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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 26.06.2023
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Pioglitazon und Glimepirid sind als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt, um die Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-diabetes mellitus zu verbessern, die bereits mit einem thiazolidindion und Sulfonylharnstoff behandelt wurden oder eine Unzureichende Blutzuckerkontrolle bei einem thiazolidindion allein oder einem Sulfonylharnstoff allein haben.
Wichtige Anwendungsbeschränkungen
Pioglitazon übt seine antihyperglykämische Wirkung nur in Gegenwart von endogenem insulin aus. Pioglitazon Und Glimepirid sollten nicht zur Behandlung von Typ-1-diabetes oder diabetischer Ketoazidose angewendet werden, da dies in diesen Einstellungen nicht wirksam wäre.
Vorsicht Bei Patienten mit Lebererkrankungen.
Empfehlungen Für Alle Patienten
Pioglitazon Und Glimepirid sollten einmal täglich mit der ersten Hauptmahlzeit eingenommen werden.
Pioglitazon-und Glimepirid-Tabletten sind als 30 mg Pioglitazon plus 2 mg glimepirid oder als 30 mg Pioglitazon plus 4 mg glimepirid-Tablette erhältlich.max.g., glyburid, Glipizid, chlorpropamid, tolbutamid, acetohexamid): 30 mg / 2 mg einmal täglich und nach Beurteilung der Angemessenheit des therapeutischen Ansprechens angepasst. Beobachten Sie für Hypoglykämie für ein bis zwei Wochen aufgrund der möglichen überlappenden Arzneimittelwirkung.
Überwachen Sie die Patienten nach Beginn von Pioglitazon und Glimepirid oder mit dosiserhöhung sorgfältig auf Hypoglykämie und Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Flüssigkeitsretention wie Gewichtszunahme, ödeme sowie Anzeichen und Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz.
Leberuntersuchungen (serumalanin-und aspartataminotransferasen, alkalische phosphatase und gesamtbilirubin) sollten vor Beginn von Pioglitazon und Glimepirid durchgeführt werden. Eine routinemäßige regelmäßige überwachung von lebertests während der Behandlung mit Pioglitazon und Glimepirid wird bei Patienten ohne Lebererkrankung nicht empfohlen. Patienten, bei denen vor Beginn von Pioglitazon und Glimepirid Leberfunktionsstörungen aufgetreten sind oder bei denen während der Einnahme von Pioglitazon und Glimepirid Leberfunktionsstörungen festgestellt wurden, sollten wie unter Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen beschrieben behandelt werden.
Gleichzeitige Anwendung mit einem Insulinsekret Oder Insulin
Wenn bei einem Patienten, der Pioglitazon und Glimepirid und einen insulinsekretagog coadministriert, eine Hypoglykämie Auftritt, sollte die Dosis des insulinsekretagogums reduziert werden.
Wenn bei einem Patienten, der mit Pioglitazon und Glimepirid und insulin koadministriert Ist, eine Hypoglykämie Auftritt, sollte die insulindosis um 10% bis 25% verringert werden. Weitere Anpassungen der insulindosis sollten basierend auf der glykämischen Reaktion individualisiert werden.
Gleichzeitige Anwendung mit Starken CYP2C8-Inhibitoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Pioglitazon und gemfibrozil, einem starken CYP2C8-inhibitor, erhöht die Pioglitazon-Exposition um das 3-fache. Daher beträgt die empfohlene höchstdosis von Pioglitazon 15 mg täglich in Kombination mit gemfibrozil oder anderen starken CYP2C8-Inhibitoren. Wenn gemfibrozil oder andere CYP2C8-Inhibitoren gleichzeitig verabreicht werden müssen, sollten die Patienten auf einzelne Komponenten von Pioglitazon und Glimepirid umsteigen, da die mindestdosis von Pioglitazon in Pioglitazon und Glimepirid 15 mg überschreitet siehe ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN und KLINISCHE PHARMAKOLOGIE].
Gleichzeitige Anwendung mit Colesevelam
Wenn colesevelam mit glimepirid koadministriert wird, wird die maximale Plasmakonzentration und die gesamtexposition gegenüber glimepirid reduziert. Daher sollten Pioglitazon und Glimepirid mindestens vier Stunden vor colesevelam verabreicht werden, siehe ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN und KLINISCHE PHARMAKOLOGIE].
- Einleitung bei Patienten mit etablierter NYHA-Klasse III oder IV Herzinsuffizienz.
- Anwendung bei Patienten mit bekannter überempfindlichkeit gegen Pioglitazon, glimepirid oder einen anderen Bestandteil von Pioglitazon und Glimepirid.
- Anwendung bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf sulfonamidderivate.
Berichtete überempfindlichkeitsreaktionen mit glimepirid umfassen Hautausschläge mit oder ohne pruritus sowie schwerwiegendere Reaktionen (Z. B. Anaphylaxie, Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom, Dyspnoe)
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil des "VORKEHRUNGEN" Abschnitt
VORSICHTSMAßNAHMEN
Herzinsuffizienz
Pioglitazon
Pioglitazon kann wie andere thiazolidindione eine dosisbedingte Flüssigkeitsretention verursachen, wenn es allein oder in Kombination mit anderen Antidiabetika angewendet wird, und ist am häufigsten, wenn Pioglitazon Und Glimepirid in Kombination mit insulin angewendet werden. Flüssigkeitsretention kann zu kongestiver Herzinsuffizienz führen oder diese verschlimmern. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz beobachtet werden. Wenn sich eine kongestive Herzinsuffizienz entwickelt, sollte diese nach den aktuellen Standards der Versorgung behandelt werden, und ein absetzen oder eine Dosisreduktion von Pioglitazon und Glimepirid muss in Betracht gezogen werden.
Hypoglykämie
Glimepirid
Alle sulfonylharnstoffe, einschließlich glimepirid, eine Komponente von Pioglitazon und Glimepirid, können schwere Hypoglykämie verursachen. Die Konzentrations-und Reaktionsfähigkeit des Patienten kann durch Hypoglykämie beeinträchtigt sein. Diese Beeinträchtigungen können ein Risiko in Situationen darstellen, in denen diese Fähigkeiten besonders wichtig sind, Z. B. beim fahren oder bedienen anderer Maschinen. Schwere Hypoglykämie kann zu Bewusstlosigkeit oder Krämpfen führen und kann zu vorübergehenden oder dauerhaften Beeinträchtigungen der Gehirnfunktion oder zum Tod führen.
Patienten müssen erzogen werden, um Hypoglykämie zu erkennen und zu behandeln. Vorsicht bei der Einleitung und Erhöhung Der Pioglitazon-und Glimepirid-Dosen bei Patienten, die für Hypoglykämie prädisponiert sein können (Z. B. ältere Menschen, Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Patienten mit anderen Antidiabetika). Geschwächte oder unterernährte Patienten und Patienten mit Nebennieren -, Hypophysen-oder Leberfunktionsstörungen sind besonders anfällig für die hypoglykämische Wirkung von glukosesenkenden Medikamenten. Hypoglykämie tritt auch häufiger auf, wenn die Kalorienaufnahme mangelhaft ist, nach schwerem oder längerem Training oder wenn Alkohol eingenommen wird.
Frühwarnsymptome einer Hypoglykämie können bei Patienten mit Autonomer Neuropathie, älteren Menschen und bei Patienten, die beta-adrenerge blockierungsmedikamente oder andere sympatholytika einnehmen, unterschiedlich oder weniger ausgeprägt sein. Diese Situationen können zu einer schweren Hypoglykämie führen, bevor der patient sich der Hypoglykämie bewusst ist.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Glimepirid
Es gab postmarketing-Berichte über überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die mit glimepirid, einem Bestandteil von Pioglitazon und Glimepirid, behandelt wurden, einschließlich schwerwiegender Reaktionen wie Anaphylaxie, Angioödem und Stevens-Johnson-Syndrom. Bei Verdacht auf eine überempfindlichkeitsreaktion Pioglitazon und Glimepirid unverzüglich absetzen, nach anderen möglichen Ursachen für die Reaktion suchen und eine alternative Behandlung für diabetes einleiten.
Potenziell Erhöhtes Risiko für Kardiovaskuläre Mortalität Mit Sulfonylharnstoffen
Glimepirid
Es wurde berichtet, dass die Verabreichung von oralen hypoglykämischen Arzneimitteln im Vergleich zur Behandlung mit Diät allein oder Diät plus insulin mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität verbunden ist. Diese Warnung basiert auf der Studie des University Group Diabetes Program (UGDP), einer langfristigen, prospektiven klinischen Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von glukosesenkenden Arzneimitteln zur Vorbeugung oder Verzögerung vaskulärer Komplikationen bei Patienten mit nicht insulinabhängigem diabetes. Die Studie umfasste 823 Patienten, die zufällig einer von vier Behandlungsgruppen zugeordnet wurden.
UGDP berichtete, dass Patienten, die 5 bis 8 Jahre lang mit Diät plus einer festen Dosis tolbutamid behandelt wurden (1.5 Gramm pro Tag) hatte eine rate von kardiovaskulärer Mortalität etwa 2.5 mal so viele Patienten, die allein mit Diät behandelt wurden. Ein signifikanter Anstieg der gesamtmortalität wurde nicht beobachtet, aber die Anwendung von tolbutamid wurde aufgrund des Anstiegs der kardiovaskulären Mortalität abgebrochen, wodurch die Möglichkeit für die Studie begrenzt wurde, einen Anstieg der gesamtmortalität zu zeigen. Trotz kontroversen über die interpretation dieser Ergebnisse bieten die Ergebnisse der UGDP-Studie eine angemessene Grundlage für diese Warnung. Der patient sollte über die potenziellen Risiken und Vorteile von glimepirid-Tabletten und alternative Therapiemöglichkeiten informiert werden.
Obwohl nur ein Medikament der sulfonylharnstoffklasse (tolbutamid) in diese Studie einbezogen wurde, ist es aus Sicherheitsgründen ratsam zu berücksichtigen, dass diese Warnung angesichts Ihrer engen ähnlichkeiten in der Wirkungsweise und chemischen Struktur auch für andere orale hypoglykämische Arzneimittel dieser Klasse gelten kann.
Hepatische Wirkungen
Pioglitazon
Es gab postmarketing-Berichte über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Pioglitazon Einnahmen, obwohl die Berichte Unzureichende Informationen enthalten, die zur Feststellung der wahrscheinlichen Ursache erforderlich sind. Bisher gab es keine Hinweise auf arzneimittelinduzierte Hepatotoxizität in der Pioglitazon-kontrollierten Datenbank für klinische Studien.
Patienten mit Typ-2-diabetes können eine fettlebererkrankung oder eine Herzerkrankung mit episodischer Herzinsuffizienz haben, die beide Leberfunktionsstörungen verursachen können, und Sie können auch andere Formen von Lebererkrankungen haben, von denen viele behandelt oder verwaltet werden können. Daher wird empfohlen, vor Beginn Der Pioglitazon-und Glimepirid-Therapie ein lebertestpanel (serumalaninaminotransferase [ALT], aspartataminotransferase [AST], alkalische phosphatase und gesamtbilirubin) zu erhalten und den Patienten zu beurteilen. Bei Patienten mit abnormalen leberuntersuchungen sollten Pioglitazon und Glimepirid mit Vorsicht eingeleitet werden.
Messen Sie lebertests unverzüglich bei Patienten, die Symptome melden, die auf eine leberverletzung hinweisen können, einschließlich Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunklem Urin oder Gelbsucht. In diesem klinischen Kontext sollte die Behandlung mit Pioglitazon und Glimepirid unterbrochen und eine Untersuchung durchgeführt werden, um die wahrscheinliche Ursache festzustellen, wenn bei dem Patienten abnormale lebertests festgestellt werden (ALT größer als das dreifache der Obergrenze des referenzbereichs). Pioglitazon Und Glimepirid sollten bei diesen Patienten nicht ohne eine andere Erklärung für die Anomalien des lebertests neu gestartet werden.
Patienten mit einem serum-ALT-WERT von mehr als dem dreifachen des referenzbereichs und einem serum-Gesamt-bilirubin-Wert von mehr als dem zweifachen des referenzbereichs ohne alternative ätiologien sind einem Risiko für schwere medikamenteninduzierte Leberschäden ausgesetzt und sollten nicht mit Pioglitazon und Glimepirid neu gestartet werden. Bei Patienten mit geringeren Erhöhungen von serum-ALT oder bilirubin und mit einer alternativen wahrscheinlichen Ursache kann die Behandlung mit Pioglitazon und Glimepirid mit Vorsicht angewendet werden.
Harnblasentumoren Pioglitazon
In der zweijährigen karzinogenitätsstudie wurden Tumore in der Harnblase männlicher Ratten beobachtet. Darüber hinaus, während die drei-Jahres-Proaktive klinischen Studie, die 14 Patienten aus der 2605 (0.54%) randomisiert zu Pioglitazon und 5 von 2633 (0.19%) randomisiert zu placebo wurden Blasenkrebs diagnostiziert. Nach dem Ausschluss von Patienten, bei denen die Exposition gegenüber dem Medikament zum Zeitpunkt der Diagnose von Blasenkrebs weniger als ein Jahr Betrug, gab es 6 (0.23%) Fälle auf Pioglitazon und zwei (0.08%) Fälle unter placebo. Nach Abschluss der Studie wurde eine große Untergruppe von Patienten für bis zu 10 zusätzliche Jahre beobachtet, mit wenig zusätzlicher Exposition gegenüber Pioglitazon. Während der 13 Jahre der Proaktiven und beobachtenden Nachsorge Unterschied sich das auftreten von Blasenkrebs nicht zwischen Patienten, die randomisiert zu Pioglitazon oder placebo waren (HR =1.00; [95%]: 0.59–1.72]).
Die Ergebnisse bezüglich des Risikos für Blasenkrebs bei Patienten, die Pioglitazon ausgesetzt waren, variieren zwischen Beobachtungsstudien; einige fanden kein erhöhtes Risiko für Blasenkrebs im Zusammenhang mit Pioglitazon, während andere dies Taten.
Eine große prospektive 10-Jahres-beobachtungskohortenstudie, die in den USA durchgeführt wurde, ergab keinen statistisch signifikanten Anstieg des Risikos für Blasenkrebs bei Diabetikern, die jemals Pioglitazon ausgesetzt waren, im Vergleich zu denen, die nie Pioglitazon ausgesetzt waren (HR =1, 06 [95% CI 0, 89–1.26]).
Eine Retrospektive Kohortenstudie, die mit Daten aus dem Vereinigten Königreich durchgeführt wurde, ergab einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Pioglitazon und Blasenkrebs (HR: 1, 63; [95% CI: 1, 22–2.19]).
Assoziationen zwischen der kumulativen Dosis oder der kumulativen Dauer der Exposition gegenüber Pioglitazon und Blasenkrebs wurden in einigen Studien, einschließlich der 10-jährigen Beobachtungsstudie in den USA, nicht festgestellt, in anderen jedoch. Inkonsistente Befunde und Einschränkungen, die diesen und anderen Studien innewohnen, schließen eine schlüssige Interpretation der Beobachtungsdaten aus.
Pioglitazon kann mit einer Erhöhung des Risikos von harnblasentumoren einhergehen. Es liegen nicht genügend Daten vor, um festzustellen, ob Pioglitazon ein tumorpromotor für harnblasentumoren ist.
Folglich sollten Pioglitazon und Glimepirid nicht bei Patienten mit aktivem Blasenkrebs angewendet werden, und die Vorteile der Blutzuckerkontrolle gegenüber unbekannten Risiken für ein Wiederauftreten von Krebs mit Pioglitazon und Glimepirid sollten bei Patienten mit Blasenkrebs in der Vorgeschichte in Betracht gezogen werden.
Ödem
Pioglitazon
In kontrollierten klinischen Studien wurde bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, häufiger über ödeme berichtet als bei mit placebo behandelten Patienten und ist dosisabhängig. In postmarketing-Erfahrungen wurden Berichte über neu auftretende oder sich verschlechternde ödeme erhalten.
Pioglitazon und Glimepirid sollten bei Patienten mit ödemen mit Vorsicht angewendet werden. Da thiazolidindione, einschließlich Pioglitazon, eine Flüssigkeitsretention verursachen können, die zu einer kongestiven Herzinsuffizienz führen oder diese verschlimmern kann, sollten Pioglitazon und Glimepirid bei Patienten mit einem Risiko für kongestive Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Patienten, die mit Pioglitazon und Glimepirid behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht werden.
Frakturen
Pioglitazon
In Der proaktiven (Prospektiven Klinischen Studie zu Pioglitazon bei Makrovaskulären Ereignissen) wurden 5238 Patienten mit Typ-2-diabetes und einer Vorgeschichte von makrovaskulären Erkrankungen randomisiert zu Pioglitazon (N=2605), krafttitriert bis zu 45 mg täglich oder placebo (N=2633) zusätzlich zum Pflegestandard. Während einer mittleren follow-up von 34.5 Monate, die Inzidenz von Knochenbrüchen bei Frauen Betrug 5.1% (44/870) für Pioglitazon versus 2.5% (23/905) für placebo. Dieser Unterschied wurde nach dem ersten behandlungsjahr festgestellt und blieb im Verlauf der Studie bestehen. Die Mehrheit der Frakturen, die bei weiblichen Patienten beobachtet wurden, waren nichtvertebrale Frakturen einschließlich der unteren Extremität und der distalen oberen Extremität. Bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden, wurde kein Anstieg der frakturinzidenz beobachtet (1.7%) versus placebo (2.1%). Das Frakturrisiko sollte bei der Versorgung von Patienten, insbesondere weiblichen Patienten, die mit Pioglitazon und Glimepirid behandelt werden, berücksichtigt werden, und es sollte darauf geachtet werden, die Knochengesundheit gemäß den aktuellen versorgungsstandards zu beurteilen und aufrechtzuerhalten.
Hämolytische Anämie
Glimepirid
Sulfonylharnstoffe können bei Patienten mit glucose-6-Phosphat-dehydrogenase (G6PD) - Mangel eine hämolytische Anämie verursachen. Da Pioglitazon und Glimepirid glimepirid enthalten, das zur Klasse der sulfonylharnstoffe gehört, sollten Sie bei Patienten mit G6PD-Mangel Vorsicht walten lassen und die Verwendung einer nichtsulfonylharnstoffalternative in Betracht ziehen. Es gibt auch postmarketing-Berichte über hämolytische Anämie bei Patienten, die glimepirid erhielten und keinen G6PD-Mangel hatten.
Makulaödem
Pioglitazon
Makulaödeme wurden in postmarketing-Erfahrungen bei Diabetikern berichtet, die Pioglitazon oder ein anderes thiazolidindion Einnahmen. Einige Patienten zeigten verschwommenes sehen oder verminderte Sehschärfe, andere wurden jedoch bei einer routinemäßigen augenärztlichen Untersuchung diagnostiziert.
Die meisten Patienten hatten zum Zeitpunkt der Diagnose eines makulaödems ein peripheres ödem. Einige Patienten hatten nach absetzen des thiazolidindions eine Verbesserung Ihres makulaödems.
Patienten mit diabetes sollten regelmäßige Augenuntersuchungen durch einen Augenarzt nach den aktuellen versorgungsstandards durchführen lassen. Patienten mit diabetes, die visuelle Symptome melden, sollten unabhängig vom Patienten unverzüglich an einen Augenarzt überwiesen werden’s zugrunde liegende Medikamente oder andere physikalische Erkenntnisse.
Makrovaskuläre Ergebnisse
Es gab keine klinischen Studien, die schlüssige Beweise für eine makrovaskuläre Risikominderung mit Pioglitazon und Glimepirid belegen.
Patientenberatung Informationen
Siehe FDA-zugelassene patientenbeschriftung (PATIENTENINFORMATIONEN ).
- Informieren Sie Patienten, dass Pioglitazon und Glimepirid nicht für Patienten mit Symptomen einer Herzinsuffizienz empfohlen wird.
- Informieren Sie Patienten, dass Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) Pioglitazon Und Glimepirid nicht starten können, da das Risiko den nutzen bei solchen Patienten übersteigt.
- es ist wichtig, die Patienten anzuweisen, sich an diätetische Anweisungen zu halten und regelmäßig Blutzucker und glykosyliertes Hämoglobin testen zu lassen. In Zeiten von stress wie Fieber, trauma, Infektion oder Operation können sich die medikamentenanforderungen ändern, und die Patienten sollten daran erinnert werden, unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen. Die Patienten sollten auch über die potenziellen Risiken und Vorteile von Pioglitazon Und Glimepirid sowie über alternative Therapiemöglichkeiten informiert werden.
- Weisen Sie die Patienten an, umgehend Anzeichen einer makroskopischen Hämaturie oder anderer Symptome wie Dysurie oder harndringlich zu melden, die sich während der Behandlung entwickeln oder verstärken, da diese auf Blasenkrebs zurückzuführen sein können.
- vor Beginn Der Pioglitazon-und Glimepirid-Therapie sollten Patienten und Verantwortlichen Familienmitgliedern die Risiken einer Hypoglykämie, Ihre Symptome und Behandlung sowie die für Ihre Entwicklung prädisponierenden Zustände erklärt werden. Kombinationstherapie von Pioglitazon und Glimepirid mit anderen antihyperglykämischen Mitteln kann auch Hypoglykämie verursachen.
- Patienten, Bei denen während der Einnahme von Pioglitazon Und Glimepirid eine ungewöhnlich schnelle Gewichtszunahme oder ein ödem Auftritt oder Kurzatmigkeit oder andere Symptome einer Herzinsuffizienz auftreten, sollten diese Symptome sofort einem Arzt melden.
- Weisen Sie die Patienten an, die Einnahme von Pioglitazon und Glimepirid unverzüglich abzubrechen und bei ungeklärter übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie oder dunklem Urin sofort einen Arzt aufzusuchen, da diese Symptome auf Hepatotoxizität zurückzuführen sein können.
- Informieren Sie weibliche Patienten darüber, dass die Behandlung mit Pioglitazon wie andere thiazolidindione bei einigen prämenopausalen anovulatorischen Frauen aufgrund Ihrer Wirkung auf den Eisprung zu einer unbeabsichtigten Schwangerschaft führen kann.
- Patienten sollten angewiesen werden, eine Einzeldosis von Pioglitazon und Glimepirid einmal täglich mit der ersten Hauptmahlzeit einzunehmen, und angewiesen werden, dass jede änderung der Dosierung nur auf Anweisung Ihres Arztes vorgenommen werden sollte.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es wurden keine Tierversuche mit Pioglitazon und Glimepirid durchgeführt. Die folgenden Daten basieren auf befunden in Studien, die einzeln mit Pioglitazon oder glimepirid durchgeführt wurden.
Pioglitazon
Eine zweijährige karzinogenitätsstudie wurde an männlichen und weiblichen Ratten in oralen Dosen von bis zu 63 mg/kg durchgeführt (ungefähr das 14-fache der empfohlenen maximalen oralen Dosis beim Menschen von 45 mg basierend auf mg / m2). Drogeninduzierte Tumoren wurden in keinem organ außer der Harnblase männlicher Ratten beobachtet. Gutartige und / oder bösartige übergangszellneoplasmen wurden bei männlichen Ratten bei 4 mg/kg/Tag und darüber beobachtet (ungefähr gleich der maximal empfohlenen oralen Dosis beim Menschen basierend auf mg / m2). Harnsteine mit anschließender Reizung und Hyperplasie wurden als Mechanismus für Blasentumoren postuliert, die bei männlichen Ratten beobachtet wurden. Eine zweijährige mechanistische Studie an männlichen Ratten, bei der die Ansäuerung der Nahrung zur Verringerung der Kalkbildung verwendet wurde, wurde 2009 abgeschlossen. Die übersäuerung der Nahrung nahm ab, beseitigte jedoch nicht die hyperplastischen Veränderungen in der Blase. Das Vorhandensein von kalkülen verschlimmerte die hyperplastische Reaktion auf Pioglitazon, wurde jedoch nicht als Hauptursache für die hyperplastischen Veränderungen angesehen.
Die Relevanz der blasenfunde bei der männlichen Ratte für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden.
Eine zweijährige karzinogenitätsstudie wurde auch an männlichen und weiblichen Mäusen in oralen Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag durchgeführt (ungefähr das 11-fache der maximal empfohlenen oralen Dosis beim Menschen basierend auf mg/m2). In keinem organ wurden drogeninduzierte Tumoren beobachtet.
Pioglitazonhydrochlorid war in einer Reihe genetischer toxikologischer Studien, einschließlich des bakteriellen Ames-Assays, eines genmutationstests für Säugetierzellen (CHO/HPRT und AS52/XPRT), eines in vitro - Zytogenetik-Assays mit CHL-Zellen, eines außerplanmäßigen DNA-Synthese-Assays und eines in vivo - Mikronukleus-Assays nicht mutagenisch.
Es wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten in oralen Dosen von bis zu 40 mg/kg pioglitazonhydrochlorid täglich vor und während der Paarung und Schwangerschaft beobachtet (ungefähr neunmal die empfohlene maximale orale Dosis beim Menschen basierend auf mg/m2).
Glimepirid
Studien an Ratten in Dosen von bis zu 5000 teilen pro million (ppm) in vollfuttermitteln (ungefähr das 340-fache der empfohlenen höchstdosis für den Menschen, bezogen auf die Oberfläche) über einen Zeitraum von 30 Monaten zeigten keine Hinweise auf eine Karzinogenese. Bei Mäusen führte die Verabreichung von glimepirid über einen Zeitraum von 24 Monaten zu einem Anstieg der benignen pankreasadenombildung, der dosisabhängig war und als Ergebnis einer chronischen pankreasstimulation angesehen wurde. Bei einer Dosis von 320 ppm in vollfutter oder 46 − 54 mg/kg Körpergewicht/Tag wurde keine adenombildung bei Mäusen beobachtet. Dies ist etwa das 35-fache der vom Menschen empfohlenen maximalen Dosis von 8 mg einmal täglich, basierend auf der Oberfläche.
Glimepirid war in einer Reihe von mutagenitätsstudien in vitro und in vivo nicht mutagenisch (Ames-test, somatische zellmutation, chromosomenaberration, außerplanmäßige DNA-Synthese und Maus-mikronukleustest).
Es gab keine Wirkung von glimepirid auf die männliche mausfruchtbarkeit bei Tieren, die bis zu 2500 mg/kg Körpergewicht ausgesetzt waren (>1.700-fache der maximal empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Oberfläche). Glimepirid hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher und weiblicher Ratten, denen bis zu 4000 mg/kg Körpergewicht verabreicht wurden (ungefähr das 4.000-fache der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis basierend auf der Oberfläche).
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikoübersicht
Begrenzte Daten mit Pioglitazon Und Glimepirid oder Pioglitazon bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein medikamentöses Risiko für schwere Geburtsfehler oder Fehlgeburten zu bestimmen. Es gibt klinische überlegungen im Zusammenhang mit fetalen und neonatalen Nebenwirkungen und dem absetzen des Arzneimittels, wenn glimepirid während der Schwangerschaft angewendet wird. Es gibt Risiken für Mutter und Fötus, die mit schlecht kontrolliertem diabetes in der Schwangerschaft verbunden sind.
Es wurden keine nachteiligen entwicklungseffekte beobachtet, wenn Pioglitazon schwangeren Ratten und Kaninchen während der Organogenese bei Expositionen bis zum 5-bzw. 35-fachen der klinischen Dosis von 45 mg je nach Körperoberfläche verabreicht wurde. Die Verabreichung von glimepirid an schwangere Ratten und Kaninchen während der Organogenese induzierte mütterliche Hypoglykämie und erhöhte auch die fetale Mortalität bei Dosen 50 (Ratten) und 0,1-fache (Kaninchen) der 8 mg klinischen Dosis, bezogen auf die Körperoberfläche.
Das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler beträgt 6-10% bei Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes mit HbA1c >7 und wurde berichtet, so hoch wie 20-25% bei Frauen mit einem HbA1c zu sein >10. Das geschätzte hintergrundrisiko einer Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes Mütterliches und/oder Embryo - / Fetales Risiko
Schlecht kontrollierter diabetes in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für diabetische Ketoazidose, Präeklampsie, spontane Abtreibungen, Frühgeburt, stillgeburt und entbindungskomplikationen. Schlecht kontrollierter diabetes erhöht das fetale Risiko für schwere Geburtsfehler, stillgeburten und Makrosomie-bedingte Morbidität.
Fetale/Neonatale Nebenwirkungen
Neugeborene von Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes, die während der Schwangerschaft mit sulfonylharnstoffen behandelt werden, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Aufnahme von Neugeborenen auf der Intensivstation und können Atemnot, Hypoglykämie und Geburtsverletzungen entwickeln und für das Gestationsalter groß sein. Eine anhaltende schwere Hypoglykämie von 4-10 Tagen wurde bei Neugeborenen berichtet, die bei Müttern geboren wurden, die zum Zeitpunkt der Entbindung ein Sulfonylharnstoff erhielten, und es wurde berichtet, dass Mittel mit einer verlängerten Halbwertszeit verwendet wurden. Beobachten Sie Neugeborene auf Symptome von Hypoglykämie und Atemnot und behandeln Sie Sie entsprechend.
Dosisanpassungen Während der Schwangerschaft und nach der Geburt
Aufgrund von berichten über anhaltende schwere Hypoglykämie bei Neugeborenen, die von Müttern geboren wurden, die zum Zeitpunkt der Entbindung Sulfonylharnstoff erhielten, sollten Pioglitazon und Glimepirid mindestens zwei Wochen vor der erwarteten Entbindung abgesetzt werden.
Daten
Tierdaten
Pioglitazon und Glimepirid
Tiervermehrungsstudien wurden nicht mit den kombinierten Produkten in Pioglitazon und Glimepirid durchgeführt. Die folgenden Daten basieren auf Studien, die mit den einzelnen Komponenten von Pioglitazon und Glimepirid durchgeführt wurden.
Pioglitazon
Pioglitazon, das schwangeren Ratten während der Organogenese verabreicht wurde, verursachte bei einer Dosis von 20 mg/kg (~5-fache der 45 mg klinischen Dosis) keine nachteiligen entwicklungseffekte, verzögerte jedoch die Geburt und verringerte die Lebensfähigkeit des Embryos bei 40 und 80 mg / kg oder ≥9-fache der 45 mg klinischen Dosis nach Körperoberfläche. Bei schwangeren Kaninchen, denen Pioglitazon während der Organogenese verabreicht wurde, wurden keine nachteiligen entwicklungseffekte bei 80 mg/kg (~35-fache der klinischen Dosis von 45 mg) beobachtet, sondern verringerte die Lebensfähigkeit des Embryos bei 160 mg / kg oder ~69-fache der klinischen Dosis von 45 mg nach Körperoberfläche. Wenn schwangere Ratten während der späten Schwangerschaft und Stillzeit Pioglitazon erhielten, trat eine verzögerte postnatale Entwicklung auf, die auf ein verringertes Körpergewicht zurückzuführen war, bei Nachkommen bei mütterlichen Dosen von 10 mg/kg und darüber oder ≥2 mal die 45 mg klinische Dosis, nach Körperoberfläche.
Glimepirid
Fetale Todesfälle traten bei Ratten und Kaninchen auf, denen glimepirid während der Organogenese in Dosen verabreicht wurde, die das 50-fache (Ratten) und das 0,1-fache (Kaninchen) der 8 mg klinischen Dosis auf der Grundlage der Körperoberfläche betrugen. Es wird angenommen, dass diese fetotoxizität, die nur bei Dosen beobachtet wird, die eine mütterliche Hypoglykämie auslösen, in direktem Zusammenhang mit der pharmakologischen (hypoglykämischen) Wirkung von glimepirid steht und in ähnlicher Weise bei anderen sulfonylharnstoffen festgestellt wurde.
Laktation
Risikoübersicht
Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Pioglitazon oder glimepirid in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Pioglitazon und glimepirid sind in rattenmilch vorhanden; aufgrund artspezifischer Unterschiede in der laktationsphysiologie können Tierdaten jedoch den arzneimittelspiegel in der Muttermilch nicht zuverlässig Vorhersagen.
Die Entwicklungs-und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit der Mutter berücksichtigt werden’s klinischer Bedarf an Pioglitazon und Glimepirid und mögliche nachteilige Auswirkungen auf das gestillte Kind von Pioglitazon und Glimepirid oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand.
Daten
Während Prä-und postnataler Studien an Ratten war glimepirid in laktationsmilch und im serum stillender rattenwelpen vorhanden. Nachkommen, die während der Laktation einem hohen glimepirid-Spiegel ausgesetzt waren, entwickelten während der postnatalen Periode skelettanomalien (Verkürzung, Verdickung und Biegung des humerus).
Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotential
Besprechen Sie das Potenzial einer unbeabsichtigten Schwangerschaft mit prämenopausalen Frauen, da die Therapie mit Pioglitazon wie andere thiazolidindione bei einigen anovulatorischen Frauen zum Eisprung führen kann.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von Pioglitazon und Glimepirid bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Pioglitazon Und Glimepirid werden nicht zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten empfohlen, die auf Nebenwirkungen beruhen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden, einschließlich Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz, Frakturen und harnblasentumoren.
Glimepirid
Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit von glimepirid wurde bei pädiatrischen Patienten mit Typ-2-diabetes wie unten beschrieben untersucht. Glimepirid wird bei pädiatrischen Patienten wegen seiner nachteiligen Auswirkungen auf das Körpergewicht und Hypoglykämie nicht empfohlen.
Die Pharmakokinetik einer 1-mg-Einzeldosis glimepirid wurde bei 30 Patienten mit Typ-2-diabetes (Männlich = 7; weiblich = 23) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren untersucht. Das bedeutet (±SD) AUC (0-last) (339±203 ng•hr/mL), Cmax (102±48 ng/mL) und t1/2 (3.1±1,7 Stunden) für glimepiride waren vergleichbar mit den historischen Daten von Erwachsenen (AUC (0-last) 315±96 ng•h/mL, Cmax 103±34 ng/mL und t1/2 5.3±4,1 Stunden).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von glimepirid bei pädiatrischen Patienten wurde in einer 24-wöchigen einzelstudie untersucht, in der 272 Patienten (8 bis 17 Jahre) mit Typ-2-diabetes randomisiert wurden zu glimepirid (n=135) oder metformin (n=137). Sowohl Patienten mit naïve-Behandlung (Patienten, die vor der Randomisierung mindestens zwei Wochen lang nur mit Diät und Bewegung behandelt wurden) als auch zuvor behandelte Patienten (Patienten, die zuvor mindestens drei Monate lang mit anderen oralen Antidiabetika behandelt wurden oder derzeit mit anderen oralen Medikamenten behandelt wurden) waren teilnahmeberechtigt. Patienten, die zum Zeitpunkt des studieneintritts orale Antidiabetika erhielten, Gaben diese Medikamente vor der Randomisierung ohne auswaschperiode ab. Glimepirid wurde bei 1 mg eingeleitet und dann bis zu 2, 4 oder 8 mg (mittlere Letzte Dosis 4 mg) über Woche 12 titriert, um einen selbstüberwachten Fasten fingerstick Blutzucker targeting <126 mg/dL. Metformin wurde zweimal täglich mit 500 mg begonnen und in Woche 12 bis zu 1000 mg zweimal täglich titriert (mittlere Letzte Dosis 1365 mg).
Nach 24 Wochen Betrug der Durchschnittliche HbA1c-behandlungsunterschied zwischen glimepirid und metformin 0, 2%, was metformin begünstigte (95% - Konfidenzintervall -0, 3% bis +0, 6%).
Basierend auf diesen Ergebnissen erfüllte die Studie nicht Ihr primäres Ziel, eine ähnliche Reduktion von HbA1c mit glimepirid im Vergleich zu metformin zu zeigen.
Das Profil der Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten, die mit glimepirid behandelt wurden, war dem bei Erwachsenen beobachteten ähnlich.
Hypoglykämische Ereignisse durch Blutzuckerwerte dokumentiert < 36 mg / dL wurden bei 4% der mit glimepirid behandelten pädiatrischen Patienten und bei 1% der mit metformin behandelten pädiatrischen Patienten beobachtet. Ein patient in jeder Behandlungsgruppe erlebte eine schwere hypoglykämische episode (der Schweregrad wurde vom Ermittler anhand der beobachteten Anzeichen und Symptome bestimmt).
Geriatrische Anwendung
Um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren, sollten die Anfangsdosis, die dosiserhöhungen und die Erhaltungsdosis von Pioglitazon und Glimepirid konservativ sein. Während der Einleitung Der Pioglitazon-und Glimepirid-Therapie und aller nachfolgenden dosisanpassungen sollten Geriatrische Patienten sorgfältig auf Hypoglykämie untersucht werden.
Pioglitazon
Insgesamt 92 Patienten (15.2%), die in den drei gepoolten 16-bis 26-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Monotherapie-Studien mit Pioglitazon behandelt wurden, waren 65 Jahre alt und zwei Patienten (0.3%) waren ≥75 Jahre alt. In den zwei Pool-16-zu 24 Wochen add-on zu Sulfonylharnstoff-Studien, 201 Patienten (18.7%) mit Pioglitazon behandelt wurden ≥65 Jahre alt und 19 (1.8%) waren ≥75 Jahre alt. In den zwei Pool-16-zu 24 Wochen add-on zu metformin-Studien, 155 Patienten (15.5%) mit Pioglitazon behandelt wurden ≥65 Jahre alt und 19 (1.9%) waren ≥75 Jahre alt. In den beiden gepoolten 16-bis 24-wöchigen add-on zu insulin-Studien, 272 Patienten (25.4%) mit Pioglitazon behandelt wurden ≥65 Jahre alt und 22 (2.1%) waren ≥75 Jahre alt. Bei Proaktiven 1068 Patienten (41.0%) mit Pioglitazon behandelt wurden ≥65 Jahre alt und 42 (1.6%) waren ≥75 Jahre alt.
In pharmakokinetischen Studien mit Pioglitazon wurden keine signifikanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet.
Obwohl klinische Erfahrungen keine Unterschiede in Wirksamkeit und Sicherheit zwischen älteren Menschen (≥65 Jahre) und jüngeren Patienten festgestellt haben, sind diese Schlussfolgerungen durch kleine Stichprobengrößen für Patienten begrenzt ≥75 Jahre alt.
Glimepirid
In klinischen Studien mit glimepirid waren 1053 von 3491 Patienten (30%) & ge;65 Jahre alt. Es wurden keine Allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.
Es gab keine signifikanten Unterschiede in der glimepirid Pharmakokinetik zwischen Patienten mit Typ-2-diabetes & le; 65 Jahre (n=49) und diejenigen >65 Jahre (n=42).
Glimepirid wird im wesentlichen über die Niere ausgeschieden. Ältere Patienten haben häufiger eine Nierenfunktionsstörung. Darüber hinaus kann Hypoglykämie bei älteren Menschen schwer zu erkennen sein. Vorsicht ist geboten, wenn Sie Pioglitazon und Glimepirid einleiten und die Dosis von Pioglitazon und Glimepirid in dieser Patientenpopulation erhöhen.
Nierenfunktionsstörung
Um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren, sollten die Anfangsdosis, die dosiserhöhungen und die Erhaltungsdosis von Pioglitazon und Glimepirid konservativ sein. Während der Einleitung Der Pioglitazon-und Glimepirid-Therapie und aller nachfolgenden dosisanpassungen sollten diese Patienten sorgfältig auf Hypoglykämie untersucht werden.
Eine mehrfachdosis-titrationsstudie wurde an 16 Patienten mit Typ-2-diabetes und Nierenfunktionsstörungen mit Dosen von 1 mg bis 8 mg täglich für drei Monate durchgeführt. Die Baseline-Kreatinin-clearance lag zwischen 10 und 60 mL / min. Die Pharmakokinetik von glimepirid wurde in der mehrfachdosis-titrationsstudie untersucht und die Ergebnisse stimmten mit denen überein, die bei Patienten beobachtet wurden, die an einer Einzeldosis-Studie Teilnahmen. In beiden Studien stieg die relative gesamtclearance von glimepirid an, wenn die Nierenfunktion beeinträchtigt war. Beide Studien zeigten auch, dass die elimination der beiden hauptmetaboliten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung reduziert war.
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert:
- Kongestive Herzinsuffizienz
- Hypoglykämie
- Ödem
- Frakturen
- Hämolytische Anämie
klinische Studien Erfahren
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.
Die unerwünschten Ereignisse, die bei mindestens 5% der Patienten in den kontrollierten 16-wöchigen klinischen Studien zwischen placebo plus Sulfonylharnstoff und Pioglitazon (15 mg und 30 mg kombiniert) sowie Sulfonylharnstoff-behandlungsarmen berichtet wurden, waren Infektionen der oberen Atemwege (15, 5% und 16, 6%), Unfallverletzungen (8, 6% und 3, 5%) und kombinierte ödeme/periphere ödeme (2, 1% bzw.
Die Inzidenz und Art der Nebenwirkungen, die bei mindestens 5% der Patienten in einer kombinierten Behandlungsgruppe aus der 24-wöchigen Studie zum Vergleich von Pioglitazon 30 mg plus Sulfonylharnstoff und Pioglitazon 45 mg plus Sulfonylharnstoff berichtet wurden, sind in Tabelle 1 dargestellt; Die rate der unerwünschten Ereignisse, die zum absetzen der Studie zwischen den beiden Behandlungsgruppen führten, Betrug 6% und 9%..7%, bzw..
Tabelle 1. Nebenwirkungen, die bei ≥5% der Patienten in einer beliebigen Behandlungsgruppe während der 24-wöchigen Studie auftraten
| Unerwünschtes Ereignis | Pioglitazon 30 mg + Sulfonylharnstoff N=351 n (%) | Pioglitazon 45 mg + Sulfonylharnstoff N=351 n (%) |
| Hypoglykämie | 47 (13.4) | 55 (15.7) |
| Infektion der Oberen Atemwege | 43 (12.3) | 52 (14.8) |
| Gewicht Erhöht | 32 (9.1) | 47 (13.4) |
| Die Untere Extremität | 20 (5.7) | 43 (12.3) |
| < | 25 (7.1) | 14 (4.0) |
| Harnwegsinfektion | 20 (5.7) | 24 (6.8) |
| < | 21 (6.0) | 15 (4.3) |
| < | 18 (5.1) | 14 (4.0) |
| Schmerzen in Gliedmaßen | 19 (5.4) | 14 (4.0) |
In US-doppelblindstudien wurde bei ≤2% der mit Pioglitazon Plus Sulfonylharnstoff behandelten Patienten eine Anämie berichtet.
Pioglitazon
Über 8500 Patienten mit Typ-2-diabetes wurden in randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien mit Pioglitazon behandelt, darunter 2605 Patienten mit Typ-2-diabetes und makrovaskulären Erkrankungen, die in der Proaktiven klinischen Studie mit Pioglitazon behandelt wurden. In diesen Studien wurden über 6000 Patienten sechs Monate oder länger mit Pioglitazon behandelt,über 4500 Patienten ein Jahr oder länger mit Pioglitazon und über 3000 Patienten mindestens zwei Jahre lang mit Pioglitazon.
In sechs gepoolten 16-bis 26-wöchigen placebokontrollierten Monotherapie-und 16-bis 24-wöchigen add-on-kombinationstherapiestudien Betrug die Inzidenz von Entnahmen aufgrund unerwünschter Ereignisse 4, 5% für Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, und 5, 8% für vergleichspatienten. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zum Entzug führten, standen im Zusammenhang mit einer unzureichenden Blutzuckerkontrolle, obwohl die Inzidenz dieser Ereignisse bei Pioglitazon niedriger (1, 5%) war als bei placebo (3, 0%).
In der Proaktiven Studie Betrug die Inzidenz von Entnahmen aufgrund unerwünschter Ereignisse 9, 0% für mit Pioglitazon behandelte Patienten und 7, 7% für mit placebo behandelte Patienten. Kongestive Herzinsuffizienz war das häufigste schwerwiegende unerwünschte Ereignis, das bei 1, 3% der mit Pioglitazon behandelten Patienten und 0, 6% der mit placebo behandelten Patienten zu einem Entzug führte.
Häufige Nebenwirkungen: 16-bis 26-Wöchige Monotherapie-Studien
Eine Zusammenfassung der Inzidenz und Art der häufigen unerwünschten Ereignisse, die in drei gepoolten 16-bis 26-wöchigen placebokontrollierten Monotherapie-Studien mit Pioglitazon berichtet wurden, ist in Tabelle 2 enthalten. Begriffe, die gemeldet werden, stellen diejenigen dar, die bei einer Inzidenz von aufgetreten sind >5% und häufiger bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden als bei Patienten, die placebo erhielten. Keines dieser unerwünschten Ereignisse Stand im Zusammenhang mit der Pioglitazon-Dosis.
Tabelle 2. Drei Gepoolte 16-bis 26-Wöchige Placebokontrollierte Klinische Studien zur Pioglitazon-Monotherapie :Unerwünschte Ereignisse in einer Inzidenz>5% und Häufiger bei Patienten, die mit Pioglitazon Behandelt wurden als Bei Patienten, die mit Placebo Behandelt wurden
% der Patienten Placebo
N=259) Pioglitazone
N=606 Infektion der Oberen Atemwege 8.5 13.2 3 6.9 9.1 Nasennebenhöhlenentzündung 4.6 6.3 Myalgie 2.7 5.4 Pharyngitis 0.8 5.1
Eine Zusammenfassung der gesamtinzidenz und der Arten häufiger unerwünschter Ereignisse, die in der Proaktiven Studie berichtet wurden, ist in Tabelle 3 enthalten. Begriffe, die gemeldet werden, stellen diejenigen dar, die bei einer Inzidenz von aufgetreten sind >5% und häufiger bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden als bei Patienten, die placebo erhielten.
Tabelle 3. Proaktive Studie: Inzidenz und Arten von Unerwünschten Ereignissen In >5% der mit Pioglitazon Behandelten Patienten und Häufiger als Placebo
| % der Patienten | ||
| Placebo N=2633 | Pioglitazon N=2605 | |
| Hypoglykämie | 18.8 | 27.3 |
| 5 | 15.3 | 26.7 |
| Herzinsuffizienz | 6.1 | 8.1 |
| Schmerzen in den Extremitäten | 5.7 | 6.4 |
| Rückenschmerzen | 5.1 | 5.5 |
| Schmerzen in der Brust | 5.0 | 5.1 |
| die Mittlere nachbeobachtungsdauer des Patienten Betrug 34.5 Monate. |
Herzinsuffizienz
Eine Zusammenfassung der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz finden Sie in Tabelle 4 für die 16-bis 24-wöchigen add-on-Studien zu Sulfonylharnstoff, für die 16-bis 24-wöchigen add-on-Studien zu insulin und für die 16-bis 24-wöchigen add-on-Studien zu metformin. Keines der Ereignisse war tödlich.
Tabelle 4.max.1%) 0 0 1 (0.3%) 6 (1.7%) Stationär 2 (1.1%) 0 0 0 2 (0.max.0%) 2 (1.1%) 3 (0.9%) 5 (1.4%) Stationär 0 2 (1.0%) 1 (0.5%) 1 (0.3%) 3 (0.9%) Patienten, die mit Pioglitazon oder Placebo Hinzugefügt, um Metformin Anzahl (%) der Patienten placebokontrollierte Studie
(16 Wochen) nicht Kontrollierte Doppelblindstudie
(24 Wochen) Placebo
+ Metformin
N=160 Pioglitazon 30 mg + Metformin
N=168 Pioglitazon
30 mg
+ metformin
N=411 Pioglitazon
45 mg
+ Metformin
N=416 mindestens ein Herzinsuffizienz-Ereignis 0 1 (0.6%) 0 1 (0.2%) Stationär 0 1 (0.6%) 0 1 (0.2%)
Patienten mit Typ-2-diabetes und NYHA-Klasse II oder kongestiver Herzinsuffizienz der frühen Klasse III erhielten randomisiert eine 24-wöchige doppelblindbehandlung mit entweder Pioglitazon in täglichen Dosen von 30 mg bis 45 mg (n=262) oder glyburid in täglichen Dosen von 10 mg bis 15 mg (n=256). Eine Zusammenfassung der in dieser Studie gemeldeten Inzidenz unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit kongestiver Herzinsuffizienz finden Sie in Tabelle 5.
Tabelle 5. Behandlung-Emergente Unerwünschte Ereignisse von Kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) bei Patienten mit NYHA-Klasse II oder Iikongestiver Herzinsuffizienz, die mit Pioglitazon oder Glyburid Behandelt wurden
| Anzahl ( % ) der Probanden | ||
| Pioglitazon N=262 | Glyburid N=256 | |
| Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen (entschieden) | 5 (1.9%) | 6 (2.3%) |
| Krankenhausaufenthalt über Nacht wegen Verschlechterung der CHF (adjudicated) | 26 (9.9%) | 12 (4.7%) |
| Notaufnahme besuchen Sie für CHF (über) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
| Notaufnahme besuchen Sie für CHF (über) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
| Patienten mit CHF progression während der Studie | 35 (13.4%) | 21 (8.2%) |
Kongestive Herzinsuffizienz Ereignisse, die während der Proaktiven Studie zu einem Krankenhausaufenthalt führten, sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6. Behandlung-Emergent Unerwünschte Ereignisse von Kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) in PROactiveTrial
| Anzahl ( % ) der Patienten | ||
| Placebo N=2633 | Pioglitazon N=2605 | |
| mindestens ein hospitalisiertes CHF-Ereignis | 108 (4.1%) | 149 (5.7%) |
| Fata | 22 (0.8%) | 25 (1%) |
| Krankenhaus, nicht - | 86 (3.3%) | 124 (4.7%) |
Kardiovaskuläre Sicherheit
In der Proaktiven Studie wurden 5238 Patienten mit Typ-2-diabetes und einer Vorgeschichte von makrovaskulären Erkrankungen randomisiert zu Pioglitazon (N=2605), krafttitriert bis zu 45 mg täglich oder placebo (N=2633) zusätzlich zum Standard der Pflege. Fast alle Patienten (95%) erhielten kardiovaskuläre Medikamente (Betablocker, ACE-Hemmer, angiotensin-II-Rezeptorblocker, Kalziumkanalblocker, Nitrate, Diuretika, aspirin, Statine und Fibrate). Zu Studienbeginn hatten die Patienten ein Durchschnittsalter von 62 Jahren, eine mittlere diabetesdauer von 9, 5 Jahren und einen mittleren HbA1c-Wert von 8, 1%. Die Durchschnittliche follow-up-Dauer Betrug 34,5 Monate.
Das primäre Ziel dieser Studie war es, die Wirkung von Pioglitazon auf die Mortalität und makrovaskuläre Morbidität bei Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus zu untersuchen, bei denen ein hohes Risiko für makrovaskuläre Ereignisse Bestand. Die primäre wirksamkeitsvariable war der Zeitpunkt bis zum ersten auftreten eines Ereignisses in einem kardiovaskulären zusammengesetzten Endpunkt, der die gesamtmortalität, den nicht tödlichen Myokardinfarkt (MI) einschließlich stiller MI, Schlaganfall, akutes Koronarsyndrom, herzintervention einschließlich Koronararterien-bypass-Transplantation oder perkutane intervention, major Beinamputation über dem Knöchel und bypass-Operation oder Revaskularisation im Bein Bein umfasste.. Insgesamt 514 (19.7%) Patienten, die mit Pioglitazon und 572 (21.7%) placebo-behandelte Patienten erlebten mindestens ein Ereignis vom primären zusammengesetzten Endpunkt (hazard ratio 0.90; 95% Vertrauen Intervall: 0.80, 1.02; p=0,.10).
Obwohl es für die dreijährige Inzidenz eines ersten Ereignisses innerhalb dieses Verbunds keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Pioglitazon und placebo gab, gab es keinen Anstieg der Mortalität oder der gesamten makrovaskulären Ereignisse mit Pioglitazon. Die Anzahl der ersten vorkommen und der gesamten Einzelereignisse, die zum primären zusammengesetzten Endpunkt beitragen, ist in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7. Proaktiv: Anzahl der Ersten und gesamten Ereignisse für jede Komponente innerhalb des kardiovaskulären zusammengesetzten Endpunkts
| kardiovaskuläre Ereignisse | Placebo N=2633 | Pioglitazon N=2605 | ||
| Erste Ereignisse n (%) | Gesamtereignisse n | Erste Ereignisse N (%) | Ereignisse insgesamt N | |
| jedes Ereignis | 572 (21.7) | 900 | 514 (19.7) | 803 |
| All-Ursache Sterblichkeit | 122 (4.6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
| Nicht-tödlichen Myokardinfarkt (MI) | 118 (4.5) | 157 | 105 (4.0) | 131 |
| Hub | 96 (3.6) | 119 | 76 (2.9) | 92 |
| Akute Koronarsyndrom | 63 (2.4) | 78 | 42 (1.6) | 65 |
| Kardiale intervention (CABG/PCI) | 101 (3.8) | 240 | 101 (3.9) | 195 |
| Große Bein-amputation - | 15 (0.6) | 28 | 9 (0.3) | 28 |
| Bein-Revaskularisation | 57 (2.2) | 92 | 71 (2.7) | 115 |
| CABG = bypass-Transplantation der Koronararterien; PCI = perkutane intervention |
Gewichtszunahme
Dosisbedingte Gewichtszunahme tritt auf, wenn Pioglitazon allein oder in Kombination mit anderen Antidiabetika angewendet wird. Der Mechanismus der Gewichtszunahme ist unklar, beinhaltet aber wahrscheinlich eine Kombination aus Flüssigkeitsretention und Fettansammlung.
Die Tabellen 8 und 9 fassen die Veränderungen des Körpergewichts mit Pioglitazon und placebo in den randomisierten 16-bis 26-wöchigen, doppelblinden Monotherapie-und 16-bis 24-wöchigen kombinationstherapiestudien und in der Proaktiven Studie zusammen.
Tabelle 8. Gewichtsveränderungen (kg) gegenüber dem Ausgangswert während Randomisierter, Doppelblinder Klinischer Studien
| Kontrollgruppe (Placebo) | Pioglitazon 15 mg | Pioglitazon 30 mg | Pioglitazon 45 mg | ||
| Median (25th/75th Perzentil) | Median (25th/75th Perzentil) | Median (25th/75th Perzentil) | Median (25th/75th Perzentil) | ||
| Monotherapie (16 bis 26 Wochen) | -1.4 (-2.7/0.0) N=256 | 0.9 (-0.5/3.4) N=79 | 1.0 (-0.9/3.4) N=188 | 2.6 (0.2/5.4) N=79 | |
| Kombinationstherapie (16 bis 24 Wochen) | Sulfonylharnstoff | -0.5 (-1.8/0.7) N=187 | 2.0 (0.2/3.2) N=183 | 3.1 (1.1/5.4) N=528 | 4.1 (1.8/7.3) N=333 |
| Metformin | -1.4 (-3.2/0.3) N=160 | N/A | 0.9 (-1.3/3.2) N=567 | 1.8 (-0.9/5.0) N=407 | |
| Insulin | 0.2 (-1.4/1.4) N=182) | 2.3 (0.5/4.3) N=190 | 3.3 (0.9/6.3) N=522 | 4.1 (1.4/6.8) N=338 | |
Tabelle 9. Mediane Veränderung des Körpergewichts bei Patienten, die mit Pioglitazon-vspatienten behandelt Wurden, die während Der Doppelblindbehandlung mit Placebo behandelt Wurden, in der Proaktiven Studie
| Placebo | Pioglitazon | |
| Median (25th/75th Perzentil) | Median (25th/75th Perzentil) | |
| Wechsel Von Baseline zum endbesuch (kg) | -0.5 (-3.3, 2.0) N=2581 | +3.6 (0.0, 7.5) N=2560 |
| Hinweis: die Mittlere Exposition sowohl bei Pioglitazon als auch bei Placebo Betrug 2.7 Jahre |
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Ödeme, die durch die Einnahme von Pioglitazon hervorgerufen werden, sind reversibel, wenn Pioglitazon abgesetzt wird. Das ödem erfordert normalerweise keinen Krankenhausaufenthalt, es sei denn, es besteht eine koexistierende Herzinsuffizienz. Eine Zusammenfassung der Häufigkeit und Arten von ödem-Nebenwirkungen, die bei klinischen Untersuchungen von Pioglitazon auftreten, ist in Tabelle 10 enthalten.
Tabelle 10. Nebenwirkungen von Ödemen bei Patienten, die mit Pioglitazon Behandelt wurden
| Anzahl (%) der Patienten | |||||
| Placebo | Pioglitazon 15 mg | Pioglitazon 30 mg | Pioglitazon 45 mg | ||
| Monotherapie (16 bis 26 Wochen) | 3 (1.2%) N=259) | 2 (2.5%) N= 81 | 13 (4.7%) N= 275 | 11 (6.5%) N=169 | |
| Kombinierte Therapie (16 bis 24 Wochen) | Sulfonylharnstoff | 4 (2.1%) N=187 | 3 (1.6%) N=184 | 61 (11.3%) N=540 | 81 (23.1%) N=351 |
| Metformin | 4 (2.5%) N=160 | N/A | 34 (5.9%) N=579 | 58 (13.9%) N=416 | |
| Insulin | 13 (7.0%) N=187 | 24 (12.6%) N=191 | 109 (20.5%) N=533 | 90 (26.1%) N=345 | |
| Hinweis: die bevorzugten Begriffe ödeme periphere, generalisierte ödeme, lochfraßödeme und Flüssigkeitsretention wurden kombiniert, um den aggregierten Begriff von zu bilden “ödem.” | |||||
Tabelle 11. Nebenwirkungen von Ödemen bei Patienten in der Proaktiven Studie
| Anzahl ( % ) der Patienten | |
| Placebo N=2633 | Pioglitazon N=2605 |
| 419 (15.9%) | 712 (27.3%) |
| Hinweis: die bevorzugten Begriffe ödeme periphere, generalisierte ödeme, lochfraßödeme und Flüssigkeitsretention wurden kombiniert, um den aggregierten Begriff von zu bilden “ödem.” |
Hepatische Effekte
Bisher gab es keine Hinweise auf eine Pioglitazon-induzierte Hepatotoxizität in der Datenbank der pioglitazonecontrolled clinical trial database. Eine randomisierte, doppelblinde 3-Jahres-Studie, in der Pioglitazon mit glyburid als Ergänzung zur metformin-und Insulintherapie verglichen wurde, wurde speziell entwickelt, um die Inzidenz der serum-ALT-Erhöhung auf mehr als das dreifache der Obergrenze des referenzbereichs zu bewerten, gemessen alle acht Wochen für die ersten 48 Wochen der Studie und danach alle 12 Wochen.. Insgesamt 3/1051 (0.3%) Patienten, die mit Pioglitazon und 9/1046 (0) behandelt wurden.9%) Patienten, die mit glyburid behandelt wurden, entwickelten ALT-Werte, die größer als das dreifache der oberen Grenze des referenzbereichs waren. Keiner der mit Pioglitazon in der Pioglitazon-kontrollierten klinischen studiendatenbank behandelten Patienten hatte bisher eine serum-ALT, die größer als das dreifache der oberen Grenze des referenzbereichs und ein entsprechendes gesamtbilirubin war, das größer als das zweifache der oberen Grenze des referenzbereichs war, eine Kombination, die das Potenzial einer schweren medikamenteninduzierten leberverletzung vorhersagte.
Hypoglykämie
In den klinischen Studien mit Pioglitazon wurden unerwünschte Ereignisse einer Hypoglykämie auf der Grundlage klinischer Urteile der Forscher berichtet und mussten nicht mit fingerstick-glukosetests bestätigt werden.
In der 16-wöchigen add-on zu Sulfonylharnstoff-Studie Betrug die Inzidenz von gemeldeter Hypoglykämie 3, 7% bei 30 mg Pioglitazon und 0, 5% bei placebo. In der 16-wöchigen add-on-insulin-Studie Betrug die Inzidenz der berichteten Hypoglykämie 7, 9% bei Pioglitazon 15 mg, 15, 4% bei Pioglitazon 30 mg und 4, 8% bei placebo.
Die Inzidenz der berichteten Hypoglykämie war bei Pioglitazon 45 mg höher als bei Pioglitazon 30 mg sowohl in der 24-wöchigen add-on-to-Sulfonylharnstoff-Studie (15,7% gegenüber 13,4%) als auch in der 24-wöchigen add-on-to-insulin-Studie (47,8% gegenüber 43,5%).
Drei Patienten in diesen vier Studien wurden aufgrund von Hypoglykämie ins Krankenhaus eingeliefert. Alle drei Patienten erhielten Pioglitazon 30 mg (0,9%) in der 24-wöchigen add-on zu insulin-Studie. Weitere 14 Patienten berichteten von schwerer Hypoglykämie (definiert als erhebliche Störung des Patienten’s üblichen Aktivitäten), die keinen Krankenhausaufenthalt erforderlich. Diese Patienten erhielten Pioglitazon 45 mg in Kombination mit Sulfonylharnstoff (N=2) oder Pioglitazon 30 mg oder 45 mg in Kombination mit insulin (N=12).
Tumoren der Harnblase
In der zweijährigen karzinogenitätsstudie wurden Tumore in der Harnblase männlicher Ratten beobachtet. Während der dreijährigen Proaktiven klinischen Studie 14 von 2605 Patienten (0.54%) randomisiert zu Pioglitazon und 5 von 2633 (0.19%) randomisiert zu placebo wurden Blasenkrebs diagnostiziert. Nach dem Ausschluss von Patienten, bei denen die Exposition gegenüber dem Medikament zum Zeitpunkt der Diagnose von Blasenkrebs weniger als ein Jahr Betrug, gab es 6 (0.23%) Fälle auf Pioglitazon und zwei (0.08%) Fälle unter placebo. Nach Abschluss der Studie wurde eine große Untergruppe von Patienten für bis zu 10 zusätzliche Jahre beobachtet, mit wenig zusätzlicher Exposition gegenüber Pioglitazon. Während der 13 Jahre der Proaktiven und beobachtenden Nachsorge Unterschied sich das auftreten von Blasenkrebs nicht zwischen Patienten, die randomisiert zu Pioglitazon oder placebo waren (HR =1.00; 95% CI: 0.59-1.72).
Glimepirid
Unerwünschte Ereignisse, die in kontrollierten klinischen Studien mit placebo und glimepirid-Monotherapie auftraten, außer Hypoglykämie, umfassten: Kopfschmerzen (7,8% und 8,2%), Unfallverletzungen (3,4% und 5,8%), grippesyndrom (4,4% und 5,4%), übelkeit (3,4% und 5,0%) und Schwindel (2,4% und 5,0%).
Hypoglykämie
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Monotherapie-Studie mit einer Dauer von 14 Wochen wurden Patienten, die bereits eine sulfonylharnstofftherapie erhielten, einer 3-wöchigen auswaschphase unterzogen und dann randomisiert zu glimepirid 1 mg, 4 mg, 8 mg oder placebo. Patienten, die randomisiert zu glimepirid 4 mg oder 8 mg waren, wurden von einer Anfangsdosis von 1 mg bis zu diesen enddosen, wie toleriert, einer zwangstitration unterzogen. Die gesamtinzidenz einer möglichen Hypoglykämie (definiert durch das Vorhandensein von mindestens einem symptom, von dem der Forscher glaubte, dass es mit Hypoglykämie zusammenhängen könnte; eine gleichzeitige glukosemessung war nicht erforderlich) Betrug 4% für glimepirid 1 mg, 17% für glimepirid 4 mg, 16% für glimepirid 8 mg und 0% für placebo. Alle diese Ereignisse wurden selbst behandelt.
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Monotherapie-Studie mit einer Dauer von 22 Wochen erhielten die Patienten eine Anfangsdosis von entweder 1 mg glimepirid oder placebo täglich. Die Dosis von glimepirid wurde auf eine Ziel-Fasten-plasmaglukose von 90 −150 mg/dL titriert. Die endgültigen Tagesdosen von glimepirid betrugen 1, 2, 3, 4, 6 oder 8 mg. Die gesamtinzidenz einer möglichen Hypoglykämie (wie oben für die 14-wöchige Studie definiert) für glimepirid gegenüber placebo Betrug 19,7% gegenüber 3,2%. Alle diese Ereignisse wurden selbst behandelt.
Gewichtszunahme
Glimepirid kann wie alle sulfonylharnstoffe zu Gewichtszunahme führen.
Allergische Reaktionen
In klinischen Studien traten bei weniger als 1% der mit glimepirid behandelten Patienten allergische Reaktionen wie pruritus, Erythem, Urtikaria und morbilliforme oder makulopapulöse Eruptionen auf. Diese können sich trotz fortgesetzter Behandlung mit glimepirid auflösen. Es gibt postmarketing-Berichte über ernstere allergische Reaktionen (Z. B. Dyspnoe, Hypotonie, Schock).
Labortests
Erhöhte Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)
In 11 gepoolten placebokontrollierten Studien mit glimepirid entwickelten 1,9% der mit glimepirid behandelten Patienten und 0,8% der mit placebo behandelten Patienten eine serum-ALT, die größer als das zweifache der oberen Grenze des referenzbereichs war.
Laboranomalien
Pioglitazon
Hämatologische Effekte
Pioglitazon kann zu einer Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit führen. In placebokontrollierten Monotherapie-Studien gingen die mittleren Hämoglobinwerte bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, um 2% bis 4% zurück, verglichen mit einer mittleren Veränderung des Hämoglobins von -1% bis +1% bei placebo-behandelten Patienten. Diese Veränderungen traten primär innerhalb der ersten 4 bis 12 therapiewochen auf und blieben danach relativ konstant. Diese Veränderungen können mit einem erhöhten Plasmavolumen im Zusammenhang mit der Pioglitazon-Therapie zusammenhängen und sind wahrscheinlich nicht mit klinisch signifikanten hämatologischen Wirkungen verbunden.
Kreatinphosphokinase
Während der protokollspezifischen Messung der serumkreatinphosphokinase (CPK) in klinischen Studien mit Pioglitazon wurde in neun (0) Fällen eine isolierte Erhöhung der CPK auf das mehr als 10-fache der Obergrenze des referenzbereichs festgestellt.2%) mit Pioglitazon behandelte Patienten (Werte von 2150 bis 11400 IE / L) und bei nicht mit Komparatoren behandelten Patienten. Sechs dieser neun Patienten erhielten weiterhin Pioglitazon, es wurde festgestellt, dass zwei Patienten am letzten Tag der Dosierung die CPK-Erhöhung hatten und ein patient Pioglitazon aufgrund der Erhöhung absetzte. Diese Erhebungen lösten sich ohne offensichtliche klinische Folgen auf. Die Beziehung dieser Ereignisse zur pioglitazontherapie ist unbekannt.
Postmarketing Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Pioglitazon und glimepirid nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.
Pioglitazon
- neu auftretendes oder sich verschlechterndes diabetisches Makulaödem mit verminderter Sehschärfe.
- Tödliches und nicht tödliches Leberversagen.
Postmarketing-Berichte über kongestive Herzinsuffizienz wurden bei Patienten berichtet, die mit Pioglitazon behandelt wurden, sowohl mit als auch ohne zuvor bekannte Herzerkrankungen und sowohl mit als auch ohne gleichzeitige insulinverabreichung.
In der postmarketing-Erfahrung gab es Berichte über ungewöhnlich schnelle Gewichtszunahmen und Gewichtszunahmen, die über die in klinischen Studien allgemein beobachteten Zunahmen hinausgingen. Patienten, bei denen solche Erhöhungen auftreten, sollten auf Flüssigkeitsansammlung und volumenbedingte Ereignisse wie übermäßiges ödem und kongestive Herzinsuffizienz untersucht werden.
Glimepirid
- Schwere überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, Angioödem und Stevens-Johnson-Syndrom
- Hämolytische Anämie bei Patienten mit und ohne G6PD-Mangel
- Beeinträchtigung der Leberfunktion (e.g. mit Cholestase und Gelbsucht) sowie hepatitis, die zu Leberversagen führen kann.
- Porphyrie cutanea tarda, lichtempfindlichkeitsreaktionen und allergische Vaskulitis
- Leukopenie, Agranulozytose, aplastische Anämie und Panzytopenie
- Thrombozytopenie (einschließlich schwerer Fälle mit einer Thrombozytenzahl von weniger als 10.000/mcL) und thrombozytopenische purpura
- Hepatische Porphyrie-Reaktionen und disulfiram-ähnliche Reaktionen
- Hyponatriämie und Syndrom der unangemessenen antidiuretische Hormonsekretion (siadh), am häufigsten bei Patienten, die andere Medikamente einnehmen oder an Erkrankungen leiden, von denen bekannt ist, dass Sie Hyponatriämie verursachen oder die Freisetzung von antidiuretischem Hormon Erhöhen
Pioglitazon
Während kontrollierter klinischer Studien wurde ein Fall einer überdosierung mit Pioglitazon berichtet. Ein männlicher patient nahm vier Tage lang 120 mg pro Tag und dann sieben Tage lang 180 mg pro Tag ein. Der patient bestritt während dieser Zeit alle klinischen Symptome.
Im Falle einer überdosierung sollte je nach patient eine geeignete unterstützende Behandlung eingeleitet werden’s klinische Anzeichen und Symptome.
Glimepirid
Eine überdosierung von glimepirid kann wie bei anderen sulfonylharnstoffen zu schwerer Hypoglykämie führen. Leichte Episoden von Hypoglykämie können mit oraler Glukose behandelt werden. Schwere hypoglykämische Reaktionen stellen medizinische Notfälle dar, die eine sofortige Behandlung erfordern. Schwere Hypoglykämie mit Koma, Krampfanfall oder neurologischen Beeinträchtigungen kann mit glucagon oder intravenöser Glukose behandelt werden. Eine weitere Beobachtung und zusätzliche Kohlenhydrataufnahme können erforderlich sein, da eine Hypoglykämie nach offensichtlicher klinischer Genesung erneut auftreten kann.
Absorption Und Bioverfügbarkeit:
Pioglitazon Und Glimepirid
Bioäquivalenzstudien wurden nach einer Einzeldosis Von Pioglitazon und Glimepirid 30 mg/2 mg und 30 mg/4 mg Tabletten und gleichzeitiger Verabreichung von Pioglitazon (30 mg) und glimepirid (2 mg oder 4 mg) unter fastenbedingungen bei gesunden Probanden durchgeführt.
Basierend auf der Fläche unter der Kurve (AUC) und der maximalen Konzentration (Cmax) von Pioglitazon und glimepirid waren Pioglitazon und Glimepirid 30 mg/2 mg und 30 mg/4 mg bioäquivalent zu Pioglitazon 30 mg gleichzeitig verabreicht mit glimepirid (2 mg bzw.
Lebensmittel änderten die systemische Exposition von glimepirid oder Pioglitazon nach Verabreichung von Pioglitazon und Glimepirid nicht. Das Vorhandensein von Nahrungsmitteln veränderte die Zeit bis zur höchsten serumkonzentration (Tmax) von glimepirid oder Pioglitazon und Cmax von Pioglitazon nicht signifikant. Für glimepirid gab es jedoch einen Anstieg der Cmax um 22%, wenn Pioglitazon und Glimepirid mit Nahrung verabreicht wurden.
Pioglitazon
Nach einmaliger täglicher Verabreichung von Pioglitazon werden innerhalb von sieben Tagen steady-state-serumkonzentrationen von Pioglitazon und seinen wichtigsten aktiven Metaboliten, M-III (ketoderivat von Pioglitazon) und M-IV (hydroxylderivat von Pioglitazon), erreicht. Im steady-state erreichen M-III und M-IV serumkonzentrationen gleich oder größer als die von Pioglitazon. Im steady-state umfasst Pioglitazon sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Typ-2-diabetes etwa 30% bis 50% der gesamten Pioglitazon-serumkonzentrationen (Pioglitazon plus aktive Metaboliten) und 20% bis 25% der gesamten AUC.
Cmax -, AUC-und trogserumkonzentrationen (Cmin) für Pioglitazon und M-III und M-IV, proportional erhöht mit verabreichten Dosen von 15 mg und 30 mg pro Tag.
Nach oraler Verabreichung von Pioglitazon war Tmax von Pioglitazon innerhalb von zwei Stunden. Lebensmittel verzögern Tmax auf drei bis vier Stunden, verändern aber nicht das Ausmaß der absorption (AUC).
Glimepirid
Studien mit einzelnen oralen Dosen von glimepirid bei gesunden Probanden und mit mehreren oralen Dosen bei Patienten mit Typ-2-diabetes zeigten spitzenkonzentrationen des Arzneimittels (Cmax) zwei bis drei Stunden nach der Dosis. Wenn glimepirid zu den Mahlzeiten verabreicht wurde, waren die mittlere Cmax und die AUC um 8% bzw.
Glimepirid Reichert sich nach mehrfacher Dosierung nicht im serum an. Die Pharmakokinetik von glimepirid unterscheidet sich nicht zwischen gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-diabetes. Die Clearance (CL/F) von glimepirid nach oraler Verabreichung ändert sich nicht über den Dosisbereich von 1 mg bis 8 mg, was auf eine lineare Pharmakokinetik hinweist.
Bei gesunden Probanden Betrug die intra-und interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von glimepirid 15% bis 23% bzw.
Verteilung
Pioglitazon
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Pioglitazon nach einmaliger Verabreichung beträgt 0,63 ± 0,41 (Mittelwert ± SD) L/kg Körpergewicht. Pioglitazon ist weitgehend proteingebunden (> 99%) im menschlichen serum, hauptsächlich zu serumalbumin. Pioglitazon bindet auch an andere serumproteine, jedoch mit geringerer Affinität. M-III und M-IV sind ebenfalls ausgiebig gebunden (> 98%) zu serumalbumin.
Glimepirid
Nach intravenöser (IV) Dosierung bei gesunden Probanden Betrug Vd/F 8,8 L (113 mL/kg) und die gesamtkörperclearance (CL) 47,8 mL/min. Die proteinbindung war größer als 99,5%.
Stoffwechsel
Pioglitazon
Pioglitazon wird weitgehend durch Hydroxylierung und oxidation metabolisiert; die Metaboliten wandeln sich teilweise auch in glucuronid-oder sulfatkonjugate um. Metaboliten M-III und M-IV sind die wichtigsten zirkulierenden aktiven Metaboliten beim Menschen.
in vitro Daten zeigen, dass mehrere CYP-Isoformen am Metabolismus von Pioglitazon beteiligt sind, zu denen CYP2C8 und in geringerem Maße CYP3A4 gehören, mit zusätzlichen Beiträgen aus einer Vielzahl anderer Isoformen, einschließlich der hauptsächlich extrahepatischen CYP1A1. in vivo die Untersuchung von Pioglitazon in Kombination mit gemfibrozil, einem starken CYP2C8-inhibitor, zeigte, dass Pioglitazon ein CYP2C8-Substrat ist. Urin 6ß - hydroxycortisol / cortisol-Verhältnisse, gemessen bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, zeigten, dass Pioglitazon kein starker CYP3A4-enzyminduktor ist.
Glimepirid
Glimepirid wird durch oxidative biotransformation entweder nach einer IV-oder oralen Dosis vollständig metabolisiert. Die hauptmetaboliten sind das cyclohexylhydroxymethylderivat (M1) und das carboxylderivat (M2). CYP2C9 ist an der biotransformation von glimepirid zu M1. M1 wird weiter durch ein oder mehrere zytosolische Enzyme zu M2 metabolisiert. Bei Tieren besitzt M1 etwa ein Drittel der pharmakologischen Aktivität von glimepirid, es ist jedoch unklar, ob M1 beim Menschen klinisch bedeutsame Wirkungen auf den Blutzucker hat. M2 ist inaktiv.
Ausscheidung und Elimination
Pioglitazon
Nach oraler Verabreichung werden etwa 15% bis 30% der pioglitazondosis im Urin zurückgewonnen. Die renale elimination von Pioglitazon ist vernachlässigbar und das Arzneimittel wird hauptsächlich als Metaboliten und deren Konjugate ausgeschieden. Es wird vermutet, dass der größte Teil der oralen Dosis entweder unverändert oder als Metaboliten in die Galle ausgeschieden und im Kot ausgeschieden wird.
Die mittlere serumhalbwertszeit (T1/2) von Pioglitazon und seinen Metaboliten (M-III und M-IV) reicht von drei bis sieben Stunden bzw. Pioglitazon hat eine scheinbare clearance, CL / F, berechnet auf fünf bis sieben L/H.
Glimepirid
Wenn 14C-glimepirid drei gesunden männlichen Probanden oral verabreicht wurde, wurden innerhalb von sieben Tagen etwa 60% der gesamten Radioaktivität im Urin zurückgewonnen. M1 und M2 machten 80% bis 90% der im Urin zurückgewonnenen Radioaktivität aus. Das Verhältnis von M1 zu M2 im Urin Betrug bei zwei Probanden ungefähr 3:2 und bei einem Probanden 4:1. Etwa 40% der gesamten Radioaktivität wurde im Kot zurückgewonnen. M1 und M2 machten etwa 70% (Verhältnis M1 zu M2 Betrug 1:3) der im Kot zurückgewonnenen Radioaktivität aus. Keine mutterdroge wurde aus Urin oder Kot gewonnen. Nach IV-Dosierung bei Patienten wurde keine signifikante biliäre Ausscheidung von glimepirid oder seinem M1-Metaboliten beobachtet.
Nierenfunktionsstörung
Pioglitazon
Die serumeliminationshalbwertszeit von Pioglitazon, M-III und M-IV bleibt bei Patienten mit mäßiger [Kreatinin-clearance (CLcr) 30 bis 50 mL/min] und schwerer (CLcr < 30 mL / min) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Daher ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich.
Glimepirid
In einer Einzeldosis wurde glimepirid 3 mg in einer offenen Studie an Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung verabreicht, wie von CLcr geschätzt: Gruppe I Bestand aus fünf Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr > 50 mL / min), Gruppe II Bestand aus 3 Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (CLcr = 20 bis 50 mL/min) und Gruppe III Bestand aus sieben Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <20 mL/min). Obwohl die glimepirid-serumkonzentrationen mit Abnehmender Nierenfunktion Abnahmen, hatte Gruppe III eine 2.3-Fach höhere mittlere AUC für M1 und an 8.6-Fach höhere mittlere AUC für M2 im Vergleich zu entsprechenden mittleren AUCs in Gruppe I. Das t½ für glimepirid änderte sich nicht, während das t½ für M1 und M2 mit Abnehmender Nierenfunktion zunahm. Mittlere Urinausscheidung von M1 plus M2 als Prozentsatz der Dosis verringert von 44.4% für Gruppe I bis 21.9% für Gruppe II und 9.3% für Gruppe III..
Leberfunktionsstörung
Pioglitazon
Im Vergleich zu gesunden Kontrollen haben Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion (Child-Turcotte-Pugh Grad B/C) eine Ungefähre 45% ige Reduktion von Pioglitazon und gesamtpioglitazon (Pioglitazon, M-III und M-IV) bedeuten Cmax, aber keine änderung der mittleren AUC-Werte. Daher ist bei Patienten mit leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich.
Es gibt postmarketing-Berichte über Leberversagen mit Pioglitazon und klinische Studien haben Patienten mit serum-ALT im Allgemeinen ausgeschlossen >2,5 mal die Obere Grenze des referenzbereichs.
Verwenden Sie Pioglitazon und Glimepirid mit Vorsicht bei Patienten mit Lebererkrankungen.
Glimepirid
Es ist nicht bekannt, ob sich eine leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von glimepirid auswirkt, da die Pharmakokinetik von glimepirid bei Patienten mit leberfunktionsstörung nicht ausreichend untersucht wurde.
Geriatrische Patienten
Pioglitazon
Bei gesunden älteren Probanden Unterschied sich die Cmax von Pioglitazon nicht signifikant, aber die AUC-Werte waren ungefähr 21% höher als bei jüngeren Probanden. Der mittlere t & frac12; von Pioglitazon war auch bei älteren Probanden verlängert (etwa 10 Stunden) im Vergleich zu jüngeren Probanden (etwa sieben Stunden). Diese Veränderungen waren nicht von einer Größenordnung, die als klinisch relevant angesehen werden würde.
Glimepirid
Ein Vergleich der glimepirid Pharmakokinetik bei Patienten mit Typ-2-diabetes & le;65 Jahre und diejenigen > 65 Jahre wurde in einer mehrfachdosis-Studie mit 6 mg Tagesdosis bewertet. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der glimepirid-Pharmakokinetik zwischen den beiden Altersgruppen. Die mittlere auc im steady state für die älteren Patienten war ungefähr 13% niedriger als die für die jüngeren Patienten; die mittlere gewichtsbereinigte clearance für die älteren Patienten war ungefähr 11% höher als die für die jüngeren Patienten.
Pädiatrische Patienten
Bei pädiatrischen Patienten wurden keine pharmakokinetischen Studien zu Pioglitazon und Glimepirid durchgeführt.
Pioglitazon
Sicherheit und Wirksamkeit von Pioglitazon bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen. Pioglitazon Und Glimepirid werden nicht zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten empfohlen.
Geschlecht
Pioglitazon
Die mittleren Cmax - und AUC-Werte von Pioglitazon wurden bei Frauen im Vergleich zu Männern um 20% bis 60% erhöht. In kontrollierten klinischen Studien waren die HbA1c-Abnahmen gegenüber dem Ausgangswert bei Frauen im Allgemeinen größer als bei Männern (Durchschnittlicher mittlerer Unterschied In HbA1c 0, 5%). Da die Therapie für jeden Patienten individuell angepasst werden sollte, um eine Blutzuckerkontrolle zu erreichen, wird keine Dosisanpassung allein aufgrund des Geschlechts empfohlen.
Glimepirid
Es gab keine Unterschiede zwischen Männern und Frauen in der Pharmakokinetik von glimepirid, wenn eine Anpassung für Unterschiede im Körpergewicht vorgenommen wurde.
Ethnizität
Pioglitazon
Pharmakokinetische Daten zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen sind nicht verfügbar.
Glimepirid
Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von race auf die Pharmakokinetik von glimepirid zu bewerten, aber in placebokontrollierten Studien mit glimepirid bei Patienten mit Typ-2-diabetes war die Reduktion von HbA1c bei Kaukasiern (n=536), schwarzen (n=63) und Hispanics (n=63) vergleichbar.
Adipöse Patienten
Die Pharmakokinetik von glimepirid und seinen Metaboliten wurde in einer Einzeldosis-Studie an 28 Patienten mit Typ-2-diabetes gemessen, die entweder ein normales Körpergewicht hatten oder krankhaft fettleibig waren. Während die Tmax, CL/F und Vd/F von glimepirid bei den krankhaft fettleibigen Patienten denen in der normalgewichtsgruppe ähnlich waren, hatten die krankhaft fettleibigen eine niedrigere Cmax und AUC als diejenigen mit normalem Körpergewicht. Die mittlere Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ Werte von glimepirid im normalen vs. morbid adipösen Patienten wurden 547 ± 218 ng/mL vs. 410 ± 124 ng/mL, 3210 ± 1030 Stunden·ng/mL vs. 2820 ± 1110 Stunden·ng/mL und 4000 ± 1320 Stunden·ng/mL versus 3280 ± 1360 Stunden·ng/mL, bzw..
