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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 20.03.2022
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ZENAPAX (Daclizumab) wird in Einwegglasfläschchen geliefert. Jede Durchstechflasche enthält 25 mg Daclizumab in 5 ml Lösung (NDC 0004-0501-09). Fläschchen sollten zwischen gelagert werden die Temperaturen von 2 ° bis 8 ° C (36 ° bis 46 ° F); nicht schütteln oder einfrieren. Schützen Sie unverdünnte Lösungen vor direktem Licht. Verdünnte Medikamente ist 24 Stunden bei 4 ° C oder 4 Stunden bei Raumtemperatur stabil.
Roche Pharmaceuticals, Hoffmann - La Roche Inc, 340 Kingsland Street, Nutley, New Jersey 07110-1199. Überarbeitet: September 2005 Copyright 1999-2005. FDA Rev Datum: 15.09.2005
ZENAPAX (Daclizumab) ist zur Prophylaxe der akuten Organabstoßung bei Patienten angezeigt, die Nierentransplantationen erhalten. Es wird als Teil eines immunsuppressiven Regimes verwendet, das Cyclosporin und Kortikosteroide umfasst.
Die Wirksamkeit von ZENAPAX (Daclizumab) zur Prophylaxe der akuten Abstoßung bei Empfängern von anderen festen Organallotransplantaten wurde nicht nachgewiesen.
ZENAPAX (Daclizumab) wird als Teil eines immunsuppressiven Regimes verwendet, das Cyclosporin enthält und Kortikosteroide. Die empfohlene Dosis für ZENAPAX (Daclizumab) bei Erwachsenen und Kindern Patienten sind 1,0 mg / kg (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Pädiatrisch Verwenden). Das berechnete Volumen von ZENAPAX (Daclizumab) sollte mit 50 ml sterilem Material gemischt werden 0,9% ige Natriumchloridlösung und über eine periphere oder zentrale Vene verabreicht über einen Zeitraum von 15 Minuten.
Basierend auf den klinischen Studien beträgt der Standardverlauf der ZENAPAX-Therapie (Daclizumab) fünf Dosen. Die erste Dosis sollte nicht länger als 24 Stunden vor der Transplantation verabreicht werden. Die vier verbleibenden Dosen sollten in Abständen von 14 Tagen verabreicht werden.
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit Nieren-Allotransplantaten sind keine Dosisanpassungen aufgrund anderer identifizierter Kovariaten (Alter, Geschlecht, Proteinurie, Rasse) erforderlich. Für die Verabreichung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.
Anweisungen zur Verwaltung
- ZENAPAX (Daclizumab) IST NICHT FÜR DIREKTE INJEKTION Das berechnete Volumen sollte. vor der intravenösen Verdünnung in 50 ml steriler 0,9% iger Natriumchloridlösung verdünnt werden Verabreichung an Patienten. Drehen Sie den Beutel beim Mischen der Lösung vorsichtig um um Schäumen zu vermeiden; NICHT SCHÜTTELN.
- Parenterale Arzneimittel sollten visuell auf Partikel untersucht werden und Verfärbung vor der Verabreichung. Wenn Partikel vorhanden sind oder die Lösung farbig, nicht verwenden.
- Seitdem muss darauf geachtet werden, die Sterilität der vorbereiteten Lösung sicherzustellen Das Arzneimittel enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel oder Bakteriostatikum Agenten.
- ZENAPAX (Daclizumab) ist eine farblose Lösung, die als Einwegfläschchen bereitgestellt wird. nicht verwendete Ein Teil des Arzneimittels sollte weggeworfen werden.
- Sobald die Infusion vorbereitet ist, sollte sie intravenös verabreicht werden innerhalb von 4 Stunden. Wenn es länger gehalten werden muss, sollte es zwischen gekühlt werden 2 ° bis 8 ° C (36 ° bis 46 ° F) für bis zu 24 Stunden. Nach 24 Stunden Die vorbereitete Lösung sollte verworfen werden.
- Keine Inkompatibilität zwischen ZENAPAX (Daclizumab) und Polyvinylchlorid oder Polyethylen Beutel oder Infusionssets wurden beobachtet. Es liegen keine Daten zu die Inkompatibilität von ZENAPAX (Daclizumab) mit anderen Arzneimittelsubstanzen. Andere Arzneimittelsubstanzen sollte nicht gleichzeitig über dieselbe intravenöse hinzugefügt oder infundiert werden Linie.
- ZENAPAX (Daclizumab) sollte nur von geschultem Gesundheitspersonal verabreicht werden die Verabreichung des Arzneimittels, das über ein angemessenes Labor verfügt und unterstützende medizinische Ressourcen.
ZENAPAX (Daclizumab) ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Daclizumab oder kontraindiziert
zu allen Komponenten dieses Produkts.
WARNHINWEISE
(siehe Boxed WARNING)
Die Verwendung von ZENAPAX (Daclizumab) als Teil eines immunsuppressiven Regimes einschließlich Cyclosporin Mycophenolatmofetil und Kortikosteroide können mit einem Anstieg verbunden sein in der Sterblichkeit. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit ZENAPAX (Daclizumab) zur Verhinderung der Abstoßung von Allotransplantaten bei 434 Empfängern von Herztransplantaten gleichzeitige Einnahme von Cyclosporin, Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden Die Mortalität nach 6 und 12 Monaten war bei Patienten, die ZENAPAX (Daclizumab) erhielten, erhöht im Vergleich zu denen, die Placebo erhielten (7% gegenüber 5% nach 6 Monaten; 10% gegenüber 6% nach 12 Monaten). Einige, aber nicht alle der Zunahme der Sterblichkeit schien mit einer höheren Inzidenz schwerer Infektionen verbunden zu sein. Gleichzeitige Anwendung Die Anti-Lymphozyten-Antikörpertherapie kann auch ein Faktor für einige der tödlichen sein Infektionen.
ZENAPAX (Daclizumab) sollte unter qualifizierter ärztlicher Aufsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten über die potenziellen Vorteile der Therapie und die mit der Verabreichung einer immunsuppressiven Therapie verbundenen Risiken informiert werden.
Während die Inzidenz von lymphoproliferativen Störungen und opportunistischen Infektionen in der begrenzten klinischen Studie war die Erfahrung bei Patienten, mit denen behandelt wurde, nicht höher ZENAPAX (Daclizumab) im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten, Patienten unter Immunsuppression Die Therapie birgt ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung lymphoproliferativer Störungen und opportunistische Infektionen und sollte entsprechend überwacht werden.
Überempfindlichkeit
Schwere, akute (innerhalb von 24 Stunden einsetzende) Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie wurden sowohl bei der anfänglichen Exposition gegenüber ZENAPAX (Daclizumab) als auch nach der erneuten Exposition beobachtet. Diese Reaktionen können Hypotonie, Bronchospasmus, Keuchen, Kehlkopfödem, Lungenödem, Zyanose, Hypoxie, Atemstillstand, Herzrhythmusstörungen, Herzstillstand, peripheres Ödem, Bewusstlosigkeit, Fieber, Hautausschlag, Urtikaria, Diaphorese, Juckreiz und / oder Injektion umfassen Reaktionen an der Stelle. Wenn eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, sollte die Therapie mit ZENAPAX (Daclizumab) dauerhaft abgebrochen werden. Medikamente zur Behandlung schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie sollten zur sofortigen Anwendung verfügbar sein. Patienten, denen zuvor ZENAPAX (Daclizumab) verabreicht wurde, sollten nur mit Vorsicht einer anschließenden Therapie unterzogen werden. Die potenziellen Risiken einer solchen erneuten Verabreichung, insbesondere im Zusammenhang mit der Immunsuppression, sind nicht bekannt.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Allgemeines
Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung von ZENAPAX (Daclizumab) einen langfristigen Einfluss auf die Fähigkeit des Immunsystems hat, auf Antigene zu reagieren, die erstmals während der ZENAPAX (Daclizumab) -induzierten Immunsuppression auftreten.
Die erneute Verabreichung von ZENAPAX (Daclizumab) nach einem anfänglichen Therapieverlauf wurde beim Menschen nicht untersucht. Die potenziellen Risiken einer solchen erneuten Verabreichung, insbesondere im Zusammenhang mit der Immunsuppression und / oder dem Auftreten von Anaphylaxie / anaphylaktoiden Reaktionen, sind nicht bekannt.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Langzeitstudien zur Bewertung des krebserzeugenden Potenzials von ZENAPAX (Daclizumab) haben dies nicht getan wurde durchgeführt. ZENAPAX (Daclizumab) war im Ames oder im V79-Chromosom nicht genotoxisch Aberrationstests mit oder ohne metabolische Aktivierung. Die Wirkung von ZENAPAX (Daclizumab) über die Fruchtbarkeit ist nicht bekannt, da Tierreproduktionsstudien nicht durchgeführt wurden durchgeführt mit ZENAPAX (siehe WARNHINWEISE und NEBENWERK REAKTIONEN).
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C: Eine präklinische Entwicklungstoxizitätsstudie mit ZENAPAX (Daclizumab) hat ein erhöhtes Risiko für einen frühen pränatalen Verlust bei Cynomolgus gezeigt Affen im Vergleich zu Placebo. Die klinische Erfahrung von ZENAPAX (Daclizumab) wurde jedoch aufgedeckt Schwangerschaften sind immer noch begrenzt. Im Allgemeinen ist bekannt, dass IgG-Moleküle die Plazentaschranke. ZENAPAX (Daclizumab) sollte bei schwangeren Frauen nur angewendet werden, wenn dies möglich ist Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus. Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der ZENAPAX-Therapie (Daclizumab) während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden Therapie und für 4 Monate nach Abschluss der ZENAPAX (Daclizumab) -Therapie.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob ZENAPAX (Daclizumab) in die Muttermilch übergeht. Jedoch, in präklinischen Entwicklungstoxizitätsstudien mit ZENAPAX (Daclizumab) , vier von sieben stillenden Cynomolgus-Affen mit einem 5-10-fachen Vielfachen (10 mg / kg) Es wurde festgestellt, dass die normale menschliche Dosis sehr niedrige ZENAPAX-Spiegel absondern würde (Daclizumab) (0,17 - 0,28% der Serumspiegel bei Müttern) in der Muttermilch. Da viele Medikamente in die Muttermilch, einschließlich menschlicher Antikörper, ausgeschieden werden und möglicherweise Nebenwirkungen auftreten, sollte beschlossen werden, die Pflege abzubrechen oder das Medikament abzusetzen, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ZENAPAX (Daclizumab) wurde bei Kindern nachgewiesen Patienten im Alter von 11 Monaten bis 17 Jahren. Verwendung von ZENAPAX (Daclizumab) in dieser Altersgruppe wird durch Beweise aus angemessenen und gut kontrollierten Studien von ZENAPAX (Daclizumab) gestützt bei Erwachsenen mit zusätzlichen pädiatrischen pharmakokinetischen Daten (siehe KLINISCH PHARMAKOLOGIE). Daten aus der pädiatrischen pharmakokinetischen Studie waren ebenfalls analysiert auf Wirksamkeit, Immunogenität und Sicherheit. In einer offenen Studie, 60 pädiatrische Nierentransplantationsempfänger [Medianalter 10 Jahre] erhielten Standard Immunsuppressiva zusätzlich zu einem Regime von ZENAPAX (Daclizumab), das bei verabreicht wird eine Dosis von 1,0 mg / kg in Abständen von 14 Tagen für insgesamt 5 Dosen, beginnend unmittelbar vor der Transplantation. In dieser Studie ist die kombinierte Inzidenz von Biopsie-nachgewiesene und klinisch mutmaßliche akute Abstoßung 1 Jahr nach der Transplantation war 17% (10/60). Das Überleben von Patienten und Transplantaten 1 Jahr nach der Transplantation betrug 100% und 96,7%. Die Inzidenz von Anti-Daclizumab-Antikörpern (34%) wurde beobachtet in den ersten 3 Monaten nach der Transplantation war höher als zuvor beobachtet bei erwachsenen Patienten (14%) (siehe NEBENWIRKUNGEN: Immunogenität).
Das Sicherheitsprofil von ZENAPAX (Daclizumab) Bei pädiatrischen Transplantationspatienten wurde gezeigt, dass sie mit Ausnahme der folgenden unerwünschten Ereignisse mit denen bei erwachsenen Transplantationspatienten vergleichbar sind, was bei pädiatrischen Patienten häufiger auftrat ( > 15% Inzidenzunterschied): Durchfall, postoperative Schmerzen, Fieber, Erbrechen, verschlimmerte Hypertonie, Juckreiz, und Infektionen der oberen Atemwege und der Harnwege.
Es ist nicht bekannt, ob die Immunantwort auf Impfstoffe, Infektionen und andere antigene Reize, die während der ZENAPAX-Therapie (Daclizumab) verabreicht oder angetroffen werden, beeinträchtigt ist oder ob ein solches Ansprechen nach der ZENAPAX-Therapie beeinträchtigt bleibt.
Siehe auch KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und DOSIERUNG UND VERWALTUNG .
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien zu ZENAPAX (Daclizumab) umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Bei der Gabe älterer Patienten müssen Vorsicht geboten sein.
SEITENWIRKUNGEN
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden. In klinischen Studien beobachtete Raten spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten wider. Informationen zu Nebenwirkungen, die in klinischen Studien erhalten wurden, bieten jedoch eine Grundlage für die Identifizierung unerwünschter Ereignisse, die mit dem Drogenkonsum in Zusammenhang zu stehen scheinen, und für die Annäherung an die Häufigkeit des Auftretens.
Die Sicherheit von ZENAPAX (Daclizumab) wurde in vier klinischen Studien zur Abstoßung von Nierenallotransplantaten bestimmt, von denen drei randomisierte kontrollierte klinische Studien waren, bei 629 Patienten, die Nieren-Allotransplantate erhielten, von denen 336 ZENAPAX (Daclizumab) und 293 Placebo erhielten. Alle Patienten erhielten gleichzeitig Cyclosporin und Kortikosteroide. In diesen klinischen Studien schien ZENAPAX (Daclizumab) das Muster, die Häufigkeit oder den Schweregrad bekannter Haupttoxizitäten im Zusammenhang mit der Verwendung von Immunsuppressiva nicht zu verändern.
Die Verwendung von ZENAPAX (Daclizumab) war mit einer höheren Inzidenz von Mortalität verbunden, wenn im Vergleich zu Placebo in einer großen (n = 434) randomisierten kontrollierten Studie an Patienten Empfangen von Herztransplantationen (siehe WARNHINWEISE und Inzidenz infektiöser Episoden).
Unerwünschte Ereignisse wurden von 95% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe und 96% der Patienten in der mit ZENAPAX (Daclizumab) behandelten Gruppe berichtet. Der Anteil der Patienten, die aufgrund unerwünschter Ereignisse vorzeitig aus den kombinierten Studien zurückgezogen wurden, betrug 8,5% in der mit Placebo behandelten Gruppe und 8,6% in der mit ZENAPAX (Daclizumab) behandelten Gruppe.
ZENAPAX (Daclizumab) erhöhte die Anzahl der beobachteten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Vergleich zu Placebo nicht. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren gastrointestinale Störungen, die bei Patientengruppen mit ZENAPAX (Daclizumab) - (67%) und Placebo (68%) gleich häufig berichtet wurden.
Die Inzidenz und Art der unerwünschten Ereignisse waren bei beiden mit Placebo behandelten ähnlich Patienten und Patienten, die mit ZENAPAX (Daclizumab) behandelt wurden. Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten auf bei ≥ 5% der mit ZENAPAX (Daclizumab) behandelten Patienten. Diese Ereignisse beinhalteten: Gastrointestinal System: Verstopfung, Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Bauchschmerzen, Pyrose, Dyspepsie, Blähungen, Magenschmerzen, die nicht mit Lebensmitteln zusammenhängen; Stoffwechsel und Ernährung: Ödemextremitäten, Ödeme; Zentral und Periphere Nervensystem: Zittern, Kopfschmerzen, Schwindel; Urin System: Oligurie, Dysurie, tubuläre Narkrose; Körper als Ganzes - Allgemeines: posttraumatische Schmerzen, Brustschmerzen, Fieber, Schmerzen, Müdigkeit; Autonomisch Nervensystem: Bluthochdruck, Hypotonie, verschlimmerte Hypertonie; Atmungssystem: Atemnot, Lungenödem, Husten; Haut und Anhänge: beeinträchtigte Wundheilung ohne Infektion, Akne; Psychiatrisch: Schlaflosigkeit; Bewegungsapparat: muskuloskelettaler Schmerz Rückenschmerzen;Herzfrequenz und Rhythmus: Tachykardie; Gefäß Extrakardisch: Thrombose; Thrombozyten, Blutungs- und Gerinnungsstörungen: Blutung; Hemisch und lymphatisch: Lymphozele.
Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten bei <5% und ≥ 2% der mit ZENAPAX (Daclizumab) behandelten Patienten auf. Dazu gehörten: Gastrointestinales System: Blähungen, Gastritis, Hämorrhoiden;
Stoffwechsel und Ernährung: Flüssigkeitsüberladung, Diabetes mellitus, Dehydration; Harnsystem: Nierenschäden, Hydronephrose, Harn Traktatblutung, Harnwegserkrankung, Niereninsuffizienz; Körper als Ganz - Allgemein: zitternde, allgemeine Schwäche; Zentral und Periphere Nervensystem: Harnverhaltung, Beinkrämpfe, stacheliges Gefühl; Atmungssystem: Atelektasis, Stauung, Pharyngitis, Rhinitis, Hypoxie, Rales, abnormale Atemgeräusche, Pleuraerguss; Haut und Gliedmaßen: Juckreiz, Hirsutismus, Hautausschlag, Nachtschweiß, vermehrtes Schwitzen; Psychiatrisch: Depression, Angst; Bewegungsapparat: Arthralgie Myalgie; Vision: Sehstörungen; Anwendungsstelle: Reaktion an der Applikationsstelle.
Inzidenz von Böswilligkeiten
Ein und drei Jahre nach der Transplantation betrug die Inzidenz von Malignitäten 2,7% und 7,8% in der Placebogruppe im Vergleich zu 1,5% bzw. 6,4% in der ZENAPAX-Gruppe (Daclizumab). Die Zugabe von ZENAPAX (Daclizumab) erhöhte die Anzahl der Posttransplantationen nicht Lymphome bis zu 3 Jahre nach der Transplantation. Lymphome traten mit einer Häufigkeit von auf ≤ 1,5% sowohl in placebokontrollierten als auch in mit ZENAPAX (Daclizumab) behandelten Gruppen.
Hyperglykämie
Es wurden keine Unterschiede in den Ergebnissen abnormaler hämatologischer oder chemischer Labortests zwischen Gruppen beobachtet, die mit Placebo oder ZENAPAX (Daclizumab) behandelt wurden, mit Ausnahme des Nüchternblutzuckers. Der Fastenblutzucker wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten gemessen, die mit Placebo oder ZENAPAX (Daclizumab) behandelt wurden. Insgesamt 16% (10 von 64 Patienten) der mit Placebo behandelten Patienten und 32% (28 von 88 Patienten) der mit ZENAPAX (Daclizumab) behandelten Patienten hatten hohe Nüchternblutzuckerwerte. Die meisten dieser hohen Werte traten entweder am ersten Tag nach der Transplantation auf, wenn Patienten hohe Dosen von Kortikosteroiden erhielten, oder bei Patienten mit Diabetes.
Inzidenz infektiöser Episoden
Die Gesamtinzidenz infektiöser Episoden, einschließlich Virusinfektionen, Pilz Infektionen, Bakteriämie und Septikämie sowie Lungenentzündung waren bei Patienten nicht höher behandelt mit ZENAPAX (Daclizumab) als bei mit Placebo behandelten Patienten in Studien zur Nierentransplantation. In einer großen randomisierten Studie von ZENAPAX (Daclizumab) zur Vorbeugung von Allotransplantaten Abstoßung bei Patienten, die Herzallotransplantate erhalten, mehr Patienten, die erhalten ZENAPAX (Daclizumab) hatte nach 12-monatiger Therapie schwere oder tödliche Infektionen, wenn im Vergleich zu denen, die Placebo erhielten (10% gegenüber 7%). Die Risiken von Infektion oder Tod können bei Patienten, die gleichzeitig Antilymphozyten erhalten, erhöht sein Antikörpertherapie (siehe WARNHINWEISE).
Die in Studien zur Nierentransplantation berichteten Arten von Infektionen waren sowohl in der mit ZENAPAX (Daclizumab) behandelten als auch in der mit Placebo behandelten Gruppe ähnlich. Eine Cytomegalovirus-Infektion wurde bei 16% der Patienten in der Placebogruppe und 13% der Patienten in der ZENAPAX-Gruppe (Daclizumab) berichtet. Eine Ausnahme bildeten Cellulitis und Wundinfektionen, die bei 4,1% der mit Placebo behandelten Patienten und 8,4% der mit ZENAPAX (Daclizumab) behandelten Patienten auftraten. 1 Jahr nach der Transplantation waren 7 Placebo-Patienten und 1 mit ZENAPAX (Daclizumab) behandelter Patient an einer Infektion gestorben. 3 Jahre nach der Transplantation waren 8 Placebo-Patienten und 4 mit ZENAPAX (Daclizumab) behandelte Patienten an einer Infektion gestorben.
Immunogenität
Bei erwachsenen Patienten, die mit ZENAPAX (Daclizumab) behandelt wurden, wurden niedrige Titer von Anti-Idiotyp-Antikörpern gegen Daclizumab mit einer Gesamtinzidenz von 14% nachgewiesen. Die Inzidenz von Anti-Daclizumab-Antikörpern, die bei pädiatrischen Patienten beobachtet wurden, betrug 34%. Es wurden keine Antikörper nachgewiesen, die die Wirksamkeit, Sicherheit, Serumdaclizumab-Spiegel oder andere klinisch relevante untersuchte Parameter beeinflussten. Die Daten spiegeln den Prozentsatz der Patienten wider, deren Testergebnisse in einem ELISA-Assay als positiv für Antikörper gegen Daclizumab angesehen wurden und die in hohem Maße von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays abhängen. Zusätzlich kann die beobachtete Inzidenz von Antikörperpositivität im Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschließlich der Probenhandhabung, des Zeitpunkts der Probenentnahme, der Begleitmedikamente und der Grunderkrankung. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Daclizumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.
Post-Marketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von ZENAPAX (Daclizumab) nach der Zulassung identifiziert und gemeldet. Da die Berichte über diese Reaktionen freiwillig sind und die Bevölkerung eine ungewisse Größe hat, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit der Reaktion zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.
Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, gekennzeichnet durch Hypotonie, Bronchospasmus, keuchen, Kehlkopfödem, Lungenödem, Zyanose, Hypoxie, Atemstillstand, Herzrhythmusstörungen, Herzstillstand, peripheres Ödem, Bewusstlosigkeit, Fieber, Ausschlag, Urtikaria, Diaphorese, Juckreiz, und / oder Reaktionen an der Injektionsstelle, sowie Zytokinfreisetzungssyndrom, wurden während der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen mit ZENAPAX berichtet (Daclizumab). Die Beziehung zwischen diesen Reaktionen und der Entwicklung von Antikörpern gegen ZENAPAX (Daclizumab) ist unbekannt.
Drogeninteraktionen
Die folgenden Medikamente wurden mit ZENAPAX (Daclizumab) in klinischen Studien bei Patienten mit Nierenallotransplantaten ohne inkrementellen Anstieg der Nebenwirkungen verabreicht: Cyclosporin, Mycophenolatmofetil, Ganciclovir, Aciclovir, Azathioprin und Kortikosteroide. Bei diesen Patienten liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von ZENAPAX (Daclizumab) mit Tacrolimus, Muromonab-CD3, Antithymozyten-Globulin und Anti-Lymphozyten-Globulin vor.
Bei Empfängern von Nierenallotransplantaten (n = 50), die mit ZENAPAX (Daclizumab) und Mycophenolatmofetil behandelt wurden, wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen ZENAPAX (Daclizumab) und Mycophenolsäure, dem aktiven Metaboliten von Mycophenolatmofetil, beobachtet.
In einer großen klinischen Studie an Empfängern von Herztransplantaten (n = 434) die Verwendung von ZENAPAX (Daclizumab) als Teil eines Immunsuppressionssystems einschließlich Cyclosporin Mycophenolatmofetil und Kortikosteroide waren mit einem Anstieg von verbunden Mortalität, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig einen Anti-Lymphozyten-Antikörper erhalten Therapie und bei Patienten, die schwere Infektionen entwickelten (siehe WARNHINWEISE und NEBENWIRKUNGEN: Inzidenz infektiöser Episoden).
Schwangerschaftskategorie C: Eine präklinische Entwicklungstoxizitätsstudie mit ZENAPAX (Daclizumab) hat ein erhöhtes Risiko für einen frühen pränatalen Verlust bei Cynomolgus gezeigt Affen im Vergleich zu Placebo. Die klinische Erfahrung von ZENAPAX (Daclizumab) wurde jedoch aufgedeckt Schwangerschaften sind immer noch begrenzt. Im Allgemeinen ist bekannt, dass IgG-Moleküle die Plazentaschranke. ZENAPAX (Daclizumab) sollte bei schwangeren Frauen nur angewendet werden, wenn dies möglich ist Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus. Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der ZENAPAX-Therapie (Daclizumab) während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden Therapie und für 4 Monate nach Abschluss der ZENAPAX (Daclizumab) -Therapie.
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden. In klinischen Studien beobachtete Raten spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten wider. Informationen zu Nebenwirkungen, die in klinischen Studien erhalten wurden, bieten jedoch eine Grundlage für die Identifizierung unerwünschter Ereignisse, die mit dem Drogenkonsum in Zusammenhang zu stehen scheinen, und für die Annäherung an die Häufigkeit des Auftretens.
Die Sicherheit von ZENAPAX (Daclizumab) wurde in vier klinischen Studien zur Abstoßung von Nierenallotransplantaten bestimmt, von denen drei randomisierte kontrollierte klinische Studien waren, bei 629 Patienten, die Nieren-Allotransplantate erhielten, von denen 336 ZENAPAX (Daclizumab) und 293 Placebo erhielten. Alle Patienten erhielten gleichzeitig Cyclosporin und Kortikosteroide. In diesen klinischen Studien schien ZENAPAX (Daclizumab) das Muster, die Häufigkeit oder den Schweregrad bekannter Haupttoxizitäten im Zusammenhang mit der Verwendung von Immunsuppressiva nicht zu verändern.
Die Verwendung von ZENAPAX (Daclizumab) war mit einer höheren Inzidenz von Mortalität verbunden, wenn im Vergleich zu Placebo in einer großen (n = 434) randomisierten kontrollierten Studie an Patienten Empfangen von Herztransplantationen (siehe WARNHINWEISE und Inzidenz infektiöser Episoden).
Unerwünschte Ereignisse wurden von 95% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe und 96% der Patienten in der mit ZENAPAX (Daclizumab) behandelten Gruppe berichtet. Der Anteil der Patienten, die aufgrund unerwünschter Ereignisse vorzeitig aus den kombinierten Studien zurückgezogen wurden, betrug 8,5% in der mit Placebo behandelten Gruppe und 8,6% in der mit ZENAPAX (Daclizumab) behandelten Gruppe.
ZENAPAX (Daclizumab) erhöhte die Anzahl der beobachteten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Vergleich zu Placebo nicht. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren gastrointestinale Störungen, die bei Patientengruppen mit ZENAPAX (Daclizumab) - (67%) und Placebo (68%) gleich häufig berichtet wurden.
Die Inzidenz und Art der unerwünschten Ereignisse waren bei beiden mit Placebo behandelten ähnlich Patienten und Patienten, die mit ZENAPAX (Daclizumab) behandelt wurden. Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten auf bei ≥ 5% der mit ZENAPAX (Daclizumab) behandelten Patienten. Diese Ereignisse beinhalteten: Gastrointestinal System: Verstopfung, Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Bauchschmerzen, Pyrose, Dyspepsie, Blähungen, Magenschmerzen, die nicht mit Lebensmitteln zusammenhängen; Stoffwechsel und Ernährung: Ödemextremitäten, Ödeme; Zentral und Periphere Nervensystem: Zittern, Kopfschmerzen, Schwindel; Urin System: Oligurie, Dysurie, tubuläre Narkrose; Körper als Ganzes - Allgemeines: posttraumatische Schmerzen, Brustschmerzen, Fieber, Schmerzen, Müdigkeit; Autonomisch Nervensystem: Bluthochdruck, Hypotonie, verschlimmerte Hypertonie; Atmungssystem: Atemnot, Lungenödem, Husten; Haut und Anhänge: beeinträchtigte Wundheilung ohne Infektion, Akne; Psychiatrisch: Schlaflosigkeit; Bewegungsapparat: muskuloskelettaler Schmerz Rückenschmerzen;Herzfrequenz und Rhythmus: Tachykardie; Gefäß Extrakardisch: Thrombose; Thrombozyten, Blutungs- und Gerinnungsstörungen: Blutung; Hemisch und lymphatisch: Lymphozele.
Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten bei <5% und ≥ 2% der mit ZENAPAX (Daclizumab) behandelten Patienten auf. Dazu gehörten: Gastrointestinales System: Blähungen, Gastritis, Hämorrhoiden;
Stoffwechsel und Ernährung: Flüssigkeitsüberladung, Diabetes mellitus, Dehydration; Harnsystem: Nierenschäden, Hydronephrose, Harn Traktatblutung, Harnwegserkrankung, Niereninsuffizienz; Körper als Ganz - Allgemein: zitternde, allgemeine Schwäche; Zentral und Periphere Nervensystem: Harnverhaltung, Beinkrämpfe, stacheliges Gefühl; Atmungssystem: Atelektasis, Stauung, Pharyngitis, Rhinitis, Hypoxie, Rales, abnormale Atemgeräusche, Pleuraerguss; Haut und Gliedmaßen: Juckreiz, Hirsutismus, Hautausschlag, Nachtschweiß, vermehrtes Schwitzen; Psychiatrisch: Depression, Angst; Bewegungsapparat: Arthralgie Myalgie; Vision: Sehstörungen; Anwendungsstelle: Reaktion an der Applikationsstelle.
Inzidenz von Böswilligkeiten
Ein und drei Jahre nach der Transplantation betrug die Inzidenz von Malignitäten 2,7% und 7,8% in der Placebogruppe im Vergleich zu 1,5% bzw. 6,4% in der ZENAPAX-Gruppe (Daclizumab). Die Zugabe von ZENAPAX (Daclizumab) erhöhte die Anzahl der Posttransplantationen nicht Lymphome bis zu 3 Jahre nach der Transplantation. Lymphome traten mit einer Häufigkeit von auf ≤ 1,5% sowohl in placebokontrollierten als auch in mit ZENAPAX (Daclizumab) behandelten Gruppen.
Hyperglykämie
Es wurden keine Unterschiede in den Ergebnissen abnormaler hämatologischer oder chemischer Labortests zwischen Gruppen beobachtet, die mit Placebo oder ZENAPAX (Daclizumab) behandelt wurden, mit Ausnahme des Nüchternblutzuckers. Der Fastenblutzucker wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten gemessen, die mit Placebo oder ZENAPAX (Daclizumab) behandelt wurden. Insgesamt 16% (10 von 64 Patienten) der mit Placebo behandelten Patienten und 32% (28 von 88 Patienten) der mit ZENAPAX (Daclizumab) behandelten Patienten hatten hohe Nüchternblutzuckerwerte. Die meisten dieser hohen Werte traten entweder am ersten Tag nach der Transplantation auf, wenn Patienten hohe Dosen von Kortikosteroiden erhielten, oder bei Patienten mit Diabetes.
Inzidenz infektiöser Episoden
Die Gesamtinzidenz infektiöser Episoden, einschließlich Virusinfektionen, Pilz Infektionen, Bakteriämie und Septikämie sowie Lungenentzündung waren bei Patienten nicht höher behandelt mit ZENAPAX (Daclizumab) als bei mit Placebo behandelten Patienten in Studien zur Nierentransplantation. In einer großen randomisierten Studie von ZENAPAX (Daclizumab) zur Vorbeugung von Allotransplantaten Abstoßung bei Patienten, die Herzallotransplantate erhalten, mehr Patienten, die erhalten ZENAPAX (Daclizumab) hatte nach 12-monatiger Therapie schwere oder tödliche Infektionen, wenn im Vergleich zu denen, die Placebo erhielten (10% gegenüber 7%). Die Risiken von Infektion oder Tod können bei Patienten, die gleichzeitig Antilymphozyten erhalten, erhöht sein Antikörpertherapie (siehe WARNHINWEISE).
Die in Studien zur Nierentransplantation berichteten Arten von Infektionen waren sowohl in der mit ZENAPAX (Daclizumab) behandelten als auch in der mit Placebo behandelten Gruppe ähnlich. Eine Cytomegalovirus-Infektion wurde bei 16% der Patienten in der Placebogruppe und 13% der Patienten in der ZENAPAX-Gruppe (Daclizumab) berichtet. Eine Ausnahme bildeten Cellulitis und Wundinfektionen, die bei 4,1% der mit Placebo behandelten Patienten und 8,4% der mit ZENAPAX (Daclizumab) behandelten Patienten auftraten. 1 Jahr nach der Transplantation waren 7 Placebo-Patienten und 1 mit ZENAPAX (Daclizumab) behandelter Patient an einer Infektion gestorben. 3 Jahre nach der Transplantation waren 8 Placebo-Patienten und 4 mit ZENAPAX (Daclizumab) behandelte Patienten an einer Infektion gestorben.
Immunogenität
Bei erwachsenen Patienten, die mit ZENAPAX (Daclizumab) behandelt wurden, wurden niedrige Titer von Anti-Idiotyp-Antikörpern gegen Daclizumab mit einer Gesamtinzidenz von 14% nachgewiesen. Die Inzidenz von Anti-Daclizumab-Antikörpern, die bei pädiatrischen Patienten beobachtet wurden, betrug 34%. Es wurden keine Antikörper nachgewiesen, die die Wirksamkeit, Sicherheit, Serumdaclizumab-Spiegel oder andere klinisch relevante untersuchte Parameter beeinflussten. Die Daten spiegeln den Prozentsatz der Patienten wider, deren Testergebnisse in einem ELISA-Assay als positiv für Antikörper gegen Daclizumab angesehen wurden und die in hohem Maße von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays abhängen. Zusätzlich kann die beobachtete Inzidenz von Antikörperpositivität im Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschließlich der Probenhandhabung, des Zeitpunkts der Probenentnahme, der Begleitmedikamente und der Grunderkrankung. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Daclizumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.
Post-Marketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von ZENAPAX (Daclizumab) nach der Zulassung identifiziert und gemeldet. Da die Berichte über diese Reaktionen freiwillig sind und die Bevölkerung eine ungewisse Größe hat, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit der Reaktion zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.
Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, gekennzeichnet durch Hypotonie, Bronchospasmus, keuchen, Kehlkopfödem, Lungenödem, Zyanose, Hypoxie, Atemstillstand, Herzrhythmusstörungen, Herzstillstand, peripheres Ödem, Bewusstlosigkeit, Fieber, Ausschlag, Urtikaria, Diaphorese, Juckreiz, und / oder Reaktionen an der Injektionsstelle, sowie Zytokinfreisetzungssyndrom, wurden während der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen mit ZENAPAX berichtet (Daclizumab). Die Beziehung zwischen diesen Reaktionen und der Entwicklung von Antikörpern gegen ZENAPAX (Daclizumab) ist unbekannt.
Es gab keine Berichte über Überdosierungen mit ZENAPAX (Daclizumab). Eine maximal tolerierte Dosis wurde bei Patienten nicht bestimmt. Eine Dosis von 1,5 mg / kg wurde den Empfängern von Knochenmarktransplantaten ohne damit verbundene unerwünschte Ereignisse verabreicht.
Erwachsene
In klinischen Studien mit Nieren-Allotransplantat-Patienten, die mit 1 mg / kg behandelt wurden IV-Dosis von ZENAPAX (Daclizumab) alle 14 Tage für insgesamt fünf Dosen, maximale Serumkonzentration (Mittelwert ± SD) stieg zwischen der ersten Dosis (21 ± 14 µg / ml) an und fünfte Dosis (32 22 g / ml). Die mittlere Talspiegel-Serumkonzentration vor dem Die fünfte Dosis betrug 7,6 ± 4,0 µg / ml. Populationspharmakokinetische Analyse der Daten unter Verwendung eines offenen Modells mit zwei Abteilen gaben die folgenden Werte für an ein Referenzpatient (45-jähriger männlicher kaukasischer Patient mit einem Körpergewicht von 80 kg und keine Proteinurie): systemische Clearance = 15 ml / Stunde, zentrales Volumen Fach = 2,5 Liter, Volumen des peripheren Fachs = 3,4 Liter. Die geschätzte Die terminale Eliminationshalbwertszeit für den Referenzpatienten betrug 20 Tage (480 Stunden) Dies ähnelt der terminalen Eliminationshalbwertszeit für menschliches IgG (18 bis) 23 Tage). Die Bayes'schen Schätzungen der terminalen Eliminationshalbwertszeit lagen zwischen 11 bis 38 Tage für die 123 in die Populationsanalyse einbezogenen Patienten. Der Einfluss Das Körpergewicht bei systemischer Clearance unterstützt die Dosierung von ZENAPAX (Daclizumab) auf einem Milligramm pro Kilogramm (mg / kg) Basis. Bei den untersuchten Patienten behielt diese Dosierung das Medikament bei Exposition innerhalb von 30% der Referenzexposition. Kovariatanalysen zeigten das Es gibt keine Dosisanpassungen nach Alter, Rasse, Geschlecht oder Proteinurie erforderlich für Nieren-Allotransplantat-Patienten. Die geschätzte interpatienten Variabilität (prozentualer Variationskoeffizient) der systemischen Clearance und des zentralen Volumens der Verteilung betrug 15% bzw. 27%.
Pädiatrie
Pharmakokinetische Parameter wurden bei 61 behandelten pädiatrischen Patienten bewertet mit einer IV-Dosis von 1 mg / kg ZENAPAX (Daclizumab) alle 14 Tage für insgesamt fünf Dosen. Gipfel Die Serumkonzentration (Mittelwert ± SD) stieg zwischen der ersten Dosis (16 ± 12) µg / ml) und fünfte Dosis (21 ± 14 µg / ml). Das mittlere Trogserum Die Konzentration vor der fünften Dosis betrug 5,0 ± 2,7 µg / ml. Population pharmakokinetische Analyse der Daten unter Verwendung eines offenen Modells mit zwei Kompartimenten gegeben die folgenden Werte für einen Referenzpatienten (kaukasischer Patient mit einem Körper Gewicht von 29,7 kg): systemische Clearance = 10 ml / Stunde, Volumen des zentralen Abteils = 2,0 Liter, Volumen des peripheren Abteils = 1,4 Liter. Das geschätzte Terminal Die Eliminationshalbwertszeit für den Referenzpatienten betrug 13 Tage (317 Stunden). Zum Bei den untersuchten Patienten hielt diese Dosierung die Arzneimittelexposition innerhalb von 50% der Patienten aufrecht Referenzexposition. Kovariate Analysen deuteten auf Dispositionsparameter hin wurden nicht in klinisch relevantem Ausmaß nach Rasse, Geschlecht oder Grad beeinflusst der Proteinurie. Die geschätzte interpatienten Variabilität (prozentualer Koeffizient der Variation) in der systemischen Clearance und im zentralen Verteilungsvolumen waren 30% bzw. 40%.