Zorep

Zorep ist als Ergänzung zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus angezeigt, die bereits mit Thiazolidindion und Sulfonylharnstoff behandelt wurden oder die eine unzureichende Blutzuckerkontrolle an einem Thiazolidindion allein oder einem Sulfonylharnstoff allein aufweisen.

Wichtige Nutzungsbeschränkungen

Pioglitazon übt seine antihyperglykämische Wirkung nur in Gegenwart von endogenem Insulin aus. Zorep sollte nicht zur Behandlung von Typ-1-Diabetes oder diabetischer Ketoazidose angewendet werden, da es in diesen Umgebungen nicht wirksam wäre.

Seien Sie bei Patienten mit Lebererkrankungen vorsichtig.

Empfehlungen für alle Patienten

Zorep sollte einmal täglich mit der ersten Hauptmahlzeit eingenommen werden.

Zorep-Tabletten sind als 30 mg Pioglitazon plus 2 mg Glimepirid oder 30 mg Pioglitazon plus 4 mg Glimepirid-Tablette erhältlich. Wenn die Therapie mit einer Kombinationstablette, die Pioglitazon und Glimepirid enthält, als angemessen erachtet wird, beträgt die empfohlene Anfangsdosis:

• 30 mg / 2 mg oder 30 mg / 4 mg einmal täglich und nach Bedarf nach der Beurteilung der Angemessenheit des therapeutischen Ansprechens und der Verträglichkeit schrittweise titriert
• für Patienten, die die Glimepirid-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert haben: 30 mg / 2 mg oder 30 mg / 4 mg einmal täglich und nach Bedarf nach Beurteilung der Angemessenheit des therapeutischen Ansprechens und der Verträglichkeit schrittweise titriert
• für Patienten, die die Pioglitazon-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert haben: 30 mg / 2 mg einmal täglich und nach Bedarf nach Bedarf nach Einschätzung der Angemessenheit des therapeutischen Ansprechens und der Verträglichkeit schrittweise titriert
• für Patienten, die von der Kombinationstherapie von Pioglitazon plus Glimepirid als separate Tabletten wechseln: Zorep sollte in Dosen eingenommen werden, die so nahe wie möglich an der bereits eingenommenen Dosis von Pioglitazon und Glimepirid liegen
• für Patienten, die derzeit eine andere Sulfonylharnstoff-Monotherapie erhalten oder von einer Kombinationstherapie mit Pioglitazon plus einem anderen Sulfonylharnstoff (z., Glyburid, Glipizid, Chlorpropamid, Tolbutamid, Acetohexamid): 30 mg / 2 mg einmal täglich und nach Beurteilung der Angemessenheit der therapeutischen Reaktion angepasst. Beobachten Sie Hypoglykämie ein bis zwei Wochen lang aufgrund des möglichen überlappenden Arzneimitteleffekts.
• Bei Patienten mit systolischer Dysfunktion sollte die niedrigste zugelassene Zorep-Dosis erst verschrieben werden, nachdem die Titration von 15 mg bis 30 mg Pioglitazon sicher vertragen wurde.

Überwachen Sie die Patienten nach Beginn von Zorep oder mit Dosiserhöhung sorgfältig auf Hypoglykämie und Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Flüssigkeitsretention wie Gewichtszunahme, Ödeme sowie Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz.

Lebertests (Serum-Alanin- und Aspartat-Aminotransferasen, alkalische Phosphatase und Gesamtbilirubin) sollten vor Beginn von Zorep durchgeführt werden. Eine routinemäßige regelmäßige Überwachung von Lebertests während der Behandlung mit Zorep wird bei Patienten ohne Lebererkrankung nicht empfohlen. Patienten mit Lebertestanomalien vor Beginn von Zorep oder mit abnormalen Lebertests während der Einnahme von Zorep sollten wie unter Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen beschrieben behandelt werden.

Gleichzeitige Anwendung mit einem Insulinsekretagogen oder Insulin

Wenn bei einem Patienten, dem Zorep und ein Insulinsekretagoge gleichzeitig verabreicht werden, eine Hypoglykämie auftritt, sollte die Dosis des Insulinsekretagogen reduziert werden.

Wenn bei einem Patienten, dem Zorep und Insulin gleichzeitig verabreicht werden, eine Hypoglykämie auftritt, sollte die Insulindosis um 10% bis 25% gesenkt werden. Weitere Anpassungen der Insulindosis sollten anhand der glykämischen Reaktion individualisiert werden.

Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP2C8-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon und Gemfibrozil, einem starken CYP2C8-Inhibitor, erhöht die Pioglitazon-Exposition um das Dreifache. Daher beträgt die empfohlene Höchstdosis von Pioglitazon 15 mg täglich, wenn sie in Kombination mit Gemfibrozil oder anderen starken CYP2C8-Inhibitoren angewendet wird. Wenn Gemfibrozil oder andere CYP2C8-Inhibitoren gleichzeitig verabreicht werden müssen, sollten die Patienten auf einzelne Komponenten von Zorep umsteigen, da die Mindestdosis von Pioglitazon in Zorep 15 mg überschreitet Drogeninteraktionen und KLINISCHE PHARMAKOLOGIE].

Gleichzeitige Anwendung mit Colesevelam

Wenn Colesevelam zusammen mit Glimepirid verabreicht wird, wird die maximale Plasmakonzentration und die vollständige Exposition gegenüber Glimepirid verringert. Daher sollte Zorep mindestens vier Stunden vor Colesevelam verabreicht werden Drogeninteraktionen und KLINISCHE PHARMAKOLOGIE].

• Einleitung bei Patienten mit etablierter Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV.
• Anwendung bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Pioglitazon, Glimepirid oder einen anderen Bestandteil von Zorep.
• Anwendung bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf Sulfonamidderivate.

Gemeldete Überempfindlichkeitsreaktionen mit Glimepirid umfassen Hautausschläge mit oder ohne Juckreiz sowie schwerwiegendere Reaktionen (z.Anaphylaxie, Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom, Atemnot)

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion

VORSICHTSMASSNAHMEN

Herzinsuffizienz

Pioglitazon

Pioglitazon kann wie andere Thiazolidindione bei alleiniger Anwendung oder in Kombination mit anderen Antidiabetika eine dosisabhängige Flüssigkeitsretention verursachen und ist am häufigsten, wenn Zorep in Kombination mit Insulin angewendet wird. Flüssigkeitsretention kann zu Herzinsuffizienz führen oder diese verschlimmern. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz untersucht werden. Wenn sich eine Herzinsuffizienz entwickelt, sollte diese gemäß den aktuellen Pflegestandards behandelt werden, und ein Absetzen oder eine Dosisreduktion von Zorep muss in Betracht gezogen werden.

Hypoglykämie

Glimepirid

Alle Sulfonylharnstoffe, einschließlich Glimepirid, einem Bestandteil von Zorep, können eine schwere Hypoglykämie verursachen. Die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten kann durch Hypoglykämie beeinträchtigt sein. Diese Beeinträchtigungen können in Situationen, in denen diese Fähigkeiten besonders wichtig sind, wie z. B. Fahren oder Bedienen anderer Maschinen, ein Risiko darstellen. Schwere Hypoglykämie kann zu Bewusstlosigkeit oder Krämpfen führen und zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Beeinträchtigung der Gehirnfunktion oder zum Tod führen.

Die Patienten müssen geschult werden, um Hypoglykämie zu erkennen und zu behandeln. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Zorep-Dosen bei Patienten einleiten und erhöhen, die möglicherweise für Hypoglykämie prädisponiert sind (z.ältere Menschen, Patienten mit Nierenfunktionsstörung, Patienten mit anderen Antidiabetika). Schwächte oder unterernährte Patienten und Patienten mit Nebennieren-, Hypophysen- oder Leberfunktionsstörungen sind besonders anfällig für die hypoglykämische Wirkung von glukoseabsenkenden Medikamenten. Hypoglykämie tritt auch häufiger auf, wenn die Kalorienaufnahme mangelhaft ist, nach schwerem oder längerem Training oder wenn Alkohol eingenommen wird.

Frühwarnsymptome einer Hypoglykämie können bei Patienten mit autonomer Neuropathie, älteren Menschen und bei Patienten, die beta-adrenerge Blockierungsmedikamente oder andere sympatholytische Mittel einnehmen, unterschiedlich oder weniger ausgeprägt sein. Diese Situationen können zu einer schweren Hypoglykämie führen, bevor der Patient die Hypoglykämie kennt.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Glimepirid

Nach dem Inverkehrbringen wurden Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten veröffentlicht, die mit Glimepirid, einem Bestandteil von Zorep, behandelt wurden, einschließlich schwerwiegender Reaktionen wie Anaphylaxie, Angioödem und Stevens-Johnson-Syndrom. Wenn der Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion besteht, brechen Sie Zorep sofort ab, prüfen Sie andere mögliche Ursachen für die Reaktion und führen Sie eine alternative Behandlung für Diabetes ein.

Mögliches erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Mortalität mit Sulfonylharnstoffen

Glimepirid

Es wurde berichtet, dass die Verabreichung von oralen Hypoglykämika im Vergleich zur Behandlung mit Diät allein oder Diät plus Insulin mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität verbunden ist. Diese Warnung basiert auf der Studie des University Group Diabetes Program (UGDP), einer prospektiven klinischen Langzeitstudie zur Bewertung der Wirksamkeit glukoseabsenkender Medikamente bei der Vorbeugung oder Verzögerung von Gefäßkomplikationen bei Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes Diabetes. Die Studie umfasste 823 Patienten, die zufällig einer von vier Behandlungsgruppen zugeordnet wurden.

UGDP berichtete, dass Patienten, die 5 bis 8 Jahre lang mit Diät plus einer festen Dosis Tolbutamid (1,5 Gramm pro Tag) behandelt wurden, eine Rate kardiovaskulärer Mortalität hatten, die ungefähr das 2,5-fache der Rate von Patienten betrug, die allein mit Diät behandelt wurden. Ein signifikanter Anstieg der Gesamtmortalität wurde nicht beobachtet, aber die Verwendung von Tolbutamid wurde aufgrund des Anstiegs der kardiovaskulären Mortalität eingestellt, wodurch die Möglichkeit für die Studie eingeschränkt wurde, einen Anstieg der Gesamtmortalität zu zeigen. Trotz Kontroversen über die Interpretation dieser Ergebnisse bieten die Ergebnisse der UGDP-Studie eine angemessene Grundlage für diese Warnung. Der Patient sollte über die potenziellen Risiken und Vorteile von Glimepirid-Tabletten und über alternative Therapiemodi informiert werden.

Obwohl nur ein Medikament in der Sulfonylharnstoffklasse (Tolbutamid) wurde in diese Studie aufgenommen, Aus Sicherheitsgründen ist es ratsam zu bedenken, dass diese Warnung auch für andere orale hypoglykämische Arzneimittel in dieser Klasse gelten kann, angesichts ihrer engen Ähnlichkeiten in Wirkungsweise und chemischer Struktur.

Lebereffekte

Pioglitazon

Nach dem Inverkehrbringen gab es Berichte über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Pioglitazon einnahmen, obwohl die Berichte nicht genügend Informationen enthalten, die zur Feststellung der wahrscheinlichen Ursache erforderlich sind. Bisher gab es in der von Pioglitazon kontrollierten Datenbank für klinische Studien keine Hinweise auf eine arzneimittelinduzierte Hepatotoxizität.

Patienten mit Typ-2-Diabetes können an einer Fettlebererkrankung oder einer Herzerkrankung mit episodischer Herzinsuffizienz leiden, die beide Lebertestanomalien verursachen können, und sie können auch andere Formen von Lebererkrankungen aufweisen, von denen viele behandelt oder behandelt werden können. Daher wird empfohlen, vor Beginn der Zorep-Therapie ein Lebertestpanel (Serum-Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST], alkalische Phosphatase und Gesamtbilirubin) zu erhalten und den Patienten zu bewerten. Bei Patienten mit abnormalen Lebertests sollte Zorep mit Vorsicht eingeleitet werden.

Messen Sie Lebertests unverzüglich bei Patienten, die Symptome melden, die auf eine Leberschädigung hinweisen können, einschließlich Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden des rechten Oberbauchs, dunklem Urin oder Gelbsucht. Wenn in diesem klinischen Kontext festgestellt wird, dass der Patient abnormale Lebertests hat (ALT größer als das Dreifache der Obergrenze des Referenzbereichs), sollte die Zorep-Behandlung unterbrochen und eine Untersuchung durchgeführt werden, um die wahrscheinliche Ursache festzustellen. Zorep sollte bei diesen Patienten nicht ohne weitere Erklärung für die Lebertestanomalien neu gestartet werden.

Patienten mit einer Serum-ALT, die mehr als das Dreifache des Referenzbereichs mit einem Serum-Gesamtbilirubin von mehr als dem Zweifachen des Referenzbereichs ohne alternative Ätiologien aufweist, haben ein Risiko für schwere arzneimittelinduzierte Leberschäden und sollten nicht mit Zorep neu gestartet werden. Bei Patienten mit geringeren Erhöhungen der Serum-ALT oder des Bilirubins und mit einer alternativen wahrscheinlichen Ursache kann die Behandlung mit Zorep mit Vorsicht angewendet werden.

Harnblasen Tumoren Pioglitazon

In der zweijährigen Kanzerogenitätsstudie wurden Tumore in der Harnblase männlicher Ratten beobachtet. Während der dreijährigen PROactive-klinischen Studie wurde bei 14 von 2605 (0,54%), die zu Pioglitazon randomisiert wurden, und bei 5 von 2633 (0,19%), die zu Placebo randomisiert wurden, Blasenkrebs diagnostiziert. Nach Ausschluss von Patienten, bei denen die Exposition gegenüber dem Studienmedikament zum Zeitpunkt der Diagnose von Blasenkrebs weniger als ein Jahr betrug, gab es 6 (0,23%) Fälle unter Pioglitazon und zwei (0,08%) Fälle unter Placebo. Nach Abschluss der Studie wurde eine große Untergruppe von Patienten für bis zu 10 weitere Jahre beobachtet, wobei Pioglitazon nur wenig zusätzlich ausgesetzt war. Während der 13 Jahre sowohl der PROaktiven als auch der Beobachtungsverfolgung unterschied sich das Auftreten von Blasenkrebs nicht zwischen Patienten, die randomisiert zu Pioglitazon oder Placebo randomisiert wurden (HR = 1,00; [95% CI: 0,59–1,72]).

Die Ergebnisse bezüglich des Risikos von Blasenkrebs bei Patienten, die Pioglitazon ausgesetzt waren, variieren zwischen Beobachtungsstudien. Einige fanden kein erhöhtes Risiko für Blasenkrebs im Zusammenhang mit Pioglitazon, während andere dies taten.

Eine große prospektive 10-jährige Beobachtungskohortenstudie, die in den USA durchgeführt wurde, ergab keinen statistisch signifikanten Anstieg des Blasenkrebsrisikos bei Diabetikern, die jemals Pioglitazon ausgesetzt waren, im Vergleich zu Patienten, die niemals Pioglitazon ausgesetzt waren (HR = 1,06 [95% CI 0,89–1.26]).

Eine retrospektive Kohortenstudie, die mit Daten aus dem Vereinigten Königreich durchgeführt wurde, ergab einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Pioglitazon und Blasenkrebs (HR: 1,63; [95% CI: 1,22–2,19]).

In einigen Studien, einschließlich der 10-jährigen Beobachtungsstudie in den USA, wurden keine Zusammenhänge zwischen der kumulativen Dosis oder der kumulativen Dauer der Exposition gegenüber Pioglitazon und Blasenkrebs festgestellt, in anderen jedoch. Inkonsistente Befunde und Einschränkungen, die diesen und anderen Studien inhärent sind, schließen schlüssige Interpretationen der Beobachtungsdaten aus.

Pioglitazon kann mit einem erhöhten Risiko für Harnblasentumoren verbunden sein. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um festzustellen, ob Pioglitazon ein Tumorpromotor für Harnblasentumoren ist.

Folglich sollte Zorep nicht bei Patienten mit aktivem Blasenkrebs angewendet werden, und die Vorteile der Blutzuckerkontrolle im Vergleich zu unbekannten Risiken für das Wiederauftreten von Krebs mit Zorep sollten bei Patienten mit Blasenkrebs in der Vorgeschichte berücksichtigt werden.

Ödeme

Pioglitazon

In kontrollierten klinischen Studien wurde ein Ödem bei mit Pioglitazon behandelten Patienten häufiger berichtet als bei mit Placebo behandelten Patienten und ist dosisabhängig. Nach dem Inverkehrbringen sind Berichte über Neueintritte oder sich verschlimmernde Ödeme eingegangen.

Zorep sollte bei Patienten mit Ödemen mit Vorsicht angewendet werden. Da Thiazolidindione, einschließlich Pioglitazon, eine Flüssigkeitsretention verursachen können, die sich verschlimmern oder zu Herzinsuffizienz führen kann, sollte Zorep bei Patienten mit Risiko einer Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Mit Zorep behandelte Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht werden.

Brüche

Pioglitazon

In PROactive (der prospektiven klinischen Studie mit Pioglitazon bei makrovaskulären Ereignissen) wurden 5238 Patienten mit Typ-2-Diabetes und einer Vorgeschichte von makrovaskulären Erkrankungen randomisiert zu Pioglitazon (N = 2605), das bis zu 45 mg täglich oder Placebo (N = 2633) zwangstitriert war. zusätzlich zum Standard der Pflege. Während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 34,5 Monaten betrug die Inzidenz von Knochenbrüchen bei Frauen 5,1% (44/870) für Pioglitazon gegenüber 2,5% (23/905) für Placebo. Dieser Unterschied wurde nach dem ersten Behandlungsjahr festgestellt und blieb im Verlauf der Studie bestehen. Die Mehrzahl der bei Patientinnen beobachteten Frakturen waren nichtvertebrale Frakturen, einschließlich der unteren Extremität und der distalen oberen Extremität. Bei Männern, die mit Pioglitazon (1,7%) behandelt wurden, wurde kein Anstieg der Frakturinzidenz gegenüber Placebo (2,1%) beobachtet. Das Risiko einer Fraktur sollte bei der Behandlung von Patienten, insbesondere von Patientinnen, die mit Zorep behandelt wurden, berücksichtigt werden, und es sollte darauf geachtet werden, die Knochengesundheit gemäß den aktuellen Pflegestandards zu bewerten und aufrechtzuerhalten.

Hämolytische Anämie

Glimepirid

Sulfonylharnstoffe können bei Patienten mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (G6PD) -Mangel eine hämolytische Anämie verursachen. Da Zorep Glimepirid enthält, das zur Klasse der Sulfonylharnstoffmittel gehört, seien Sie bei Patienten mit G6PD-Mangel vorsichtig und erwägen Sie die Verwendung einer Nichtsulfonylharnstoff-Alternative. Es gibt auch Postmarketing-Berichte über hämolytische Anämie bei Patienten, die Glimepirid erhielten und keinen G6PD-Mangel hatten.

Makulaödem

Pioglitazon

Makulaödeme wurden nach dem Inverkehrbringen bei Diabetikern berichtet, die Pioglitazon oder ein anderes Thiazolidindion einnahmen. Einige Patienten zeigten ein verschwommenes Sehvermögen oder eine verminderte Sehschärfe, andere wurden bei routinemäßiger ophthalmologischer Untersuchung diagnostiziert.

Die meisten Patienten hatten zum Zeitpunkt der Diagnose eines Makulaödems ein peripheres Ödem. Einige Patienten hatten nach Absetzen des Thiazolidindions eine Verbesserung ihres Makulaödems.

Patienten mit Diabetes sollten regelmäßig Augenuntersuchungen durch einen Augenarzt gemäß den aktuellen Pflegestandards durchführen lassen. Patienten mit Diabetes, die visuelle Symptome melden, sollten unverzüglich an einen Augenarzt überwiesen werden, unabhängig von den zugrunde liegenden Medikamenten des Patienten oder anderen körperlichen Befunden.

Makrovaskuläre Ergebnisse

Es gab keine klinischen Studien, die einen schlüssigen Nachweis einer makrovaskulären Risikoreduktion mit Zorep belegen.

Informationen zur Patientenberatung

Siehe FDA-zugelassene Patientenkennzeichnung (PATIENTE INFORMATIONEN).

• Informieren Sie die Patienten, dass Zorep bei Patienten mit Symptomen einer Herzinsuffizienz nicht empfohlen wird.
• Informieren Sie Patienten, dass Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV) Zorep nicht starten können, da die Risiken den Nutzen bei solchen Patienten übersteigen.
• Es ist wichtig, die Patienten anzuweisen, sich an Ernährungsanweisungen zu halten und den Blutzucker und das glykosylierte Hämoglobin regelmäßig testen zu lassen. In stressigen Zeiten wie Fieber, Trauma, Infektion oder Operation können sich die Medikamentenanforderungen ändern, und die Patienten sollten daran erinnert werden, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen. Die Patienten sollten auch über die potenziellen Risiken und Vorteile von Zorep und über alternative Therapiemodi informiert werden.
• Sagen Sie den Patienten, sie sollen unverzüglich Anzeichen einer makroskopischen Hämaturie oder anderer Symptome wie Dysurie oder Harndrang melden, die sich während der Behandlung entwickeln oder verstärken, da diese auf Blasenkrebs zurückzuführen sein können.
• Vor Beginn der Zorep-Therapie sollten Patienten und verantwortliche Familienmitglieder die Risiken einer Hypoglykämie, ihre Symptome und Behandlung sowie die für ihre Entwicklung prädisponierten Zustände erklären. Eine Kombinationstherapie von Zorep mit anderen Antihyperglykämika kann ebenfalls eine Hypoglykämie verursachen.
• Patienten, bei denen während der Behandlung mit Zorep ein ungewöhnlich schneller Gewichtsanstieg oder Ödem auftritt oder bei denen Atemnot oder andere Symptome einer Herzinsuffizienz auftreten, sollten diese Symptome sofort einem Arzt melden.
• Sagen Sie den Patienten, sie sollen die Einnahme von Zorep umgehend abbrechen und sofort einen Arzt aufsuchen, wenn unerklärliche Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie oder dunkler Urin vorliegen, da diese Symptome auf Hepatotoxizität zurückzuführen sein können.
• Informieren Sie Patientinnen, dass die Behandlung mit Pioglitazon wie anderen Thiazolidindionen bei einigen anovulatorischen Frauen vor der Menopause aufgrund ihrer Wirkung auf den Eisprung zu einer ungewollten Schwangerschaft führen kann.
• Die Patienten sollten aufgefordert werden, einmal täglich eine Einzeldosis Zorep mit der ersten Hauptmahlzeit einzunehmen, und angewiesen werden, dass eine Änderung der Dosierung nur vorgenommen werden sollte, wenn dies von ihrem Arzt geleitet wird.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Mit Zorep wurden keine Tierstudien durchgeführt. Die folgenden Daten basieren auf Ergebnissen in Studien, die einzeln mit Pioglitazon oder Glimepirid durchgeführt wurden.

Pioglitazon

Eine zweijährige Kanzerogenitätsstudie wurde an männlichen und weiblichen Ratten in oralen Dosen von bis zu 63 mg / kg durchgeführt (ungefähr das 14-fache der empfohlenen maximalen oralen Dosis beim Menschen von 45 mg basierend auf mg / m²). Arzneimittelinduzierte Tumoren wurden in keinem Organ außer der Harnblase männlicher Ratten beobachtet. Gutartige und / oder bösartige Übergangszellneoplasmen wurden bei männlichen Ratten mit 4 mg / kg / Tag und darüber beobachtet (ungefähr gleich der empfohlenen maximalen oralen Dosis beim Menschen basierend auf mg / m²). Harnsteine mit anschließender Reizung und Hyperplasie wurden als Mechanismus für Blasentumoren postuliert, die bei männlichen Ratten beobachtet wurden. Eine zweijährige mechanistische Studie an männlichen Ratten, die eine Versauerung der Nahrung zur Verringerung der Kalkülbildung nutzen, wurde 2009 abgeschlossen. Die Versauerung der Nahrung nahm ab, hob jedoch die hyperplastischen Veränderungen in der Blase nicht auf. Das Vorhandensein von Kalkühlen verschärfte die hyperplastische Reaktion auf Pioglitazon, wurde jedoch nicht als Hauptursache für die hyperplastischen Veränderungen angesehen.

Die Relevanz der Blasenbefunde bei der männlichen Ratte für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden.

Eine zweijährige Kanzerogenitätsstudie wurde auch an männlichen und weiblichen Mäusen in oralen Dosen von bis zu 100 mg / kg / Tag durchgeführt (ungefähr das 11-fache der empfohlenen maximalen oralen Dosis beim Menschen basierend auf mg / m²). In keinem Organ wurden arzneimittelinduzierte Tumoren beobachtet.

Pioglitazonhydrochlorid war in einer Reihe genetisch toxikologischer Studien, einschließlich des Ames-Bakterientests, eines Säugetierzell-Forward-Genmutationstests (CHO / HPRT und AS52 / XPRT), nicht mutagen in vitro Zytogenetik-Assay unter Verwendung von CHL-Zellen, einem außerplanmäßigen DNA-Synthese-Assay und einem in vivo Mikronukleus-Assay.

Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden vor und während der Paarung und Trächtigkeit keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit in oralen Dosen von bis zu 40 mg / kg Pioglitazonhydrochlorid täglich beobachtet (ungefähr das Neunfache der empfohlenen maximalen oralen Dosis beim Menschen basierend auf mg / m²).

Glimepirid

Studien an Ratten in Dosen von bis zu 5000 ppm (parts per million) in Vollfutter (ungefähr das 340-fache der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen, basierend auf der Oberfläche) über 30 Monate zeigten keine Hinweise auf Karzinogenese. Bei Mäusen führte die Verabreichung von Glimepirid über 24 Monate zu einem Anstieg der Bildung von gutartigen Pankreasadenomen, der dosisabhängig war und vermutlich das Ergebnis einer chronischen Pankreasstimulation war. Bei einer Dosis von 320 ppm im Vollfutter oder 46 - 54 mg / kg Körpergewicht / Tag wurde keine Adenombildung bei Mäusen beobachtet. Dies ist ungefähr das 35-fache der empfohlenen Höchstdosis von 8 mg beim Menschen, basierend auf der Oberfläche.

Glimepirid war in einer Batterie von nicht mutagen in vitro und in vivo Mutagenitätsstudien (Ames-Test, somatische Zellmutation, Chromosomenaberration, außerplanmäßige DNA-Synthese und Maus-Mikronukleus-Test).

Glimepirid hatte keinen Einfluss auf die männliche Mausfruchtbarkeit bei Tieren, die bis zu 2500 mg / kg Körpergewicht ausgesetzt waren (> 1.700-fache der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen basierend auf der Oberfläche). Glimepirid hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher und weiblicher Ratten, denen bis zu 4000 mg / kg Körpergewicht verabreicht wurden (ungefähr das 4.000-fache der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen basierend auf der Oberfläche).

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Begrenzte Daten mit Zorep oder Pioglitazon bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein arzneimittelassoziiertes Risiko für schwere Geburtsfehler oder Fehlgeburten zu bestimmen. Es gibt klinische Überlegungen im Zusammenhang mit fetalen und neonatalen Nebenwirkungen und dem Absetzen des Arzneimittels, wenn Glimepirid während der Schwangerschaft angewendet wird. Es gibt Risiken für Mutter und Fötus, die mit schlecht kontrolliertem Diabetes in der Schwangerschaft verbunden sind.

Es wurden keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet, wenn trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese bei Expositionen bis zum 5- bzw. 35-fachen der klinischen Dosis von 45 mg basierend auf der Körperoberfläche Pioglitazon verabreicht wurde. Die Verabreichung von Glimepirid an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese induzierte eine mütterliche Hypoglykämie und erhöhte die fetale Mortalität bei Dosen 50 (Ratten) bzw. 0,1-mal (Kaninchen) der klinischen Dosis von 8 mg, basierend auf der Körperoberfläche.

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler beträgt 6-10% bei Frauen mit Diabetes vor der Schwangerschaft mit einem HbA1c> 7 und wurde bei Frauen mit einem HbA1c> 10 mit 20-25% angegeben. Das geschätzte Hintergrundrisiko einer Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15-20%.

Klinische Überlegungen

Krankheitsbedingtes Mütter- und / oder Embryo- / Fetalrisiko

Schlecht kontrollierter Diabetes in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für diabetische Ketoazidose, Präeklampsie, spontane Abtreibungen, Frühgeburt, Totgeburten und Entbindungskomplikationen. Schlecht kontrollierter Diabetes erhöht das fetale Risiko für schwere Geburtsfehler, Totgeburten und makrosomienbedingte Morbidität.

Fetale / Neugeborenen-Nebenwirkung

Neugeborene von Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes, die während der Schwangerschaft mit Sulfonylharnstoffen behandelt werden, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Aufnahme von Intensivstationen für Neugeborene und können Atemnot, Hypoglykämie und Geburtsverletzung entwickeln und sind im Gestationsalter groß. Eine verlängerte schwere Hypoglykämie von 4 bis 10 Tagen wurde bei Neugeborenen berichtet, die zum Zeitpunkt der Entbindung von Müttern geboren wurden, die einen Sulfonylharnstoff erhielten, und wurde unter Verwendung von Wirkstoffen mit einer längeren Halbwertszeit berichtet. Beobachten Sie Neugeborene auf Symptome von Hypoglykämie und Atemnot und gehen Sie entsprechend vor.

Dosisanpassungen während der Schwangerschaft und der postpartalen Periode

Aufgrund von Berichten über eine anhaltende schwere Hypoglykämie bei Neugeborenen, die von Müttern geboren wurden, die zum Zeitpunkt der Entbindung einen Sulfonylharnstoff erhielten, sollte Zorep mindestens zwei Wochen vor der erwarteten Entbindung abgesetzt werden.

Daten

Tierdaten

Pioglitazon und Glimepirid

Tierreproduktionsstudien wurden mit den kombinierten Produkten in Zorep nicht durchgeführt. Die folgenden Daten basieren auf Studien, die mit den einzelnen Komponenten von Zorep durchgeführt wurden.

Pioglitazon

Pioglitazon, das trächtigen Ratten während der Organogenese verabreicht wurde, verursachte bei einer Dosis von 20 mg / kg (~ 5-fache klinische Dosis von 45 mg) keine nachteiligen Entwicklungseffekte, sondern verzögerte Geburt und verringerte die Lebensfähigkeit des Embryofetals bei 40 und 80 mg / kg oder ≥ 9-mal die klinische Dosis von 45 mg nach Körperoberfläche. Bei trächtigen Kaninchen, denen während der Organogenese Pioglitazon verabreicht wurde, wurden bei 80 mg / kg (~ 35-fache klinische Dosis von 45 mg) keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet, jedoch eine verringerte embryofetale Lebensfähigkeit bei 160 mg / kg oder ~ 69-fache klinische Dosis nach Körperoberfläche. Wenn trächtige Ratten während der späten Trächtigkeit und Stillzeit Pioglitazon erhielten, trat bei Nachkommen bei mütterlichen Dosen von 10 mg / kg und über oder über dem 2-fachen der klinischen Dosis von 45 mg nach Körperoberfläche eine verzögerte postnatale Entwicklung auf, die auf ein verringertes Körpergewicht zurückzuführen war.

Glimepirid

Fetale Todesfälle traten bei Ratten und Kaninchen auf, denen Glimepirid während des Zeitraums der Organogenese in Dosen verabreicht wurde, die 50-mal (Ratten) und 0,1-mal (Kaninchen) der klinischen Dosis von 8 mg basierend auf der Körperoberfläche lagen. Es wird angenommen, dass diese Fetotoxizität, die nur bei Dosen beobachtet wird, die eine mütterliche Hypoglykämie induzieren, in direktem Zusammenhang mit der pharmakologischen (hypoglykämischen) Wirkung von Glimepirid steht und in ähnlicher Weise bei anderen Sulfonylharnstoffen festgestellt wurde.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Pioglitazon oder Glimepirid in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Pioglitazon und Glimepirid sind in Rattenmilch vorhanden; Aufgrund artspezifischer Unterschiede in der Laktationsphysiologie sagen Tierdaten jedoch möglicherweise nicht zuverlässig die Arzneimittelwerte in der Muttermilch voraus.

Die entwicklungsbedingten und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Zorep und möglichen nachteiligen Auswirkungen auf das gestillte Kind aus Zorep oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung berücksichtigt werden.

Daten

Während prä- und postnataler Studien an Ratten war Glimepirid in der Laktationsmilch und im Serum von stillenden Rattenwelpen vorhanden. Nachkommen, die während der Stillzeit hohen Glimepiridspiegeln ausgesetzt waren, entwickelten während der postnatalen Periode Skelettanomalien (Verkürzung, Verdickung und Biegung des Humerus).

Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential

Besprechen Sie das Potenzial einer ungewollten Schwangerschaft mit Frauen vor der Menopause, da die Therapie mit Pioglitazon wie anderen Thiazolidindionen bei einigen anovulatorischen Frauen zum Eisprung führen kann.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Zorep bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Zorep wird nicht zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten empfohlen, basierend auf Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden, einschließlich Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz, Frakturen und Harnblasentumoren.

Glimepirid

Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit von Glimepirid wurden bei pädiatrischen Patienten mit Typ-2-Diabetes wie nachstehend beschrieben bewertet. Glimepirid wird bei pädiatrischen Patienten wegen seiner nachteiligen Auswirkungen auf das Körpergewicht und die Hypoglykämie nicht empfohlen.

Die Pharmakokinetik einer 1-mg-Einzeldosis Glimepirid wurde bei 30 Patienten mit Typ-2-Diabetes (männlich = 7; weiblich = 23) zwischen 10 und 17 Jahren untersucht. Die mittlere AUC (± SD) (0-last) (339 ± 203 ng • h / ml), Cmax (102 ± 48 ng / ml) und t_1/2 (3,1 ± 1,7 Stunden) für Glimepirid waren vergleichbar mit historischen Daten von Erwachsenen (AUC (0-last) 315 ± 96 ng • h / ml, Cmax 103 ± 34 ng / ml und t_1/2 5,3 ± 4,1 Stunden).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Glimepirid bei pädiatrischen Patienten wurde in einer 24-wöchigen Einzelblindstudie bewertet, in der 272 Patienten (8 bis 17 Jahre) mit Typ-2-Diabetes zu Glimepirid (n = 135) oder Metformin (n = 137) randomisiert wurden. Sowohl behandlungsnaive Patienten (diejenigen, die vor der Randomisierung mindestens zwei Wochen lang nur mit Diät und Bewegung behandelt wurden) als auch zuvor behandelte Patienten (die zuvor mindestens drei Monate lang mit anderen oralen Antidiabetika behandelt wurden oder derzeit behandelt werden) waren zur Teilnahme berechtigt. Patienten, die zum Zeitpunkt des Studieneintritts orale Antidiabetika erhielten, brachen diese Medikamente vor der Randomisierung ohne Auswaschzeit ab. Glimepirid wurde bei 1 mg eingeleitet, und dann bis zu 2 titriert, 4 oder 8 mg (mittlere letzte Dosis 4 mg) bis Woche 12, Targeting eines selbstüberwachten Fastenfingerstick-Blutzuckers <126 mg / dl. Metformin wurde zweimal täglich mit 500 mg eingeleitet und in Woche 12 bis zu 1000 mg zweimal täglich titriert (mittlere letzte Dosis 1365 mg).

Nach 24 Wochen betrug der mittlere Gesamtbehandlungsunterschied bei HbA1c zwischen Glimepirid und Metformin 0,2%, was Metformin begünstigte (95% -Konfidenzintervall -0,3% bis + 0,6%).

Basierend auf diesen Ergebnissen erfüllte die Studie nicht ihr primäres Ziel, eine ähnliche Reduktion von HbA1c mit Glimepirid im Vergleich zu Metformin zu zeigen.

Das Profil der Nebenwirkungen bei mit Glimepirid behandelten pädiatrischen Patienten war ähnlich dem bei Erwachsenen beobachteten.

Hypoglykämische Ereignisse, die durch Blutzuckerwerte <36 mg / dl dokumentiert wurden, wurden bei 4% der mit Glimepirid behandelten pädiatrischen Patienten und bei 1% der mit Metformin behandelten pädiatrischen Patienten beobachtet. Bei einem Patienten in jeder Behandlungsgruppe trat eine schwere hypoglykämische Episode auf (die Schweregrad wurde vom Prüfer anhand der beobachteten Anzeichen und Symptome bestimmt).

Geriatrische Anwendung

Um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren, sollten die anfängliche Dosierung, Dosiserhöhungen und Erhaltungsdosis von Zorep konservativ sein. Zu Beginn der Zorep-Therapie und etwaiger nachfolgender Dosisanpassungen sollten geriatrische Patienten sorgfältig auf Hypoglykämie untersucht werden.

Pioglitazon

Insgesamt 92 Patienten (15,2%), die in den drei gepoolten doppelblinden, placebokontrollierten Monotherapie-Studien mit 16 bis 26 Wochen mit Pioglitazon behandelt wurden, waren ≥ 65 Jahre alt und zwei Patienten (0,3%) waren ≥ 75 Jahre alt. In den beiden gepoolten 16- bis 24-wöchigen Zusatzversuchen zu Sulfonylharnstoff waren 201 mit Pioglitazon behandelte Patienten (18,7%) ≥ 65 Jahre und 19 (1,8%) ≥ 75 Jahre alt. In den beiden gepoolten 16- bis 24-wöchigen Zusatzstudien zu Metformin waren 155 mit Pioglitazon behandelte Patienten (15,5%) ≥ 65 Jahre und 19 (1,9%) ≥ 75 Jahre alt. In den beiden gepoolten 16- bis 24-wöchigen Zusatzversuchen waren 272 mit Pioglitazon behandelte Patienten (25,4%) ≥ 65 Jahre und 22 (2,1%) ≥ 75 Jahre alt. In PROactive waren 1068 mit Pioglitazon behandelte Patienten (41,0%) ≥ 65 Jahre und 42 (1,6%) ≥ 75 Jahre alt.

In pharmakokinetischen Studien mit Pioglitazon wurden keine signifikanten Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet.

Obwohl klinische Erfahrungen keine Unterschiede in der Wirksamkeit und Sicherheit zwischen älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren Patienten festgestellt haben, sind diese Schlussfolgerungen durch kleine Stichprobengrößen für Patienten ≥ 75 Jahre begrenzt.

Glimepirid

In klinischen Studien mit Glimepirid waren 1053 von 3491 Patienten (30%) ≥ 65 Jahre alt. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet, aber eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Glimepirid zwischen Patienten mit Typ-2-Diabetes ≤ 65 Jahren (n = 49) und Patienten> 65 Jahren (n = 42).

Glimepirid wird im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden. Ältere Patienten haben mit größerer Wahrscheinlichkeit eine Nierenfunktionsstörung. Darüber hinaus kann eine Hypoglykämie bei älteren Menschen schwer zu erkennen sein. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Zorep einleiten und die Zorep-Dosis in dieser Patientenpopulation erhöhen.

Nierenfunktionsstörung

Um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren, sollten die anfängliche Dosierung, Dosiserhöhungen und Erhaltungsdosis von Zorep konservativ sein. Zu Beginn der Zorep-Therapie und etwaiger nachfolgender Dosisanpassungen sollten diese Patienten sorgfältig auf Hypoglykämie untersucht werden.

Eine Mehrfachdosis-Titrationsstudie wurde bei 16 Patienten mit Typ-2-Diabetes und Nierenfunktionsstörung unter Verwendung von Dosen im Bereich von 1 mg bis 8 mg täglich für drei Monate durchgeführt. Die Kreatinin-Bilanz im Ausgangswert lag zwischen 10 und 60 ml / min. Die Pharmakokinetik von Glimepirid wurde in der Mehrfachdosis-Titrationsstudie bewertet und die Ergebnisse stimmten mit denen überein, die bei Patienten beobachtet wurden, die an einer Einzeldosisstudie teilnahmen. In beiden Studien nahm die relative Gesamtclearance von Glimepirid zu, wenn die Nierenfunktion beeinträchtigt war. Beide Studien zeigten auch, dass die Elimination der beiden Hauptmetaboliten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung verringert war.

The following serious adverse reactions are discussed elsewhere in the labeling:

• Congestive Heart Failure
• Hypoglycemia
• Edema
• Fractures
• Hemolytic Anemia

Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

The adverse events reported in at least 5% of patients in the controlled 16-week clinical studies between placebo plus a sulfonylurea and pioglitazone (15 mg and 30 mg combined) plus sulfonylurea treatment arms were upper respiratory tract infection (15.5% and 16.6%), accidental injury (8.6% and 3.5%), and combined edema/peripheral edema (2.1% and 7.2%), respectively.

The incidence and type of adverse events reported in at least 5% of patients in any combined treatment group from the 24-week study comparing pioglitazone 30 mg plus a sulfonylurea and pioglitazone 45 mg plus a sulfonylurea are shown in Table 1; the rate of adverse events resulting in study discontinuation between the two treatment groups was 6% and 9.7%, respectively.

Table 1. Adverse Events that Occurred in ≥5% of Patients in Any Treatment Group During the 24-Week Study

In US double-blind studies, anemia was reported in ≤2% of patients treated with pioglitazone plus a sulfonylurea.

Pioglitazone

Over 8500 patients with type 2 diabetes have been treated with pioglitazone in randomized, double-blind, controlled clinical trials, including 2605 patients with type 2 diabetes and macrovascular disease treated with pioglitazone in the PROactive clinical trial. In these trials, over 6000 patients have been treated with pioglitazone for six months or longer, over 4500 patients have been treated with pioglitazone for one year or longer, and over 3000 patients have been treated with pioglitazone for at least two years.

In six pooled 16-to 26-week placebo-controlled monotherapy and 16-to 24-week add-on combination therapy trials, the incidence of withdrawals due to adverse events was 4.5% for patients treated with pioglitazone and 5.8% for comparator-treated patients. The most common adverse events leading to withdrawal were related to inadequate glycemic control, although the incidence of these events was lower (1.5%) with pioglitazone than with placebo (3.0%).

In the PROactive trial, the incidence of withdrawals due to adverse events was 9.0% for patients treated with pioglitazone and 7.7% for placebo-treated patients. Congestive heart failure was the most common serious adverse event leading to withdrawal occurring in 1.3% of patients treated with pioglitazone and 0.6% of patients treated with placebo.

Common Adverse Events: 16-to 26-Week Monotherapy Trials

A summary of the incidence and type of common adverse events reported in three pooled 16to 26-week placebo-controlled monotherapy trials of pioglitazone is provided in Table 2. Terms that are reported represent those that occurred at an incidence of >5% and more commonly in patients treated with pioglitazone than in patients who received placebo. None of these adverse events were related to the pioglitazone dose.

Table 2. Three Pooled 16-to 26-Week Placebo-Controlled Clinical Trials of Pioglitazone Monotherapy: Adverse Events Reported at an Incidence >5% and More Commonly in Patients Treated with Pioglitazone than in Patients Treated with Placebo

A summary of the overall incidence and types of common adverse events reported in the PROactive trial is provided in Table 3. Terms that are reported represent those that occurred at an incidence of >5% and more commonly in patients treated with pioglitazone than in patients who received placebo.

Table 3. PROactive Trial: Incidence and Types of Adverse Events Reported in >5% of Patients Treated with Pioglitazone and More Commonly than Placebo

Congestive Heart Failure

A summary of the incidence of adverse events related to congestive heart failure is provided in Table 4 for the 16-to 24-week add-on to sulfonylurea trials, for the 16-to 24-week add-on to insulin trials, and for the 16-to 24-week add-on to metformin trials. None of the events were fatal.

Table 4. Treatment-Emergent Adverse Events of Congestive Heart Failure (CHF)

Patients with type 2 diabetes and NYHA class II or early class III congestive heart failure were randomized to receive 24 weeks of double-blind treatment with either pioglitazone at daily doses of 30 mg to 45 mg (n=262) or glyburide at daily doses of 10 mg to 15 mg (n=256). A summary of the incidence of adverse events related to congestive heart failure reported in this study is provided in Table 5.

Table 5. Treatment-Emergent Adverse Events of Congestive Heart Failure (CHF) in Patients with NYHA Class II or IIICongestive Heart Failure Treated with Pioglitazone or Glyburide

Congestive heart failure events leading to hospitalization that occurred during the PROactive trial are summarized in Table 6.

Table 6. Treatment-Emergent Adverse Events of Congestive Heart Failure (CHF) in PROactiveTrial

Cardiovascular Safety

In the PROactive trial, 5238 patients with type 2 diabetes and a history of macrovascular disease were randomized to pioglitazone (N=2605), force-titrated up to 45 mg daily or placebo (N=2633) in addition to standard of care. Almost all patients (95%) were receiving cardiovascular medications (beta blockers, ACE inhibitors, angiotensin II receptor blockers, calcium channel blockers, nitrates, diuretics, aspirin, statins, and fibrates). At baseline, patients had a mean age of 62 years, mean duration of diabetes of 9.5 years, and mean HbA1c of 8.1%. Mean duration of follow-up was 34.5 months.

The primary objective of this trial was to examine the effect of pioglitazone on mortality and macrovascular morbidity in patients with type 2 diabetes mellitus who were at high risk for macrovascular events. The primary efficacy variable was the time to the first occurrence of any event in a cardiovascular composite endpoint that included all-cause mortality, nonfatal myocardial infarction (MI) including silent MI, stroke, acute coronary syndrome, cardiac intervention including coronary artery bypass grafting or percutaneous intervention, major leg amputation above the ankle, and bypass surgery or revascularization in the leg. A total of 514 (19.7%) patients treated with pioglitazone and 572 (21.7%) placebo-treated patients experienced at least one event from the primary composite endpoint (hazard ratio 0.90; 95% Confidence Interval: 0.80, 1.02; p=0.10).

Although there was no statistically significant difference between pioglitazone and placebo for the three-year incidence of a first event within this composite, there was no increase in mortality or in total macrovascular events with pioglitazone. The number of first occurrences and total individual events contributing to the primary composite endpoint is shown in Table 7.

Table 7. PROactive: Number of First and Total Events for Each Component within theCardiovascular Composite Endpoint

Weight Gain

Dose-related weight gain occurs when pioglitazone is used alone or in combination with other antidiabetic medications. The mechanism of weight gain is unclear but probably involves a combination of fluid retention and fat accumulation.

Tables 8 and 9 summarize the changes in body weight with pioglitazone and placebo in the 16-to 26-week randomized, double-blind monotherapy and 16-to 24-week combination add-on therapy trials and in the PROactive trial.

Table 8. Weight Changes (kg) from Baseline during Randomized, Double-Blind Clinical Trials

Table 9. Median Change in Body Weight in Patients Treated with Pioglitazone vsPatients Treated with Placebo During the Double-Blind Treatment Period in the PROactive Trial

Edema

Edema induced from taking pioglitazone is reversible when pioglitazone is discontinued. The edema usually does not require hospitalization unless there is coexisting congestive heart failure. A summary of the frequency and types of edema adverse events occurring in clinical investigations of pioglitazone is provided in Table 10.

Table 10. Adverse Events of Edema in Patients Treated with Pioglitazone

Table 11. Adverse Events of Edema in Patients in the PROactive Trial

Hepatic Effects

There has been no evidence of pioglitazone-induced hepatotoxicity in the pioglitazonecontrolled clinical trial database to date. One randomized, double-blind, 3-year trial comparing pioglitazone to glyburide as add-on to metformin and insulin therapy was specifically designed to evaluate the incidence of serum ALT elevation to greater than three times the upper limit of the reference range, measured every eight weeks for the first 48 weeks of the trial then every 12 weeks thereafter. A total of 3/1051 (0.3%) patients treated with pioglitazone and 9/1046 (0.9%) patients treated with glyburide developed ALT values greater than three times the upper limit of the reference range. None of the patients treated with pioglitazone in the pioglitazone-controlled clinical trial database to date have had a serum ALT greater than three times the upper limit of the reference range and a corresponding total bilirubin greater than two times the upper limit of the reference range, a combination predictive of the potential for severe drug-induced liver injury.

Hypoglycemia

In the pioglitazone clinical trials, adverse events of hypoglycemia were reported based on clinical judgment of the investigators and did not require confirmation with fingerstick glucose testing.

In the 16-week add-on to sulfonylurea trial, the incidence of reported hypoglycemia was 3.7% with pioglitazone 30 mg and 0.5% with placebo. In the 16-week add-on to insulin trial, the incidence of reported hypoglycemia was 7.9% with pioglitazone 15 mg, 15.4% with pioglitazone 30 mg, and 4.8% with placebo.

The incidence of reported hypoglycemia was higher with pioglitazone 45 mg compared to pioglitazone 30 mg in both the 24-week add-on to sulfonylurea trial (15.7% versus 13.4%) and in the 24-week add-on to insulin trial (47.8% versus 43.5%).

Three patients in these four trials were hospitalized due to hypoglycemia. All three patients were receiving pioglitazone 30 mg (0.9%) in the 24-week add-on to insulin trial. An additional 14 patients reported severe hypoglycemia (defined as causing considerable interference with patient’s usual activities) that did not require hospitalization. These patients were receiving pioglitazone 45 mg in combination with sulfonylurea (N=2) or pioglitazone 30 mg or 45 mg in combination with insulin (N=12).

Urinary Bladder Tumors

Tumors were observed in the urinary bladder of male rats in the two-year carcinogenicity study. During the three year PROactive clinical trial, 14 patients out of 2605 (0.54%) randomized to pioglitazone and 5 out of 2633 (0.19%) randomized to placebo were diagnosed with bladder cancer. After excluding patients in whom exposure to study drug was less than one year at the time of diagnosis of bladder cancer, there were 6 (0.23%) cases on pioglitazone and two (0.08%) cases on placebo. After completion of the trial, a large subset of patients was observed for up to 10 additional years, with little additional exposure to pioglitazone. During the 13 years of both PROactive and observational follow-up, the occurrence of bladder cancer did not differ between patients randomized to pioglitazone or placebo (HR =1.00; 95% CI: 0.59-1.72).

Glimepiride

Adverse events that occurred in controlled clinical trials with placebo and glimepiride monotherapy, other than hypoglycemia, included: headache (7.8% and 8.2%), accidental injury (3.4% and 5.8%), flu syndrome (4.4% and 5.4%), nausea (3.4% and 5.0%) and dizziness (2.4% and 5.0%), respectively.

Hypoglycemia

In a randomized, double-blind, placebo-controlled monotherapy trial of 14 weeks duration, patients already on sulfonylurea therapy underwent a 3-week washout period then were randomized to glimepiride 1 mg, 4 mg, 8 mg or placebo. Patients randomized to glimepiride 4 mg or 8 mg underwent forced-titration from an initial dose of 1 mg to these final doses, as tolerated. The overall incidence of possible hypoglycemia (defined by the presence of at least one symptom that the investigator believed might be related to hypoglycemia; a concurrent glucose measurement was not required) was 4% for glimepiride 1 mg, 17% for glimepiride 4 mg, 16% for glimepiride 8 mg and 0% for placebo. All of these events were self-treated.

In a randomized, double-blind, placebo-controlled monotherapy trial of 22 weeks duration, patients received a starting dose of either 1 mg glimepiride or placebo daily. The dose of glimepiride was titrated to a target fasting plasma glucose of 90 −150 mg/dL. Final daily doses of glimepiride were 1, 2, 3, 4, 6 or 8 mg. The overall incidence of possible hypoglycemia (as defined above for the 14-week trial) for glimepiride versus placebo was 19.7% vs. 3.2%. All of these events were self-treated.

Weight Gain

Glimepiride, like all sulfonylureas, can cause weight gain.

Allergic Reactions

In clinical trials, allergic reactions, such as pruritus, erythema, urticaria, and morbilliform or maculopapular eruptions, occurred in less than 1% of glimepiride-treated patients. These may resolve despite continued treatment with glimepiride. There are postmarketing reports of more serious allergic reactions (e.g., dyspnea, hypotension, shock).

Laboratory Tests

Elevated Serum Alanine Aminotransferase (ALT)

In 11 pooled placebo-controlled trials of glimepiride, 1.9% of glimepiride-treated patients and 0.8% of placebo-treated patients developed serum ALT greater than two times the upper limit of the reference range.

Laboratory Abnormalities

Pioglitazone

Hematologic Effects

Pioglitazone may cause decreases in hemoglobin and hematocrit. In placebo-controlled monotherapy trials, mean hemoglobin values declined by 2% to 4% in patients treated with pioglitazone compared with a mean change in hemoglobin of -1% to +1% in placebo-treated patients. These changes primarily occurred within the first 4 to 12 weeks of therapy and remained relatively constant thereafter. These changes may be related to increased plasma volume associated with pioglitazone therapy and are not likely to be associated with any clinically significant hematologic effects.

Creatine Phosphokinase

During protocol-specified measurement of serum creatine phosphokinase (CPK) in pioglitazone clinical trials, an isolated elevation in CPK to greater than 10 times the upper limit of the reference range was noted in nine (0.2%) patients treated with pioglitazone (values of 2150 to 11400 IU/L) and in no comparator-treated patients. Six of these nine patients continued to receive pioglitazone, two patients were noted to have the CPK elevation on the last day of dosing and one patient discontinued pioglitazone due to the elevation. These elevations resolved without any apparent clinical sequelae. The relationship of these events to pioglitazone therapy is unknown.

Postmarketing Experience

Pioglitazon

• Neu auftretendes oder sich verschlechterndes diabetisches Makulaödem mit verminderter Sehschärfe.
• Tödliches und nicht tödliches Leberversagen.

Postmarketing-Berichte über Herzinsuffizienz wurden bei Patienten berichtet, die mit Pioglitazon behandelt wurden, sowohl mit als auch ohne zuvor bekannte Herzerkrankung und sowohl mit als auch ohne gleichzeitige Insulinverabreichung.

Nach der Erfahrung mit dem Inverkehrbringen wurde über ungewöhnlich schnelle Gewichtszunahme und Überanstiege des in klinischen Studien allgemein beobachteten Werts berichtet. Patienten mit solchen Erhöhungen sollten auf Flüssigkeitsansammlungen und volumenbedingte Ereignisse wie übermäßiges Ödem und Herzinsuffizienz untersucht werden.

Glimepirid

• Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, Angioödem und Stevens-Johnson-Syndrom
• Hämolytische Anämie bei Patienten mit und ohne G6PD-Mangel
• Beeinträchtigung der Leberfunktion (z. mit Cholestase und Gelbsucht) sowie Hepatitis, die zu Leberversagen führen kann.
• Porphyria cutanea tarda, Lichtempfindlichkeitsreaktionen und allergische Vaskulitis
• Leukopenie, Agranulozytose, aplastische Anämie und Panzytopenie
• Thrombozytopenie (einschließlich schwerer Fälle mit einer Thrombozytenzahl von weniger als 10.000 / ml) und thrombozytopenische Purpura
• Leberporphyrie-Reaktionen und Disulfiram-ähnliche Reaktionen
• Hyponatriämie und Syndrom einer unangemessenen Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH), meist bei Patienten, die andere Medikamente einnehmen oder an Erkrankungen leiden, von denen bekannt ist, dass sie Hyponatriämie verursachen oder die Freisetzung von antidiuretischem Hormon erhöhen

Pioglitazon

Während kontrollierter klinischer Studien wurde ein Fall einer Überdosierung mit Pioglitazon berichtet. Ein männlicher Patient nahm vier Tage lang 120 mg pro Tag und sieben Tage lang 180 mg pro Tag ein. Der Patient bestritt während dieser Zeit alle klinischen Symptome.

Im Falle einer Überdosierung sollte eine geeignete unterstützende Behandlung entsprechend den klinischen Anzeichen und Symptomen des Patienten eingeleitet werden.

Glimepirid

Eine Überdosierung von Glimepirid kann wie bei anderen Sulfonylharnstoffen zu schwerer Hypoglykämie führen. Leichte Hypoglykämie-Episoden können mit oraler Glukose behandelt werden. Schwere hypoglykämische Reaktionen stellen medizinische Notfälle dar, die eine sofortige Behandlung erfordern. Schwere Hypoglykämie mit Koma, Anfall oder neurologischer Beeinträchtigung kann mit Glucagon oder intravenöser Glucose behandelt werden. Eine fortgesetzte Beobachtung und eine zusätzliche Kohlenhydrataufnahme können erforderlich sein, da die Hypoglykämie nach einer offensichtlichen klinischen Erholung erneut auftreten kann.

Absorption und Bioverfügbarkeit:

Zorep

Bioäquivalenzstudien wurden nach einer Einzeldosis der Tabletten Zorep 30 mg / 2 mg und 30 mg / 4 mg sowie nach gleichzeitiger Anwendung von Pioglitazon (30 mg) und Glimepirid (2 mg oder 4 mg) unter Fastenbedingungen bei gesunden Probanden durchgeführt.

Basierend auf der Fläche unter der Kurve (AUC) und der maximalen Konzentration (Cmax) von Pioglitazon und Glimepirid waren Zorep 30 mg / 2 mg und 30 mg / 4 mg bioäquivalent zu Pioglitazon 30 mg, das gleichzeitig mit Glimepirid (2 mg bzw. 4 mg) verabreicht wurde ).

Lebensmittel änderten die systemische Exposition von Glimepirid oder Pioglitazon nach Verabreichung von Zorep nicht. Das Vorhandensein von Lebensmitteln veränderte die Zeit bis zur maximalen Serumkonzentration (Tmax) von Glimepirid oder Pioglitazon und Cmax von Pioglitazon nicht signifikant. Bei Glimepirid war jedoch ein Anstieg der Cmax um 22% zu verzeichnen, wenn Zorep zusammen mit einer Mahlzeit verabreicht wurde.

Pioglitazon

Nach einmal täglicher Verabreichung von Pioglitazon werden innerhalb von sieben Tagen Steady-State-Serumkonzentrationen sowohl von Pioglitazon als auch seiner aktiven Hauptmetaboliten M-III (Keto-Derivat von Pioglitazon) und M-IV (Hydroxylderivat von Pioglitazon) erreicht. Im Steady-State erreichen M-III und M-IV Serumkonzentrationen, die gleich oder größer als die von Pioglitazon sind. Im Steady-State macht Pioglitazon sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Typ-2-Diabetes etwa 30% bis 50% der maximalen Gesamt-Pioglitazon-Serumkonzentrationen (Pioglitazon plus aktive Metaboliten) und 20% bis 25% der gesamten AUC aus

Die Cmax-, AUC- und Talspiegel im Serum (Cmin) für Pioglitazon und M-III und M-IV stiegen proportional mit verabreichten Dosen von 15 mg und 30 mg pro Tag.

Nach oraler Verabreichung von Pioglitazon betrug Tmax von Pioglitazon innerhalb von zwei Stunden. Lebensmittel verzögern Tmax auf drei bis vier Stunden, verändern jedoch nicht das Absorptionsgrad (AUC).

Glimepirid

Studien mit oralen Einzeldosen von Glimepirid bei gesunden Probanden und mit mehreren oralen Dosen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zeigten zwei bis drei Stunden nach der Dosis maximale Arzneimittelkonzentrationen (Cmax). Wenn Glimepirid zu den Mahlzeiten verabreicht wurde, waren die mittleren Cmax und AUC um 8% bzw. 9% verringert.

Glimepirid reichert sich nach Mehrfachdosierung nicht im Serum an. Die Pharmakokinetik von Glimepirid unterscheidet sich nicht zwischen gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes. Die Clearance (CL / F) von Glimepirid nach oraler Verabreichung ändert sich über den Dosisbereich von 1 mg bis 8 mg nicht, was auf eine lineare Pharmakokinetik hinweist.

Bei gesunden Probanden betrugen die intra- und interindividuellen Variabilität der pharmakokinetischen Glimepiridparameter 15% bis 23% bzw. 24% bis 29%.

Verteilung

Pioglitazon

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vd / F) von Pioglitazon nach einmaliger Verabreichung beträgt 0,63 ± 0,41 (Mittelwert ± SD) L / kg Körpergewicht. Pioglitazon ist im Humanserum weitgehend proteingebunden (> 99%), hauptsächlich an Serumalbumin. Pioglitazon bindet auch an andere Serumproteine, jedoch mit geringerer Affinität. M-III und M-IV sind ebenfalls weitgehend an Serumalbumin gebunden (> 98%).

Glimepirid

Nach intravenöser (IV) Dosierung bei gesunden Probanden betrug Vd / F 8,8 l (113 ml / kg) und die Gesamtkörperclearance (CL) 47,8 ml / min. Die Proteinbindung war größer als 99,5%.

Stoffwechsel

Pioglitazon

Pioglitazon wird durch Hydroxylierung und Oxidation weitgehend metabolisiert; Die Metaboliten wandeln sich teilweise auch in Glucuronid- oder Sulfatkonjugate um. Die Metaboliten M-III und M-IV sind die wichtigsten zirkulierenden aktiven Metaboliten beim Menschen.

In vitro Daten zeigen, dass mehrere CYP-Isoformen am Metabolismus von Pioglitazon beteiligt sind, einschließlich CYP2C8 und in geringerem Maße CYP3A4 mit zusätzlichen Beiträgen einer Vielzahl anderer Isoformen, einschließlich des hauptsächlich extrahepatischen CYP1A1. In vivo Die Untersuchung von Pioglitazon in Kombination mit Gemfibrozil, einem starken CYP2C8-Inhibitor, zeigte, dass Pioglitazon ein CYP2C8-Substrat ist. Die bei mit Pioglitazon behandelten Patienten gemessenen 6ß-Hydroxycortisol / Cortisol-Verhältnisse im Urin zeigten, dass Pioglitazon kein starker CYP3A4-Enzyminduktor ist.

Glimepirid

Glimepirid wird durch oxidative Biotransformation entweder nach einer IV- oder oralen Dosis vollständig metabolisiert. Die Hauptmetaboliten sind das Cyclohexylhydroxymethylderivat (M1) und das Carboxylderivat (M2). CYP2C9 ist an der Biotransformation von Glimepirid zu M1 beteiligt. M1 wird durch ein oder mehrere zytosolische Enzyme weiter zu M2 metabolisiert. Bei Tieren besitzt M1 etwa ein Drittel der pharmakologischen Aktivität von Glimepirid, es ist jedoch unklar, ob M1 beim Menschen klinisch bedeutsame Auswirkungen auf den Blutzucker hat. M2 ist inaktiv.

Ausscheidung und Beseitigung

Pioglitazon

Nach oraler Verabreichung werden ungefähr 15% bis 30% der Pioglitazon-Dosis im Urin gewonnen. Die renale Elimination von Pioglitazon ist vernachlässigbar und das Medikament wird hauptsächlich als Metaboliten und deren Konjugate ausgeschieden. Es wird vermutet, dass der größte Teil der oralen Dosis entweder unverändert oder als Metaboliten in die Galle ausgeschieden und im Kot ausgeschieden wird.

Die mittlere Serumhalbwertszeit (t_1/2) von Pioglitazon und seinen Metaboliten (M-III und M-IV) liegen zwischen drei und sieben Stunden bzw. 16 bis 24 Stunden. Pioglitazon hat einen scheinbaren Abstand, CL / F, berechnet auf fünf bis sieben l / h.

Glimepirid

Wann ¹⁴C-Glimepirid wurde oral an drei gesunde männliche Probanden verabreicht, ungefähr 60% der gesamten Radioaktivität wurden innerhalb von sieben Tagen im Urin zurückgewonnen. M1 und M2 machten 80% bis 90% der im Urin zurückgewonnenen Radioaktivität aus. Das Verhältnis von M1 zu M2 im Urin betrug bei zwei Probanden ungefähr 3: 2 und bei einem Probanden 4: 1. Ungefähr 40% der gesamten Radioaktivität wurden im Kot zurückgewonnen. M1 und M2 machten ungefähr 70% (Verhältnis von M1 bis M2 betrug 1: 3) der im Kot zurückgewonnenen Radioaktivität aus. Es wurde kein Ausgangsarzneimittel aus Urin oder Kot gewonnen. Nach intravenöser Dosierung bei Patienten wurde keine signifikante biliäre Ausscheidung von Glimepirid oder seinem M1-Metaboliten beobachtet.

Nierenfunktionsstörung

Pioglitazon

Die Serumeliminationshalbwertszeit von Pioglitazon, M-III und M-IV bleibt bei Patienten mit mäßiger [Kreatinin-Clearance (CLcr) 30 bis 50 ml / min] und schwerer (CLcr <30 ml / min) Nierenfunktionsstörung im Vergleich unverändert zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Daher ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich.

Glimepirid

In einer Einzeldosis, offene Studie Glimepirid 3 mg wurde Patienten mit milden verabreicht, mittelschwere und schwere Nierenfunktionsstörung, geschätzt von CLcr: Gruppe I bestand aus fünf Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr> 50 ml / min) Gruppe II bestand aus 3 Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr = 20 bis 50 ml / min) und Gruppe III bestand aus sieben Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <20 ml / min). Obwohl die Glimepirid-Serumkonzentrationen mit abnehmender Nierenfunktion abnahmen, hatte Gruppe III eine 2,3-fach höhere mittlere AUC für M1 und eine 8,6-fach höhere mittlere AUC für M2 im Vergleich zu entsprechenden mittleren AUCs in Gruppe I. Die t_½ für Glimepirid änderte sich nicht, während das t_½ für M1 und M2 erhöht, wenn die Nierenfunktion abnimmt. Die mittlere Urinausscheidung von M1 plus M2 als Prozentsatz der Dosis verringerte sich von 44,4% für Gruppe I auf 21,9% für Gruppe II und 9,3% für Gruppe III

Leberfunktionsstörung

Pioglitazon

Im Vergleich zu gesunden Kontrollen weisen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Child-Turcotte-Pugh Grade B / C) eine durchschnittliche Cmax-Reduktion von ca. 45% und Gesamtpioglitazon (Pioglitazon, M-III und M-IV) Cmax auf, jedoch keine Änderung des Mittelwerts AUC-Werte. Daher ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich.

Es gibt Postmarketing-Berichte über Leberversagen mit Pioglitazon, und klinische Studien haben im Allgemeinen Patienten mit Serum-ALT> 2,5-facher Obergrenze des Referenzbereichs ausgeschlossen.

Verwenden Sie Zorep bei Patienten mit Lebererkrankungen mit Vorsicht.

Glimepirid

Es ist nicht bekannt, ob eine Beeinträchtigung der Leber auf die Pharmakokinetik von Glimepirid vorliegt, da die Pharmakokinetik von Glimepirid bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht ausreichend bewertet wurde.

Geriatrische Patienten

Pioglitazon

Bei gesunden älteren Probanden war die Cmax von Pioglitazon nicht signifikant unterschiedlich, aber die AUC-Werte waren ungefähr 21% höher als bei jüngeren Probanden. Der mittlere t_½ Pioglitazon war auch bei älteren Probanden (ca. 10 Stunden) im Vergleich zu jüngeren Probanden (ca. sieben Stunden) verlängert. Diese Änderungen hatten keine Größenordnung, die als klinisch relevant angesehen werden würde.

Glimepirid

Ein Vergleich der Pharmakokinetik von Glimepirid bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ≤ 65 Jahre und Patienten> 65 Jahre wurde in einer Mehrfachdosisstudie unter Verwendung einer Tagesdosis von 6 mg bewertet. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Glimepirid-Pharmakokinetik zwischen den beiden Altersgruppen. Die mittlere AUC im Steady-State für die älteren Patienten war ungefähr 13% niedriger als die für die jüngeren Patienten; Die mittlere gewichtsbereinigte Clearance für die älteren Patienten war ungefähr 11% höher als für die jüngeren Patienten.

Pädiatrische Patienten

Bei pädiatrischen Patienten wurden keine pharmakokinetischen Studien zu Zorep durchgeführt.

Pioglitazon

Sicherheit und Wirksamkeit von Pioglitazon bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen. Zorep wird bei pädiatrischen Patienten nicht empfohlen.

Geschlecht

Pioglitazon

Die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Pioglitazon waren bei Frauen im Vergleich zu Männern um 20% bis 60% erhöht. In kontrollierten klinischen Studien waren die HbA1c-Abnahmen gegenüber dem Ausgangswert bei Frauen im Allgemeinen größer als bei Männern (durchschnittlicher mittlerer Unterschied in HbA1c 0,5%). Da die Therapie für jeden Patienten individualisiert werden sollte, um eine Blutzuckerkontrolle zu erreichen, wird keine Dosisanpassung allein aufgrund des Geschlechts empfohlen.

Glimepirid

Es gab keine Unterschiede zwischen Männern und Frauen in der Pharmakokinetik von Glimepirid, wenn Unterschiede im Körpergewicht angepasst wurden.

Ethnizität

Pioglitazon

Pharmakokinetische Daten zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen sind nicht verfügbar.

Glimepirid

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkungen der Rasse auf die Pharmakokinetik von Glimepirid zu bewerten. In placebokontrollierten Studien mit Glimepirid bei Patienten mit Typ-2-Diabetes war die Reduktion von HbA1c bei Kaukasiern (n = 536) und Schwarzen (n = 63) vergleichbar. und Hispanics (n = 63).

Übergewichtige Patienten

Die Pharmakokinetik von Glimepirid und seinen Metaboliten wurde in einer Einzeldosisstudie an 28 Patienten mit Typ-2-Diabetes gemessen, die entweder ein normales Körpergewicht hatten oder krankhaft fettleibig waren. Während Tmax, CL / F und Vd / F von Glimepirid bei krankhaft fettleibigen Patienten denen in der normalen Gewichtsgruppe ähnlich waren, hatten die krankhaft fettleibigen Patienten eine niedrigere Cmax und AUC als diejenigen mit normalem Körpergewicht. Die mittleren Cmax-, AUC0-24-, AUC0-∞-Werte von Glimepirid im Normalzustand vs. krankhaft fettleibige Patienten waren 547 ± 218 ng / ml vs. 410 ± 124 ng / ml, 3210 ± 1030 Stunden · ng / ml vs. 2820 ± 1110 Stunden · ng / ml und 4000 ± 1320 Stunden · ng / ml gegenüber 3280 ± 1360 Stunden · ng / ml.