Asmafilina

Consideraciones Generales

La concentración sérica máxima de teofilina en estado estacionario es una función de la dosis, el intervalo de dosificación y la velocidad de absorción y aclaramiento de teofilina en el paciente individual. Debido a las marcadas diferencias individuales en la tasa de aclaramiento de teofilina, la dosis necesaria para alcanzar una concentración sérica máxima de teofilina en el rango de 10-20 mcg/mL variación cuatro veces entre pacientes similares en ausencia de factores conocidos que alteren el aclaramiento de teofilina (e.g., 400-1600 mg / día en adultos < 60 años y 10-36 mg/kg/día en niños de 1-9 años). Para una población determinada no existe una dosis única de teofilina que proporcione concentraciones séricas seguras y efectivas para todos los pacientes. La administración de la dosis media de teofilina necesaria para alcanzar una concentración sérica terapéutica de teofilina en una población determinada puede dar lugar a concentraciones séricas de teofilina subterapéticas o potencialmente tóxicas en pacientes individuales. Por ejemplo, a una dosis de 900 mg/d en adultos < 60 años o 22 mg/kg / d en niños 1-9 años, la concentración sérica máxima de teofilina en estado estacionario será < 10 mcg / mL en aproximadamente el 30% de los pacientes, 10-20 mcg / mL en aproximadamente el 50% y 20-30 mcg / mL en aproximadamente el 20% de los pacientes. La dosis de teofilina debe ser individualizada en el bas es de las mediciones de concentración máxima de teofilina en suero con el fin de lograr un dos e que proporcionará el máximo beneficio potencial con un riesgo mínimo a los efectos adversos.

Los efectos adversos transitorios similares a la cafeína y las concentraciones séricas excesivas en metabolizadores lentos se pueden evitar en la mayoría de los pacientes comenzando con una dosis suficientemente baja y aumentando lentamente la dosis, si se considera clínicamente indicada, en pequeños incrementos (ver Cuadro V). Sólo deben aumentarse las dosis si la dosis previa es bien tolerada y a intervalos no inferiores a 3 días para permitir que las concentraciones séricas de teofilina alcancen el nuevo estado estacionario. El ajuste de dosis debe guiarse por la medición de la concentración sérica de teofilina (ver PRECAUCIONES, Pruebas De Laboratorio y POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN, Cuadro VI). Los proveedores de atención médica deben indicar a los pacientes y cuidadores que suspenden cualquier dosis que cause efectos adversos, que retengan el medicamento hasta que desaparezcan estos síntomas y que luego reanuden la terapia a una dosis más baja y previamente tolerada (ver ADVERTENCIA).

Si los síntomas del paciente están bien controlados, no hay efectos adversos aparentes y no hay factores intervinientes que puedan alterar los requisitos de dosis (ver ADVERTENCIA y PRECAUCIONES), las concentraciones séricas de teofilina deben monitorizarse a intervalos de 6 meses para los niños de rápido crecimiento y a intervalos anuales para todos los demás. En pacientes gravemente enfermos, las concentraciones séricas de teofilina deben monitorizarse a intervalos frecuentes, por ejemplo, cada 24 horas.

La teofilina se distribuye mal en la grasa corporal, por lo tanto, la dosis de mg/kg debe calcularse sobre la base del peso corporal ideal.

La tabla v contiene el esquema de ajuste de dosis de teofilina recomendado para pacientes de diferentes grupos de edad y circunstancias clínicas. La tabla VI contiene recomendaciones para ajustar la dosis de teofilina en función de las concentraciones séricas de teofilina. La aplicación de estas recomendaciones posológicas generales a pacientes individuales debe tener en cuenta las características clínicas únicas de cada paciente. En general, estas recomendaciones deben servir como límite superior para los ajustes de edad de la dosis para disminuir el riesgo de eventos adversos potencialmente graves asociados con aumentos inesperados grandes en la concentración sérica de teofilina

Tabla V: inicio y ajuste de la dosis (como teofilina anhidra).*

A. niños menores de 1 año.

1. Dosis Inicial.

1. Neonatos Prematuros:
   < 24 días de edad postnatal, 1,0 mg/kg cada 12 horas ≥ 24 días de edad postnatal, 1,5 mg / kg cada 12 horas
2. Lactantes a término y lactantes de hasta 52 semanas de edad:
3. Dosis diaria Total (mg) = [(0,2 x edad en semanas) 5,0] x (Kg de peso corporal).
   hasta las 26 semanas de edad, dividir la dosis en 3 cantidades iguales administradas a intervalos de 8 horas. > 26 semanas de edad, dividir la dosis en 4 cantidades iguales administradas a intervalos de 6 horas.

2. Dosis Final.

Ajustado para mantener una concentración sérica máxima de teofilina en estado estacionario de 5-10 mcg / ml en neonatos y de 10-15 mcg / mL en lactantes mayores (ver Cuadro VI). Dado que el tiempo necesario para alcanzar el estado estacionario es una función de la semivida de teofilina, pueden ser necesarios hasta 5 días para alcanzar el estado estacionario en un neonato prematuro, mientras que sólo pueden ser necesarios 2-3 días en un bebé de 6 meses de edad sin otros factores de riesgo de alteración del aclaramiento en ausencia de una dosis de carga. Si se obtiene una concentración sérica de teofilina antes de alcanzar el estado estacionario, no debe aumentarse la dosis de mantenimiento, incluso si la concentración sérica de teofilina es < 10 mcg/mL.

B. niños (1-15 años ) y adultos (16-60 años) sin factores de alteración del aclaramiento.

C. pacientes con factores de riesgo de alteración del aclaramiento, ancianos (>60 años ) y en los que no es posible controlar las concentraciones séricas de teofilina

En niños de 1 a 15 años de edad, La dosis final de teofilina no debe exceder de 16 mg / kg / día hasta un máximo de 400 mg / día en presencia de factores de riesgo para reducir el aclaramiento de teofilina (ver ADVERTENCIA) o si no es posible controlar las concentraciones séricas de teofilina.

En adolescentes ≥ 16 años y adultos, incluyendo ancianos, la dosis final de teofilina no debe exceder de 400 mg / día en presencia de factores de riesgo para reducir el aclaramiento de teofilina (ver ADVERTENCIA) o si no es posible controlar las concentraciones séricas de teofilina.

D. dosis de carga para la broncodilatación aguda

Un agonista selectivo beta-2 inhalado, solo o en combinación con un corticosteroide administrado sistémicamente, es el tratamiento más eficaz para las exacerbaciones agudas de la obstrucción reversible de las vías respiratorias. La teofilina es un broncodilatador relativamente débil, es menos eficaz que un agonista selectivo beta-2 inhalado y no proporciona ningún beneficio adicional en el tratamiento del broncoespasmo agudo. Si un agonista beta inhalado o parenteral no está disponible, una dosis de carga de una teofilina oral de liberación inmediata se puede utilizar como medida temporal. Una dosis única de 5 mg / kg de teofilina, en un paciente que no ha recibido ninguna teofilina en las 24 horas anteriores, producirá una concentración media máxima de teofilina sérica de 10 mcg / mL (rango 5-15 mcg / mL). Si la administración de teofilina debe continuar más allá de la dosis de carga, las directrices de la Sección A.1.b., B.3, o C., arriba, se debe utilizar y la concentración sérica de teofilina monitoreada a intervalos de 24 horas para ajustar la dosis final

* Los pacientes con un metabolismo más rápido, clínicamente identificados por requerimientos de dosis superiores a la media, deben recibir una dosis más pequeña con mayor frecuencia para prevenir los síntomas irruptivos resultantes de concentraciones mínimas bajas antes de la siguiente dosis. Una formulación de liberación lenta absorbida de forma confiable disminuirá las fluctuaciones y permitirá intervalos de dosificación más largos.

Tabla VI: ajuste de dosis guiado por la concentración sérica de teofilina

Estas soluciones son únicamente para uso intravenoso.

Consideraciones Generales

La concentración sérica de Asmafilina en estado estacionario es una función de la velocidad de perfusión y de la velocidad de aclaramiento de Asmafilina en el paciente individual. Debido a las marcadas diferencias individuales en la tasa de aclaramiento de Asmafilina, la dosis requerida para alcanzar una concentración sérica de Asmafilina en el rango de 10-20 mcg/mL varía cuatro veces entre pacientes similares en ausencia de factores conocidos que alteren el aclaramiento de Asmafilina. Para una población determinada no existe una dosis única de Asmafilina que proporcione concentraciones séricas seguras y efectivas para todos los pacientes. La administración de la dosis media de Asmafilina necesaria para alcanzar una concentración sérica terapéutica de Asmafilina en una población determinada puede dar lugar a concentraciones séricas subterapéticas o potencialmente tóxicas de Asmafilina en pacientes individuales. La dosis de Asmafilina debe individualizarse sobre la base de las mediciones de concentración de Asmafilina en suero para lograr una dosis que proporcione el máximo beneficio potencial con un riesgo mínimo de efectos adversos.

Cuando se usa Asmafilina como broncodilatador agudo, el objetivo de obtener una concentración sérica terapéutica se logra mejor con una dosis de carga intravenosa. Debido a la rápida distribución en los fluidos corporales, la concentración sérica (C) obtenida de una dosis de carga inicial (LD) está relacionada principalmente con el volumen de distribución (V), el espacio aparente en el que se difunde el fármaco:

C = LD / V

Si se asume un volumen medio de distribución de aproximadamente 0,5 l/kg (el rango real es de 0,3 a 0,7 l/kg), cada mg/kg (peso corporal ideal) de Asmafilina administrado como dosis de carga durante 30 minutos produce un aumento medio de 2 mcg/mL en la concentración sérica de Asmafilina.

Por lo tanto, en un paciente que no ha recibido Asmafilina en las 24 horas previas, una dosis de carga de Asmafilina intravenosa de 4,6 mg/kg, calculada sobre la base del peso corporal ideal y administrada durante 30 minutos, en promedio, producirá una concentración sérica máxima post-distribución de 10 mcg/mL con un rango de 6-16 mcg/mL. Cuando se hace necesaria una dosis de carga en el paciente que ya ha recibido Asmafilina, la estimación de la concentración sérica basada en la historia no es confiable, y se indica una determinación inmediata del nivel sérico. La dosis de carga se puede determinar de la siguiente manera::

D = (C Deseada-C Medida) (V)

Donde D es la dosis de carga, C es la concentración sérica de Asmafilina, y V es el volumen de distribución. Se puede suponer que el volumen medio de distribución es de 0,5 L / kg y que la concentración sérica deseada debe ser conservadora (E. G., 10 mcg / mL) para permitir la variabilidad en el volumen de distribución. No se debe administrar una dosis de carga antes de obtener una concentración sérica de Asmafilina si el paciente ha recibido alguna Asmafilina en las 24 horas anteriores.

Una concentración sérica obtenida 30 minutos después de una dosis de carga intravenosa, cuando la distribución es completa, puede utilizarse para evaluar la necesidad y el tamaño de las dosis de carga posteriores, si está clínicamente indicado, y para orientar la continuación del tratamiento. Una vez alcanzada una concentración sérica de 10 a 15 mcg/mL con el uso de una dosis de carga, se inicia una perfusión intravenosa constante. La velocidad de administración se basa en los parámetros farmacéuticos medios de la población y se calcula para alcanzar una concentración sérica objetivo de 10 mcg / mL (ver Cuadro V). Por ejemplo, en adultos no fumadores, inicio de una infusión intravenosa constante de Asmafilina de 0.4 mg / kg / h al completar la dosis de carga, en promedio, dará lugar a una concentración en estado estacionario de 10 mcg/mL con un rango de 7-26 mcg / mL. La media y el rango de las concentraciones séricas en estado estacionario son similares cuando el niño medio (de 1 a 9 años) recibe una dosis de carga de 4.6 mg/kg de Asmafilina seguido de una perfusión intravenosa constante de 0.8 mg / kg / h. Dado que existe una gran variabilidad entre pacientes en el aclaramiento de Asmafilina, las concentraciones séricas aumentarán o disminuirán cuando el aclaramiento del paciente sea significativamente diferente del valor medio de la población utilizado para calcular la velocidad de perfusión inicial. Por lo tanto, se debe obtener una segunda concentración sérica una semivida esperada después de iniciar la perfusión constante (E. G., aproximadamente 4 horas para niños de 1 a 9 años y 8 horas para adultos no fumadores, ver Cuadro I para la semivida esperada en poblaciones de pacientes adicionales) para determinar si la concentración se está acumulando o disminuyendo desde el nivel de dosis posterior a la carga. Si el nivel desaceleración como resultado de un aclaramiento superior a la media, se puede administrar una dosis de carga adicional y / o aumentar la velocidad de perfusión. Por el contrario, si la segunda muestra demuestra un nivel más alto, se puede suponer la acumulación del fármaco, y la velocidad de infusión debe reducirse antes de que la concentración suprima los 20 mcg / mL. Se obtiene una muestra adicional de 12 a 24 horas más tarde para determinar si se requieren ajustes adicionales y luego a intervalos de 24 horas para ajustar los cambios, si ocurren. Este método empírico, basado en parámetros farmacéuticos medios, evitará grandes fluctuaciones en la concentración sérica durante el período más crítico del curso del paciente

En pacientes con cor pulmonar, descomposición cardínica o disfunción hepática, o en aquellos medicamentos aking que reducen notablemente el aclaramiento de Asmafilina (E. G., cimetidina), la velocidad de perfusión inicial de Asmafilina no debe superar los 17 mg/h a menos que las concentraciones séricas puedan monitorizarse a intervalos de 24 horas. En estos pacientes, pueden ser necesarios 5 días antes de alcanzar el estado estacionario.

Asmafilina se distribuye mal en la grasa corporal, por lo tanto, la dosis de mg/kg debe calcularse sobre la base del peso corporal ideal. Cuadro V contiene velocidades de perfusión iniciales de Asmafilina tras una dosis de carga adecuada recomendada para pacientes de diferentes grupos de edad y circunstancias clínicas. Cuadro VI contiene recomendaciones para el ajuste final de la dosis de Asmafilina basado en las concentraciones séricas de Asmafilina. La aplicación de estas recomendaciones posológicas generales a pacientes individuales debe tener en cuenta las características clínicas únicas de cada paciente. En general, estas recomendaciones deben servir como límite superior para los ajustes de dosis con el fin de disminuir el riesgo de acontecimientos adversos potencialmente graves asociados con aumentos grandes inesperados en la concentración sérica de Asmafilina.

Tabla V. Velocidad de perfusión inicial de Asmafilina tras una dosis de carga adecuada.

Tabla VI. ajuste final de dosis guiado por la concentración sérica de Asmafilina.

Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan.

Consideraciones Generales

Asmafilina (teofilina anhidra cápsula)®, al igual que otros productos de liberación prolongada teofilina, está destinado a pacientes con síntomas relativamente continuos o recurrentes que tienen una necesidad de mantener los niveles terapéuticos de teofilina en suero. No está indicado para pacientes que experimentan un episodio agudo de broncoespasmo (asociado con asma, bronquitis crónica o enfisema). Estos pacientes requieren un alivio rápido de los síntomas y deben ser tratados con una preparación de teofilina de liberación inmediata o intravenosa (u otros broncodilatadores) y no con productos de liberación prolongada.

Los pacientes que metabolizan la teofilina a una velocidad normal o lenta son candidatos razonables para una dosis diaria de Asmafilina (cápsula anhidra de teofilina) ®. Pacientes que metabolizan teofilina rápidamente (e.g., los jóvenes, los fumadores y algunos adultos no fumadores) y que tienen síntomas repetidamente al final de un intervalo de dosificación, requerirán dosis aumentadas administradas una vez al día o, preferentemente, es probable que se controlen mejor con un horario de dosificación dos veces al día. Aquellos pacientes que requieren dosis diarias aumentadas tienen más probabilidades de experimentar diferencias pico-Valle relativamente amplias y pueden ser candidatos para la dosificación dos veces al día con Asmafilina (cápsula anhidra de teofilina) ®

Se debe indicar a los pacientes que tomen este medicamento cada mañana aproximadamente a la misma hora y que no exceden la dosis prescrita.

Estudios recientes sugieren que la dosificación de productos de teofilina de liberación prolongada por la noche (después de la cena) da lugar a concentraciones séricas de teofilina que no son identificadas a las registradas durante las horas de vigilia y pueden caracterizarse por niveles mínimos tempranos y picos retrasados. Esto parece ocurrir si el medicamento se administra como un producto de liberación inmediata, de liberación prolongada o intravenoso. Para evitar este fenómeno cuando se prescriben dos dosis al día, se recomienda que la segunda dosis se administre de 10 a 12 horas después de la dosis de la mañana y antes de la cena.

La alimentación y la postura, junto con los cambios asociados con el ritmo circadiano, pueden influir en la tasa de absorción y/o tasas de aclaramiento de la teofilina de las formas de dosificación de liberación prolongada administradas por la noche. La relación exacta de estos y otros factores con las concentraciones séricas nocturnas y la importancia clínica de tales hallazgos requieren un estudio adicional. Por lo tanto, no se recomienda que

Asmafilina (teofilina anhidra cápsula) ® (cuando se utiliza como un producto de una vez al día) se administra por la noche.

Los pacientes que requieren una dosis relativamente alta de teofilina (es decir, una dosis igual o superior a 900 mg o 13 mg/kg, la que sea menor) no deben tomar Asmafilina (cápsula anhidra de teofilina) ® menos de 1 hora antes de una comida con alto contenido graso, ya que esto puede resultar en un aumento significativo en el nivel sérico máximo y en el grado de absorción de teofilina en comparación con la administración en ayunas (ver Precauciones, interacciones entre medicamentos y alimentos).

La concentración sérica máxima de teofilina en estado estacionario es una función de la dosis, el intervalo de dosificación y la velocidad de absorción y aclaramiento de teofilina en el paciente individual. Debido a las marcadas diferencias individuales en la tasa de aclaramiento de teofilina, la dosis necesaria para alcanzar una concentración sérica máxima de teofilina en el rango de 10-20 mcg/mL variación cuatro veces entre pacientes similares en ausencia de factores conocidos que alteren el aclaramiento de teofilina (e.g., 400-1600 mg / día en adultos < 60 años y 10-36 mg/kg/día en niños de 1-9 años). Para una población determinada no existe una dosis única de teofilina que proporcione concentraciones séricas seguras y efectivas para todos los pacientes. La administración de la dosis media de teofilina necesaria para alcanzar una concentración sérica terapéutica de teofilina en una población determinada puede dar lugar a concentraciones séricas de teofilina subterapéticas o potencialmente tóxicas en pacientes individuales. Por ejemplo, a una dosis de 900 mg/día en adultos < 60 años o 22 mg / kg / día en niños 1-9 años, la concentración sérica máxima de teofilina en estado estacionario será < 10 mcg/mL en aproximadamente el 30% de los pacientes, 10-20 mcg/mL en aproximadamente el 50% y 20-30 mcg / mL en aproximadamente el 20% de los pacientes. La dosis de teofilina debe individualizarse sobre la base de las mediciones de la concentración máxima de teofilina en suero para lograr una dosis que proporcione el máximo beneficio potencial con un riesgo mínimo de efectos adversos.

Los efectos adversos transitorios similares a la cafeína y las concentraciones séricas excesivas en metabolizadores lentos se pueden evitar en la mayoría de los pacientes comenzando con una dosis suficientemente baja y aumentando lentamente la dosis, si se considera clínicamente indicada, en pequeños incrementos (ver Cuadro V). Sólo deben aumentarse las dosis si la dosis previa es bien tolerada y a intervalos no inferiores a 3 días para permitir que las concentraciones séricas de teofilina alcancen el nuevo estado estacionario. El ajuste de dosis debe guiarse por la medición de la concentración sérica de teofilina (ver Pruebas de laboratorio y Posología y administración, tabla VI). Los proveedores de atención médica deben indicar a los pacientes y cuidadores que suspenden cualquier dosis que cause efectos adversos, que retengan el medicamento hasta que desaparezcan estos síntomas y que luego reanuden la terapia a una dosis más baja y previamente tolerada (ver ADVERTENCIA).

Si los síntomas del paciente están bien controlados, no hay efectos adversos aparentes y no hay factores intervinientes que puedan alterar los requisitos de dosis (ver ADVERTENCIA y PRECAUCIONES), las concentraciones séricas de teofilina deben monitorizarse a intervalos de 6 meses para los niños de rápido crecimiento y a intervalos anuales para todos los demás. En pacientes gravemente enfermos, las concentraciones séricas de teofilina deben monitorizarse a intervalos frecuentes, por ejemplo, cada 24 horas.

La teofilina se distribuye mal en la grasa corporal, por lo tanto, la dosis de mg/kg debe calcularse sobre la base del peso corporal ideal. La tabla v contiene el esquema de ajuste de dosis de teofilina recomendado para pacientes de diferentes grupos de edad y circunstancias clínicas. La tabla VI contiene recomendaciones para ajustar la dosis de teofilina en función de las concentraciones séricas de teofilina. La aplicación de estas recomendaciones posológicas generales a pacientes individuales debe tener en cuenta las características clínicas únicas de cada paciente. En general, estas recomendaciones deben servir como límite superior para los ajustes de dosis con el fin de disminuir el riesgo de reacciones adversas potencialmente graves asociadas con aumentos grandes e inesperados de la concentración sérica de teofilina.

Tabla V. inicio y ajuste de la dosis (como teofilina anhidra).*

B. pacientes con factores de riesgo de alteración del aclaramiento, ancianos (>60 años) y aquellos en los que no es posible controlar las concentraciones séricas de teofilina:

En niños de 12-15 años de edad, La dosis final de teofilina no debe exceder de 16 mg / kg / día hasta un máximo de 400 mg / día en presencia de factores de riesgo para reducir el aclaramiento de teofilina (ver ADVERTENCIA) o si no es posible controlar las concentraciones séricas de teofilina.

En adolescentes ≥ 16 años y adultos, incluyendo ancianos, la dosis final de teofilina no debe exceder de 400 mg / día en presencia de factores de riesgo para reducir el aclaramiento de teofilina (ver ADVERTENCIA) o si no es posible controlar las concentraciones séricas de teofilina.

* Los pacientes con un metabolismo más rápido, clínicamente identificados por requerimientos de dosis superiores a la media, deben recibir una dosis más pequeña con mayor frecuencia para prevenir los síntomas irruptivos resultantes de concentraciones mínimas bajas antes de la siguiente dosis. Una formulación de liberación lenta absorbida de forma confiable disminuirá las fluctuaciones y permitirá intervalos de dosificación más largos.

Tabla VI. ajuste de dosis guiado por la concentración sérica de teofilina

Asmafilina elixir está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la teofilina u otros componentes del producto.

Asmafilina en inyecciones de dextrosa al 5% USP están contraindicados en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a Asmafilina u otros componentes del producto.

Las soluciones que contienen dextrosa pueden estar contraindicadas en pacientes con alergia conocida al maíz o productos de maíz.

Asmafilina (theophylline anhydrous capsule) ® está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la teofilina u otros componentes del producto.

ADVERTENCIA

Enfermedad Concurrente

La teofilina debe utilizarse con extrema precución en pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al aumento del riesgo de exacerbación de la condición concurrente:

Enfermedad de úlcera péptica activa
Trastornos convulsivos
Arritmias cardíacas (sin incluir bradiarritmias)

Condiciones Que Reducen El Aclaramiento De Teofilina

Hay varias causas fácilmente identificables de la reducción del aclaramiento de teofilina. Si la dosis diaria total

no se reduce adecuadamente en presencia de estos factores de riesgo, puede producirse toxicidad teofilina grave y potencialmente mortal. Se deben considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos del uso de teofilina y la necesidad de un control más intensivo de las concentraciones séricas de teofilina en pacientes con los siguientes factores de riesgo

Edad
Neonatos (a término y prematuros)
Niños < 1 año
Ancianos (>60 años)
Enfermedades Concurrentes
Edema pulmonar agudo
Falta de disponibilidad
Cor pulmonale
Fiebre, ≥ 102 ° F durante 24 horas o más, o elevaciones de temperatura menores durante períodos más largos
Hipotiroidismo
Enfermedad hepática, cirrosis, hepatitis aguda
Función renal reducida en lactantes menores de 3 meses de edad
Sepsis con fallo multiorgánico
Choque
Deja de fumar
Interacciones Medicamentosas
Adición de un medicamento que inhibe el metabolismo de la teofilina eritromicina, tacrina) o suspensión de un medicamento administrado simultáneamente que mejora el metabolismo de la teofilina (por ejemplo, carbamazepina, rifampicina).
(ver PRECAUCIONES: INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS, Cuadro II).

Cuando Hay Signos O Síntomas De Toxicidad Por Teofilina

Siempre que un paciente que recibe teofilina desarrolle náuseas o vómitos, en particular vómitos repetitivos, u otros signos o síntomas compatibles con la toxicidad de la teofilina (incluso si se sospecha otra causa), se deben suspender dosis adicionales de teofilina y medir inmediatamente la concentración de teofilina en aserum. Se debe indicar a los pacientes que no continúan con ninguna dosis que cause efectos adversos y que retengan las dosis posteriores hasta que los síntomas se hayan resuelto, momento en el que el médico puede indicar al paciente que reanude el medicamento a una dosis más baja (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN, Instrucciones De Dosificación, Cuadro VI).

Aumento De Dosis

Los aumentos en la dosis de teofilina no deben realizarse en respuesta a una exacerbación aguda de los síntomas de la enfermedad pulmonar crónica, ya que la teofilina proporciona poco beneficio adicional a los agonistas beta-selectivos inhalados y a los corticosteroides administrados sistémicamente en esta circunstancia y aumenta el riesgo de efectos adversos. Debe medirse una concentración máxima de teofilina sérica en estado estacionario antes de aumentar la dosis en respuesta a síntomas crónicos persistentes para determinar si un aumento de la dosis es Seguro. Antes de aumentar la dosis de teofilina sobre la base de una concentración sérica baja, el médico debe considerar si la muestra de sangre se obtuvo en un momento adecuado en relación con la dosis y si el paciente se ha adherido a la pauta prescrita (ver PRECAUCIONES, Pruebas De Laboratorio).

Dado que la tasa de aclaramiento de teofilina puede ser dependiente de la dosis (es decir, las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar de forma desproporcionada al aumento de la dosis), un aumento de la dosis basado en una medición subterapéutica de la concentración sérica debe ser conservador. En general, los aumentos de dosis limitantes a aproximadamente el 25% de la dosis diaria total previa reducirán el riesgo de aumentos excesivos no deseados en la concentración sérica de teofilina (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN, Cuadro VI).

PRECAUCIONES

General

Antes de iniciar el tratamiento con teofilina, antes de aumentar la dosis de teofilina y durante el seguimiento, debe realizarse una cuidadosa consideración de los diversos fármacos que interactúan y de las condiciones fisiológicas que pueden alterar el aclaramiento de teofilina y requerir un ajuste de la dosis (ver ADVERTENCIA). La dosis de teofilina seleccionada para iniciar el tratamiento debe ser baja y, si se tolera, incrementarse lentamente durante un periodo de una semana o más con la dosis final guiada por la monitorización de las concentraciones séricas de teofilina y la respuesta clínica del paciente (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN, Cuadro V).

Monitoreo De Las Concentraciones Séricas De Teofilina

Las mediciones de la concentración sérica de teofilina están disponibles y deben utilizarse para determinar si la dosis es adecuada. Específicamente, la concentración sérica de teofilina debe medirse de la siguiente manera:

1. Al iniciar el tratamiento, guiar el ajuste final de la dosis después de la titulación.
2. Antes de realizar un aumento de dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que continúa siendo sintomático.
3. Siempre que se presentan signos o síntomas de toxicidad por teofilina.
4. Siempre que se produzca una nueva enfermedad, un empeoramiento de una enfermedad crónica o un cambio en el régimen de tratamiento del paciente que pueda alterar el aclaramiento de teofilina (p. ej., fiebre > 102°F sostenida durante ≥ 24 horas, hepatitis o medicamentos incluidos en la Tabla II se añaden o interrumpen).

Para guiar un aumento de dosis, la muestra de sangre debe obtenerse en el momento de la concentración sérica máxima esperada de teofilina, 1-2 horas después de una dosis en estado estacionario. Para la mayoría de los pacientes, el estado estacionario se alcanzará después de 3 días de administración cuando no se hayan omitido dosis, no se hayan añadido dosis adicionales y ninguna de las dosis se haya tomado a intervalos desiguales. Concentración mínima (i.e., al final del intervalo de dosificación) no proporciona información útil adicional y puede conducir a un aumento inadecuado de la dosis, ya que la concentración máxima de teofilina sérica puede ser dos o más veces mayor que la concentración mínima con una formulación de liberación inmediata. Si la muestra de suero se extrae más de dos horas después de la dosis, los resultados deben interpretarse con anticipación, ya que la concentración puede no reflejar la concentración máxima. Por el contrario, cuando hay signos o síntomas de toxicidad por teofilina, la muestra de suero debe obtenerse lo antes posible, analizarse inmediatamente y el resultado debe comunicarse al médico sin demora. En pacientes en los que se sospecha una disminución de la unión a proteínas séricas (e.g., cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de teofilina no unida y ajustar la dosis para alcanzar una concentración no unida de 6-12 mcg / mL

Las concentraciones de teofilina en Saliva no se pueden usar de manera confiable para ajustar la dosis sin técnicas especiales.

Efectos Sobre Las Pruebas De Laboratorio

Como resultado de sus efectos farmacológicos, teofilina en suero de las concentraciones dentro del 10-20 mcg/mL rango modestamente aumenta la glucosa en plasma (de un media de 88 mg% a 98 mg%), ácido úrico (de un media de 4 mg/dl a los 6 mg/dl), ácidos grasos libres (de un media de 451 mEq/l 800 mEq/l), colesterol total (de 140 vs. 160 mg/dl), HDL (de un medio de 36 a 50 mg/dl), HDL/LDL relación (de un medio de 0.5 a 0.7), y excreción urinaria de cortisol libre (de una media de 44 a 63 mcg / 24 h). La teofilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg/mL también puede disminuir transitoriamente las concentraciones séricas de triyodotironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng/dl después de 4 semanas de teofilina). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente al beneficio terapéutico potencial de la teofilina en pacientes individuales

Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad

Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg/kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg/kg). Los resultados están pendientes.

La teofilina se ha estudiado en Ames salmonella, in vivo y in vitro citogenética, micronúcleos y sistemas de prueba de ovario de hámster chino y no se ha demostrado que sean genotóxicos.

En un estudio de reproducción continua de 14 semanas, teofilina, administrada a parejas de apareamiento de B6C3F₁ los ratones a dosis orales de 120, 270 y 500 mg/kg (aproximadamente 1,0-3,0 veces La dosis humana en mg/m2) alteraron la fertilidad, como lo demuestran las disminuciones en el número de crías vivas por camada, las disminuciones en el número medio de camadas por pareja fértil y los aumentos en el período de gestación con la dosis alta, así como las disminuciones en la proporción de crías nacidas vivas con la dosis media y alta.

En estudios de toxicidad de 13 semanas, se administró teofilina a ratas F344 y ratones B6C3F1 a dosis orales de 40-300 mg/kg (aproximadamente 2,0 veces La dosis humana en mg/m2). A la dosis alta, se observó toxicidad sistémica en ambas especies incluyendo disminuciones en el peso testicular.

Embarazo

Categoría C: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Además, no hay estudios de teratogenicidad en no roedores (por ejemplo, conejos). La teofilina no demostró ser teratogénica en ratones CD-1 a dosis orales de hasta 400 mg/kg, aproximadamente 2,0 veces La dosis humana en mg/m o en ratas CD-1 a dosis orales de hasta 260 mg/kg, aproximadamente 3,0 veces La dosis humana recomendada en mg/m2. A una dosis de 220 mg/kg, se observó embriotoxicidad en ratas en ausencia de toxicidad materna.

Madres Lactantes

La teofilina se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en lactantes humanos. La concentración de teofilina en la leche materna es aproximadamente equivalente a la concentración sérica materna. Un bebé que ingiere un litro de leche materna que contiene 10-20 mcg/mL de teofilina por día es probable que reciba 10-20 mg de teofilina por día. Es poco probable que se produzcan efectos adversos graves en el lactante a menos que la madre tenga concentraciones séricas tóxicas de teofilina.

Uso Pediátrico

La teofilina es segura y eficaz para las indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (ver INDICADORES Y USO). La dosis de mantenimiento de teofilina debe seleccionarse con anticipación en pacientes pediátricos, ya que la tasa de aclaramiento de teofilina es muy variable en el rango de edad de los recién nacidos a los adolescentes (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Cuadro I, ADVERTENCIA, y POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN, Cuadro V). Debido a la inmadurez de las vías metabólicas de teofilina en niños menores de un año, se requiere una atención especial a la selección de dosis y un control frecuente de las concentraciones séricas de teofilina cuando se prescribe teofilina a pacientes pediátricos en este grupo de edad.

Uso Geriátrico

Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de experimentar toxicidad grave por teofilina que los pacientes más jóvenes debido a los cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos asociados con el envejecimiento. El aclaramiento de teofilina se reduce en pacientes mayores de 60 años, lo que resulta en un aumento de las concentraciones séricas de teofilina en respuesta a una dosis determinada de teofilina. La unión a proteínas puede disminuir en los ancianos, dando lugar a una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma farmacológicamente activa no unida. Los pacientes de edad avanzada también parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos de la teofilina después de una sobredosis crónica que los pacientes más jóvenes. Por estas razones, la dosis diaria máxima de teofilina en pacientes mayores de 60 años de edad no debe superar normalmente los 400 mg / día a menos que el paciente continúe sintomático y la concentración sérica máxima de teofilina en estado estacionario sea < 10 mcg / mL (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN). Las dosis de teofilina superiores a 400 mg/día deben prescribirse con anticipación en pacientes de edad avanzada.

ADVERTENCIA

Enfermedad Concurrente

Asmafilina debe utilizarse con extrema precaución en pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al aumento del riesgo de exacerbación de la condición concurrente:

Enfermedad de ãolcera péptica activa trastornos convulsivos arritmias cardíacas (sin incluir bradiarritmias)

Condiciones Que Reducen El Aclaramiento De Asmafilina

Hay varias causas fácilmente identificables de la reducción del aclaramiento de Asmafilina. Si la velocidad de perfusión no se reduce adecuadamente en presencia de estos factores de riesgo, puede producirse toxicidad grave y potencialmente mortal por Asmafilina. Se debe considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos del uso de Asmafilina y la necesidad de un control más intensivo de las concentraciones séricas de Asmafilina en pacientes con los siguientes factores de riesgo:

Edad

Neonatos (a término y prematuros) niños < 1 Año de edad avanzada (>60 años)

Enfermedades Concurrentes

Edema pulmonar agudo insuficiencia cardíaca congestiva fiebre pulmonar, ≥ 102 ° F durante 24 horas o más, o menor elevación de la temperatura durante períodos más largos hipotiroidismo enfermedad hepática, cirrosis, hepatitis aguda función renal reducida en lactantes < 3 meses de edad Sepsis con insuficiencia multiorgánica Shock

Deja de fumar

Interacciones Medicamentosas

Adición de un medicamento que inhibe el metabolismo de Asmafilina (E. G., cimetidina, eritromicina, tacrina) o suspender un medicamento administrado simultáneamente que aumenta el metabolismo de Asmafilina (E. G., carbamazepina, rifampicina). (Ver CONSEJOS: INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS, Cuadro ll.)

Cuando hay signos o síntomas de toxicidad por Asmafilina

Siempre que un paciente que recibe Asmafilina presente náuseas o vómitos, en particular vómitos repetitivos, u otros signos o síntomas compatibles con la toxicidad de Asmafilina (incluso si se sospecha otra causa), se debe interrumpir la perfusión intravenosa y medir inmediatamente una concentración sérica de Asmafilina.

Aumento De Dosis

Los aumentos de la dosis de Asmafilina intravenosa no deben realizarse en respuesta a una exacerbación aguda de los síntomas, a menos que la concentración sérica de Asmafilina en estado estacionario sea < 10 mcg/mL.

Como la tasa de aclaramiento de Asmafilina puede ser dosis-dependiente (i. e., las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar de forma desproporcionada al aumento de la dosis), un aumento de la dosis basado en una medición subterapéutica de la concentración sérica debe ser conservador. En general, limitar la velocidad de perfusión a aproximadamente el 25% de la velocidad de perfusión previa reducirá el riesgo de aumentos excesivos no deseados en la concentración sérica de Asmafilina (ver Posología y administración, tabla VI).

Las soluciones que contienen dextrosa sin electrolitos no deben administrarse simultáneamente con sangre a través del mismo equipo de perfusión debido a la posibilidad de aglomeración de eritrocitos.

La administración intravenosa de estas soluciones puede causar una sobrecarga de líquidos que resulta en la dilución de las concentraciones séricas de electrolitos, sobrehidratación, Estados congestionados o edema pulmonar.

Debido a que las dosis de estos medicamentos se titulan a la respuesta (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN), no se deben hacer aditivos a Asmafilina en inyección de dextrosa al 5% USP.

PRECAUCIONES

General

Antes de iniciar el tratamiento con Asmafilina y antes de aumentar la dosis de Asmafilina, debe realizarse una cuidadosa consideración de los diversos fármacos que interactúan y de las condiciones fisiológicas que pueden alterar el aclaramiento de Asmafilina y requerir un ajuste de la dosis (ver ADVERTENCIA).

Monitoreo De Las Concentraciones Séricas De Asmafilina

Las mediciones de la concentración sérica de Asmafilina están disponibles y deben usarse para determinar si la dosis es adecuada. Específicamente, la concentración sérica de Asmafilina debe medirse de la siguiente manera:

1. Antes de realizar un aumento de dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que continúa siendo sintomático.
2. Siempre que estén presentes signos o síntomas de toxicidad por Asmafilina.
3. Siempre que haya una nueva enfermedad, empeoramiento de una enfermedad concurrente existente o un cambio en el régimen de tratamiento del paciente que pueda alterar el aclaramiento de Asmafilina (E. G., fiebre > 102 ° F sostenida durante ≥ 24 horas, hepatitis o medicamentos incluidos en Cuadro ll se añaden o se descontinúan).

En pacientes que no han recibido Asmafilina en las 24 horas previas, se debe medir una concentración sérica 30 minutos después de completar la dosis de carga intravenosa para determinar si la concentración sérica es < 10 mcg/mL, lo que indica la necesidad de una dosis de carga adicional, o > 20 mcg/mL, lo que indica la necesidad de retrasar el inicio de la perfusión IV constante. Una vez iniciada la perfusión, se debe obtener una segunda medición después de una semivida esperada (E. G., aproximadamente 4 horas en niños de 1 a 9 años y 8 horas en adultos no fumadores, ver Cuadro I para la semivida esperada en poblaciones de pacientes adicionales). La segunda medición debe compararse con la primera para determinar la dirección en la que ha cambiado la concentración sérica. La velocidad de perfusión puede entonces ajustarse antes de alcanzar el estado estacionario en un intento de evitar que se alcance una concentración excesiva o subterapéutica de Asmafilina.

Si un paciente ha recibido Asmafilina en las 24 horas previas, se debe medir la concentración sérica antes de administrar una dosis de carga intravenosa para asegurarse de que es seguro hacerlo. Si no está indicada una dosis de carga (i. e., la concentración sérica de Asmafilina es ≥ 10 mcg / mL), se debe obtener una segunda medición como la anterior en el momento adecuado después de iniciar la perfusión intravenosa. Si, por otro lado, se indica una dosis de carga (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN como guía para la selección de la dosis de carga adecuada), se debe obtener una segunda muestra de sangre después de la dosis de carga y una tercera muestra una semivida esperada después de iniciar la perfusión constante para determinar la dirección en la que ha cambiado la concentración sérica.

Una vez completados los procedimientos anteriores relacionados con el inicio de la perfusión intravenosa de Asmafilina, se deben obtener muestras de suero posteriores para determinar la concentración de Asmafilina a intervalos de 24 horas durante la perfusión. La velocidad de perfusión de Asmafilina debe aumentarse o reducirse según proceda en función de los niveles séricos de Asmafilina.

Cuando se presenten signos o síntomas de toxicidad por Asmafilina, se debe interrumpir la perfusión intravenosa y obtener lo antes posible una muestra de Suero para la concentración de Asmafilina, analizarla inmediatamente y comunicar el resultado al médico sin demora. En pacientes en los que se sospecha una disminución de la unión a proteínas séricas (E. G., cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de Asmafilina no unida y ajustar la dosis para alcanzar una concentración no unida de 6-12 mcg/mL.

Las concentraciones de Asmafilina en Saliva no se pueden usar de manera confiable para ajustar la dosis sin técnicas especiales.

La evaluación clínica y las determinaciones periódicas de laboratorio son necesarias para monitorear los cambios en el equilibrio de líquidos, las concentraciones de electrolitos y el equilibrio ácido-base durante el tratamiento prolongado o cuando la condición del paciente justifique dicha evaluación.

No utilice el envase plástico en la conexión en serie.

Si la administración se controla mediante un dispositivo de bombardeo, se debe tener cuidado de interrumpir la acción de bombardeo antes de que el envase se seque o pueda producirse una embolia aérea.

Estas soluciones están destinadas a la administración intravenosa utilizando equipos esteriles. Se recomienda sustituir el aparato de administración intravenosa al menos una vez cada 24 horas.

Utilizar únicamente si la solución es transparente y el envase y los sellos están intactos.

Efectos sobre las pruebas de laboratorio

Como resultado de sus efectos farmacológicos, Asmafilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg/mL aumenta modestamente la glucosa plasmática (de un medio de 88 mg% a 98 mg%), ácido úrico (de un medio de 4 mg / dl a 6 mg / dl), ácidos grasos libres (de un medio de 451 Meq / L a 800 Meq / L, colesterol total (de una media de 140 frente a 160 mg/dl), HDL (de una media de 36 a 50 mg/dl), la relación HDL/LDL (de una media de 0,5 a 0,7) y excreción urinaria de cortisol libre (de una media de 44 a 63 mcg/24 h). Asmafilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / mL también puede disminuir transitoriamente las concentraciones séricas de triyodotironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng/dl después de 4 semanas de Asmafilina). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente al beneficio terapéutico potencial de Asmafilina en pacientes individuales.

Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad

Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg/kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg/kg). Los resultados están pendientes. Asmafilina se ha estudiado en Ames salmonella, in vivo y in vitro citogenética, micronúcleos y sistemas de prueba de ovario de hámster chino y no se ha demostrado que sean genotóxicos.

En un estudio de reproducción continua de 14 semanas, Asmafilina, administrado a parejas de ratones b6c3f1 en dosis orales de 120, 270 y 500 mg/kg (aproximadamente 1.0-3.0 veces La dosis humana en base a mg/m2), como lo demuestran las disminuciones en el número de crías vivas por camada, las disminuciones en el número medio de camadas por pareja fértil y los aumentos en el período de gestación con la dosis alta, así como las disminuciones en la proporción de crías nacidas vivas con la dosis media y alta. En estudios de toxicidad de 13 semanas, se administró Asmafilina a ratas F344 y ratones b6c3f1 a dosis orales de 40-300 mg / kg (aproximadamente 2.0 veces La dosis humana en mg / m2). A la dosis alta, se observó toxicidad sistémica en ambas especies incluyendo disminución del peso testicular

Embarazo

CATEGORÍA C: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Además, no hay estudios de teratogenicidad en no roedores (E. G., conejo). Asmafilina no demostró ser teratogénica en ratones CD-1 a dosis orales de hasta 400 mg/kg, aproximadamente 2,0 veces La dosis humana en mg/m2 o en ratas CD-1 a dosis orales de hasta 260 mg/kg, aproximadamente 3,0 veces La dosis humana recomendada en mg/m2. A una dosis de 220 mg/kg, se observó embriotoxicidad en ratas en ausencia de toxicidad materna.

Madres Lactantes

Asmafilina se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en lactantes humanos. La concentración de Asmafilina en la leche materna es aproximadamente equivalente a la concentración sérica materna. Un bebé que ingiere un litro de leche materna que contiene 10-20 mcg/mL de Asmafilina por día es probable que reciba 10-20 mg de Asmafilina por día. Es poco probable que se produzcan efectos adversos graves en el lactante a menos que la madre tenga concentraciones séricas tóxicas de Asmafilina.

Uso Pediátrico

Asmafilina es Seguro y eficaz para las indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (ver INDICADORES Y USO). La velocidad de perfusión constante de Asmafilina intravenosa debe seleccionarse con anticipación en pacientes pediátricos, ya que la velocidad de aclaramiento de Asmafilina es muy variable en el rango de edad de los recién nacidos a los adolescentes (ver Farmacología clínica, Tabla I, advertencias, y Dosificación y administración, tabla V). Debido a la inmadurez de las vías metabólicas de Asmafilina en pacientes pediátricos menores de un año, se requiere una atención especial a la selección de dosis y el monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de Asmafilina cuando se prescribe Asmafilina a pacientes pediátricos en este grupo de edad.

Uso Geriátrico

Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de experimentar toxicidad grave por Asmafilina que los pacientes más jóvenes debido a los cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos asociados con el envejecimiento. El aclaramiento de Asmafilina se reduce en pacientes mayores de 60 años, lo que resulta en un aumento de las concentraciones séricas de Asmafilina en respuesta a una velocidad de perfusión dada de Asmafilina. La unión a proteínas puede disminuir en los ancianos, lo que resulta en una mayor proporción de la concentración sérica total de Asmafilina en la forma farmacológicamente activa no unida. Los pacientes de edad avanzada también parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos de Asmafilina después de una sobredosis crónica que los pacientes más jóvenes. Por estas razones, la velocidad máxima de perfusión de Asmafilina en pacientes mayores de 60 años de edad normalmente no debe superar los 17 mg / h a menos que el paciente continúe sintomático y la concentración sérica de Asmafilina en estado estacionario sea < 10 mcg / mL (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN). La velocidad de perfusión de Asmafilina superior a 17 mg/h se debe prescribir con precaución en pacientes de edad avanzada.

ADVERTENCIA

Enfermedad Concurrente

La teofilina debe utilizarse con extrema precución en pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al aumento del riesgo de exacerbación de la condición concurrente:

Enfermedad de úlcera péptica activa
Trastornos convulsivos
Arritmias cardíacas (sin incluir bradiarritmias)

Condiciones Que Reducen El Aclaramiento De Teofilina

Hay varias causas fácilmente identificables de la reducción del aclaramiento de teofilina. Si la dosis diaria total no se reduce adecuadamente en presencia de estos factores de riesgo, puede producirse toxicidad por teofilina grave y potencialmente mortal. Se deben considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos del uso de teofilina y la necesidad de un control más intensivo de las concentraciones séricas de teofilina en pacientes con los siguientes factores de riesgo:

Edad

Neonatos (a término y prematuros)
Niños < 1 año
Ancianos (>60 años)

Enfermedades Concurrentes

Edema pulmonar agudo
Falta de disponibilidad
Cor-pulmonale
Fiebre, ≥ 102 ° F durante 24 horas o más, o elevaciones de temperatura menores durante períodos más largos
Hipotiroidismo
Enfermedad hepática, cirrosis, hepatitis aguda
Función renal reducida en lactantes menores de 3 meses de edad
Sepsis con fallo multiorgánico
Choque

Deja de fumar

Interacciones Medicamentosas

Adición de un medicamento que inhibe el metabolismo de la teofilina (por ejemplo, cimetidina, eritromicina, tacrina) o suspensión de un medicamento administrado simultáneamente que aumenta el metabolismo de la teofilina (por ejemplo, carbamazepina, rifampicina) (ver Precuciones: interacciones medicamentosas, Tabla II).

Cuando hay signos o síntomas de toxicidad por teofilina

Siempre que un paciente que recibe teofilina presente náuseas o vómitos, en particular vómitos repetitivos, u otros signos o síntomas compatibles con la toxicidad de la teofilina (incluso si se sospecha otra causa), se deben suspender dosis adicionales de teofilina y medir inmediatamente una concentración sérica de teofilina. Se debe indicar a los pacientes que no continúan con ninguna dosis que cause efectos adversos y que retengan las dosis posteriores hasta que los síntomas se hayan resuelto, momento en el que el profesional de la salud puede indicar al paciente que reanude el medicamento a una dosis más baja (ver Posología y administración, pautas posológicas, tabla VI).

Aumento De Dosis

Los aumentos en la dosis de teofilina no deben realizarse en respuesta a una exacerbación aguda de los síntomas de la enfermedad pulmonar crónica, ya que la teofilina proporciona poco beneficio añadido a la Beta inhalada₂ - agonistas selectivos y corticosteroides administrados sistémicamente en esta circunstancia y aumenta el riesgo de efectos adversos. Debe medirse una concentración sérica máxima de teofilina en estado estacionario antes de aumentar la dosis en respuesta a síntomas crónicos persistentes para determinar si un aumento de la dosis es Seguro. Antes de aumentar la dosis de teofilina sobre la base de una concentración sérica baja, el profesional sanitario debe considerar si la muestra de sangre se obtuvo en un momento adecuado en relación con la dosis y si el paciente se ha adherido a la pauta prescrita (ver Pruebas de laboratorio).

Dado que la tasa de aclaramiento de teofilina puede ser dependiente de la dosis (es decir, las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar de forma desproporcionada al aumento de la dosis), un aumento de la dosis basado en una medición subterapéutica de la concentración sérica debe ser conservador. En general, los aumentos de dosis limitantes a aproximadamente el 25% de la dosis diaria total previa reducirán el riesgo de aumentos excesivos no deseados en la concentración sérica de teofilina (ver Posología y administración, tabla VI).

PRECAUCIONES

General

Antes de iniciar el tratamiento con teofilina, antes de aumentar la dosis de teofilina y durante el seguimiento, debe realizarse una cuidadosa consideración de los diversos fármacos que interactúan y de las condiciones fisiológicas que pueden alterar el aclaramiento de teofilina y requerir un ajuste de la dosis (ver ADVERTENCIA). La dosis de teofilina seleccionada para iniciar el tratamiento debe ser baja y, si se tolera, aumenta lentamente durante un periodo de una semana o más con la dosis final guiada por la monitorización de las concentraciones séricas de teofilina y la respuesta clínica del paciente (ver Dosificación y administración, tabla V).

Monitoreo De Las Concentraciones Séricas De Teofilina

Las mediciones de la concentración sérica de teofilina están disponibles y deben utilizarse para determinar si la dosis es adecuada. Específicamente, la concentración sérica de teofilina debe medirse de la siguiente manera:

1. Al iniciar el tratamiento, guiar el ajuste final de la dosis después de la titulación.
2. Antes de realizar un aumento de dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que continúa siendo sintomático.
3. Siempre que se presentan signos o síntomas de toxicidad por teofilina.
4. Siempre que se produzca una nueva enfermedad, un empeoramiento de una enfermedad crónica o un cambio en el régimen de tratamiento del paciente que pueda alterar el aclaramiento de teofilina (p. ej., fiebre > 102°F sostenida durante ≥ 24 horas, hepatitis o medicamentos incluidos en la Tabla II se añaden o interrumpen).

Para guiar un aumento de la dosis, la muestra de sangre debe obtenerse en el momento de la concentración sérica máxima esperada de teofilina, 12 horas después de una dosis en estado estacionario (el rango de concentración sérica máxima esperada de teofilina está entre 5 -15 mcg / mL). Para la mayoría de los pacientes, el estado estacionario se alcanzará después de 3 días de administración cuando no se hayan omitido dosis, no se hayan añadido dosis adicionales y ninguna de las dosis se haya tomado a intervalos desiguales. Concentración mínima (i.e., al final del intervalo de dosificación) no proporciona información útil adicional y puede conducir a un aumento inadecuado de la dosis, ya que la concentración máxima de teofilina sérica puede ser dos o más veces mayor que la concentración mínima con una formulación de liberación prolongada. Si la muestra de suero se extrae más o menos de doce (12) horas después de la dosis, los resultados deben interpretarse con anticipación, ya que la concentración puede no reflejar la concentración máxima. Por el contrario, cuando hay signos o síntomas de toxicidad por teofilina, la muestra de suero debe obtenerse lo antes posible, analizarse inmediatamente y el resultado debe comunicarse al profesional de la salud sin demora. En pacientes en los que se sospecha una disminución de la unión a proteínas séricas (e.g., cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de teofilina no unida y ajustar la dosis para lograr una concentración no unida de 6-12 mcg/mL las concentraciones de teofilina en Saliva no se pueden usar de manera confiable para ajustar la dosis sin técnicas especiales

Efectos sobre las pruebas de laboratorio

Como resultado de sus efectos farmacológicos, teofilina en suero de las concentraciones dentro del 10-20 mcg/mL rango modestamente aumenta la glucosa en plasma (de un media de 88 mg% a 98 mg%), ácido úrico (de un media de 4 mg/dL a los 6 mg/dL), ácidos grasos libres (de un media de 451 mEq/l 800 meq/L, colesterol total (de 140 vs. 160 mg/dl), HDL (de un medio de 36 a 50 mg/dl), HDL/LDL relación (de un medio de 0.5 a 0.7), y excreción urinaria de cortisol libre (de una media de 44 a 63 mcg / 24 h). La teofilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg/mL también puede disminuir transitoriamente las concentraciones séricas de tri-iodotironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng / dL después de 4 semanas de teofilina). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente al beneficio terapéutico potencial de la teofilina en pacientes individuales

Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad

Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg/kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg/kg). Los resultados están pendientes.

La teofilina se ha estudiado en Ames salmonella, in vivo y in vitro citogenética, micronúcleos y sistemas de prueba de ovario de hámster chino y no se ha demostrado que sean genotóxicos.

En un estudio de reproducción continua de 14 semanas, teofilina, administrada a pares de apareamiento de ratones B6C3F1 en dosis orales de 120, 270 y 500 mg / kg (aproximadamente 1,0-3,0 veces La dosis humana en un mg / m² base) alteración de la fertilidad, como lo demuestran las disminuciones en el número de crías vivas por camada, las disminuciones en el número medio de camadas por pareja fértil y los aumentos en el período de gestación con la dosis alta, así como las disminuciones en la proporción de crías nacidas vivas con la dosis media y alta. En estudios de toxicidad de 13 semanas, se administró teofilina a ratas F344 y ratones b6c3f1 a dosis orales de 40-300 mg / kg (aproximadamente 2,0 veces La dosis humana en un mg / m² basar). A la dosis alta, se observó toxicidad sistémica en ambas especies incluyendo disminuciones en el peso testicular.

Embarazo

Categoría C

En estudios en los que se administró dosis a ratones, ratas y conejos preñados durante el período de organogénesis, la teofilina produjo efectos teratogénicos.

En estudios con ratones, una dosis única intraperitoneal igual o superior a 100 mg / kg (aproximadamente igual a la dosis oral máxima recomendada para adultos en mg / m² base) durante la organogénesis producido paladar hendido y anomalías digitales. Micromelia, micrognatia, pie zambo, hematoma subcutáneo, párrafos abiertos y embrioletalidad se observaron a dosis que son aproximadamente 2 veces La dosis oral máxima recomendada para adultos en un mg / m² basar.

En un estudio con ratas a las que se administró dosis desde la concepción hasta la organogénesis, una dosis oral de 150 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces La dosis oral máxima recomendada para adultos en un mg / m² basis) produjo anormalidades digitales. Se observó embrioletalidad con una dosis subcutánea de 200 mg / kg / día (aproximadamente 4 veces La dosis oral máxima recomendada para adultos con un mg / m² basar).

En un estudio en el que se administró una dosis intravenosa de 60 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces La dosis oral máxima recomendada para adultos en un mg / m² base), que causó la muerte de una cierva y signos clínicos en otras, produjo paladar hendido y fue embrioletal. Dosis iguales o superiores a 15 mg/kg / día (inferior a la dosis oral máxima recomendada para adultos en mg / m² base) aumentó la incidencia de variaciones esqueléticas.

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La teofilina debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Madres Lactantes

La teofilina se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en lactantes humanos. La concentración de teofilina en la leche materna es aproximadamente equivalente a la concentración sérica materna. Un bebé que ingiere un litro de leche materna que contiene 10-20 mcg/mL de teofilina por día es probable que reciba 10-20 mg de teofilina por día. Es poco probable que se produzcan efectos adversos graves en el lactante a menos que la madre tenga concentraciones séricas tóxicas de teofilina.

Uso Pediátrico

La teofilina es segura y eficaz para las indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (ver INDICACION). La dosis de mantenimiento de teofilina debe seleccionarse con anticipación en pacientes pediátricos, ya que la tasa de aclaramiento de teofilina es muy variable en el rango de edad de los recién nacidos a los adolescentes (ver Farmacología clínica, Tabla I, advertencias, y Dosificación y administración, tabla V). Debido a la inmadurez de las vías metabólicas de teofilina en niños menores de un año, se requiere una atención especial a la selección de dosis y un control frecuente de las concentraciones séricas de teofilina cuando se prescribe teofilina a pacientes pediátricos en este grupo de edad.

Uso Geriátrico

Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de experimentar toxicidad grave por teofilina que los pacientes más jóvenes debido a los cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos asociados con el envejecimiento. El aclaramiento de la teofilina disminuye en un 30% en adultos ancianos sanos (>60 años) en comparación con adultos jóvenes sanos. El aclaramiento de teofilina puede reducirse aún más por enfermedades concomitantes prevalentes en los ancianos, que afectan aún más el aclaramiento de este medicamento y tienen el potencial de aumentar los niveles séricos y la toxicidad potencial. Estas condiciones incluyen deterioro de la función renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad hepática y un aumento de la prevalencia del uso de ciertos medicamentos (Ver CONSEJOS: INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS) con potencial de interacción farmacocinética y farmacodinámica. La unión a proteínas puede disminuir en los ancianos dando lugar a un aumento de la proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma libre farmacológicamente activa. Los pacientes de edad avanzada también parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos de la teofilina después de una sobredosis crónica que los pacientes más jóvenes. En pacientes de edad avanzada se requiere una cuidadosa atención a la reducción de la dosis y una monitorización frecuente de las concentraciones séricas de teofilina (ver Precauciones, control de las concentraciones séricas de teofilina, y POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN). La dosis diaria máxima de teofilina en pacientes mayores de 60 años de edad normalmente no debe superar los 400 mg / día a menos que el paciente continúe sintomático y la concentración sérica máxima de teofilina en estado estacionario sea < 10 mcg / mL (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN). Las dosis de teofilina superiores a 400 mg/día deben prescribirse con anticipación en pacientes de edad avanzada.

Las reacciones adversas asociadas a la teofilina son generalmente leves cuando las concentraciones séricas máximas de teofilina son < 20 mcg/mL y consisten principalmente en efectos adversos transitorios similares a la cafeína, como náuseas, vómitos, dolor de cabeza e insomnio. Sin embargo, cuando las concentraciones máximas de teofilina sérica superan los 20 mcg/mL, la teofilina produce una amplia gama de reacciones adversas que incluyen vómitos persistentes, arritmias cardíacas y convulsiones intratables que pueden ser letales (ver Sobredosis). Las reacciones adversas transitorias similares a la cafeína se producen en aproximadamente el 50% de los pacientes cuando se inicia el tratamiento con teofilina a dosis superiores a las dosis iniciales recomendadas (por ejemplo, > 300 mg/día en adultos y > 12 mg/kg/día en niños mayores de 1 año de edad). Durante el inicio de la terapia con teofilina, los efectos adversos similares a la cafeína pueden alterar transitoriamente el comportamiento del paciente, especialmente en niños en edad escolar, pero esta respuesta rara vez persiste.

El inicio del tratamiento con teofilina a una dosis baja con un ajuste lento posterior a una dosis máxima predeterminada relacionada con la edad reducirá significativamente la frecuencia de estos efectos adversos transitorios (ver en un pequeño porcentaje de pacientes (<3% de niños y < 10% de adultos) los efectos adversos similares a la cafeína persisten durante el tratamiento de mantenimiento, incluso a concentraciones séricas máximas de teofilina dentro del intervalo terapéutico (I.e., 10-20 mcg / mL). La reducción de la dosis puede aliviar los efectos adversos similares a la cafeína en estos pacientes, sin embargo, los efectos adversos persistentes deben dar lugar a una reevaluación de la necesidad de continuar el tratamiento con teofilina y el beneficio terapéutico potencial del tratamiento alternativo

Otras reacciones adversas que se han notificado a concentraciones séricas de teofilina < 20 mcg / mL incluyen diarrea, irritabilidad, inquietud, temblores finos del músculo esquelético y diuresis transitoria. En pacientes con hipoxia secundaria a EPOC, se han notificado taquicardia auricular multifocal y aleteo a concentraciones séricas de teofilina ≥ 15 mcg / mL. Se han notificado algunos casos aislados de convulsiones a concentraciones séricas de teofilina < 20 mcg / mL en pacientes con una enfermedad neurológica subyacente o en pacientes de edad avanzada. La aparición de convulsiones en pacientes de edad avanzada con concentraciones séricas de teofilina < 20 mcg / mL puede ser secundaria a una disminución de la unión a proteínas que da lugar a una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma libre farmacológicamente activa. Las características clínicas de las crisis notificadas en pacientes con concentraciones séricas de teofilina < 20 mcg/mL han sido generalmente más leves que las crisis asociadas con concentraciones séricas excesivas de teofilina resultados de una sobredosis (i.e., por lo general han sido transitorios, a menudo interrumpidos sin terapia anticonvulsiva, y no dieron lugar a residuos neurológicos)

Cuadro IV: manifestaciones de la toxicidad por teofilina.*

Las reacciones adversas asociadas con Asmafilina son generalmente leves cuando las concentraciones séricas de Asmafilina son < 20 mcg/mL y consisten principalmente en efectos adversos transitorios similares a la cafeína, como náuseas, vómitos, dolor de cabeza e insomnio. Sin embargo, cuando las concentraciones séricas de Asmafilina superan los 20 mcg / mL, la Asmafilina produce una amplia gama de reacciones adversas que incluyen vómitos persistentes, arritmias cardíacas y convulsiones intratables que pueden ser letales (ver Sobredosis).

Otras reacciones adversas que se han notificado a concentraciones séricas de Asmafilina < 20 mcg / mL incluyen diarrea, irritabilidad, inquietud, temblores finos del músculo esquelético y diuresis transitoria. En pacientes con hipoxia secundaria a EPOC, se han notificado taquicardia auricular multifocal y aleteo a concentraciones séricas de Asmafilina  ¡Ý15 mcg / mL. Ha habido algunos informes aislados de convulsiones a concentraciones séricas de Asmafilina < 20 mcg / mL en pacientes con una enfermedad neurológica subyacente o en pacientes de edad avanzada. La aparición de convulsiones en pacientes de edad avanzada con concentraciones séricas de Asmafilina < 20 mcg/mL puede ser secundaria a una disminución de la unión a proteínas que da lugar a una mayor proporción de la concentración sérica total de Asmafilina en la forma libre farmacológicamente activa. Las características clínicas de las crisis notificadas en pacientes con concentraciones séricas de Asmafilina < 20 mcg / mL han sido generalmente más leves que las crisis asociadas con concentraciones séricas excesivas de Asmafilina resultados de una sobredosis (i. e., generalmente han sido transitorios, a menudo interrumpidos sin terapia anticonvulsiva, y no produjeron residuos neurológicos). Se ha notificado hipercalcemia en un paciente con enfermedad hipertiroidea a concentraciones terapéuticas de Asmafilina (ver Sobredosis).

Tabla IV. Manifestaciones de Asmafilina toxicidad.*

Las reacciones que pueden producirse a causa de la solución o de la técnica de administración incluyen respuesta febrero, infección en el lugar de inyección, trombosis venosa o flebitis que se extiende desde el lugar de inyección, extravasación e hipervolemia.

Las reacciones adversas asociadas a la teofilina son generalmente leves cuando las concentraciones séricas máximas de teofilina son < 20 mcg/ mL y consisten principalmente en efectos adversos transitorios similares a la cafeína, como náuseas, vómitos, dolor de cabeza e insomnio. Sin embargo, cuando las concentraciones máximas de teofilina sérica superan los 20 mcg/mL, la teofilina produce una amplia gama de reacciones adversas que incluyen vómitos persistentes, arritmias cardíacas y convulsiones intratables que pueden ser letales (ver Sobredosis). Las reacciones adversas transitorias similares a la cafeína se producen en aproximadamente el 50% de los pacientes cuando se inicia el tratamiento con teofilina a dosis superiores a las dosis iniciales recomendadas (por ejemplo, > 300 mg / día en adultos y > 12 mg / kg / día en niños mayores de 1 año de edad). Durante el inicio de la terapia con teofilina, los efectos adversos similares a la cafeína pueden alterar transitoriamente el comportamiento del paciente, especialmente en niños en edad escolar, pero esta respuesta rara vez persiste. El inicio del tratamiento con teofilina a una dosis baja con un ajuste lento posterior a una dosis máxima predeterminada relacionada con la edad reducirá significativamente la frecuencia de estos efectos adversos transitorios (ver Dosificación y administración, tabla V). En un pequeño porcentaje de pacientes ( < 3% de los niños y < 10% de los adultos) los efectos adversos similares a la cafeína persisten durante el tratamiento de mantenimiento, incluso a concentraciones séricas máximas de teofilina dentro del rango terapéutico (es decir, 10-20 mcg/mL). La reducción de la dosis puede aliviar los efectos adversos similares a la cafeína en estos pacientes, sin embargo, los efectos adversos persistentes deben dar lugar a una reevaluación de la necesidad de continuar el tratamiento con teofilina y el beneficio terapéutico potencial del tratamiento alternativo.

Otras reacciones adversas que se han notificado a concentraciones séricas de teofilina < 20 mcg / mL incluyen diarrea, irritabilidad, inquietud, temblores finos del músculo esquelético y diuresis transitoria. En pacientes con hipoxia secundaria a EPOC, se han notificado taquicardia auricular multifocal y aleteo a concentraciones séricas de teofilina ≥ 15 mcg / mL. Se han notificado algunos casos aislados de convulsiones a concentraciones séricas de teofilina < 20 mcg / mL en pacientes con una enfermedad neurológica subyacente o en pacientes de edad avanzada. La aparición de convulsiones en pacientes de edad avanzada con concentraciones séricas de teofilina < 20 mcg / mL puede ser secundaria a una disminución de la unión a proteínas que da lugar a una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma libre farmacológicamente activa. Las características clínicas de las crisis notificadas en pacientes con concentraciones séricas de teofilina < 20 mcg/mL han sido generalmente más leves que las crisis asociadas con concentraciones séricas excesivas de teofilina resultados de una sobredosis (i.e., por lo general han sido transitorios, a menudo interrumpidos sin terapia anticonvulsiva, y no dieron lugar a residuos neurológicos)

Tabla IV. Las manifestaciones de toxicidad de la teofilina.*

General

La cronicidad y el patrón de sobredosis de teofilina influyen significativamente en las manifestaciones clínicas de la toxicidad, el manejo y los resultados. Hay dos presentaciones comunes: (1) .e., ingestión de una sola dosis excesiva grande (>10 mg / kg) como ocurre en el contexto de un intento de suicidio o error aislado de medicación, y (2) sobredosis crónica, i.e., ingestión de dosis repetidas que son excesivas para la tasa de aclaramiento de teofilina del paciente. Las causas más comunes de sobredosis crónica de teofilina incluyen el error del paciente o del cuidador en la dosificación, la prescripción de una dosis excesiva o una dosis normal en presencia de factores conocidos por disminuir la tasa de aclaramiento de teofilina, y el aumento de la dosis en respuesta a una exacerbación de los síntomas sin medir primero la concentración sérica de teofilina para determinar si un aumento de la dosis es Seguro

La toxicidad severa por sobredosis de teofilina es un evento relativamente raro. En una organización de mantenimiento de la salud, la frecuencia de ingresos hospitalarios por sobredosis crónica de teofilina fue de aproximadamente 1 por cada 1.000 personas - Año de exposición. En otro estudio, entre 6000 muestras de sangre obtenidas para la medición de la concentración sérica de teofilina, por cualquier motivo, de pacientes tratados en un servicio de urgencias, el 7% estaban en el rango de 20-30 mcg/mL y el 3% eran > 30 mcg / mL. Aproximadamente dos tercios de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina en el rango de 20-30 mcg/mL tuvieron una o más manifestaciones de toxicidad, mientras que > 90% de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina > 30mcg / mL estaban clínicamente intoxicados. Del mismo modo, en otros informes, la toxicidad grave de la teofilina se observa principalmente a concentraciones séricas > 30 mcg / mL

Varios estudios han descrito las manifestaciones clínicas de la sobredosis de teofilina e intentado determinar los factores que predicen la toxicidad potencialmente mortal. En general, los pacientes que experimentan una sobredosis aguda tienen menos probabilidades de experimentar convulsiones que los pacientes que han experimentado una sobredosis crónica, a menos que la concentración sérica máxima de teofilina sea > 100 mcg / mL. Después de una sobredosis crónica, pueden ocurrir convulsiones generalizadas, arritmias cardíacas potencialmente mortales y muerte a concentraciones séricas de teofilina > 30 mcg / mL. La gravedad de la toxicidad después de la sobredosis crónica está más fuertemente correlacionada con la edad del paciente que la concentración sérica máxima de teofilina, los pacientes > 60 años tienen el mayor riesgo de toxicidad severa y mortalidad después de una sobredosis crónica. La enfermedad preexistente o concurrente también puede aumentar significativamente la susceptibilidad de un paciente a una manifestación tóxica particular, e.g., los pacientes con trastornos neurológicos tienen un mayor riesgo de convulsiones y los pacientes con enfermedad cardíaca tienen un mayor riesgo de arritmias cardíacas para una determinada concentración sérica de teofilina en comparación con los pacientes sin la enfermedad subyacente

La frecuencia de las diversas manifestaciones notificadas de sobredosis de teofilina según el modo de sobredosis se enumeran en la tabla IV.

Otras manifestaciones de la toxicidad de la teofilina incluyen aumentos de calcio sérico, creatina cinasa, mioglobina y recuento de leucocitos, disminuciones de fosfato sérico y magnesio, infarto agudo de miocardio y retención urinaria en hombres con uropatía obstructiva.

Las convulsiones asociadas con concentraciones séricas de teofilina > 30 mcg/mL son a menudo resistentes al tratamiento anticonvulsivo y pueden provocar una lesión cerebral irreversible si no se controlan rápidamente. La muerte por toxicidad de teofilina es más a menudo secundaria a parada cardiorrespiratoria y/o encefalopatía hipóxica después de convulsiones generalizadas prolongadas o arritmias cardíacas intratables que causan compromiso hemodinámico.

Manejo De La Obesidad

Recomendaciones generales para pacientes con síntomas de sobredosis de teofilina o suero

Concentraciones de teofilina > 30 mcg / mL (Nota: las concentraciones séricas de teofilina pueden continuar aumentando después de la presentación del paciente para atención médica.)

1. Al mismo tiempo que instituye el tratamiento, póngase en contacto con un centro regional de toxicología para obtener información actualizada y asesoramiento sobre la individualización de las recomendaciones que siguen.
2. Instituir cuidados de apoyo, incluyendo el establecimiento de acceso intravenoso, mantenimiento de la vía aérea y monitorización electrocardiográfica.
3. Tratamiento de las convulsiones debido a la alta morbilidad y mortalidad asociadas con las convulsiones inducidas por teofilina, el tratamiento debe ser rápido y agresivo. El tratamiento anticonvulsivo debe iniciarse con una benzodiazepina intravenosa, am.g., diazepam, en incrementos de 0.1-0.2 mg / kg cada 1-3 minutos hasta que las crisis cesen. Las convulsiones repetitivas deben tratarse con una dosis de carga de fenobarbital (20 mg/kg perfundidos durante 30-60 minutos). Los informes de casos de sobredosis de teofilina en humanos y estudios en animales sugieren que la fenitoína es ineficaz para terminar las convulsiones inducidas por teofilina. Las dosis de benzodiazepinas y fenobarbital necesarias para interrumpir las convulsiones inducidas por teofilina son cercanas a las dosis que pueden causar depresión respiratoria grave o parada respiratoria, por lo tanto, el médico debe estar preparado para proporcionar ventilación asistida. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con EPOC pueden ser más susceptibles a los efectos depresores respiratorios de los anticonvulsivos. El coma inducido por barbitúricos o la administración de anestesia general pueden ser necesarios para terminar las convulsiones repetitivas o el estado epiléptico. La anestesia General se debe utilizar con anticipación en pacientes con sobredosis de teofilina porque los anestésicos volátiles fluorados pueden sensibilizar el miocardio a catecolaminas endógenas liberadas por la teofilina. El enflurano parece tener menos probabilidades de estar asociado con este efecto que el halotano y, por lo tanto, puede ser más seguro. Los agentes bloqueantes neuromusculares por sí solos no deben utilizarse para interrumpir las convulsiones, ya que suprimen las manifestaciones musculoesqueléticas sin interrumpir la actividad convulsiva en el cerebro
4. Anticipar la necesidad de anticonvulsivos en pacientes con sobredosis de teofilina que tienen un alto riesgo de convulsiones inducidas por teofilina, e.g., pacientes con sobreredosis agudas y concentraciones séricas de teofilina > 100 mcg/mL sobreredosis crónica en pacientes > 60 años de edad con concentraciones séricas de teofilina > 30 mcg / mL, debe preverse la necesidad de tratamiento anticonvulsivo. Se debe introducir una benzodiazepina como el diazepam en una jeringa y mantenerla junto a la cama del paciente, y se debe disponer inmediatamente de personal médico calificado para tratar las convulsiones. En pacientes seleccionados con alto riesgo de convulsiones inducidas por teofilina, se debe considerar la administración de un tratamiento profiláctico anticonvulsivo. Las situaciones en las que se debe considerar la terapia profiláctica anticonvulsiva en pacientes de alto riesgo incluyen retrasos anticipados en el establecimiento de métodos para la eliminación extracorpórea de teofilina (e.g., transferencia de un paciente de alto riesgo de un centro de atención médica a otro para su extracción extracorpórea) y circunstancias clínicas que interfieren significativamente con los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina (e.g., un neonato en el que la diálisis puede no ser técnicamente factible o un paciente con vómitos que no responde a los antieméticos y que es incapaz de tolerar el carbón activado oral de dosis múltiple). En estudios en animales, se ha demostrado que la administración profiláctica de fenobarbital, pero no de fenitoína, retrasa la aparición de convulsiones generalizadas inducidas por teofilina y aumenta la dosis de teofilina necesaria para inducir convulsiones (i.e., aumenta notablemente la LD50). Aunque no hay estudios controlados en humanos, una dosis de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg/kg perfundido durante 60 minutos) puede retrasar o prevenir las convulsiones potencialmente mortales en pacientes de alto riesgo mientras se continúan los esfuerzos para aumentar el aclaramiento de teofilina. El fenobarbital puede causar depresión respiratoria, particularmente en pacientes de edad avanzada y pacientes con EPOC
5. Tratamiento de las arritmias cardíacas La taquicardia sinusal y los latidos prematuros ventriculares simples no son presagios de arritmias potencialmente mortales, no requieren tratamiento en ausencia de compromiso hemodinámico y se resuelven con la disminución de las concentraciones séricas de teofilina. Otras arritmias, especialmente las asociadas al compromiso hemodinámico, deben ser tratadas con terapia antiarrítmica apropiada para el tipo de arritmia.
6. Descontaminación Gastrointestinal Carbón activado Oral (0.5 g / kg hasta 20 g y repetir al menos una vez 1-2 horas después de la primera dosis) es extremadamente eficaz para bloquear la absorción de teofilina en todo el tracto gastrointestinal, incluso cuando se administra varias horas después de la ingestión. Si el paciente está vomitando, el carbón debe administrarse a través de una sonda nasogástrica o después de la administración de un antiemético. Se deben evitar los antieméticos de fenotiazina, como la proclorperazina o la perfenazina, ya que pueden reducir el umbral convulsivo y causar reacciones distónicas con frecuencia. Se puede utilizar una dosis única de sorbitol para promover el encorvamiento y facilitar la eliminación de la teofilina unida al carbón vegetal del tracto gastrointestinal. Sorbitol, sin embargo, debe ser dosificado con precaución ya que es un purgante potente que puede causar profundas anomalías de líquidos y electrolitos, particularmente después de dosis múltiples. Se deben evitar las combinaciones fijas comerciales de carbón vegetal líquido y sorbitol en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosificación de carbón vegetal y sorbitol. Jarabe de ipecacuana debe ser evitado en la teofilina sobredosis. Aunque la ipecaca induce emesis, no reduce la absorción de teofilina a menos que se administre dentro de los 5 minutos de la ingestión e incluso entonces es menos eficaz que el carbón activado oral. Además, la emesis inducida por ipecaca puede persistir durante varias horas después de una dosis única y disminuir significativamente la retención y la eficacia del carbón activado oral
7. Monitoreo De La Concentración Sérica De Teofilina La concentración sérica de teofilina debe medirse inmediatamente después de la presentación, 2-4 horas después, y luego a intervalos suficientes, por ejemplo, cada 4 horas, para guiar las decisiones de tratamiento y evaluar la eficacia de la terapia. Las concentraciones séricas de teofilina pueden continuar aumentando después de la presentación del paciente para atención médica como resultado de la absorción continuada de teofilina en el tracto gastrointestinal. La monitorización seriada de las concentraciones séricas de teofilina debe continuar hasta que esté claro que la concentración ya no está aumentando y ha vuelto a niveles no tóxicos.
8. Procedimientos Generales De Control Se debe iniciar una monitorización electrocardiográfica en el momento de la presentación y continuar hasta que el nivel sérico de teofilina haya vuelto a un nivel no tóxico. Los electrolitos séricos y la glucosa deben medirse en el momento de la presentación y a los intervalos apropiados indicados por las circunstancias clínicas. Las anomalías de líquidos y electrolitos deben corregirse rápidamente. Se debe continuar la monitorización y el tratamiento hasta que la concentración sérica disminuuuuya por debajo de 20 mcg/mL.
9. Aumentar el aclaramiento de teofilina dosis múltiples de carbón activado oral (e.g., 0.5 mg/kg hasta 20 g, cada dos horas) aumenta el aclaramiento de teofilina al menos dos veces por adsorción de teofilina secretada en fluidos gastrointestinales. El carbón vegetal debe ser retenido y pasar a través del tracto gastrointestinal para ser eficaz, por lo tanto, la emesis debe controlarse mediante la administración de antieméticos adecuados. Alternativamente, el carbón puede administrarse continuamente a través de una sonda nasogástrica junto con antieméticos adecuados. Se puede administrar una dosis única de sorbitol con el carbón activado para promover el encorvamiento y facilitar el aclaramiento de la teofilina adsorbida del tracto gastrointestinal. El Sorbitol por sí solo no mejora el aclaramiento de la teofilina y debe administrarse con anticipación para evitar un encorvamiento excesivo que puede provocar desequilibrios graves de líquidos y electrolitos. Se deben evitar las combinaciones fijas comerciales de carbón vegetal líquido y sorbitol en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosificación de carbón vegetal y sorbitol. En pacientes con vómitos intratables, se deben instituir métodos extracorpóreos de eliminación de teofilina (ver Sobredosis, Extracción Extracorpórea).

Recomendaciones Específicas

Enfermedad De Crohn

1. Concentración sérica > 20 < 30 mcg / mL
   Administrar una dosis única de carbón activado por vía oral. Monitoree al paciente y obtenga una concentración de teofilina en suero en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no esté aumentando.
2. Concentración sérica > 30 < 100 mcg / mL
   Administrar dosis múltiples de carbón activado por vía oral y medidas para controlar la emesis. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento posteriores. Instituir la extirpación extracorpórea si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no pueden controlarse adecuadamente (ver SOBREDOSIFICACIÓN, extirpación extracorpórea).
3. Concentración sérica > 100 mcg / mL
   Considera la terapia profiláctica anticonvulsiva. Administrar dosis múltiples de carbón activado por vía oral y medidas para controlar la emesis. Considere la extracción extracorpórea, incluso si el paciente no ha experimentado una convulsión (vea SOBREDOSIFICACIÓN, extracción extracorpórea). Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento posteriores.

Enfermedad De Crohn

1. Concentración sérica > 20 < 30 mcg / mL (con manifestaciones de toxicidad por teofilina)
   Administrar una dosis única de carbón activado por vía oral. Monitoree al paciente y obtenga una concentración de teofilina en suero en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no esté aumentando.
2. Concentración sérica > 30 mcg / mL en pacientes < 60 años de edad
   Administrar dosis múltiples de carbón activado por vía oral y medidas para controlar la emesis. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento posteriores. Instituir la extirpación extracorpórea si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no pueden controlarse adecuadamente (ver SOBREDOSIFICACIÓN, extirpación extracorpórea).
3. Concentración sérica > 30 mcg / mL en pacientes ≥ 60 años de edad.
   Considera la terapia profiláctica anticonvulsiva. Administrar dosis múltiples de carbón activado por vía oral y medidas para controlar la emesis. Considere la extracción extracorpórea incluso si el paciente no ha experimentado una convulsión (consulte SOBREDOSIFICACIÓN, extracción extracorpórea). Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento posteriores.

Extracción Extracorpórea

El aumento de la tasa de aclaramiento de teofilina por métodos extracorpóreos puede disminuir rápidamente las concentraciones séricas, pero los riesgos del procedimiento deben sopesarse frente al beneficio potencial. La hemoperfusión de carbón es el método más efectivo de eliminación extracorpórea, aumentando el aclaramiento de teofilina hasta seis veces, pero pueden ocurrir complicaciones graves, como hipotensión, hipocalcemia, consumo de plaquetas y diátesis hemorrágicas. La hemodiálisis es tan eficiente como el carbón activado oral de dosis múltiples y tiene un menor riesgo de complicaciones graves que la hemoperfusión con carbón. La hemodiálisis debe considerarse como una alternativa cuando la hemoperfusión con carbón vegetal no es factible y el carbón vegetal oral de dosis múltiples es ineficaz debido a la emesis intratable. Las concentraciones séricas de teofilina pueden rebotar 5-10 mcg / mL después de la interrupción de la hemoperfusión de carbón o la hemodiálisis debido a la redistribución de la teofilina desde el compartimiento tisular. La diálisis Peritoneal es ineficaz para la eliminación de teofilina, las transfusiones de intercambio en neonatos han sido mínimamente efectivas

General

La cronicidad y el patrón de sobredosis de Asmafilina influyen significativamente en las manifestaciones clínicas de toxicidad, manejo y desenlace. Hay dos presentaciones comunes: (1) sobredosis aguda, i. e., perfusión de una dosis de carga excesiva o de una velocidad de perfusión de mantenimiento excesivo durante menos de 24 horas, y (2) sobredosis crónica, i. e., velocidad de perfusión de mantenimiento excesiva durante más de 24 horas. Las causas más comunes de sobredosis crónica de Asmafilina incluyen la prescripción médica de una dosis excesiva o una dosis normal en presencia de factores conocidos por disminuir la tasa de aclaramiento de Asmafilina y el aumento de la dosis en respuesta a una exacerbación de los síntomas sin medir primero la concentración sérica de Asmafilina para determinar si un aumento de la dosis es Seguro.

Varios estudios han descrito las manifestaciones clínicas de la sobredosis de Asmafilina después de la administración oral y han intentado determinar los factores que predicen la toxicidad potencialmente mortal. En general, los pacientes que experimentan una sobredosis aguda tienen menos probabilidades de experimentar convulsiones que los pacientes que han experimentado una sobredosis crónica, a menos que la concentración sérica máxima de Asmafilina sea > 100 mcg / mL. Después de una sobredosis crónica, pueden ocurrir convulsiones generalizadas, arritmias cardíacas potencialmente mortales y la muerte a concentraciones séricas de Asmafilina > 30 mcg / mL. La gravedad de la toxicidad después de la sobredosis crónica está más fuertemente correlacionada con la edad del paciente que la concentración sérica máxima de Asmafilina, los pacientes > 60 años tienen el mayor riesgo de toxicidad severa y mortalidad después de una sobredosis crónica. La enfermedad preexistente o concurrente también puede aumentar significativamente la susceptibilidad de un paciente a una manifestación tóxica particular, E. G., los pacientes con trastornos neurológicos tienen un mayor riesgo de convulsiones y los pacientes con enfermedad cardíaca tienen un mayor riesgo de arritmias cardíacas para una concentración de Asmafilina sérica dada en comparación con los pacientes sin la enfermedad subyacente.

La frecuencia de las diversas manifestaciones notificadas de sobredosis de Asmafilina oral de acuerdo con el modo de sobredosis se enumeran en Cuadro IV.

Otras manifestaciones de la toxicidad de Asmafilina incluyen aumentos de calcio sérico, creatina cinasa, mioglobina y recuento de leucocitos, disminuciones de fosfato sérico y magnesio, infarto agudo de miocardio y retención urinaria en hombres con uropatía obstructiva. Se ha notificado hipercalcemia en un paciente con enfermedad hipertiroidea a concentraciones terapéuticas de Asmafilina.

Las convulsiones asociadas con concentraciones séricas de Asmafilina > 30 mcg/mL son a menudo resistentes al tratamiento anticonvulsivo y pueden provocar una lesión cerebral irreversible si no se controlan rápidamente. La muerte por toxicidad de Asmafilina es más a menudo secundaria a parada cardiorrespiratoria y/o encefalopatía hipóxica después de convulsiones generalizadas prolongadas o arritmias cardíacas intratables que causan compromiso hemodinámico.

Manejo De La Obesidad

Recomendaciones generales para pacientes con síntomas de sobredosis de Asmafilina o concentraciones séricas de Asmafilina > 30 mcg / mL mientras reciben Asmafilina intravenosa.

1. Detener la infusión de Asmafilina.
2. Al mismo tiempo que instituye el tratamiento, póngase en contacto con un centro regional de toxicología para obtener información actualizada y asesoramiento sobre la individualización de las recomendaciones que siguen.
3. Instituir cuidados de apoyo, incluyendo el establecimiento de acceso intravenoso, mantenimiento de la vía aérea y monitorización electrocardiográfica.
4. Tratamiento de las convulsiones. Debido a la alta morbilidad y mortalidad asociadas con las convulsiones inducidas por Asmafilina, el tratamiento debe ser rápido y agresivo. El tratamiento anticonvulsivo debe iniciarse con una benzodiazepina intravenosa, E. G., diazepam, en incrementos de 0.1-0.2 mg / kg cada 1-3 minutos hasta que las crisis cesen. Las convulsiones repetitivas deben tratarse con una dosis de carga de fenobarbital (20 mg/kg perfundidos durante 30-60 minutos). Los informes de casos de sobredosis de Asmafilina en humanos y estudios en animales sugieren que la fenitoína es ineficaz para terminar con las convulsiones inducidas por Asmafilina. Las dosis de benzodiazepinas y fenobarbital necesarias para interrumpir las convulsiones inducidas por Asmafilina son cercanas a las dosis que pueden causar depresión respiratoria grave o paro respiratorio, por lo tanto, el médico debe estar preparado para proporcionar ventilación asistida. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con EPOC pueden ser más susceptibles a los efectos depresores respiratorios de los anticonvulsivos. El coma inducido por barbitúricos o la administración de anestesia general pueden ser necesarios para terminar las convulsiones repetitivas o el estado epiléptico. La anestesia general debe usarse con anticipación en pacientes con sobredosis de Asmafilina porque los anestésicos volátiles fluorados pueden sensibilizar el miocardio a catecolaminas endógenas liberadas por Asmafilina. Parece menos probable que el enflurano se asocie con este efecto que el halotano y, por lo tanto, puede ser más seguro. Los agentes bloqueantes neuromusculares por sí solos no deben utilizarse para interrumpir las convulsiones, ya que suprimen las manifestaciones musculoesqueléticas sin interrumpir la actividad convulsiva en el cerebro.
5. Se anticipa a la necesidad de anticonvulsivos. En pacientes con sobredosis de Asmafilina que tienen un alto riesgo de convulsiones inducidas por Asmafilina, E. G., pacientes con sobreredosis agudas y concentraciones séricas de Asmafilina > 100 mcg / mL o sobreredosis crónica en pacientes > 60 años de edad con concentraciones séricas de Asmafilina > 30 mcg / mL, debe anticiparse la necesidad de tratamiento anticonvulsivo. Se debe introducir una benzodiazepina como el diazepam en una jeringa y mantenerla junto a la cama del paciente, y se debe disponer inmediatamente de personal médico calificado para tratar las convulsiones. En pacientes seleccionados con alto riesgo de convulsiones inducidas por Asmafilina, se debe considerar la administración de un tratamiento profiláctico anticonvulsivo. Las situaciones en las que se debe considerar la terapia profiláctica anticonvulsiva en pacientes de alto riesgo incluyen retrasos anticipados en el establecimiento de métodos para la eliminación extracorpórea de Asmafilina (E. G., transferencia de un paciente de alto riesgo de un centro de atención médica a otro para la extracción extracorpórea) y circunstancias clínicas que interfieren significativamente con los esfuerzos para mejorar la eliminación de Asmafilina (E. G., neonato en el que la diálisis puede no ser técnicamente factible o un paciente con vómitos que no responde a los antieméticos y es incapaz de tolerar dosis múltiples de carbón activado por vía oral). En estudios en animales, se ha demostrado que la administración profiláctica de fenobarbital, pero no de fenitoína, retrasa la aparición de convulsiones generalizadas inducidas por Asmafilina y aumenta la dosis de Asmafilina necesaria para inducir convulsiones (i. e., aumenta notablemente la LD50). Aunque no hay estudios controlados en humanos, una dosis de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg/kg perfundido durante 60 minutos) puede retrasar o prevenir las convulsiones potencialmente mortales en pacientes de alto riesgo mientras se continúan los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de Asmafilina. El fenobarbital puede causar depresión respiratoria, especialmente en pacientes de edad avanzada y pacientes con EPOC.
6. Tratamiento de las arritmias cardíacas.La taquicardia sinusal y los latidos prematuros ventriculares simples no son presagios de arritmias potencialmente mortales, no requieren tratamiento en ausencia de compromiso hemodinámico y se resuelven con la disminución de las concentraciones séricas de Asmafilina. Otras arritmias, especialmente las asociadas al compromiso hemodinámico, deben ser tratadas con terapia antiarrítmica apropiada para el tipo de arritmia.
7. Monitoreo De La Concentración Sérica De Asmafilina. La concentración sérica de Asmafilina debe medirse inmediatamente después de la presentación, 2-4 horas después, y luego a intervalos suficientes, E. G., cada 4 horas, para guiar las decisiones de tratamiento y evaluar la eficacia de la terapia. Las concentraciones séricas de Asmafilina pueden continuar aumentando después de la presentación del paciente para atención médica como resultado de la absorción continua de Asmafilina del tracto gastrointestinal. La monitorización seriada de las concentraciones séricas de Asmafilina debe continuar hasta que esté claro que la concentración ya no está aumentando y ha vuelto a niveles no tóxicos.
8. Procedimientos Generales De Control. Se debe iniciar una monitorización electrocardiográfica en el momento de la presentación y continuar hasta que el nivel sérico de Asmafilina haya vuelto a un nivel no tóxico. Los electrolitos séricos y la glucosa deben medirse en el momento de la presentación y a los intervalos apropiados indicados por las circunstancias clínicas. Las anomalías de líquidos y electrolitos deben corregirse rápidamente. Se debe continuar la monitorización y el tratamiento hasta que la concentración sérica disminuuuuuya por debajo de 20 mcg/mL.
9. Mejorar la eliminación de Asmafilina. Carbón activado oral de dosis múltiples (E. G., 0.5 mg / kg hasta 20 g cada dos horas) aumenta el aclaramiento de Asmafilina al menos dos veces por adsorción de Asmafilina secretada en fluidos gastrointestinales. El carbón vegetal debe ser retenido y pasar a través del tracto gastrointestinal para ser eficaz, por lo tanto, la emesis debe controlarse mediante la administración de antieméticos adecuados. Alternativamente, el carbón puede administrarse continuamente a través de una sonda nasogástrica junto con antieméticos adecuados. Se puede administrar una dosis única de sorbitol con el carbón activado para promover el taponamiento y facilitar el aclaramiento de la Asmafilina adsorbida del tracto gastrointestinal. El Sorbitol por sí solo no mejora el aclaramiento de Asmafilina y debe administrarse con anticipación para evitar un encorvamiento excesivo que puede provocar desequilibrios graves de líquidos y electrolitos. Se deben evitar las combinaciones fijas comerciales de carbón vegetal líquido y sorbitol en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosificación de carbón vegetal y sorbitol. En pacientes con vómitos intratables, se deben instituir métodos extracorpóreos de eliminación de Asmafilina (ver Sobredosis, extracción extracorpórea).

Recomendaciones Específicas

Enfermedad De Crohn (E. G., dosis de carga excesiva o velocidad de perfusión excesiva durante < 24 horas)

1. Concentración sérica > 20 < 30 mcg / mL
   Detener la infusión de Asmafilina. Monitoree al paciente y obtenga una concentración sérica de Asmafilina en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración esté disminuyendo.
2. Concentración sérica > 30 < 100 mcg / mL
   Detener la infusión de Asmafilina. Administrar dosis múltiples de carbón activado por vía oral y medidas para controlar la emesis. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones seriadas de Asmafilina cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento posteriores. Instituir la extirpación extracorpórea si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no pueden controlarse adecuadamente (ver SOBREDOSIFICACIÓN, extirpación extracorpórea).
3. Concentración sérica > 100 mcg / mL
   Detener la infusión de Asmafilina. Considera la terapia profiláctica anticonvulsiva. Administrar dosis múltiples de carbón activado por vía oral y medidas para controlar la emesis. Considere la extracción extracorpórea, incluso si el paciente no ha experimentado una convulsión (vea SOBREDOSIFICACIÓN, extracción extracorpórea). Monitoree al paciente y obtenga concentraciones seriadas de Asmafilina cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento posteriores.

Enfermedad De Crohn (E. G., velocidad de perfusión excesiva durante más de 24 horas)

1. Concentración sérica > 20 < 30 mcg / mL (con manifestaciones de toxicidad por Asmafilina)
   Detener la infusión de Asmafilina. Monitoree al paciente y obtenga una concentración sérica de Asmafilina en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración esté disminuyendo.
2. Concentración sérica > 30 mcg / mL en pacientes < 60 años de edad
   Detener la infusión de Asmafilina. Administrar dosis múltiples de carbón activado por vía oral y medidas para controlar la emesis. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones seriadas de Asmafilina cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento posteriores. Instituir la extirpación extracorpórea si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no pueden controlarse adecuadamente (ver SOBREDOSIFICACIÓN, extirpación extracorpórea).
3. Concentración sérica > 30 mcg / mL en pacientes ≥ 60 años de edad
   Detener la infusión de Asmafilina. Considera la terapia profiláctica anticonvulsiva. Administrar dosis múltiples de carbón activado por vía oral y medidas para controlar la emesis. Considere la extracción extracorpórea incluso si el paciente no ha experimentado una convulsión (consulte SOBREDOSIFICACIÓN, extracción extracorpórea). Monitoree al paciente y obtenga concentraciones seriadas de Asmafilina cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento posteriores.

Extracción Extracorpórea

El aumento de la tasa de aclaramiento de Asmafilina por métodos extracorpóreos puede disminuir rápidamente las concentraciones séricas, pero los riesgos del procedimiento deben sopesarse frente al beneficio potencial. La hemoperfusión de carbón es el método más efectivo de eliminación extracorpórea, aumentando el aclaramiento de Asmafilina hasta seis veces, pero pueden ocurrir complicaciones graves, como hipotensión, hipocalcemia, consumo de plaquetas y diátesis hemorrágicas. La hemodiálisis es tan eficiente como el carbón activado oral de dosis múltiples y tiene un menor riesgo de complicaciones graves que la hemoperfusión con carbón. La hemodiálisis debe considerarse como una alternativa cuando la hemoperfusión con carbón vegetal no es factible y el carbón vegetal oral de dosis múltiples es ineficaz debido a la emesis intratable. Las concentraciones séricas de Asmafilina pueden rebotar 5-10 mcg / mL después de la interrupción de la hemoperfusión de carbón o hemodiálisis debido a la redistribución de Asmafilina del compartimiento tisular. La diálisis Peritoneal es ineficaz para la eliminación de Asmafilina, las transfusiones de intercambio en neonatos han sido mínimamente efectivas

General

La cronicidad y el patrón de sobredosis de teofilina influyen significativamente en las manifestaciones clínicas de toxicidad, manejo y desenlace. Hay dos presentaciones comunes: (1) enfermedad de Crohn, es decir, la ingestión de una sola dosis excesiva grande (>10 mg / kg) como ocurre en el contexto de un intento de suicidio o un error aislado de medicación, y (2) enfermedad de Crohn, es decir, la ingestión de dosis repetidas que son excesivas para la tasa de aclaramiento de teofilina del paciente. Las causas más comunes de sobredosis crónica de teofilina incluyen el error de dosificación del paciente o del cuidador, la prescripción por parte del profesional sanitario de una dosis excesiva o una dosis normal en presencia de factores conocidos por disminuir la tasa de aclaramiento de teofilina, y el aumento de la dosis en respuesta a una exacerbación de los síntomas sin medir primero la concentración sérica de teofilina para determinar si un aumento de la dosis es Seguro.

La toxicidad severa por sobredosis de teofilina es un evento relativamente raro. En una organización de mantenimiento de la salud, la frecuencia de ingresos hospitalarios por sobredosis crónica de teofilina fue de aproximadamente 1 por cada 1.000 personas - Año de exposición. En otro estudio, entre 6000 muestras de sangre obtenidas para la medición de la concentración sérica de teofilina, por cualquier motivo, de pacientes tratados en un servicio de urgencias, el 7% estaban en el rango de 20-30 mcg/mL y el 3% eran > 30 mcg / mL. Aproximadamente dos tercios de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina en el rango de 20-30 mcg/mL tuvieron una o más manifestaciones de toxicidad, mientras que > 90% de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina > 30 mcg / mL estaban clínicamente intoxicados. Del mismo modo, en otros informes, la toxicidad grave de la teofilina se observa principalmente a concentraciones séricas > 30 mcg / mL

Varios estudios han descrito las manifestaciones clínicas de la sobredosis de teofilina e intentado determinar los factores que predicen la toxicidad potencialmente mortal. En general, los pacientes que experimentan una sobredosis aguda tienen menos probabilidades de experimentar convulsiones que los pacientes que han experimentado una sobredosis crónica, a menos que la concentración sérica máxima de teofilina sea > 100 mcg / mL. Después de una sobredosis crónica, pueden ocurrir convulsiones generalizadas, arritmias cardíacas potencialmente mortales y muerte a concentraciones séricas de teofilina > 30 mcg / mL. La gravedad de la toxicidad después de la sobredosis crónica está más fuertemente correlacionada con la edad del paciente que la concentración sérica máxima de teofilina, los pacientes > 60 años tienen el mayor riesgo de toxicidad severa y mortalidad después de una sobredosis crónica. La enfermedad preexistente o concurrente también puede aumentar significativamente la susceptibilidad de un paciente a una manifestación tóxica particular, e.g., los pacientes con trastornos neurológicos tienen un mayor riesgo de convulsiones y los pacientes con enfermedad cardíaca tienen un mayor riesgo de arritmias cardíacas para una determinada concentración sérica de teofilina en comparación con los pacientes sin la enfermedad subyacente

La frecuencia de las diversas manifestaciones notificadas de sobredosis de teofilina según el modo de sobredosis se enumeran en la tabla IV.

Otras manifestaciones de la toxicidad de la teofilina incluyen aumentos de calcio sérico, creatina cinasa, mioglobina y recuento de leucocitos, disminuciones de fosfato sérico y magnesio, infarto agudo de miocardio y retención urinaria en hombres con uropatía obstructiva. Las convulsiones asociadas con concentraciones séricas de teofilina > 30 mcg / mL a menudo son resistentes a la terapia anticonvulsiva y pueden provocar una lesión cerebral irreversible si no se controlan rápidamente. La muerte por toxicidad de teofilina es más a menudo secundaria a parada cardiorrespiratoria y / o encefalopatía hipóxica después de convulsiones generalizadas prolongadas o arritmias cardíacas intratables que causan compromiso hemodinámico

Manejo De La Obesidad

Recomendaciones generales para pacientes con síntomas de sobredosis de teofilina o concentraciones séricas de teofilina > 30 mcg/mL (Nota: las concentraciones séricas de teofilina pueden continuar aumentando después de la presentación del paciente para atención médica.)

1. Al mismo tiempo que instituye el tratamiento, póngase en contacto con un centro regional de toxicología para obtener información actualizada y asesoramiento sobre la individualización de las recomendaciones que siguen.
2. Instituir cuidados de apoyo, incluyendo el establecimiento del acceso intravenoso, el mantenimiento de las vías respiratorias y la monitorización electrocardiográfica.
3. Tratamiento de las convulsiones Debido a la alta morbilidad y mortalidad asociadas con las convulsiones inducidas por teofilina, el tratamiento debe ser rápido y agresivo. El tratamiento anticonvulsivo debe iniciarse con una benzodiazepina intravenosa, am.g., diazepam, en incrementos de 0.1-0.2 mg / kg cada 1-3 minutos hasta que las crisis cesen. Las convulsiones repetitivas deben tratarse con una dosis de carga de fenobarbital (20 mg/kg perfundidos durante 30-60 minutos). Los informes de casos de sobredosis de teofilina en humanos y estudios en animales sugieren que la fenitoína es ineficaz para terminar las convulsiones inducidas por teofilina. Las dosis de benzodiazepinas y fenobarbital necesarias para interrumpir las convulsiones inducidas por teofilina son cercanas a las dosis que pueden causar depresión respiratoria grave o parada respiratoria, por lo tanto, el profesional sanitario debe estar preparado para proporcionar ventilación asistida. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con EPOC pueden ser más susceptibles a los efectos depresores respiratorios de los anticonvulsivos. El coma inducido por barbitúricos o la administración de anestesia general pueden ser necesarios para terminar las convulsiones repetitivas o el estado epiléptico. La anestesia General se debe utilizar con anticipación en pacientes con sobredosis de teofilina porque los anestésicos volátiles fluorados pueden sensibilizar el miocardio a catecolaminas endógenas liberadas por la teofilina. Parece menos probable que el enflurano se asocie con este efecto que el halotano y, por lo tanto, puede ser más seguro. Los agentes bloqueantes neuromusculares por sí solos no deben utilizarse para interrumpir las convulsiones, ya que suprimen las manifestaciones musculoesqueléticas sin interrumpir la actividad convulsiva en el cerebro
4. Anticipe la necesidad de anticonvulsivos. En pacientes con sobredosis de teofilina con alto riesgo de convulsiones inducidas por teofilina, e.g., pacientes con sobredosis agudas y concentraciones séricas de teofilina > 100 mcg/mL o sobredosis crónica en pacientes > 60 años de edad con concentraciones séricas de teofilina > 30 mcg / mL, debe preverse la necesidad de tratamiento anticonvulsivo. Se debe introducir una benzodiazepina como el diazepam en una jeringa y mantenerla junto a la cama del paciente, y se debe disponer inmediatamente de personal médico calificado para tratar las convulsiones. En pacientes seleccionados con alto riesgo de convulsiones inducidas por teofilina, se debe considerar la administración de un tratamiento profiláctico anticonvulsivo. Las situaciones en las que se debe considerar la terapia profiláctica anticonvulsiva en pacientes de alto riesgo incluyen retrasos anticipados en el establecimiento de métodos para la eliminación extracorpórea de teofilina (e.g., transferencia de un paciente de alto riesgo de un centro de atención médica a otro para su extracción extracorpórea) y circunstancias clínicas que interfieren significativamente con los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina (e.g., un neonato en el que la diálisis puede no ser técnicamente factible o un paciente con vómitos que no responde a los antieméticos y es incapaz de tolerar dosis múltiples de carbón activado por vía oral). En estudios en animales, se ha demostrado que la administración profiláctica de fenobarbital, pero no de fenitoína, retrasa la aparición de convulsiones generalizadas inducidas por teofilina y aumenta la dosis de teofilina necesaria para inducir convulsiones (i.e., aumenta notablemente el LD₅₀). Aunque no hay estudios controlados en humanos, una dosis de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg/kg perfundido durante 60 minutos) puede retrasar o prevenir las convulsiones potencialmente mortales en pacientes de alto riesgo mientras se continúan los esfuerzos para aumentar el aclaramiento de teofilina. El fenobarbital puede causar depresión respiratoria, especialmente en pacientes de edad avanzada y pacientes con EPOC.
5. Tratamiento de arritmias cardíacas. La taquicardia sinusal y los latidos prematuros ventriculares simples no son presagios de arritmias potencialmente mortales, no requieren tratamiento en ausencia de compromiso hemodinámico y se resuelven con la disminución de las concentraciones séricas de teofilina. Otras arritmias, especialmente las asociadas al compromiso hemodinámico, deben ser tratadas con terapia antiarrítmica apropiada para el tipo de arritmia.
6. Descontaminación Gastrointestinal. Carbón activado Oral (0.5 g / kg hasta 20 g y repetir al menos una vez 1-2 horas después de la primera dosis) es extremadamente eficaz para bloquear la absorción de teofilina en todo el tracto gastrointestinal, incluso cuando se administra varias horas después de la ingestión. Si el paciente está vomitando, el carbón debe administrarse a través de una sonda nasogástrica o después de la administración de un antiemético. Se deben evitar los antieméticos de fenotiazina, como la proclorperazina o la perfenazina, ya que pueden reducir el umbral convulsivo y causar reacciones distónicas con frecuencia. Se puede utilizar una dosis única de sorbitol para promover el encorvamiento y facilitar la eliminación de la teofilina unida al carbón vegetal del tracto gastrointestinal. Sorbitol, sin embargo, debe ser dosificado con precaución ya que es un purgante potente que puede causar profundas anomalías de líquidos y electrolitos, particularmente después de dosis múltiples. Se deben evitar las combinaciones fijas comerciales de carbón vegetal líquido y sorbitol en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosificación de carbón vegetal y sorbitol. Jarabe de ipecacuana debe ser evitado en la teofilina sobredosis. Aunque la ipecaca induce emesis, no reduce la absorción de teofilina a menos que se administre dentro de los 5 minutos de la ingestión e incluso entonces es menos eficaz que el carbón activado oral. Además, la emesis inducida por ipecaca puede persistir durante varias horas después de una dosis única y disminuir significativamente la retención y la eficacia del carbón activado oral
7. Monitoreo de la concentración sérica de teofilina La concentración sérica de teofilina debe medirse inmediatamente después de la presentación, 2-4 horas después, y luego a intervalos suficientes, por ejemplo, cada 4 horas, para guiar las decisiones de tratamiento y evaluar la eficacia de la terapia. Las concentraciones séricas de teofilina pueden continuar aumentando después de la presentación del paciente para atención médica como resultado de la absorción continuada de teofilina en el tracto gastrointestinal. La monitorización seriada de las concentraciones séricas de teofilina debe continuar hasta que esté claro que la concentración ya no está aumentando y ha vuelto a niveles no tóxicos
8. Procedimientos generales de control. Se debe iniciar una monitorización electrocardiográfica en el momento de la presentación y continuar hasta que el nivel sérico de teofilina haya vuelto a un nivel no tóxico. Los electrolitos séricos y la glucosa deben medirse en el momento de la presentación y a los intervalos apropiados indicados por las circunstancias clínicas. Las anomalías de líquidos y electrolitos deben corregirse rápidamente. Se debe continuar la monitorización y el tratamiento hasta que la concentración sérica disminuuuuuya por debajo de 20 mcg/mL.
9. Mejorar la eliminación de la teofilina Carbón activado oral de dosis múltiples (e.g., 0.5 g/kg hasta 20 g, cada dos horas) aumenta el aclaramiento de teofilina al menos dos veces por adsorción de teofilina secretada en fluidos gastrointestinales. El carbón vegetal debe ser retenido y pasar a través del tracto gastrointestinal para ser eficaz, por lo tanto, la emesis debe controlarse mediante la administración de antieméticos adecuados. Alternativamente, el carbón puede administrarse continuamente a través de una sonda nasogástrica junto con antieméticos adecuados. Se puede administrar una dosis única de sorbitol con el carbón activado para promover el encorvamiento y facilitar el aclaramiento de la teofilina adsorbida del tracto gastrointestinal. El Sorbitol por sí solo no mejora el aclaramiento de la teofilina y debe administrarse con anticipación para evitar un encorvamiento excesivo que puede provocar desequilibrios graves de líquidos y electrolitos. Se deben evitar las combinaciones fijas comerciales de carbón vegetal líquido y sorbitol en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosificación de carbón vegetal y sorbitol. En pacientes con vómitos intratables, se deben instituir métodos extracorpóreos de eliminación de teofilina (ver Sobredosis, extracción extracorpórea).

Recomendaciones Específicas

Enfermedad De Crohn

1. Concentración sérica > 20 < 30 mcg / mL
   Administrar una dosis única de carbón activado por vía oral. Monitoree al paciente y obtenga una concentración de teofilina en suero en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no esté aumentando.
2. Concentración sérica > 30 < 100 mcg / mL
   Administrar dosis múltiples de carbón activado por vía oral y medidas para controlar la emesis. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento posteriores. Instituir la extirpación extracorpórea si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no pueden controlarse adecuadamente (ver SOBREDOSIFICACIÓN, extirpación extracorpórea).
3. Concentración sérica > 100 mcg / mL
   Considera la terapia profiláctica anticonvulsiva. Administrar dosis múltiples de carbón activado por vía oral y medidas para controlar la emesis. Considere la extracción extracorpórea, incluso si el paciente no ha experimentado una convulsión (vea SOBREDOSIFICACIÓN, extracción extracorpórea). Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento posteriores.

Enfermedad De Crohn

1. Concentración sérica > 20 < 30 mcg / mL (con manifestaciones de toxicidad por teofilina)
   Administrar una dosis única de carbón activado por vía oral. Monitoree al paciente y obtenga una concentración de teofilina en suero en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no esté aumentando.
2. Concentración sérica > 30 mcg / mL en pacientes < 60 años de edad
   Administrar dosis múltiples de carbón activado por vía oral y medidas para controlar la emesis. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento posteriores. Instituir la extirpación extracorpórea si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no pueden controlarse adecuadamente (ver SOBREDOSIFICACIÓN, extirpación extracorpórea).
3. Concentración sérica > 30 mcg/mL en pacientes Â3 60 años de edad.
   Considera la terapia profiláctica anticonvulsiva. Administrar dosis múltiples de carbón activado por vía oral y medidas para controlar la emesis. Considere la extracción extracorpórea incluso si el paciente no ha experimentado una convulsión (consulte SOBREDOSIFICACIÓN, extracción extracorpórea). Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento posteriores.

Extracción Extracorpórea

El aumento de la tasa de aclaramiento de teofilina por métodos extracorpóreos puede disminuir rápidamente las concentraciones séricas, pero los riesgos del procedimiento deben sopesarse frente al beneficio potencial. La hemoperfusión de carbón es el método más efectivo de eliminación extracorpórea, aumentando el aclaramiento de teofilina hasta seis veces, pero pueden ocurrir complicaciones graves, como hipotensión, hipocalcemia, consumo de plaquetas y diátesis hemorrágicas. La hemodiálisis es tan eficiente como el carbón activado oral de dosis múltiples y tiene un menor riesgo de complicaciones graves que la hemoperfusión con carbón. La hemodiálisis debe considerarse como una alternativa cuando la hemoperfusión con carbón vegetal no es factible y el carbón vegetal oral de dosis múltiples es ineficaz debido a la emesis intratable. Las concentraciones séricas de teofilina pueden rebotar 5-10 mcg / mL después de la interrupción de la hemoperfusión de carbón o la hemodiálisis debido a la redistribución de la teofilina desde el compartimiento tisular. La diálisis Peritoneal es ineficaz para la eliminación de teofilina, las transfusiones de intercambio en neonatos han sido mínimamente efectivas

Descripción

La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata. La teofilina no experimenta ninguna eliminación apreciable pre-sistémica, se distribuye libremente en los tejidos libres de grasa y se metaboliza ampliamente en el hígado.

La farmacocinética de la teofilina varía ampliamente entre pacientes similares y no se puede predecir por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades concurrentes y alteraciones en la fisiología normal (Ver Tabla I) y la administración concomitante de otros fármacos (Ver Tabla II) pueden alterar significativamente las características farmacocinéticas de la teofilina. En algunos estudios también se ha notificado variabilidad intra-individual en el metabolismo, especialmente en pacientes con enfermedad aguda. Por lo tanto, se recomienda medir con frecuencia las concentraciones séricas de teofilina en pacientes con enfermedad aguda (e.g., a intervalos de 24 horas) y periódicamente en pacientes que reciben tratamiento a largo plazo, e.g., a intervalos de 6-12 meses. Se deben realizar mediciones más frecuentes en presencia de cualquier condición que pueda alterar significativamente el aclaramiento de teofilina (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).

Tabla I: media y rango de aclaramiento corporal total y semivida de teofilina relacionada con la edad y estados fisiológicos alterados¶

Nota: además de los factores enumerados anteriormente, el aclaramiento de teofilina aumenta y la semivida disminuye por dietas bajas en carbohidratos/altas en proteínas, nutrición parenteral y consumo diario de carne de res a la parrilla con carbón. Una dieta alta en carbohidratos / baja en proteínas puede disminuir el aclaramiento y prolongar la vida media de la teofilina.

Absorción

La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata. Después de una dosis única de 5 mg/kg en adultos, se puede esperar una concentración sérica máxima media de aproximadamente 10 mcg/mL (rango 5-15 mcg/mL) 1-2 horas después de la dosis. La administración concomitante de teofilina con alimentos o antiácidos no causa cambios clínicamente significativos en la absorción de teofilina a partir de formas farmacéuticas de liberación inmediata.

Distribución

Una vez que la teofilina entra en la circulación sistémica, alrededor del 40% se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La teofilina no unida se distribuye a través del agua corporal, pero se distribuye mal en la grasa corporal. El volumen aparente de distribución de teofilina es aproximadamente 0.45 L / kg (intervalo 0.3-0.7 L / kg) basado en el peso corporal ideal. La teofilina pasa libremente a través de la placenta, a la leche materna y al líquido cefalorraquídeo (LCR). Las concentraciones de teofilina en Saliva se acercan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son fiables para la monitorización rutinaria o terapéutica a menos que se utilicen técnicas especiales. Se produce un aumento del volumen de distribución de teofilina, principalmente debido a la reducción de la unión a proteínas plasmáticas, en neonatos prematuros, pacientes con cirrosis hepática, acidemia no corregida, ancianos y mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad a concentraciones séricas totales (Unidas sin unir) de teofilina en el rango terapéutico (10 - 20 mcg/mL) debido a concentraciones elevadas del fármaco farmacológicamente activo sin unir. Del mismo modo, un paciente con disminución de la Unión de teofilina puede tener una concentración total de fármaco subterapéutica, mientras que la concentración sin unir farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración sérica total de teofilina, esto puede conducir a un aumento innecesario y potencialmente peligroso de la dosis. En pacientes con unión reducida a proteínas, la medición de la concentración sérica de teofilina no unida proporciona un medio más confiable de ajuste de dosis que la medición de la concentración sérica total de teofilina. En general, las concentraciones de teofilina no unida deben mantenerse en el intervalo de 6-12 mcg / mL

Metabolismo

Después de la administración oral, la teofilina no se somete a ninguna eliminación medible de primer paso. En adultos y niños mayores de un año de edad, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación tiene lugar a través de la desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina es hidroxilada adicionalmente, por la xantina oxidasa, al ácido 1-metilúrico. Alrededor del 6% de una dosis de teofilina es N-metilada a cafeína. La desmetilación de teofilina a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que los citocromos P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La desmetilación a 1-metilxantina parece ser catalizada por el citocromo P-450 1A2 o por un citocromo estrechamente relacionado. En los neonatos, La Vía de N-desmetilación está ausente, mientras que la función de la vía de hidroxilación es marcadamente deficiente. La actividad de estas vías aumenta lentamente a niveles máximos al cumplir un año de edad

La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos de teofilina con actividad farmacológica. La 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de la teofilina y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son < 1 mcg / mL. En pacientes con enfermedad renal terminal, la 3-metilxantina puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de teofilina no metabolizada. Las concentraciones de cafeína son generalmente indetectables en adultos independientemente de la función renal. En los recién nacidos, la cafeína puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de teofilina no metabolizada y, por lo tanto, ejercer un efecto farmacológico

Las vías de N-desmetilación e hidroxilación de la biotransformación de teofilina son capacitadas. Debido a la amplia variabilidad interindividual de la tasa de metabolismo de la teofilina, en algunos pacientes puede comenzar la eliminación no linealidad a concentraciones séricas de teofilina < 10 mcg/mL. Dado que esta no linealidad da lugar a cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de teofilina con los cambios en la dosis, es aconsejable hacer aumentos o disminuciones en la dosis en pequeños incrementos con el fin de lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de teofilina (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN, Cuadro VI). No es posible predecir con precisión a priori la dependencia de la dosis del metabolismo de la teofilina en pacientes, pero los pacientes con tasas de aclaramiento inicial muy altas (es decir, concentraciones séricas de teofilina en estado estacionario bajas a dosis superiores a la media) tienen la mayor probabilidad de experimentar grandes cambios en la concentración sérica de teofilina en respuesta a los cambios de dosis.

Excrecion

En neonatos, aproximadamente el 50% de la dosis de teofilina se excreta inalterada en la orina. Después de los tres primeros meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de teofilina se excreta inalterada en la orina. El resto se excreta en la orina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico( 35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%). Dado que poco teofilina se excreta inalterada en la orina y dado que los metabolitos activos de teofilina (i.e., cafeína, 3-metilxantina) no se acumulan a niveles clínicamente significativos, incluso frente a la enfermedad renal terminal, no es necesario un ajuste de dosis para la insuficiencia renal en adultos y niños > 3 meses de edad. Por el contrario, la gran fracción de la dosis de teofilina excretada en la orina como teofilina inalterada y cafeína en neonatos requiere una cuidadosa atención a la reducción de la dosis y una monitorización frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en neonatos con función renal reducida (ver ADVERTENCIA).

Concentraciones Séricas En Estado Estacionario

Después de dosis múltiples de teofilina, el estado estacionario se alcanza en 30-65 horas (promedio de 40 horas) en adultos. En el estado estacionario, en un régimen posológico con intervalos de 6 horas, la concentración mínima media esperada es aproximadamente el 60% de la concentración máxima media, suponiendo una vida media de teofilina de 8 horas. La diferencia entre las concentraciones pico y Valle es mayor en pacientes con un aclaramiento de teofilina más rápido. En pacientes con un aclaramiento de teofilina elevado y semividas de aproximadamente 4-5 horas, como niños de 1 a 9 años, la concentración mínima de teofilina sérica puede ser sólo del 30% del pico con un intervalo de dosificación de 6 horas. En estos pacientes, una formulación de liberación lenta permitiría un intervalo de dosificación más largo (8-12 horas) con una diferencia pico / Valle menor

Descripción

La farmacocinética de Asmafilina varía ampliamente entre pacientes similares y no puede predecirse por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades concurrentes y alteraciones en la fisiología normal (ver Cuadro I) y la administración concomitante de otros medicamentos (Ver Cuadro II) puede alterar significativamente las características farmacocinéticas de Asmafilina. En algunos estudios también se ha notificado variabilidad intra-individual en el metabolismo, especialmente en pacientes con enfermedad aguda. Por lo tanto, se recomienda que las concentraciones séricas de Asmafilina se midan con frecuencia en pacientes gravemente enfermos que reciben Asmafilina intravenosa (E. G., a intervalos de 24 horas). Se deben realizar mediciones más frecuentes durante el inicio del tratamiento y en presencia de cualquier condición que pueda alterar significativamente el aclaramiento de Asmafilina (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).

Tabla l. media y rango de aclaramiento corporal total y semivida de Asmafilina relacionada con la edad y estados fisiológicos alterados.¶

Nota: Además de los factores mencionados anteriormente, el aclaramiento de Asmafilina aumenta y la semivida disminuye por dietas bajas en carbohidratos/altas en proteínas, nutrición parenteral y consumo diario de carne de res a la parrilla con carbón. Una dieta alta en carbohidratos / baja en proteínas puede disminuir el aclaramiento y prolongar la vida media de Asmafilina.

Distribución

Una vez que la Asmafilina entra en la circulación sistémica, alrededor del 40% se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La Asmafilina no unida se distribuye por todo el agua corporal, pero se distribuye mal en la grasa corporal. El volumen aparente de distribución de Asmafilina es aproximadamente 0.45 L / kg (intervalo 0.3-0.7 L / kg) basado en el peso corporal ideal. Asmafilina pasa libremente a través de la placenta, a la leche materna y al líquido cefalorraquídeo (LCR). Las concentraciones de asmafilina en Saliva se acercan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son fiables para la monitorización rutinaria o terapéutica a menos que se utilicen técnicas especiales. Se produce un aumento del volumen de distribución de Asmafilina, principalmente debido a la reducción de la unión a proteínas plasmáticas, en neonatos prematuros, pacientes con cirrosis hepática, acidemia no corregida, ancianos y mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad a concentraciones séricas totales (Unidas sin unir) de Asmafilina en el rango terapéutico (10-20 mcg/mL) debido a concentraciones elevadas del fármaco farmacológicamente activo sin unir. Del mismo modo, un paciente con disminución de la unión a Asmafilina puede tener una concentración total de fármaco subterapéutica, mientras que la concentración libre farmacológicamente activa se encuentra en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración sérica total de Asmafilina, esto puede conducir a un aumento innecesario y potencialmente peligroso de la dosis. En pacientes con unión reducida a proteínas, la medición de la concentración sérica de Asmafilina no unida proporciona un medio más confiable de ajuste de dosis que la medición de la concentración sérica total de Asmafilina. En general, las concentraciones de Asmafilina no unida deben mantenerse en el intervalo de 6-12 mcg / mL

Metabolismo

En adultos y niños mayores de un año de edad, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación tiene lugar a través de la desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina es hidroxilada adicionalmente, por la xantina oxidasa, al ácido 1-metilúrico. Alrededor del 6% de una dosis de Asmafilina es N-metilada a cafeína. La desmetilación de Asmafilina a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que los citocromos P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La desmetilación a 1-metilxantina parece ser catalizada por el citocromo P-450 1A2 o por un citocromo estrechamente relacionado. En los neonatos, La Vía de N-desmetilación está ausente, mientras que la función de la vía de hidroxilación es marcadamente deficiente. La actividad de estas vías aumenta lentamente a niveles máximos al cumplir un año de edad

La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos de Asmafilina con actividad farmacológica. La 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de Asmafilina y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son < 1 mcg / mL. En pacientes con enfermedad renal terminal, la 3-metilxantina puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de Asmafilina no metabolizada. Las concentraciones de cafeína son generalmente indetectables en adultos independientemente de la función renal. En los recién nacidos, la cafeína puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de Asmafilina no metabolizada y, por lo tanto, ejercer un efecto farmacológico

Tanto las vías de N-desmetilación e hidroxilación de la biotransformación de Asmafilina son de capacidad limitada. Debido a la amplia variabilidad interindividual de la tasa de metabolismo de Asmafilina, la no linealidad de la eliminación puede comenzar en algunos pacientes a concentraciones séricas de Asmafilina < 10 mcg/mL. Dado que esta no linealidad da lugar a cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de Asmafilina con los cambios en la dosis, es aconsejable hacer aumentos o disminuciones en la dosis en pequeños incrementos con el fin de lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de Asmafilina (ver Posología y administración, tabla VI). Predicción precisa de la dependencia de la dosis del metabolismo de Asmafilina en pacientes a priori no es posible, pero los pacientes con tasas de aclaramiento inicial muy altas (i. e., concentraciones séricas bajas de Asmafilina en estado estacionario a dosis superiores a la media) tienen la mayor probabilidad de experimentar grandes cambios en la concentración sérica de Asmafilina en respuesta a los cambios de dosis.

Excrecion

En neonatos, aproximadamente el 50% de la dosis de Asmafilina se excreta inalterada en la orina. Después de los tres primeros meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de Asmafilina se excreta inalterada en la orina. El resto se excreta en la orina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%). Ya que poco Asmafilina se excreta inalterada en la orina y ya que los metabolitos activos de Asmafilina (i. e., cafeína, 3-metilxantina) no se acumulan a niveles clínicamente significativos incluso frente a la enfermedad renal terminal, no es necesario un ajuste de dosis por insuficiencia renal en adultos y niños > 3 meses de edad. Por el contrario, la gran fracción de la dosis de Asmafilina excretada en la orina como asmafilina inalterada y cafeína en neonatos requiere una atención cuidadosa a la reducción de la dosis y una monitorización frecuente de las concentraciones séricas de Asmafilina en neonatos con función renal reducida (ver ADVERTENCIA).

Concentraciones séricas en estado estacionario

En un paciente que no ha recibido Asmafilina en las 24 horas previas, una dosis de carga de Asmafilina intravenosa de 4.6 mg / kg, calculado sobre la base del peso corporal ideal y administrado durante 30 minutos, en promedio, producirá una concentración sérica máxima postdistribución de 10 mcg / mL con un rango de 6-16 mcg / mL. En adultos no fumadores, inicio de una perfusión intravenosa constante de Asmafilina de 0.4 mg / kg / h al completar la dosis de carga, en promedio, dará lugar a una concentración en estado estacionario de 10 mcg/mL con un rango de 7-26 mcg / mL. La media y el rango de las concentraciones séricas en estado estacionario son similares cuando el niño medio (de 1 a 9 años) recibe una dosis de carga de 4.6 mg/kg de Asmafilina seguido de una perfusión intravenosa constante de 0.8 mg / kg / h. (Ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN.)

Descripción

La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata. La teofilina no experimenta ninguna eliminación apreciable pre-sistémica, se distribuye libremente en los tejidos libres de grasa y se metaboliza ampliamente en el hígado.

La farmacocinética de la teofilina varía ampliamente entre pacientes similares y no puede predecirse por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades concurrentes y alteraciones en la fisiología normal (ver Cuadro I) y la administración concomitante de otros medicamentos (Ver Cuadro II) puede alterar significativamente las características farmacocinéticas de la teofilina. En algunos estudios también se ha notificado variabilidad intra-individual en el metabolismo, especialmente en pacientes con enfermedad aguda. Por lo tanto, se recomienda que las concentraciones séricas de teofilina se midan con frecuencia en pacientes gravemente enfermos (por ejemplo, a intervalos de 24 horas) y periódicamente en pacientes que reciben tratamiento a largo plazo, por ejemplo, a intervalos de 6-12 meses. Se deben realizar mediciones más frecuentes en presencia de cualquier condición que pueda alterar significativamente el aclaramiento de teofilina (ver Pruebas de laboratorio).

Tabla I. media y rango de aclaramiento corporal total y semivida de la teofilina relacionada con la edad y estados fisiológicos alterados.^¶

Absorción

La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata. Después de una dosis única de liberación inmediata de 5 mg/kg en adultos, se puede esperar una concentración sérica máxima media de aproximadamente 10 mcg/mL (rango 5-15 mcg/ mL) 1-2 horas después de la dosis. La administración conjunta de teofilina con alimentos o antiácidos no causa cambios clínicamente significativos en la absorción de teofilina a partir de formas de dosificación de liberación inmediata.

Las cápsulas de Asmafilina (theophylline anhydrous capsule) ® contienen cientos de perlas recubiertas de teofilina. Cada cordón es un sistema de liberación prolongada individual. Después de la disolución de las cápsulas, estas perlas se liberan y distribuyen en el tracto gastrointestinal, minimizando así la probabilidad de altas concentraciones locales de teofilina en cualquier sitio en particular.

En un estudio de dosis múltiples de 6 días en el que participaron 18 sujetos (con tasas de aclaramiento de teofilina entre 0.57 y 1.02 mL / kg / min) que habían ayudado durante la noche y 2 horas después de la administración por la mañana, Asmafilina (cápsula anhidra de teofilina) ® administrada una vez al día en una dosis de 1500 mg produjo niveles séricos de teofilina que oscilaron entre 5.7 mcg / mL y 22 mcg / mL. Los valores medios mínimo y máximo fueron 11.6 mcg / mL y 18.1 mcg / mL, respectivamente, con una diferencia media pico-Valle de 6.5 mcg / mL. La fluctuación porcentual Media [(Cmax–Cmin /Cmin) x 100] es igual a 80%. Un estudio de dosis única de 24 horas demostró un aumento aproximadamente proporcional de los niveles séricos al aumentar la dosis de 600 a 1500 mg

Tomar Asmafilina (teofilina anhidra cápsula) ® con una comida con alto contenido de grasa puede resultar en un aumento significativo en el nivel sérico máximo y en el grado de absorción de teofilina en comparación con la administración en ayunas (ver Precauciones, interacciones entre medicamentos y alimentos).

Tras la administración de una dosis única (8 mg/kg) de Asmafilina (cápsula anhidra de teofilina) ® a 20 sujetos normales que habían ayudado durante la noche y 2 horas después de la administración por la mañana, se obtuvieron concentraciones séricas máximas de teofilina de 4,8 ± 1,5 (de) mcg/mL a las 13,3 ± 4,7 (de) horas. La cantidad de la dosis absorbida fue aproximadamente del 13% a las 3 horas, del 31% a las 6 horas, del 55% a las 12 horas, del 70% a las 16 horas y del 88% a las 24 horas. El grado de biodisponibilidad de teofilina de Asmafilina (cápsula anhidra de teofilina) ® fue comparable al producto de liberación prolongada de 12 horas más utilizado cuando ambos productos se administraron cada 12 horas

Distribución

Una vez que la teofilina entra en la circulación sistémica, alrededor del 40% se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La teofilina no unida se distribuye a través del agua corporal, pero se distribuye mal en la grasa corporal. El volumen aparente de distribución de teofilina es aproximadamente 0.45 L / kg (intervalo 0.3-0.7 L / kg) basado en el peso corporal ideal. La teofilina pasa libremente a través de la placenta, a la leche materna y al líquido cefalorraquídeo (LCR). Las concentraciones de teofilina en Saliva se acercan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son fiables para la monitorización rutinaria o terapéutica a menos que se utilicen técnicas especiales. Se produce un aumento del volumen de distribución de teofilina, principalmente debido a la reducción de la unión a proteínas plasmáticas, en neonatos prematuros, pacientes con cirrosis hepática, acidemia no corregida, ancianos y mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad a concentraciones séricas totales (Unidas sin unir) de teofilina en el rango terapéutico (10-20 mcg/mL) debido a concentraciones elevadas del fármaco farmacológicamente activo sin unir. Del mismo modo, un paciente con disminución de la Unión de teofilina puede tener una concentración total de fármaco subterapéutica mientras que la concentración sin unir farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración sérica total de teofilina, esto puede conducir a un aumento innecesario y potencialmente peligroso de la dosis. En pacientes con unión reducida a proteínas, la medición de la concentración sérica de teofilina no unida proporciona un medio más confiable de ajuste de dosis que la medición de la concentración sérica total de teofilina. En general, las concentraciones de teofilina no unida deben mantenerse en el intervalo de 6-12 mcg / mL

Metabolismo

Después de la administración oral, la teofilina no se somete a ninguna eliminación medible de primer paso. En adultos y niños mayores de un año de edad, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación tiene lugar a través de la desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina es hidroxilada adicionalmente, por la xantina oxidasa, al ácido 1-metilúrico. Alrededor del 6% de una dosis de teofilina es N-metilada a cafeína. La desmetilación de teofilina a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que los citocromos P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La desmetilación a 1-metilxantina parece ser catalizada por el citocromo P-450 1A2 o por un citocromo estrechamente relacionado. En los neonatos, La Vía de N-desmetilación está ausente, mientras que la función de la vía de hidroxilación es marcadamente deficiente. La actividad de estas vías aumenta lentamente a niveles máximos al cumplir un año de edad

La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos de teofilina con actividad farmacológica. La 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de la teofilina y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son < 1 mcg / mL. En pacientes con enfermedad renal terminal, la 3-metilxantina puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de teofilina no metabolizada. Las concentraciones de cafeína son generalmente indetectables en adultos independientemente de la función renal. En los recién nacidos, la cafeína puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de teofilina no metabolizada y, por lo tanto, ejercer un efecto farmacológico

Tanto las vías de N-desmetilación como de hidroxilación de la biotransformación de teofilina tienen una capacidad limitada. Debido a la amplia variabilidad interindividual de la tasa de metabolismo de la teofilina, en algunos pacientes puede comenzar la eliminación no linealidad a concentraciones séricas de teofilina < 10 mcg/mL. Dado que esta no linealidad da lugar a cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de teofilina con los cambios en la dosis, es aconsejable hacer aumentos o disminuciones en la dosis en pequeños incrementos con el fin de lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de teofilina (ver Posología y administración, tabla VI). Predicción precisa de la dependencia de la dosis del metabolismo de la teofilina en pacientes a priori no es posible, pero los pacientes con tasas de aclaramiento inicial muy altas (es decir, concentraciones séricas bajas de teofilina en estado estacionario a dosis superiores a la media) tienen la mayor probabilidad de experimentar grandes cambios en la concentración sérica de teofilina en respuesta a cambios de dosis.

Excrecion

En neonatos, aproximadamente el 50% de la dosis de teofilina se excreta inalterada en la orina. Después de los tres primeros meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de teofilina se excreta inalterada en la orina. El resto se excreta en la orina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico( 35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%). Dado que poco teofilina se excreta inalterada en la orina y dado que los metabolitos activos de teofilina (i.e., cafeína, 3-metilxantina) no se acumulan a niveles clínicamente significativos, incluso frente a la enfermedad renal terminal, no es necesario un ajuste de dosis para la insuficiencia renal en adultos y niños > 3 meses de edad. Por el contrario, la gran fracción de la dosis de teofilina excretada en la orina como teofilina inalterada y cafeína en neonatos requiere una cuidadosa atención a la reducción de la dosis y una monitorización frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en neonatos con función renal reducida (ver ADVERTENCIA).

Concentraciones séricas en estado estacionario

Después de dosis múltiples de teofilina, el estado estacionario se alcanza en 30-65 horas (promedio de 40 horas) en adultos. En el estado estacionario, en un régimen posológico con intervalos de 6 horas, la concentración mínima media esperada es aproximadamente el 60% de la concentración máxima media, suponiendo una semivida media de teofilina de 8 horas. La diferencia entre las concentraciones pico y Valle es mayor en pacientes con un aclaramiento de teofilina más rápido. En pacientes con un aclaramiento de teofilina elevado y semividas de aproximadamente 4-5 horas, como niños de 1 a 9 años, la concentración mínima de teofilina sérica puede ser sólo del 30% del pico con un intervalo de dosificación de 6 horas. En estos pacientes, una formulación de liberación lenta permitiría un intervalo de dosificación más largo (8-12 horas) con una diferencia pico / Valle menor