether and lumefantrine son altamente ligado a proteínas del suero humano in vitro (95.4% y 99,7%, respectivamente). La dihidroartemisinina también se une a las proteínas séricas humanas (47-76%).

Biotransformación

El arteméter se metaboliza rápida y extensamente (metabolismo sustancial de primer paso) tanto in vitro y en humanos. Los microsomas hepáticos humanos metabolizan el arteméter en el metabolito principal biológicamente activo dihidroartemisinina (desmetilación), principalmente a través de la isoenzima CYP3A4/5. Este metabolito también se ha detectado en humanos in vivo.

La dihidroartemisinina se convierte posteriormente en metabolitos inactivos.

La farmacocinética del arteméter en adultos depende del tiempo.

Lumefantrine es N-debutylated, principalmente por CYP3A4, en microsomas del hígado humano. In vivo en animales (perros y ratas), la glucuronidación de lumefantrina tiene lugar directamente y después de la biotransformación oxidativa. EN HUMANOS, La exposición a lumefantrina aumenta con la administración repetida de Beta-4x durante el periodo de tratamiento de 3 días, consistente con la lenta eliminación del compuesto. Exposición sistémica al metabolito desbutil-lumefantrina, para el cual el in vitro el efecto antiparasitario es de 5 a 8 veces mayor que el de lumefantrina, fue inferior al 1% de la exposición al fármaco original. No se dispone de datos específicos sobre desbutil-lumefantrina para una población africana. In vitro, lumefantrina inhibe significativamente la actividad del CYP2D6 a concentraciones plasmáticas TERAPÉUTICAS.

Erradicación

El arteméter y la dihidroartemisinina se eliminan rápidamente del plasma con una semivida terminal de aproximadamente 2 horas. Lumefantrina se elimina muy lentamente con una semivida de eliminación de 2 a 6 días. Las características demográficas, como el sexo y el peso, no parecen tener efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de Beta-4x.

Se dispone de Datos limitados de excreción urinaria en humanos. En 16 voluntarios sanos, no se encontró lumefantrina ni arteméter en la orina después de la administración de Beta-4x, y solo se detectaron trazas de dihidroartemisinina (la excreción urinaria de dihidroartemisinina ascendió a menos del 0,01% de la dosis de arteméter).

En animales (ratas y perros), no se detectó arteméter inalterado en heces y orina debido a su rápido y extenso metabolismo de primer paso, pero se han detectado numerosos metabolitos (parcialmente identificados) en heces, bilis y orina. Lumefantrine se excreta sin cambios en las heces y con trazas sólo en la orina. Los metabolitos de lumefantrina se eliminaron en la bilis/heces.

Proporción de la dosis

No se realizaron estudios específicos de proporcionalidad de la dosis. Los datos limitados sugieren un aumento proporcional a la dosis de la exposición sistémica a lumefantrina al duplicar la dosis de Beta-4x. No se dispone de datos concluyentes sobre el arteméter.

Estudios de biodisponibilidad / bioequivalencia

La exposición sistémica a lumefantrina, arteméter y dihidroartemisinina fue similar tras la administración de Beta-4x a la de comprimidos dispersables y comprimidos triturados en adultos sanos.

La exposición sistémica a lumefantrina fue similar tras la administración de comprimidos dispersables Beta-4x y comprimidos intactos en adultos sanos. Sin embargo, la exposición al arteméter y a la dihidroartemisinina fue significativamente menor (en un 20-35%) para el comprimido dispersable que para el comprimido intacto. Estos hallazgos no se consideran clínicamente relevantes para el uso de los comprimidos dispersables en la población pediátrica, ya que se demostró una eficacia adecuada de Beta-4x comprimidos dispersables en esta población. No se recomienda el uso del comprimido dispersable en adultos.

Mayores

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, no hay información que sugiera que la dosis en pacientes mayores de 65 años sea diferente a la de los adultos más jóvenes.

Población pediátrica

En pacientes pediátricos con malaria, la Cmax Media (CV%) de arteméter (observada después de la primera dosis de Beta-4x) fue 223 (139%), 198 (90%) y 174 ng/mL (83%) para los grupos de peso corporal 5-<15, 15-<25 y 25-<35 kg, respectivamente, en comparación con 186 ng/mL (67%) en pacientes adultos con malaria. La Cmax Media asociada de DHA fue de 54.7 (108%), 79.8 (101%) y 65.3 ng/mL (36%), respectivamente en comparación con 101 ng/mL (57%) en pacientes adultos con malaria. El AUC de lumefantrina (media poblacional, cubriendo las seis dosis de Beta-4x) fue de 577, 699 y 1150 µg-h/mL para pacientes pediátricos con malaria en los grupos de peso corporal 5-<15, 15-<25 y 25-<35 kg, respectivamente, en comparación con un AUC media de 758 µg-h / mL (87%) en pacientes adultos con malaria. Se desconocen las semividas de eliminación de arteméter y lumefantrina en niños

Insuficiencia hepática y Renal

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos ni en pacientes con insuficiencia hepática o renal ni en pacientes de edad avanzada. El mecanismo principal de aclaramiento de arteméter y lumefantrina puede verse afectado en pacientes con insuficiencia hepática. En pacientes con insuficiencia hepática grave, no se puede descartar un aumento clínicamente significativo de la exposición a arteméter y lumefantrina y/o sus metabolitos. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar la dosis a pacientes con insuficiencia hepática grave. En base a los datos farmacocinéticos de 16 sujetos sanos que muestran una excreción renal nula o insignificante de lumefantrina, arteméter y dihidroartemisinina, no se recomienda ajustar la dosis para el uso de Beta-4x en pacientes con insuficiencia renal

antimaláricos, esquizontocida sanguíneo, código ATC: P01 BF01.

Toxicidad General

Los principales cambios observados en los estudios de toxicidad a dosis repetidas se asociaron con la acción farmacológica esperada sobre los eritrocitos, acompañada de una hematopoyesis secundaria con respuesta.

Neurotoxicidad

Los estudios realizados en perros y ratas han demostrado que las inyecciones intramusculares de arteméter producen lesiones cerebrales. Los cambios observados principalmente en los núcleos del tronco cerebral incluyeron cromatólisis, granulación citoplasmática eosinofílica, esferoides, apoptosis y neuronas oscuras. Se observaron lesiones en ratas tratadas durante al menos 7 días y perros durante al menos 8 días, pero no se observaron lesiones después de ciclos de tratamiento intramuscular más cortos o después de la administración oral. El AUC estimado de arteméter 24 h después de 7 días de administración en el nivel sin efecto observado es aproximadamente 7 veces mayor o más que el AUC estimado de arteméter 24 h en humanos. El umbral auditivo se vio afectado a 20 dB por la administración oral de arteméter a perros a una dosis de aproximadamente 29 veces La dosis clínica más alta de arteméter (160 mg/día) en base a comparaciones de superficie corporal. La mayoría de los acontecimientos adversos relacionados con trastornos del sistema nervioso en los estudios del régimen de 6 dosis fueron de intensidad leve y se resolvieron al final del estudio

Mutagenicidad

Arteméter y lumefantrina no fueron genotóxicos / clastogénicos en base a in vitro y in vivo prueba.

Carcinogenicidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad.

Estudios de toxicidad reproductiva

Se observó embriotoxicidad en estudios de toxicidad reproductiva en ratas y conejos realizados con arteméter, un derivado de la artemisinina. Se sabe que las artemisininas son embriotóxicas. Lumefantrina sola no causó ningún signo de toxicidad para la reproducción o el desarrollo a dosis de hasta 1.000 mg/kg / día en ratas y conejos, dosis que son al menos 10 veces superiores a la dosis diaria en humanos en base a comparaciones del área de superficie corporal.

Los estudios de toxicidad reproductiva realizados con la combinación arteméter:lumefantrina causaron toxicidad materna e incrementaron las pérdidas post-implantación en ratas y conejos.

El arteméter causó un aumento de la pérdida postimplantación y de la teratogenicidad (caracterizada por una baja incidencia de malformaciones cardiovasculares y esqueléticas) en ratas y conejos. La dosis embriotóxica de arteméter en la rata produce exposiciones a arteméter y dihidroartemisinina similares a las alcanzadas en humanos según el AUC.

Fertilidad

La administración de arteméter-lumefantrina produjo alteración de la motilidad espermática, anomalías espermáticas, disminución del recuento epidídimo de espermatozoides, aumento del peso de los testículos y embriotoxicidad, otros efectos reproductivos (disminución de implantes y embriones viables, aumento de la pérdida de preimplantación) también se observaron. El nivel sin efectos adversos para la fertilidad fue de 300 mg/kg/día. Se desconoce la relevancia de este hallazgo en humanos.

Estudios de toxicidad juvenil

Un estudio investigó la neurotoxicidad del arteméter oral en ratas jóvenes. La mortalidad, los signos clínicos y la reducción de los parámetros del peso corporal se produjeron sobre todo en ratas más jóvenes. A pesar de la toxicidad sistémica observada, no hubo efectos del arteméter en ninguna de las pruebas funcionales realizadas y no hubo evidencia de un efecto neurotóxico directo en ratas jóvenes.

Los animales muy jóvenes son más sensibles al efecto tóxico del arteméter que los animales adultos. No hay diferencia en la sensibilidad en animales ligeramente mayores en comparación con animales adultos. Los estudios clínicos han establecido la seguridad de la administración de arteméter y lumefantrina en pacientes con un peso igual o superior a 5 kg.

Farmacología De Seguridad Cardiovascular

En estudios de toxicidad en perros a dosis >600 mg / kg / día, hubo cierta evidencia de prolongación del intervalo QTc (margen de seguridad de 1,3 a 2,2 veces para arteméter utilizando la Cmax libre calculada), a dosis más altas que las previstas para su uso en el hombre. Los ensayos hERG In vitro mostraron un margen de seguridad >100 para el arteméter y la dihidroartemisinina. El hERG IC₅₀ fue de 8,1 µm para lumefantrina y de 5,5 µm para su metabolito desbutilo.

En base a los datos de los estudios no clínicos disponibles, no se puede descartar una posible prolongación del intervalo QTc en el ser humano.4 y 5.1.

No procede.

Para el tratamiento de niños y lactantes, se debe prescribir el envase de 24 comprimidos. El médico prescriptor y el farmacéutico deben dar instrucciones a los padres o cuidadores sobre la posología para su hijo y que se solicitará un número variable de comprimidos (dependiendo del peso corporal del niño) para el tratamiento completo. Por lo tanto, no se puede utilizar todo el envase. Después de un tratamiento exitoso, los comprimidos restantes deben desecharse o devolverse al farmacéutico.