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Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 08.04.2022
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Azatioprina Generis
Azathioprina
Augentropfen, suspension
Azatioprina Generis wird als Immunsuppressivum Antimetabolit entweder allein oder, häufiger, in Kombination mit anderen Mitteln (in der Regel Kortikosteroide) und Verfahren, die die Immunantwort beeinflussen.
Sterben therapeutische Wirkung kann erst nach Wochen oder Monaten offensichtlich sein und eine steroidsparende Wirkung aufweisen, wodurch sterben Toxizität im Zusammenhang mit hoher Dosierung und längerem Gebrauch von Kortikosteroiden verringert wird.
Azatioprina Generis in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen Immunsuppressiva und-verfahren ist indiziert, um das Überleben von Organtransplantationen wie Nierentransplantationen, Herztransplantationen und Lebertransplantationen zu verbessern und den Kortikosteroidbedarf von Nierentransplantationsempfängern zu senken. Azatioprina Generis entweder allein oder häufiger in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen Arzneimitteln und Verfahren wurde mit klinischem Nutzen (einschließlich Dosisreduktion oder Absetzen von Kortikosteroiden) bei einem Anteil von Patienten angewendet, die an folgenden Erkrankungen leiden:
- schwere rheumatoide arthritis - systemischer lupus erythematodes
- dermatomyositis und polymyositis
- autoimmun chronisch aktive Hepatitis
- pemphigus vulgaris
- polyarteritis nodosa
- autoimmun-hämolytische Anämie
- chronisch refraktäre idiopathische thrombozytopenische purpura
Azatioprina-Generis-Tabletten werden als Immunsuppressivum Antimetabolit entweder allein oder, häufiger, in Kombination mit anderen Mitteln (in der Regel Kortikosteroide) und Verfahren, die die Immunantwort beeinflussen. Sterben therapeutische Wirkung kann erst nach Wochen oder Monaten offensichtlich sein und eine steroidsparende Wirkung aufweisen, wodurch sterben Toxizität im Zusammenhang mit hoher Dosierung und längerem Gebrauch von Kortikosteroiden verringert wird.
Azatioprina Generis tritt in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen Immunsuppressiva und-verfahren indiziert, um das Überleben von Organtransplantationen wie Nierentransplantationen, Herztransplantationen und Lebertransplantationen zu verbessern und den Kortikosteroidbedarf von Nierentransplantationsempfängern zu senken.
Azatioprina Generis, entweder allein oder häufiger in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen Arzneimitteln und Verfahren, wurde mit klinischem Nutzen (einschließlich Dosisreduktion oder Absetzen von Kortikosteroiden) bei einem Anteil von Patienten angewendet, die an folgenden Erkrankungen leiden:
schwere rheumatoide arthritis,
system von Lupus erythematodes,
dermatomyositis und polymyositis,
autoimmun chronisch aktive Hepatitis,
pemphigus vulgaris,
polyarteritis nodosa,
autoimmun-hämolytische Anämie,
chronische refraktäre idiopathische thrombozytopenische purpura.
Fachliteratur sollte konsultiert werden, um Hinweise auf klinische Erfahrungen unter bestimmten Bedingungen zu erhalten.
Allgemein
Wenn der orale Weg unpraktisch ist, kann die Injektion von Azatioprina Generis nur über den ich. v.-Weg verabreicht werden, dieser Weg sollte jedoch abgebrochen werden, sobald sterben orale Therapie erneut toleriert werden kann.
Posologie
Azatioprina Generis sollte mindestens 1 Stunde vor oder 3 Stunden nach der Nahrung oder Milch verabreicht werden.
Dosierung bei transplantation - Erwachsene:
Abhängig vom verwendeten immunsuppressiven Regime kann am ersten Therapietag eine Dosis von bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag, oral oder intravenös verabreicht werden.
Sterben Erhaltungsdosis sollte zwischen 1-4 mg/kg/Körpergewicht/Tag liegen und muss an die klinischen Anforderungen und die hämatologische Verträglichkeit angepasst werden.
Es gibt Hinweise darauf, dass die Azatioprina Generis-Therapie aufgrund des Risikos einer Transplantatabstoßung auf unbestimmte Zeit aufrechterhalten werden sollte, auch wenn nur niedrige Dosen erforderlich sind.
Dosierung unter anderen Bedingungen-Erwachsene:
Im Allgemeinen beträgt sterben Anfangsdosis 1-3 mg / kg Körpergewicht / Tag und sollte innerhalb dieser Grenzen in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen (das möglicherweise wochen-oder monatelang nicht offensichtlich ist) und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.
Wenn ein therapeutisches Ansprechen offensichtlich ist, sollte erwogen werden, die Erhaltungsdosis auf das niedrigste Niveau zu reduzieren, das mit der Aufrechterhaltung dieses Ansprechens vereinbar ist. Wenn sich der Zustand des Patienten innerhalb von 3 Wochen nicht bessert, sollte der Entzug des Arzneimittels in Betracht gezogen werden.
Sterben erforderliche Erhaltungsdosis kann von weniger als 1 mg/kg Körpergewicht/Tag bis 3 mg/kg Körpergewicht/Tag reichen, abhängig vom behandelten klinischen Zustand und dem individuellen Ansprechen des Patienten, einschließlich der hämatologischen Verträglichkeit.
Pädiatrische Bevölkerung
Transplantationen: Siehe oben Dosierung bei transplantation - Erwachsene.
Andere Indikatoren:
Übergewichtige Kinder
Verwendung bei älteren Menschen:
Es gibt begrenzte Erfahrungen mit der Verabreichung von Azatioprina Generis eine ältere Patienten./ oder Leberfunktionsstörung).
Patienten mit Nieren-und / oder Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nieren-und / oder Leberinsuffizienz sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
Wechselwirkungen mit Medikamenten
Wenn Xanthinoxidase-Inhibitoren wie Allopurinol und Azatioprina Generis gleichzeitig verabreicht werden, ist es wichtig, dass nur 25% der üblichen Dosis von Azatioprina Generis verabreicht werden, da Allopurinol sterben Katabolismusrate von Azatioprina Generis verringert.
Patienten mit NUDT15-Variante
Patienten mit vererbtem mutiertem NUDT15-Gen haben ein erhöhtes Risiko für eine schwere 6-Mercaptopurin umgewandelt umgewandelt-Toxizität (siehe 4.4). Diese Patienten benötigen im Allgemeinen eine Dosisreduktion, insbesondere solche, die NUDT15-Variantenhomozygoten sind (siehe 4.4). Genotypische Tests von NUDT15-Varianten können in Betracht gezogen werden, bevor eine 6-Mercaptopurin umgewandelt umgewandelt-Therapie eingeleitet wird. In jedem Fall ist eine genaue Überwachung des Blutbildes erforderlich.
Art der Vereinbarung
Für den oralen Gebrauch.
Sterben Tablette sollte mit mindestens einem Glas Flüssigkeit (200 ml).
Vor der Behandlung oder Verabreichung des Arzneimittels zu treffende Vorsichtsmaßnahmen
Transplantation - Erwachsene und Kinder
Abhängig von der verwendeten immunsuppressiven Therapie kann am ersten Therapietag eine Dosis von bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag, oral oder intravenös verabreicht werden.
Sterben Erhaltungsdosis sollte zwischen 1 und 4 mg / kg Körpergewicht / Tag liegen und entsprechend den klinischen Anforderungen und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.
Es gibt Hinweise darauf, dass die Azatioprina Generis-Therapie aufgrund des Risikos einer Transplantatabstoßung auf unbestimmte Zeit aufrechterhalten werden sollte, auch wenn nur niedrige Dosen erforderlich sind.
Dosierung unter anderen Bedingungen-Erwachsene und Kinder
Im Allgemeinen beträgt sterben Anfangsdosis 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht / Tag und sollte innerhalb dieser Grenzen in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen (das möglicherweise wochen-oder monatelang nicht offensichtlich ist) und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.
Wenn ein therapeutisches Ansprechen offensichtlich ist, sollte erwogen werden, die Erhaltungsdosis auf das niedrigste Niveau zu reduzieren, das mit der Aufrechterhaltung dieses Ansprechens vereinbar ist. Wenn sich der Zustand des Patienten innerhalb von 3 Wochen nicht bessert, sollte der Entzug von Azatioprina Generis in Betracht gezogen werden.
Sterben erforderliche Erhaltungsdosis kann von weniger als 1 mg/kg Körpergewicht/Tag bis 3 mg/kg Körpergewicht/Tag reichen, abhängig vom behandelten klinischen Zustand und dem individuellen Ansprechen des Patienten, einschließlich hämatologischer Toleranz.
Bei Patienten mit Nieren-und / oder Leberinsuffizienz sollten Dosierungen am unteren Ende des Normalbereichs verabreicht werden (siehe spezielle Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung für weitere Details).
Verwendung bei älteren Menschen (siehe Nieren-und/oder Leberinsuffizienz)
Es gibt begrenzte Erfahrungen mit der Verabreichung von Azatioprina Generis eine ältere Patienten. Obwohl sterben verfügbaren Daten keinen Beweis dafür liefern, dass die Inzidenz von Nebenwirkungen bei älteren Patienten höher ist als bei anderen mit Azatioprina Generis behandelten Patienten, wird empfohlen, die verwendeten Dosierungen am unteren Ende des Bereichs zu halten.
Besondere Vorsicht ist geboten, um das hämatologische Ansprechen zu überwachen und die Erhaltungsdosis auf das für das klinische Ansprechen erforderliche Minimum zu reduzieren.
Patienten mit NUDT15-Variante
Patienten mit vererbtem mutiertem NUDT15-Gen haben ein erhöhtes Risiko für schwere Azathioprintoxizität (siehe 4.4).Diese Patienten benötigen im Allgemeinen eine Dosisreduktion, insbesondere solche, die NUDT15-Variantenhomozygoten sind (siehe 4.4). Genotypische Tests von NUDT15-Varianten können vor Beginn der Azathioprin-Therapie in Betracht gezogen werden. In jedem Fall ist eine genaue Überwachung des Blutbildes erforderlich.
Azatioprina Generis ist kontraindiziert bei Patienten, von denen bekannt ist, dass sie überempfindlich gegen Azathioprin sind. Überempfindlichkeit gegen 6-Mercaptopurin umgewandelt umgewandelt (6-MP) sollte den verschreibenden Arzt auf eine wahrscheinliche Überempfindlichkeit gegen Azatioprina Generis aufmerksam machen.
Sterben Azatioprina Generis-Therapie sollte nicht bei Patienten eingeleitet werden, die möglicherweise schwanger sind oder wahrscheinlich schwanger werden, ohne Risiko und Nutzen sorgfältig abzuschätzen (siehe spezielle Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung sowie Schwangerschaft und Stillzeit).
Sterben Immunisierung mit einem Lebendorganismus-Wirkstoff kann bei immungeschwächten Wirken zu Infektionen führen. Daher werden Implikationen mit Lebensorganismus-Stoffen nicht empfohlen.
Sterben gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Azatioprina Generis wird nicht empfohlen. Ribavirin kann die Wirksamkeit verringern und die Toxizität von Azatioprina Generis erhöhen.
Monitoring
Es gibt potenzielle Gefahren bei der Verwendung von Azatioprina Generis. Es sollte nur verschrieben werden, wenn der Patient während der gesamten Therapiedauer angemessen auf toxische Wirkungen überwacht werden kann.
Besondere Vorsicht ist geboten, um das hämatologische Ansprechen zu überwachen und die Erhaltungsdosis auf das für das klinische Ansprechen erforderliche Minimum zu reduzieren.
Es wird vorgeschlagen, dass während der ersten acht Therapiewochen ein vollständiges Blutbild einschließlich Blutplättchen wöchentlich oder häufiger durchgeführt werden sollte, wenn eine hohe Dosierung angewendet wird oder wenn eine schwere Nieren-und/oder Lebererkrankung vorliegt. Sterben Blutbildfrequenz kann später in der Therapie reduziert werden, es wird jedoch vorgeschlagen, dass das vollständige Blutbild monatlich oder zumindest in Abständen von nicht länger als 3 Wochen wiederholt wird.
Bei den ersten Anzeichen eines abnormalen Blutbilanzabfalls sollte die Behandlung sofort unterbrochen werden, da Leukozyten und Blutplättchen nach Beendigung der Behandlung weiter abfallen können.
Patienten, die Azatioprina Generis erhalten, sollten angewiesen werden, sofort alle Anzeichen einer Infektion, unerwartete Blutergüsse oder Blutungen oder andere Manifestationen einer Knochenmarkdepression zu melden. Sterben Knochenmarksuppression ist reversibel, wenn Azatioprina Generis früh genug zurückgezogen wird.
Azatioprina Generis ist hepatotoxisch und Leberfunktionstests sollten während der Behandlung routinemäßig überwacht werden. Eine häufigere Überwachung kann bei Personen mit vorbestehender Lebererkrankung oder einer anderen potenziell hepatotoxischen Therapie ratsam sein.
Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, Azatioprina Generis sofort abzugeben, wenn Gelbsucht auftritt.
Es gibt Personen mit einem vererbten Mangel des Enzyms Thiopurinmethyltransferase (TPMT), die möglicherweise ungewöhnlich empfindlich auf die Myelosuppressionswirkung von Azatioprina Generis reagieren und nach Beginn der Behandlung mit Azatioprina Generis zu einer schnellen Knochenmarksdepression neigen. Dieses Problem könnte durch gleichzeitige Verabreichung mit TPMT-hemmenden Arzneimitteln wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin verschlimmert werden. Auch ein möglicher Zusammenhang zwischen verminderter TPMT-Aktivität und sekundären Leukämien und Myelodysplasie wurde bei Personen berichtet, die 6 - Mercaptopurin umgewandelt umgewandelt (den aktiven Metaboliten von Azatioprina Generis) in Kombination mit anderen Zytotoxika erhielten. Einige Laboratorien bieten Tests auf TPMT-Mangel an, obwohl gezeigt wurde, dass diese Tests nicht alle Patienten identifizieren, bei denen das Risiko einer schweren Toxizität besteht. Daher ist eine genaue Überwachung des Blutbildes immer noch notwendig.
<: cytostatic agents>Patienten mit Nieren-und / oder Leberfunktionsstörung
Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von Azatioprina Generis bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung und / oder Leberfunktionsstörung. Es sollte überlegt werden, die Dosierung bei diesen Patienten zu reduzieren, und das hämatologische Ansprechen sollte sorgfältig überwacht werden.
Lesch-Nyhan-Syndrom
Begrenzte Beweise deuten darauf hin, dass Azatioprina Generis für Patienten mit Hypoxanthin - Guanin-Phosphoribosyltransferase-Mangel (Lesch-Nyhan-Syndrom) nicht vorteilhaft ist. Daher ist es angesichts des abnormalen Stoffwechsels bei diesen Patienten nicht ratsam, diesen Patienten Azatioprina Generis zu empfehlen.
Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit
Sterben Linderung der chronischen Niereninsuffizienz durch Nierentransplantation unter Verabreichung von Azatioprina Generis wurde von einer erhöhten Fruchtbarkeit sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Transplantatempfängern begleitet.
Mutagenität und Karzinogenität
Chromosomenanomalien wurden sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten, die mit Azatioprina Generis behandelt wurden, nachgewiesen. Es ist schwierig, die Rolle von Azatioprina Generis bei der Entwicklung dieser Anomalien zu beurteilen.
Chromosomenanomalien, die mit der Zeit verschwinden, wurden in Lymphozyten aus dem Nachwuchs von Patienten, die mit Azatioprina Generis behandelt wurden, nachgewiesen. Außer in extrem seltenen Fällen wurden bei den Nachkommen von Patienten, die mit Azatioprina Generis behandelt wurden, keine offensichtlichen physischen Anzeichen einer Anomalie beobachtet. Es wurde gezeigt, dass Azatioprina Generis und langwelliges ultraviolettes Licht bei Patienten, die mit Azatioprina Generis wegen einer Reihe von Erkrankungen behandelt wurden, eine synergistische klastogene Wirkung haben.
Patienten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, haben ein erhöhtes Risiko, lymphoproliferative Störungen und andere Malignome zu entwickeln, insbesondere Hautkrebs (Melanom und Nicht-Melanom), Sarkome (Kaposi-und Nicht-Kaposi) und Gebärmutterhalskrebs in situ. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression. Es wurde berichtet, dass das Absetzen der Immunsuppression zu einer partiellen Regression der lymphoproliferativen Störung führen kann.
Ein Behandlungsschema, das mehrere Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) enthält, sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da stirbt zu lymphoproliferativen Störungen führen kann, von denen einige Todesfälle aufweisen. Eine Kombination mehrerer Immunsuppressiva erhöht gleichzeitig das Risiko für Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierte lymphoproliferative Störungen.
Patienten, die mehrere Immunsuppressiva erhalten, können das Risiko einer Überimmunsuppression haben, daher sollte eine solche Therapie auf dem niedrigsten wirksamen Niveau gehalten werden.
Wie bei Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko üblich, sollte die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Licht begrenzt sein, und die Patienten sollten Schutzkleidung tragen und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Schutzfaktor verwenden.
Makrophagen-Aktivierungssyndrom.
Das Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die sich in
patienten mit Autoimmunerkrankungen, insbesondere mit entzündlicher Darmerkrankung (IBD), und möglicherweise besteht eine erhöhte Anfälligkeit für die Entwicklung der Erkrankung unter Verwendung von Azatioprina Generis. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollten die Bewertung und Behandlung so früh wie möglich begonnen und die Behandlung mit Azatioprina Generis abgebrochen werden. Ärzte sollten auf Infektionssymptome wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da stirbt bekannte Auslöser für MAS sind.
Varizella-Zoster-Virus-Infektion (siehe auch))
Die Infektion mit dem Varizella-Zoster-Virus (VZV, Windpocken und Herpes zoster) kann während der Verabreichung von Immunsuppressiva schwerwiegend werden. Vorsicht ist insbesondere in Bezug auf Folgendes geboten:
Vor Beginn der Verabreichung von Immunsuppressiva sollte der verschreibende Arzt überprüfen, ob der Patient VZV in der Vorgeschichte hat. Serologische Tests können bei der Bestimmung der vorherigen Exposition nützlich sein. Patienten, bei denen in der Vorgeschichte keine Exposition aufgetreten ist, sollten den Kontakt mit Personen mit Windpocken oder Herpes zoster vermeiden.
Wenn der Patient VZV ausgesetzt ist, ist besondere Vorsicht geboten, um zu vermeiden, dass Patienten Windpocken oder Herpes zoster entwickeln, und eine passive Immunisierung mit Varicella-Zoster-Immunglobulin (VZIG) kann in Betracht gezogen werden.
Wenn der Patient mit VZV infiziert ist, sollten geeignete Maßnahmen ergriffen werden, die eine antivirale Therapie und unterstützende Behandlung umfassen können.
Infektion
Patienten, die allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, einschließlich Kortikosteroiden, mit 6-Mercaptopurin umgewandelt umgewandelt umgewandelt behandelt wurden, zeigten eine erhöhte Anfälligkeit für virale, pilzliche und bakterielle Infektionen, einschließlich schwerer oder atypischer Infektionen und viraler Reaktivierung. Sterben Infektionskrankheiten und Komplikationen können bei diesen Patienten schwerwiegender sein als bei nicht behandelten Patienten.
Vor der Exposition oder Infektion mit Varizella-Zoster-Virus sollte vor Beginn der Behandlung berücksichtigt werden. Lokale Richtlinien können in Betracht gezogen werden, einschließlich prophylaktischer Therapie, falls erforderlich.
Serologische Tests vor Beginn der Behandlung sollten in Bezug auf Hepatitis B in Betracht gezogen werden B. Lokale Richtlinien können in Betracht gezogen werden, einschließlich prophylaktischer Therapie für Fälle, die durch serologische Tests positiv bestätigt wurden. Fälle von neutropenischer Sepsis wurden bei Patienten berichtet, die 6 - Mercaptopurin umgewandelt umgewandelt umgewandelt für ALLE erhielten.
Patienten mit NUDT15-Variante
Patienten mit vererbtem mutiertem NUDT15-Gen haben ein erhöhtes Risiko für eine schwere 6-Mercaptopurin umgewandelt umgewandelt umgewandelt-Toxizität, wie frühe Leukopenie und Alopezie, aus konventionellen Dosen der Thiopurin-Therapie. Sie erfordern im Allgemeinen eine Dosisreduktion, insbesondere solche, die NUDT15-Variantenhomozygoten sind (siehe 4.2).
Sterben Häufigkeit von NUDT15 c. 415C>T hat eine ethnische Variabilität von auch auch also ungefähr 10% der Ostasiaten, 4% Hispanics, 0,2% Europäern und 0% bei Afrikanern. In jedem Fall ist eine genaue Überwachung des Blutbildes erforderlich.
Progressive Multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
PML, eine opportunistische Infektion, die durch das JC-Virus verursacht wird, wurde bei Patienten berichtet, die Azatioprina Generis mit anderen Immunsuppressiva erhielten. Sterben immunsuppressive Therapie sollte bei den ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hindeuten, zurückgehalten und eine angemessene Bewertung zur Feststellung einer Diagnose durchgeführt werden.
Hilfsstoffe mit bekannter Wirkung
Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen mit Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Verwendung bei älteren Menschen (siehe Nieren-und/oder Leberinsuffizienz)
Es gibt begrenzte Erfahrungen mit der Verabreichung von Azatioprina Generis eine ältere Patienten. Obwohl sterben verfügbaren Daten keinen Beweis dafür liefern, dass die Inzidenz von Nebenwirkungen bei älteren Patienten höher ist als bei anderen mit Azatioprina Generis behandelten Patienten, wird empfohlen, die verwendeten Dosierungen am unteren Ende des Bereichs zu halten.
Besondere Vorsicht ist geboten, um das hämatologische Ansprechen zu überwachen und die Erhaltungsdosis auf das für das klinische Ansprechen erforderliche Minimum zu reduzieren.
Patienten mit NUDT15-Variante
Patienten mit vererbtem mutiertem NUDT15-Gen haben ein erhöhtes Risiko für schwere Azathioprintoxizität (siehe 4.4).Diese Patienten benötigen im Allgemeinen eine Dosisreduktion, insbesondere solche, die NUDT15-Variantenhomozygoten sind (siehe 4.4). Genotypische Tests von NUDT15-Varianten können vor Beginn der Azathioprin-Therapie in Betracht gezogen werden. In jedem Fall ist eine genaue Überwachung des Blutbildes erforderlich.
4.3 GegenanzeigenAzatioprina Generis ist kontraindiziert bei Patienten, von denen bekannt ist, dass sie überempfindlich gegen Azathioprin sind. Überempfindlichkeit gegen 6-Mercaptopurin umgewandelt umgewandelt (6-MP) sollte den verschreibenden Arzt auf eine wahrscheinliche Überempfindlichkeit gegen Azatioprina Generis aufmerksam machen.
Sterben Azatioprina Generis-Therapie sollte nicht bei Patienten eingeleitet werden, die möglicherweise schwanger sind oder wahrscheinlich schwanger werden, ohne Risiko und Nutzen sorgfältig abzuschätzen (siehe spezielle Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung sowie Schwangerschaft und Stillzeit).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die AnwendungMonitoring
Es gibt potenzielle Gefahren bei der Verwendung von Azatioprina Generis. Es sollte nur verschrieben werden, wenn der Patient während der gesamten Therapiedauer angemessen auf toxische Wirkungen überwacht werden kann.
Es wird vorgeschlagen, dass während der ersten 8 Therapiewochen ein vollständiges Blutbild einschließlich Blutplättchen wöchentlich oder häufiger durchgeführt werden sollte, wenn eine hohe Dosierung angewendet wird oder wenn eine schwere Nieren-und/oder Lebererkrankung vorliegt. Sterben Blutbildfrequenz kann später in der Therapie reduziert werden, es wird jedoch vorgeschlagen, dass das vollständige Blutbild monatlich oder zumindest in Abständen von nicht länger als 3 Wochen wiederholt wird.
Patienten, die Azatioprina Generis erhalten, sollten angewiesen werden, sofort alle Anzeichen einer Infektion, unerwartete Blutergüsse oder Blutungen oder andere Manifestationen einer Knochenmarkdepression zu melden.
Es gibt Personen mit einem vererbten Mangel des Enzyms Thiopurinmethyltransferase (TPMT), die möglicherweise ungewöhnlich empfindlich auf die myelosuppressive Wirkung von Azathioprin reagieren und nach Beginn der Behandlung mit Azatioprina Generis zu einer schnellen Knochenmarksdepression neigen. Dieses Problem könnte durch gleichzeitige Verabreichung mit TPMT-hemmenden Arzneimitteln wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin verschlimmert werden. Es wurde auch berichtet, dass eine verminderte TPMT-Aktivität das Risiko für sekundäre Leukämien und Myelodysplasie bei Personen erhöht, die 6-Mercaptopurin umgewandelt umgewandelt (den aktiven Metaboliten von Azathioprin) in Kombination mit anderen Zytotoxika erhalten
Patienten mit NUDT15-Variante
Patienten mit vererbtem mutiertem NUDT15-Gen haben ein erhöhtes Risiko für schwere Azathioprintoxizität, wie frühe Leukopenie und Alopezie, aus konventionellen Dosen der Thiopurintherapie. Sie erfordern im Allgemeinen eine Dosisreduktion, insbesondere solche, die NUDT15-Variantenhomozygoten sind (siehe 4.2). Sterben Häufigkeit von NUDT15 c. 415C>T hat eine ethnische Variabilität von auch also ungefähr 10% der Ostasiaten, 4% Hispanics, 0,2% Europäern und 0% bei Afrikanern. In jedem Fall ist eine genaue Überwachung des Blutbildes erforderlich.
Nieren-und/oder Leberinsuffizienz
Es wurde vorgeschlagen, dass die Toxizität von Azatioprina Generis bei Niereninsuffizienz erhöht werden kann, aber kontrollierte Studien haben diesen Vorschlag nicht unterstützt. Es wird jedoch empfohlen, die verwendeten Dosierungen am unteren Ende des Normalbereichs zu halten und die hämatologische Reaktion sorgfältig zu überwachen. Sterben Dosierung sollte weiter reduziert werden, wenn hämatologische Toxizität auftritt.
Bei der Verabreichung von Azatioprina Generis einem Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist Vorsicht geboten, und regelmäßige vollständige Blutbild-und Leberfunktionstests sollten durchgeführt werden. Bei solchen Patienten kann der Metabolismus von Azatioprina Generis beeinträchtigt sein, und die Dosierung von Azatioprina Generis sollte daher verringert werden, wenn hepatische oder hämatologische Toxizität auftritt.
Begrenzte Beweise deuten darauf hin, dass Azatioprina Generis für Patienten mit Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Mangel (Lesch-Nyhan-Syndrom) nicht vorteilhaft ist. Daher ist es angesichts des abnormalen Stoffwechsels bei diesen Patienten nicht ratsam, diesen Patienten Azatioprina Generis zu empfehlen.
Mutagenität
Chromosomenanomalien wurden sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten, die mit Azatioprina Generis behandelt wurden, nachgewiesen. Es ist schwierig, die Rolle von Azatioprina Generis bei der Entwicklung dieser Anomalien zu beurteilen.
Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit
Sterben Linderung der chronischen Niereninsuffizienz durch Nierentransplantation unter Verabreichung von Azatioprina Generis wurde von einer erhöhten Fruchtbarkeit sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Transplantatempfängern begleitet.
Patienten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, einschließlich Azathioprin, haben ein erhöhtes Risiko, lymphoproliferative Störungen und andere Malignome zu entwickeln, insbesondere Hautkrebs (Melanom und Nicht-Melanom), Sarkome (Kaposi-und Nicht-Kaposi) und Gebärmutterhalskrebs in situ. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression. Es wurde berichtet, dass das Absetzen der Immunsuppression zu einer partiellen Regression der lymphoproliferativen Störung führen kann.
Ein Behandlungsschema, das mehrere Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) enthält, sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da stirbt zu lymphoproliferativen Störungen führen kann, von denen einige Todesfälle aufweisen. Eine Kombination mehrerer Immunsuppressiva erhöht gleichzeitig das Risiko für Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierte lymphoproliferative Störungen.
Patienten, die mehrere Immunsuppressiva erhalten, können das Risiko einer Überimmunsuppression haben, daher sollte eine solche Therapie auf dem niedrigsten wirksamen Niveau gehalten werden.
Makrophagen-Aktivierungssyndrom.
Das Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die sich bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen, insbesondere bei entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), entwickeln kann, und möglicherweise besteht eine erhöhte Anfälligkeit für die Entwicklung der Erkrankung unter Verwendung von Azathioprin. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollten die Bewertung und Behandlung so früh wie möglich begonnen und die Behandlung mit Azathioprin abgebrochen werden. Ärzte sollten auf Infektionssymptome wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da stirbt bekannte Auslöser für MAS sind.
Die Infektion mit dem Varizella-Zoster-Virus (VZV, Windpocken und Herpes zoster) kann während der Verabreichung von Immunsuppressiva schwerwiegend werden. Vorsicht ist insbesondere in Bezug auf Folgendes geboten:
Vor Beginn der Verabreichung von Immunsuppressiva sollte der verschreibende Arzt überprüfen, ob der Patient VZV in der Vorgeschichte hat. Serologische Tests können bei der Bestimmung der vorherigen Exposition nützlich sein. Patienten, bei denen in der Vorgeschichte keine Exposition aufgetreten ist, sollten den Kontakt mit Personen mit Windpocken oder Herpes zoster vermeiden. Wenn der Patient VZV ausgesetzt ist, ist besondere Vorsicht geboten, um zu vermeiden, dass Patienten Windpocken oder Herpes zoster entwickeln, und eine passive Immunisierung mit Varicella-Zoster-Immunglobulin (VZIG) kann in Betracht gezogen werden.
Wenn der Patient mit VZV infiziert ist, sollten geeignete Maßnahmen ergriffen werden, die eine antivirale Therapie und unterstützende Behandlung umfassen können.
Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Azatioprina Generis auf die Fahrleistung oder die Fähigkeit zum Betrieb von Maschinen vor. Eine nachteilige Wirkung auf diese Aktivitäten kann aus der Pharmakologie des Arzneimittels nicht vorhergesagt werden.
Keine bekannt.
Für dieses Produkt gibt es keine moderne klinische Dokumentation, die zur Bestimmung der Häufigkeit unerwünschter Wirkungen verwendet werden kann. Unerwünschte Wirkungen können je nach Indikation in ihrer Häufigkeit variieren. Das folgende Übereinkommen wurde für die Klassifizierung der Häufigkeit verwendet:
Sehr Häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1,000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10,000 bis < 1/1,000)
Sehr selten (< 1/10,000)
Nicht bekannt (aus den verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektion und Widerfahren
Sehr häufig: virus -, Pilz-und Bakterieninfektionen bei Transplantationspatienten, die Azatioprina Generis in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten
Ungewöhnlich: virale, pilzliche und bakterielle Infektionen in anderen Patientenpopulationen, bakterielle und virale Infektionen, Infektionen im Zusammenhang mit Neutropenie
Sehr selten: fälle von JC-Virus-assoziierter PML wurden nach der Anwendung von Azatioprina Generis in Kombination mit anderen Immunsuppressiva berichtet.
Neoplasmen gutartig und bösartig (einschließlich Zysten und Polypen)
Das Risiko, Non-Hodgkin-Lymphome und andere Malignome zu entwickeln, insbesondere Hautkrebs (Melanome und Nicht-Melanome), Sarkome (Kaposi-und Nicht-Kaposi) und Gebärmutterhalskrebs in situ, ist erhöht bei Patienten, die Immunsuppressiva erhalten, insbesondere bei Transplantationsempfängern, die aggressiv behandelt werden, und eine solche Therapie sollte auf dem niedrigsten wirksamen Niveau gehalten werden. Das im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung erhöhte Risiko, bei Patienten mit immunsuppressiver rheumatoider Arthritis Non-Hodgkin-Lymphome zu entwickeln, scheint zumindest teilweise mit der Krankheit selbst zusammenzuhängen.
Es gab seltene Berichte über akute myeloische Leukämie und Myelodysplasie (einige in Verbindung mit Chromosomenanomalien).
Störungen des Blut - und Lymphsystems
Sehr häufig: depression der Knochenmarkfunktion, Leukopenie
Gemeinsam: Thrombozytopenie,
Ungewöhnlich: Anämie
Selten: agranulozytose, Panzytopenie, aplastische Anämie, megaloblastische Anämie, Erythroidhypoplasie
Azatioprina Generis kann mit einer dosisbedingten, im Allgemeinen reversiblen Depression der Knochenmarkfunktion in Verbindung gebracht werden, die am häufigsten als Leukopenie, manchmal aber auch als Anämie und Thrombozytopenie und selten als Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie ausgedrückt wird. Diese treten insbesondere bei Patienten auf, die für Myelotoxizität prädisponiert sind, wie z. B. Patienten mit TPMT-Mangel und Nieren-oder Leberinsuffizienz und bei Patienten, die die Dosis von Azatioprina Generis bei gleichzeitiger Allopurinol-Therapie nicht reduzieren.
Reversible, dosisbedingte Erhöhungen des mittleren korpuskulären Bände und des Hämoglobingehalts der roten Blutkörperchen sind in Verbindung mit der Azatioprina Generis-Therapie aufgetreten. Megaloblastische Knochenmarkveränderungen wurden ebenfalls beobachtet, aber schwere megaloblastische Anämie und Erythroidhypoplasie sind selten.
Störungen des Immunsystems
Ungewöhnlich: überempfindlichkeitsreaktionen
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale necrolysis
Mehrere verschiedene klinische Syndrome, die idiosynkratische Manifestationen von Überempfindlichkeit zu sein scheinen, wurden gelegentlich nach Verabreichung von Azatioprina Generis beschrieben. Klinische Merkmale sind allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Strenge, Exanthem, Hautausschlag, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen und Cholestase (siehe Leber-Gallenstörungen).
In vielen Fällen hat Rechallenge eine Assoziation mit Azatioprina Generis bestätigt.
Der sofortige Rückzug von Azatioprina Generis und gegebenenfalls sterben Einrichtung einer Kreislaufunterstützung haben in den meisten Fällen zur Genesung geführt.
Andere ausgeprägte zugrunde liegende Pathologien haben zu den sehr seltenen gemeldeten Todesfällen beigetragen.
Nach einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Azatioprina Generis sollte die Notwendigkeit einer weiteren Verabreichung von Azatioprina Generis auf individueller Basis sorgfältig abgewogen werden.
Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen
Sehr selten: reversible pneumonitis
Gastrointestinale Störungen
Gemeinsam: Übelkeit
Bei einer Minderheit der Patienten tritt Übelkeit auf, wenn Azatioprina Generis zum ersten Mal verabreicht wird. Stirbt scheint durch die Veröffentlichung der Tabellen nach den Mahlzeiten verhindert zu werden.
Ungewöhnlich: Pankreatitis
Sehr selten: Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation in der Transplantationspopulation, schwerer Durchfall in der Bevölkerung mit entzündlichen Darmerkrankungen
Bei Transplantatempfängern, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, wurden schwerwiegende Komplikationen wie Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation beschrieben. Sterben Ätiologie ist jedoch nicht eindeutig festgelegt und hochdosierte Kortikosteroide können beteiligt sein. Bei Patienten, die wegen entzündlicher Darmerkrankungen mit Azatioprina Generis behandelt wurden, wurde über schwere Diarrhöe berichtet, die bei Rechallenge wiederkehrt. Sterben Möglichkeit, dass eine Verschlimmerung der Symptome medikamentös bedingt sein kann, sollte bei der Behandlung solcher Patienten berücksichtigt werden.
Pankreatitis wurde bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten unter Azatioprina Generis-Therapie berichtet, insbesondere bei Nierentransplantationspatienten und Patienten, bei denen eine entzündliche Darmerkrankung diagnostiziert wurde. Es gibt Schwierigkeiten, die Pankreatitis mit der Verabreichung eines bestimmten Arzneimittels in Verbindung zu bringen, obwohl Rechallenge gelegentlich einen Zusammenhang mit Azatioprina Generis bestätigt hat.
Leber-biliäre Störungen
Ungewöhnlich: cholestase und Verschlechterung der Leberfunktionstests
Selten: lebensbedrohliche Leberschäden
Cholestase und Verschlechterung der Leberfunktion wurden gelegentlich in Verbindung mit Azatioprina Generis-Therapie berichtet und sind in der Regel reversibel auf Entzug der Therapie. Stirbt kanns mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion einhergehen (siehe Störungen des Immunsystems).
Seltene, aber lebensbedrohliche Leberschäden im Zusammenhang mit der chronischen Verabreichung von Azatioprina Generis wurden hauptsächlich bei Transplantationspatienten beschrieben. Histologische Befunde sind Sinus dilatation, peliosis hepatis, veno-okklusive Erkrankung und noduläre regenerative Hyperplasie. In einigen Fällen hat der Entzug von Azatioprina Generis entweder zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Verbesserung der Leberhistologie und der Symptome geführt.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Selten: alope
Haarausfall wurde bei Patienten, die Azatioprina Generis und andere Immunsuppressiva erhielten, mehrfach beschrieben. In vielen Fällen löste sich der Zustand trotz fortgesetzter Therapie spontan auf. Sterben Beziehung zwischen Alopezie und Azatioprina Generis Behandlung ist ungewiss.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Für dieses Produkt gibt es keine moderne klinische Dokumentation, die zur Bestimmung der Häufigkeit unerwünschter Wirkungen verwendet werden kann. Unerwünschte Wirkungen können je nach Indikation in ihrer Häufigkeit variieren. Sterben sterben folgende Konvention wurde für die Klassifizierung der Frequenz verwendet: Sehr häufig, > 1/10, häufig, > 1/100 und < 1/10, gelegentlich, > 1/1000 und < 1/100, selten, > 1/10000 und < 1/1000, sehr selten, < 1/10000.
Infektion und Widerfahren
Transplantationspatienten, die Azatioprina Generis in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten.
Andere Indikationen.
Neoplasmen gutartig und bösartig (einschließlich Zysten und Polypen)
Das Risiko, ein Non-Hodgkin-Lymphomen und anderen Malignomen zu erkranken, insbesondere eine Hautkrebs (Melanom und Nicht-Melanom), Sarkomen (Kaposi-und Nicht-Kaposi) und Gebärmutterhalskrebs in situ, ist bei Patienten, die Immunsuppressiva erhalten, erhöht, insbesondere bei Transplantationsempfängern, die eine aggressive Behandlung erhalten, und eine solche Therapie sollte auf dem niedrigsten wirksamen Niveau gehalten werden. Das im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung erhöhte Risiko, bei Patienten mit immunsuppressiver rheumatoider Arthritis Non-Hodgkin-Lymphome zu entwickeln, scheint zumindest teilweise mit der Krankheit selbst zusammenzuhängen.
Es gab seltene Berichte über akute myeloische Leukämie und Myelodysplasie (einige in Verbindung mit Chromasomenanomalien)
Störungen des Blut - und Lymphsystems
Azatioprina Generis kann mit einer dosisbedingten, im Allgemeinen reversiblen Depression der Knochenmarkfunktion in Verbindung gebracht werden, die am häufigsten als Leukopenie, manchmal aber auch als Anämie und Thrombozytopenie und selten als Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie ausgedrückt wird. Diese treten insbesondere bei Patienten auf, die für Myelotoxizität prädisponiert sind, wie z. B. Patienten mit TPMT-Mangel und Nieren-oder Leberinsuffizienz und bei Patienten, die die Dosis von Azatioprina Generis bei gleichzeitiger Allopurinol-Therapie nicht reduzieren.
Reversible, dosisbedingte Erhöhungen des mittleren korpuskulären Bände und des Hämoglobingehalts der roten Blutkörperchen sind in Verbindung mit der Azatioprina Generis-Therapie aufgetreten. Megaloblastische Knochenmarkveränderungen wurden ebenfalls beobachtet, aber schwere megaloblastische Anämie und Erythroidhypoplasie sind selten.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustkorbs und des Mediastinums
Reversible Pneumonitis wurde sehr selten beschrieben.
Gastrointestinale Störungen
Bei einer Minderheit der Patienten tritt Übelkeit auf, wenn Azatioprina Generis zum ersten Mal verabreicht wird. Stirbt scheint durch die Veröffentlichung der Tabellen nach den Mahlzeiten verhindert zu werden.
Bei Transplantatempfängern, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, wurden schwerwiegende Komplikationen wie Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation beschrieben. Sterben Ätiologie ist jedoch nicht eindeutig festgelegt und hochdosierte Kortikosteroide können beteiligt sein. Bei Patienten, die mit Azatioprina Generis wegen entzündlicher Darmerkrankungen behandelt wurden, wurde über schwere Diarrhöe berichtet, die bei erneuter Herausforderung wiederkehrt. Sterben Möglichkeit, dass eine Verschlimmerung der Symptome medikamentös bedingt sein kann, sollte bei der Behandlung solcher Patienten berücksichtigt werden.
Pankreatitis wurde bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten unter Azatioprina Generis-Therapie berichtet, insbesondere bei Nierentransplantationspatienten und Patienten, bei denen eine entzündliche Darmerkrankung diagnostiziert wurde. Es gibt Schwierigkeiten, die Pankreatitis mit der Verabreichung eines bestimmten Arzneimittels in Verbindung zu bringen, obwohl Re-Challenge gelegentlich einen Zusammenhang mit Azatioprina Generis bestätigt hat.
Leber-biliäre Störungen
Cholestase und Verschlechterung der Leberfunktion wurden gelegentlich in Verbindung mit Azatioprina Generis-Therapie berichtet und sind in der Regel reversibel auf Entzug der Therapie. Stirbt kanns mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion einhergehen (siehe Überempfindlichkeitsreaktionen).
Seltene, aber lebensbedrohliche Leberschäden im Zusammenhang mit der chronischen Verabreichung von Azathioprin wurden hauptsächlich bei Transplantationspatienten beschrieben. Histologische Befunde sind Sinus dilatation, peliosis hepatis, veno-okklusive Erkrankung und noduläre regenerative Hyperplasie. In einigen Fällen hat der Entzug von Azathioprin entweder zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Verbesserung der Leberhistologie und der Symptome geführt.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Haarausfall wurde bei Patienten, die Azathioprin und andere Immunsuppressiva erhielten, mehrfach beschrieben. In vielen Fällen löste sich der Zustand trotz fortgesetzter Therapie spontan auf. Sterben Beziehung zwischen Alopezie und Azathioprin-Behandlung ist ungewiss.
Störungen des Immunsystems
Mehrere verschiedene klinische Syndrome, die idiosynkratische Manifestationen von Überempfindlichkeit zu sein scheinen, wurden gelegentlich nach Verabreichung von Azatioprina Generis beschrieben. Klinische Merkmale sind allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Strenge, Exanthem, Hautausschlag, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen und Cholestase (siehe Leber-Gallenstörungen).
In vielen Fällen hat Re-Challenge eine Assoziation mit Azatioprina Generis bestätigt.
Der sofortige Rückzug von Azathioprin und gegebenenfalls sterben Einrichtung einer Kreislaufunterstützung haben in den meisten Fällen zur Genesung geführt.
Andere ausgeprägte zugrunde liegende Pathologien haben zu den sehr seltenen gemeldeten Todesfällen beigetragen.
Nach einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Azatioprina Generis sollte die Notwendigkeit einer weiteren Verabreichung von Azatioprina Generis auf individueller Basis sorgfältig abgewogen werden.
Symptome und Zeichen
Unerklärliche Infektionen, Halsgeschwüre, Blutergüsse und Blutungen sind die Hauptmerkmale einer Überdosierung mit Azatioprina Generis und resultieren aus einer Knochenmarkdepression, die nach 9 bis 14 Tagen maximal sein kann. Diese Anzeichen manifestieren sich eher nach chronischer Überdosierung als nach einer einzelnen akuten Überdosierung. Es wurde berichtet, dass ein Patient eine einzelne Überdosis von 7,5 g Azatioprina Generis eingenommen hat.
Sterben unmittelbaren toxischen Wirkungen dieser Überdosierung waren Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, gefolgt von leichter Leukopenie und leichten Leberfunktionsstörungen. Sterben Genesung Krieg ereignislos.
Treatment
Da es kein spezifisches Gegenmittel gibt, sollte das Blutbild genau überwacht und gegebenenfalls allgemeine unterstützende Maßnahmen zusammen mit einer geeigneten Bluttransfusion eingeleitet werden. Aktive Maßnahmen (wie die Verwendung von Aktivkohle) können im Falle einer Überdosierung von Azatioprina Generis nicht wirksam sein, es sei denn, das Verfahren kann innerhalb von 60 Minuten nach der Einnahme durchgeführt werden.
Sterben weitere Behandlung sollte klinisch indiziert oder vom nationalen Giftzentrum empfohlen sein, sofern verfügbar.
Der Wert der Dialyse bei Patienten, die eine Überdosis Azatioprina Generis eingenommen haben, ist nicht bekannt, obwohl Azatioprina Generis teilweise dialysierbar ist.
Symptome und Zeichen
Unerklärliche Infektionen, Halsgeschwüre, Blutergüsse und Blutungen sind die Hauptmerkmale einer Überdosierung mit Azatioprina Generis und resultieren aus einer Knochenmarkdepression, die nach 9 bis 14 Tagen maximal sein kann. Diese Anzeichen manifestieren sich eher nach chronischer Überdosierung als nach einer einzelnen akuten Überdosierung. Es wurde berichtet, dass ein Patient eine einzelne Überdosis von 7,5 g Azathioprin eingenommen hat. Sterben unmittelbaren toxischen Wirkungen dieser Überdosierung waren Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, gefolgt von leichter Leukopenie und leichten Leberfunktionsstörungen. Sterben Genesung Krieg ereignislos
Behandlung
Es gibt kein spezielles Gegenmittel. Magenspülung wurde verwendet. Sterben anschließende Überwachung, einschließlich der hämatologischen Überwachung ist erforderlich, um eine rasche Behandlung etwaiger nachteiliger Auswirkungen zu ermöglichen. Der Wert der Dialyse bei Patienten, die eine Überdosis Azatioprina Generis eingenommen haben, ist nicht bekannt, obwohl Azathioprin teilweise dialysierbar ist.
Therapeutische Gruppe und ATC-Code: Antineoplastische und immunsuppressive Mittel: L04AX01
Wirkungsweise
Azatioprina Generis ist ein Pro-Medikament von 6-Mercaptopurin umgewandelt umgewandelt (6-MP). 6-MP ist inaktiv, wirkt aber als Purinantagonist und erfordert zelluläre Aufnahme und intrazellulären Anabolismus zu Thioguanin-Nukleotiden (TGNs) zur Immunsuppression. Sterben TGNs und andere Metaboliten (e.g. 6-methyl-Mecaptopurin-Ribonukleotid) hemmen sterben De-Novo-Purin-Synthese und Purinnukleotid-Interkonversionen. Sterben TGNs werden auch in Nukleinsäuren eingebaut und dies trägt zu den immunsuppressiven Wirkungen des Arzneimittels bei. Andere potenzielle Mechanismen von Azatioprina Generis umfassen sterben Hemmung vieler Wege in der Nukleinsäurebiosynthese, wodurch sterben Proliferation von Zellen verhindert wird, die an der Bestimmung und Amplifikation der Immunantwort beteiligt sind.
Aufgrund dieser Mechanismen kann die therapeutische Wirkung von Azatioprina Generis erst nach mehreren Wochen oder Monaten der Behandlung offensichtlich sein.
Sterben Aktivität des Methylnitroimidazol-Mobs, eines Metaboliten von Azatioprina Generis, jedoch nicht von 6-MP, wurde nicht klar definiert. In mehreren Systemen scheint es jedoch sterben Aktivität von Azatioprina Generis im Vergleich zu der von 6-MP zu modifizieren.
Azathioprin ist ein Imidazolderivat von 6-Mercaptopurin umgewandelt umgewandelt (6-MP). Es wird schnell abgebaut in vivo in 6-MP und ein Methylnitroimidazol moiety. Das 6-MP durchquert leicht Zellmembranen und wird intrazellulär in eine Reihe von Purinthioanalogen umgewandelt, zu denen das aktive Hauptnukleotid Thioinosinsäure gehört. Sterben Konversionsrate variiert von Person zu Person. Nukleotide durchlaufen keine Zellmembranen und zirkulieren daher nicht in Körperflüssigkeiten. Unabhängig davon, ob es direkt gegeben wird oder abgeleitet ist in vivo aus Azathioprin wird zu 6-MP hauptsächlich als inaktiver oxidierter Metabolit Thiourinsäure eliminiert. Diese Oxidation wird durch Xanthinoxidase, ein Enzym, das durch Allopurinol gehemmt wird, herbeigeführt. Sterben Aktivität der Methylnitroimidazol-Sättigung wurde nicht klar definiert. In mehreren Systemen scheint es jedoch sterben Aktivität von Azathioprin im Vergleich zu der von 6-MP zu modifizieren. Bestimmung der Plasmakonzentrationen von Azathioprin oder 6-MP haben keine prognostischen Werte in Bezug auf Wirksamkeit oder Toxizität dieser Verbindungen.
Während sterben genauen Wirkungsweisen noch zu klären sind, umfassen einige vorgeschlagene Mechanismen:
1. sterben Freisetzung von 6-MP, das als Purin-Antimetabolit wirkt.
2. sterben mögliche blockade von SH-Gruppen durch Alkylierung.
3. sterben Hemmung vieler Wege in der Nukleinsäurebiosynthese, wodurch sterben Proliferation von Zellen verhindert wird, die an der Bestimmung und Amplifikation der Immunantwort beteiligt sind.
4. schädigung der Desoxyribonukleinsäure (DNA) durch Einbau von Purin-Thio-Analoga.
Aufgrund dieser Mechanismen kann die therapeutische Wirkung von Azatioprina Generis erst nach mehreren Wochen oder Monaten der Behandlung offensichtlich sein.
Azatioprina Generis scheint aus dem oberen Magen-Darm-Trakt gut resorbiert zu sein.
Studien eine Mäusen mit [35S] - Azathioprin zeigte keine ungewöhnlich großen Konzentration in einem bestimmten Gewebe, und es gab sehr wenig [35S]-Label im Gehirn gefunden.
Sterben Plasmaspiegel von Azathioprin und 6-MP korrelieren nicht gut mit der therapeutischen Wirksamkeit oder Toxizität von Azatioprina Generis.
Sterben Plasmaspiegel von Azatioprina Generis und 6-Mecaptopurin korrelieren nicht gut mit der therapeutischen Wirksamkeit oder Toxizität von Azatioprina Generis.
Absorption
Sterben absorption von Azatioprina Generis ist unvollständig und variabel. Sterben mediane (Bereich) absolute Bioverfügbarkeit von 6-MP nach Verabreichung von Azatioprina Generis 50 mg beträgt 47% (27 - 80%). Das Ausmaß der Resorption von Azatioprina Generis ist im gesamten Gastrointestinaltrakt ähnlich, einschließlich Magen, Dünndarm und Blinddarm. Das Ausmaß der 6-MP-Absorption nach Azatioprina Generis-Verabreichung ist jedoch variabel und unterscheidet sich zwischen den Absorptionsstellen, wobei das höchste Absorptionsniveau im Jejunum, gefolgt vom Magen und dann im Blinddarm, auftritt.
Obwohl es keine Studien zur Lebensmittelwirkung mit Azatioprina Generis gibt, wurden pharmakokinetische Studien mit 6-MP durchgeführt, die für Azatioprina Generis relevant sind. Sterben sterben mittlere relative Bioverfügbarkeit von 6-MP Krieg nach Verabreichung mit Nahrungsmitteln und Milch im Vergleich zu einem Nachtfasten um etwa 26% niedriger. 6-MP-tritt in der Milch aufgrund der Anwesenheit von Xanthinoxidase nicht stabil (30% Abbau innerhalb von 30 Minuten). Azatioprina Generis sollte mindestens 1 Stunde vor oder 3 Stunden nach der Nahrung oder Milch verabreicht werden.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Azatioprina Generis im stationären Zustand (Vdss) ist unbekannt. Der mittlere (± SD) scheinbare Vdss von 6-MP beträgt 0,9 (±0,8) L/kg, obwohl stirbt unterschätzt werden kann, da 6-MP im ganzen Körper (und nicht nur in der Leber) freigesetzt wird.
Konzentrationen von 6-MP im Liquor cerebrospinalis (CSF) sind niedrig oder vernachlässigbar nach IV oder oraler Verabreichung von 6-MP.
Biotransformation
<: absorption inosine monophosphate dehydrogenase and hypoxanthine guanine phosphribosyltransferase additional enzymes involved in the formation of active inactive metabolites are:>Guanosinmonophosphatsynthetase(GMPS, die TGNs bilden) und Inosintriphosphatpyrophosphatase (ITPase).
Azatioprina Generis selbst wird auch durch Aldehydoxidase metabolisiert, um 8-Hydroxy-Azatioprina Generis zu bilden, die aktiv sein können.
Es gibt auch mehrere inaktive Metaboliten, die über andere Wege gebildet werden.
Es gibt Hinweise darauf, dass Polymorphismen in den Genen, die für die verschiedenen Enzymsysteme kodieren, die am Metabolismus von Azatioprina Generis beteiligt sind, unerwünschte Arzneimittelreaktionen auf die Azatioprina Generis-Therapie vorhersagen können.
Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT)
Sterben TPMT-Aktivität hängt umgekehrt mit der 6-MP-abgeleiteten Thioguanin-Nukleotidkonzentration der roten Blutkörperchen zusammen, wobei höhere Thioguanin-Nukleotidkonzentrationen zu einer stärkeren Verringerung der Anzahl weißer Blutkörperchen und Neutrophilen führen. Personen mit TPMT-Mangel, entwickeln sehr hohe zytotoxische Thioguanin-Nukleotidkonzentrationen.
Genotypische Tests können das Allelmuster eines Patienten bestimmen. Derzeit machen 3 allelesâ€"TPMT*2, TPMT*3A und TPMT*3Câ€"etwa 95% der Personen mit reduzierter TPMT-Aktivität aus. Etwa 0.3% (1: 300) der Patienten haben zwei nicht funktionelle Allel (homozygot-mangelhaft) des TPMT-Gens und haben wenig oder keine nachweisbare Enzymaktivität. Auch auch also ungefähr 10% der Patienten haben ein TPMT-nichtfunktionelles Allel (heterozygot), das zu einer niedrigen oder mittleren TPMT-Aktivität führt, und 90% der Personen haben eine normale TPMT-Aktivität mit zwei funktionellen Allelen. Es kann auch eine Gruppe von auch auch also ungefähr 2% geben, die eine sehr hohen TPMT-Aktivität haben. Phänotypische Tests bestimmen den Gehalt einer Thiopurinnukleotiden oder TPMT-Aktivität in roten Blutkörperchen und können auch informativ sein.
Beseitigung
Nach oraler Verabreichung von 100 mg 35S-Azatioprina Generis, 50% der Radioaktivität wurde nach 24 Stunden im Urin und 12% im Kot ausgeschieden. Im Urin war die Hauptverbindung der inaktiven oxidierte Metabolit Thiourinsäure. Weniger als 2% wurden als Azatioprina-Generis-oder 6-MP im Urin ausgeschieden. Azatioprina Generis hat ein hohes Extraktionsverhältnis mit einer Gesamtclearance von mehr als 3 L / min bei normalen Freiwilligen. Es liegen keine Daten zur renalen Clearance oder Halbwertszeit von Azatioprina Generis vor. Sterben renale Clearance von 6-MP und die Halbwertszeit von 6-MP betragen 191 ml/min/m2 bzw.
Spezielle Patientenpopulationen
Ältere Menschen
Es wurden keine speziellen Studien bei älteren Menschen durchgeführt.
Pädiatrische Bevölkerung-Übergewichtige Kinder
In einer US-amerikanischen klinischen Studie mit 18 Kindern (im Alter von 3 bis 14 Jahre) wurden gleichmäßig aufgeteilt in zwei Gruppen, entweder Gewicht zu Höhe Verhältnis, oberhalb oder unterhalb der 75% - Perzentil. Jedes Kunst-Krieg auf Erhaltungsbehandlung von 6-MP und die Dosierung wurde auf der Grundlage ihrer Körperoberfläche berechnet. Sterben mittlere AUC (0-∞) von 6-MP in der Gruppe über dem 75.Perzentil Krieg 2,4-mal niedriger als die für die Gruppe unter dem 75. Perzentil. Daher können Kinder, die als übergewichtig gelten, Azatioprina Generis-Dosen am oberen Ende des Dosisbereichs benötigen, und eine genaue Überwachung des Ansprechens auf die Behandlung wird empfohlen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Studien mit Azatioprina Generis haben keinen Unterschied in der 6-MP-Pharmakokinetik bei urämischen Patienten im Vergleich zu Nierentransplantationspatienten gezeigt. Da über die aktiven Metaboliten von Azatioprina-Generis-bei Nierenfunktionsstörungen wenig bekannt ist, sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
Azatioprina Generis und / oder seine Metaboliten werden durch Hämodialyse eliminiert, wobei etwa 45% der radioaktiven Metaboliten während der Dialyse von 8 Stunden eliminiert werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Eine Studie mit Azatioprina Generis wurde ein drei Gruppen von Nierentransplantationspatienten durchgeführt: Patienten ohne Lebererkrankung, Patienten mit Leberfunktionsstörung (aber ohne Zirrhose) und Patienten mit Leberfunktionsstörung und Zirrhose. Sterben Studie zeigte, dass die 6-Mercaptopurin umgewandelt umgewandelt umgewandelt-Exposition bei Patienten mit Leberfunktionsstörung (aber ohne Zirrhose) 1, 6-mal höher und bei Patienten mit Leberfunktionsstörung und Zirrhose 6-mal höher Krieges als bei Patienten ohne Lebererkrankung. Daher sollte eine Verringerung der Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in Betracht gezogen werden.
Azathioprin wird nach oraler Verabreichung gut resorbiert. Nach oraler Vereinbarung von [35S] - Azathioprin, die maximale Plasmaradioaktivität tritt nach 1-2 Stunden auf und zerfällt mit einer Halbwertszeit von 4-6 Stunden. Dies ist keine Schätzung der Halbwertszeit von Azathioprin selbst, sondern spiegelt sterben Beseitigung von Azathioprin aus dem Plasma breiter, und die [35S] - enthaltende Metaboliten des Arzneimittels. Infolge des schnellen und ausgedehnten Metabolismus von Azathioprin besteht nur ein Bruchteil der im Plasma gemessenen Radioaktivität aus nicht metabolisiertem Arzneimittel. Studien, in denen die Plasmakonzentration von Azathioprin und 6-MP nach intravenöser Verabreichung von Azathioprin bestimmt wurde, haben das mittlere Plasma-T geschätzt1/2 für Azathioprin im Bereich von 6-28 Minuten und dem mittleren Plasma-T1/2 für 6-MP im Bereich von 38-114 Minuten nach ich. v. Bestimmung des Arzneimittels.
Azathioprin wird hauptsächlich als 6-thiourische Harnsäure im Urin ausgeschieden. 1-methyl-4-nitro-5-Thioimidazol wurde auch im Urin als geringfügiges Ausscheidungsprodukt nachgewiesen. Stirbt würde darauf hindeuten, dass Azathioprin nicht ausschließlich durch nukleophilen Angriff an der 5-Position des Nitroimidazolrings gespalten wird, um 6-MP und 1-Methyl-4-nitro-5-(S-Glutathionyl)Imidazol zu erzeugen. Ein kleiner Anteil des Arzneimittels kann zwischen dem S-Atom und dem Purinring gespalten werden. Nur eine geringe Menge der verabreichten Azathioprin-Dosis wird im Urin nicht metabolisiert ausgeschieden.
Teratogenität
Studien einer schwangeren Ratten, Mäusen und Kaninchen mit Azatioprina Generis in Dosierungen von 5 bis 15 mg/kg Körpergewicht/Tag über den Zeitraum der Organogenese haben unterschiedliche Grade von fetalen Anomalien gezeigt.
Sterben Teratogenität Krieg bei Kaninchen mit 10 mg/kg Körpergewicht/Tag offensichtlich.
Keine zusätzlichen Daten von klinischer Relevanz für den verschreibenden Arzt.
Nicht anwendbar.
Keine bekannt.
Mit dem Umgang mit Tabellen mit intakter Beschreibung sind keine Risiken verbunden. In diesem Fall sind keine besonderen Sicherheitsvorkehrungen erforderlich.
Zytotoxische Mittel sollten jedoch strikt gemäß den Anweisungen behandelt werden, wenn das Pflegepersonal sterben, Tabletten geteilt oder zerkleinert Hut.
Überschüssige Medizinprodukte sowie kontaminierte Geräte sollten vorübergehend in klar gekennzeichneten Behältern gelagert werden. Jedes nicht verwendete Produkt oder Abfallmaterial sollte gemäß den lokalen Anforderungen entsorgt werden.
Angehörige der Gesundheitsberufe, die mit der Injektion von Azatioprina Generis umgehen, sollten Richtlinien für den Umgang mit zytotoxischen Arzneimitteln befolgen (z. B. Bericht der Arbeitsgruppe der Royal Pharmaceutical Society of Great Britain über den Umgang mit zytotoxischen Arzneimitteln, 1983).
Sofern sterben Filmbeschichtung intakt ist, besteht keine Gefahr im Umgang mit Filmtabletten von Azatioprina Generis. Azatioprina Generis Tabletten sollten nicht geteilt werden und, sofern sterben Beschichtung intakt ist, sind keine zusätzlichen Vorsichtsmaßnahmen beim Umgang mit ihnen erforderlich.