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Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 27.03.2022
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Azathioprin 25 mg Filmtabletten
Eine Filmtablette enthält 25 mg Azathioprin.
Hilfsstoff(E) mit bekannter Wirkung: Lactose
Filmtablette.
Weiße bis gelblich-weiße Filmtablette, bikonvex, ohne Punktzahl.
Azathioprin wird als Immunsuppressivum Antimetabolit entweder allein oder, häufiger, in Kombination mit anderen Mitteln (in der Regel Kortikosteroide) und Verfahren, die die Immunantwort beeinflussen.
Die therapeutische Wirkung kann erst nach Wochen oder Monaten offensichtlich sein und eine steroidsparende Wirkung aufweisen, wodurch die Toxizität im Zusammenhang mit hoher Dosierung und längerem Gebrauch von Kortikosteroiden verringert wird.
Azathioprin in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen Immunsuppressiva und-verfahren ist indiziert, um das Überleben von Organtransplantationen wie Nierentransplantationen, Herztransplantationen und Lebertransplantationen zu verbessern und den Kortikosteroidbedarf von Nierentransplantationsempfängern zu senken. Azathioprin entweder allein oder häufiger in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen Arzneimitteln und Verfahren wurde mit klinischem Nutzen (einschließlich Dosisreduktion oder Absetzen von Kortikosteroiden) bei einem Anteil von Patienten angewendet, die an Folgendem leiden:
- schwere rheumatoide arthritis - systemischer lupus erythematodes
- dermatomyositis und polymyositis
- autoimmun chronisch aktive Hepatitis
- pemphigus vulgaris
- polyarteritis nodosa
- autoimmun-hämolytische Anämie
- chronisch refraktäre idiopathische thrombozytopenische purpura
Fachliteratur sollte konsultiert werden, um Hinweise auf klinische Erfahrungen unter bestimmten Bedingungen zu erhalten.
Allgemein
Wenn der orale Weg unpraktisch ist, kann die Azathioprin-Injektion nur über den i. v.-Weg verabreicht werden, dieser Weg sollte jedoch abgebrochen werden, sobald die orale Therapie erneut toleriert werden kann.
Posologie
Azathioprin sollte mindestens 1 Stunde vor oder 3 Stunden nach der Nahrung oder Milch verabreicht werden.
Dosierung bei transplantation - Erwachsene:
Abhängig vom verwendeten immunsuppressiven Regime kann am ersten Therapietag eine Dosis von bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag oral oder intravenös verabreicht werden.
Die Erhaltungsdosis sollte zwischen 1-4 mg/kg/Körpergewicht/Tag liegen und muss an die klinischen Anforderungen und die hämatologische Verträglichkeit angepasst werden.
Es gibt Hinweise darauf, dass die Azathioprin-Therapie auf unbestimmte Zeit aufrechterhalten werden sollte, auch wenn nur niedrige Dosen erforderlich sind, da das Risiko einer Transplantatabstoßung besteht.
Dosierung unter anderen Bedingungen-Erwachsene:
Im Allgemeinen beträgt die Anfangsdosis 1-3 mg / kg Körpergewicht / Tag und sollte innerhalb dieser Grenzen in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen (das möglicherweise wochen-oder monatelang nicht offensichtlich ist) und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.
Wenn ein therapeutisches Ansprechen offensichtlich ist, sollte erwogen werden, die Erhaltungsdosis auf das niedrigste Niveau zu reduzieren, das mit der Aufrechterhaltung dieses Ansprechens vereinbar ist. Wenn sich der Zustand des Patienten innerhalb von 3 Monaten nicht bessert, sollte der Entzug des Arzneimittels in Betracht gezogen werden.
Die erforderliche Erhaltungsdosis kann von weniger als 1 mg/kg Körpergewicht/Tag bis 3 mg/kg Körpergewicht/Tag reichen, abhängig vom behandelten klinischen Zustand und dem individuellen Ansprechen des Patienten, einschließlich der hämatologischen Verträglichkeit.
Pädiatrische Bevölkerung
Transplantationen: Siehe oben Dosierung bei transplantation - Erwachsene.
Andere Indikatoren:
Übergewichtige Kinder
Verwendung bei älteren Menschen:
Es gibt begrenzte Erfahrung mit der Verabreichung von Azathioprin an ältere Patienten./ oder Leberfunktionsstörung).
Patienten mit Nieren-und / oder Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nieren-und / oder Leberinsuffizienz sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
Wechselwirkungen mit Medikamenten
Wenn Xanthinoxidase-Inhibitoren wie Allopurinol und Azathioprin gleichzeitig verabreicht werden, ist es wichtig, dass nur 25% der üblichen Dosis von Azathioprin verabreicht werden, da Allopurinol die Katabolismusrate von Azathioprin verringert.
TPMT-Mangel-Patienten
Patienten mit NUDT15-Variante
Patienten mit vererbtem mutiertem NUDT15-Gen haben ein erhöhtes Risiko für eine schwere 6-Mercaptopurin-Toxizität (siehe 4.4). Diese Patienten benötigen im Allgemeinen eine Dosisreduktion, insbesondere solche, die NUDT15-Variantenhomozygoten sind (siehe 4.4). Genotypische Tests von NUDT15-Varianten können in Betracht gezogen werden, bevor eine 6-Mercaptopurin-Therapie eingeleitet wird. In jedem Fall ist eine genaue Überwachung des Blutbildes erforderlich.
Art der Vereinbarung
Für den oralen Gebrauch.
Die Tablette sollte mit mindestens einem Glas Flüssigkeit (200 ml).
Vor der Behandlung oder Verabreichung des Arzneimittels zu treffende Vorsichtsmaßnahmen
Die Immunisierung mit einem Lebendorganismus-Impfstoff kann bei immungeschwächten Wirten zu Infektionen führen. Daher werden Impfungen mit Lebendorganismus-Impfstoffen nicht empfohlen.
Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Azathioprin wird nicht empfohlen. Ribavirin kann die Wirksamkeit verringern und die Toxizität von Azathioprin erhöhen.
Monitoring
Es gibt potenzielle Gefahren bei der Verwendung von Azathioprin. Es sollte nur verschrieben werden, wenn der Patient während der gesamten Therapiedauer angemessen auf toxische Wirkungen überwacht werden kann.
Besondere Vorsicht ist geboten, um das hämatologische Ansprechen zu überwachen und die Erhaltungsdosis auf das für das klinische Ansprechen erforderliche Minimum zu reduzieren.
Es wird vorgeschlagen, dass während der ersten acht Therapiewochen ein vollständiges Blutbild einschließlich Blutplättchen wöchentlich oder häufiger durchgeführt werden sollte, wenn eine hohe Dosierung angewendet wird oder wenn eine schwere Nieren-und/oder Lebererkrankung vorliegt. Die Blutbildfrequenz kann später in der Therapie reduziert werden, es wird jedoch vorgeschlagen, dass das vollständige Blutbild monatlich oder zumindest in Abständen von nicht länger als 3 Monaten wiederholt wird.
Bei den ersten Anzeichen eines abnormalen Blutbilanzabfalls sollte die Behandlung sofort unterbrochen werden, da Leukozyten und Blutplättchen nach Beendigung der Behandlung weiter abfallen können.
Patienten, die Azathioprin erhalten, sollten angewiesen werden, sofort alle Anzeichen einer Infektion, unerwartete Blutergüsse oder Blutungen oder andere Manifestationen einer Knochenmarkdepression zu melden. Knochenmarksuppression ist reversibel, wenn Azathioprin früh genug zurückgezogen wird.
Azathioprin ist hepatotoxisch und Leberfunktionstests sollten während der Behandlung routinemäßig überwacht werden. Eine häufigere Überwachung kann bei Personen mit vorbestehender Lebererkrankung oder einer anderen potenziell hepatotoxischen Therapie ratsam sein.
Der Patient sollte angewiesen werden, Azathioprin sofort abzubrechen, wenn Gelbsucht offensichtlich wird.
Es gibt Personen mit einem vererbten Mangel des Enzyms Thiopurinmethyltransferase (TPMT), die möglicherweise ungewöhnlich empfindlich auf die Myelosuppressionswirkung von Azathioprin reagieren und nach Beginn der Behandlung mit Azathioprin zu einer schnellen Knochenmarksdepression neigen. Dieses Problem könnte durch gleichzeitige Verabreichung mit TPMT-hemmenden Arzneimitteln wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin verschlimmert werden. Auch ein möglicher Zusammenhang zwischen verminderter TPMT-Aktivität und sekundären Leukämien und Myelodysplasie wurde bei Personen berichtet, die 6 - Mercaptopurin (den aktiven Metaboliten von Azathioprin) in Kombination mit anderen Zytotoxika erhielten. Einige Laboratorien bieten Tests auf TPMT-Mangel an, obwohl gezeigt wurde, dass diese Tests nicht alle Patienten identifizieren, bei denen das Risiko einer schweren Toxizität besteht. Daher ist eine genaue Überwachung des Blutbildes immer noch notwendig.
<: cytostatic agents>Patienten mit Nieren-und / oder Leberfunktionsstörung
Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von Azathioprin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung und / oder Leberfunktionsstörung. Es sollte überlegt werden, die Dosierung bei diesen Patienten zu reduzieren, und das hämatologische Ansprechen sollte sorgfältig überwacht werden.
Lesch-Nyhan-Syndrom
Begrenzte Beweise deuten darauf hin, dass Azathioprin für Patienten mit Hypoxanthin - Guanin-Phosphoribosyltransferase-Mangel (Lesch-Nyhan-Syndrom) nicht vorteilhaft ist. Daher ist es angesichts des abnormalen Stoffwechsels bei diesen Patienten nicht ratsam, diesen Patienten Azathioprin zu empfehlen.
Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit
Sterben Linderung der chronischen Niereninsuffizienz durch Nierentransplantation unter Verabreichung von Azathioprin wurde von einer erhöhten Fruchtbarkeit sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Transplantatempfängern begleitet.
Mutagenität und Karzinogenität
Chromosomenanomalien wurden sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, nachgewiesen. Es ist schwierig, die Rolle von Azathioprin bei der Entwicklung dieser Anomalien zu beurteilen.
Chromosomenanomalien, die mit der Zeit verschwinden, wurden in Lymphozyten aus dem Nachwuchs von mit Azathioprin behandelten Patienten nachgewiesen. Außer in extrem seltenen Fällen wurden bei den Nachkommen von Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, keine offensichtlichen physischen Anzeichen einer Anomalie beobachtet. Es wurde gezeigt, dass Azathioprin und langwelliges ultraviolettes Licht bei Patienten, die bei einer Reihe von Erkrankungen mit Azathioprin behandelt wurden, eine synergistische klastogene Wirkung haben.
Patienten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, haben ein erhöhtes Risiko, lymphoproliferative Störungen und andere Malignome zu entwickeln, insbesondere Hautkrebs (Melanom und Nicht-Melanom), Sarkome (Kaposi-und Nicht-Kaposi) und Gebärmutterhalskrebs in situ. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression. Es wurde berichtet, dass das Absetzen der Immunsuppression zu einer partiellen Regression der lymphoproliferativen Störung führen kann.
Ein Behandlungsschema, das mehrere Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) enthält, sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da stirbt zu lymphoproliferativen Störungen führen kann, von denen einige Todesfälle aufweisen. Eine Kombination mehrerer Immunsuppressiva erhöht gleichzeitig das Risiko für Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierte lymphoproliferative Störungen.
Patienten, die mehrere Immunsuppressiva erhalten, können das Risiko einer Überimmunsuppression haben, daher sollte eine solche Therapie auf dem niedrigsten wirksamen Niveau gehalten werden.
Wie bei Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko üblich, sollte die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Licht begrenzt sein, und die Patienten sollten Schutzkleidung tragen und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Schutzfaktor verwenden.
Makrophagen-Aktivierungssyndrom.
Das Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die sich in
patienten mit Autoimmunerkrankungen, insbesondere mit entzündlicher Darmerkrankung (IBD), und möglicherweise besteht eine erhöhte Anfälligkeit für die Entwicklung der Erkrankung unter Verwendung von Azathioprin. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollten die Bewertung und Behandlung so früh wie möglich begonnen und die Behandlung mit Azathioprin abgebrochen werden. Ärzte sollten auf Infektionssymptome wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da stirbt bekannte Auslöser für MAS sind.
Varizella-Zoster-Virus-Infektion (siehe auch))
Die Infektion mit dem Varizella-Zoster-Virus (VZV, Windpocken und Herpes zoster) kann während der Verabreichung von Immunsuppressiva schwerwiegend werden. Vorsicht ist insbesondere in Bezug auf Folgendes geboten:
Vor Beginn der Verabreichung von Immunsuppressiva sollte der verschreibende Arzt überprüfen, ob der Patient VZV in der Vorgeschichte hat. Serologische Tests können bei der Bestimmung der vorherigen Exposition nützlich sein. Patienten, bei denen in der Vorgeschichte keine Exposition aufgetreten ist, sollten den Kontakt mit Personen mit Windpocken oder Herpes zoster vermeiden.
Wenn der Patient VZV ausgesetzt ist, ist besondere Vorsicht geboten, um zu vermeiden, dass Patienten Windpocken oder Herpes zoster entwickeln, und eine passive Immunisierung mit Varicella-Zoster-Immunglobulin (VZIG) kann in Betracht gezogen werden.
Wenn der Patient mit VZV infiziert ist, sollten geeignete Maßnahmen ergriffen werden, die eine antivirale Therapie und unterstützende Behandlung umfassen können.
Infektion
Patienten, die allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, einschließlich Kortikosteroiden, mit 6-Mercaptopurin umgewandelt behandelt wurden, zeigten eine erhöhte Anfälligkeit für virale, pilzliche und bakterielle Infektionen, einschließlich schwerer oder atypischer Infektionen und viraler Reaktivierung. Sterben Infektionskrankheiten und Komplikationen können bei diesen Patienten schwerwiegender sein als bei nicht behandelten Patienten.
Vor der Exposition oder Infektion mit Varizella-Zoster-Virus sollte vor Beginn der Behandlung berücksichtigt werden. Lokale Richtlinien können in Betracht gezogen werden, einschließlich prophylaktischer Therapie, falls erforderlich.
Serologische Tests vor Beginn der Behandlung sollten in Bezug auf Hepatitis B in Betracht gezogen werden B. Lokale Richtlinien können in Betracht gezogen werden, einschließlich prophylaktischer Therapie für Fälle, die durch serologische Tests positiv bestätigt wurden. Fälle von neutropenischer Sepsis wurden bei Patienten berichtet, die 6 - Mercaptopurin umgewandelt für ALLE erhielten.
Patienten mit NUDT15-Variante
Patienten mit vererbtem mutiertem NUDT15-Gen haben ein erhöhtes Risiko für eine schwere 6-Mercaptopurin umgewandelt-Toxizität, wie frühe Leukopenie und Alopezie, aus konventionellen Dosen der Thiopurin-Therapie. Sie erfordern im Allgemeinen eine Dosisreduktion, insbesondere solche, die NUDT15-Variantenhomozygoten sind (siehe 4.2).
Sterben Häufigkeit von NUDT15 c. 415C>T hat eine ethnische Variabilität von also ungefähr 10% Ostasiaten, 4% Hispanics, 0,2% Europäern und 0% bei Afrikanern. In jedem Fall ist eine genaue Überwachung des Blutbildes erforderlich.
Progressive Multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
PML, eine opportunistische Infektion, die durch das JC-Virus verursacht wird, wurde bei Patienten berichtet, die Azathioprin mit anderen Immunsuppressiva erhielten. Sterben immunsuppressive Therapie sollte bei den ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hindeuten, zurückgehalten und eine angemessene Bewertung zur Feststellung einer Diagnose durchgeführt werden.
Hilfsstoffe mit bekannter Wirkung
Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen mit Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Impfstoff
Die immunsuppressive Aktivität von Azathioprin könnte zu einer atypischen und potenziell schädlichen Reaktion auf Lebendimpfstoffe führen, weshalb die Verabreichung von Lebendimpfstoffen an Patienten, die eine Azathioprin-Therapie erhalten, nicht empfohlen wird.
Eine verminderte Reaktion auf abgetötete Impfstoffe ist wahrscheinlich, und eine solche Reaktion auf Hepatitis-B-Impfstoffe wurde bei Patienten beobachtet, die mit einer Kombination von Azathioprin und Kortikosteroiden behandelt wurden.
Eine kleine klinische Studie hat gezeigt, dass standardtherapeutische Dosen von Azathioprin die Reaktion auf einen polyvalenten Pneumokokken-Impfstoff nicht nachteilig beeinflussen, wie auf der Grundlage der mittleren antikapselspezifischen Antikörperkonzentration beurteilt.
Wirkung von Begleitmedikamenten auf Azathioprin
Ribavirin
Ribavirin hemmt das Enzym, die Inosinmonophosphatdehydrogenase (IMPDH), was zu einer geringeren Produktion der aktiven 6-Thioguanin-Nukleotide führt.2 Stoffwechsel).
Zytostatika / Myelosuppressiva
Wenn möglich, sollte die gleichzeitige Verabreichung von Zytostatika oder Arzneimitteln, die eine myelosuppressive Wirkung haben können, wie Penicillamin, vermieden werden. Es gibt widersprüchliche klinische Berichte über Wechselwirkungen, die zu schwerwiegenden hämatologischen Anomalien zwischen Azathioprin und Co-Trimoxazol führen.
Es gab Fallberichte, die darauf hindeuten, dass sich hämatologische Anomalien aufgrund der gleichzeitigen Verabreichung von Azathioprin und ACE-Hemmern entwickeln können.
Es wurde vorgeschlagen, dass Cimetidin und Indomethacin myelosuppressive Wirkungen haben können, die durch gleichzeitige Verabreichung von Azathioprin verstärkt werden können.
Allopurinol/oxipurinol/thiopurinol
Die Xanthinoxidaseaktivität wird durch Allopurinol, Oxipurinol und Thiopurinol gehemmt, was zu einer verminderten Umwandlung von biologisch aktiver 6-Thioinosinsäure in biologisch inaktive 6-Thiourinsäure führt.
Wenn Allopurinol, Oxipurinol und/oder Thiopurinol gleichzeitig mit 6-Mercaptopurin oder Azathioprin verabreicht werden, sollte die Dosis von 6-Mercaptopurin und Azathioprin auf 25% der ursprünglichen Dosis reduziert werden.
Aminosalicylat
Es gibt in-vitro-und in-vivo-Beweise dafür, dass aminosalicylate Derivate (zB. olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) hemmen das TPMT-Enzym.).
Methotrexat
Methotrexat (20 mg/m2 oral) erhöhte die 6-Mercaptopurin-AUC um etwa 31% und Methotrexat (2 oder 5 g/m2 intravenös) erhöhte die 6-Mercaptopurin-AUC um 69 bzw. Wenn Azathioprin daher gleichzeitig mit hochdosiertem Methotrexat verabreicht wird, sollte die Dosis angepasst werden, um eine geeignete Anzahl weißer Blutkörperchen aufrechtzuerhalten.
Wirkung von Azathioprin auf andere Medikamente
Gerinnungshemmer
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Azathioprin wurde über eine Hemmung der gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin und Acenocoumarol berichtet, weshalb möglicherweise höhere Dosen des Gerinnungshemmers erforderlich sind. Es wird empfohlen, Gerinnungstests genau zu überwachen, wenn Antikoagulanzien gleichzeitig mit Azathioprin verabreicht werden.
Neuromuskuläre Blockierer
Azathioprin kann die durch Depolarisationsmittel wie Succinylcholin hervorgerufene neuromuskuläre Blockade potenzieren und die Blockade durch Nichtdepolarisationsmittel wie Tubocurarin reduzieren. Es gibt erhebliche Unterschiede in der Wirksamkeit dieser Wechselwirkung.
Schwangerschaft:
Es wurde eine erhebliche transplazentare und transamniotische Übertragung von Azathioprin und seinen Metaboliten von der Mutter auf den Fötus gezeigt.
Azathioprin sollte nicht an Patienten verabreicht werden, die schwanger sind oder in naher Zukunft wahrscheinlich schwanger werden, ohne Risiko und Nutzen sorgfältig abzuschätzen.
Der Nachweis der Teratogenität von Azathioprin beim Menschen ist zweideutig. Wie bei jeder zytotoxischen Chemotherapie sollten angemessene Verhütungsvorkehrungen getroffen werden, wenn einer der Partner Azathioprin erhält.
Es gab Berichte über Frühgeburten und niedriges Geburtsgewicht nach Exposition der Mutter gegenüber Azathioprin, insbesondere in Kombination mit Kortikosteroiden. Es gab auch Berichte über spontane Abtreibung nach mütterlicher oder väterlicher Exposition.
Leukopenie und / oder Thrombozytopenie wurden bei einem Anteil von Neugeborenen berichtet, deren Mütter Azathioprin während ihrer Schwangerschaft einnahmen.
Stillende
6-Mercaptopurin wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen identifiziert, die eine Azathioprin-Behandlung erhielten. Es wird empfohlen, dass Mütter, die Azathioprin erhalten, nicht stillen sollten.
Fruchtbarkeit
Es liegen keine Daten über die Wirkung von Azathioprin auf die Fahrleistung oder die Fähigkeit zum Betrieb von Maschinen vor. Eine nachteilige Wirkung auf diese Aktivitäten kann aus der Pharmakologie des Arzneimittels nicht vorhergesagt werden.
Für dieses Produkt gibt es keine moderne klinische Dokumentation, die zur Bestimmung der Häufigkeit unerwünschter Wirkungen verwendet werden kann. Unerwünschte Wirkungen können je nach Indikation in ihrer Häufigkeit variieren. Das folgende Übereinkommen wurde für die Klassifizierung der Häufigkeit verwendet:
Sehr Häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1,000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10,000 bis < 1/1,000)
Sehr selten (< 1/10,000)
Nicht bekannt (aus den verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektion und Widerfahren
Sehr häufig: virus -, Pilz-und Bakterieninfektionen bei Transplantationspatienten, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten
Ungewöhnlich: virale, pilzliche und bakterielle Infektionen in anderen Patientenpopulationen, bakterielle und virale Infektionen, Infektionen im Zusammenhang mit Neutropenie
Sehr selten: fälle von JC-Virus-assoziierter PML wurden nach der Anwendung von Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva berichtet.
Neoplasmen gutartig und bösartig (einschließlich Zysten und Polypen)
Das Risiko, Non-Hodgkin-Lymphome und andere Malignome zu entwickeln, insbesondere Hautkrebs (Melanome und Nicht-Melanome), Sarkome (Kaposi und Nicht-Kaposi) und Gebärmutterhalskrebs in situ, ist erhöht bei Patienten, die Immunsuppressiva erhalten, insbesondere bei Transplantationsempfängern, die aggressiv behandelt werden, und eine solche Therapie sollte auf dem niedrigsten wirksamen Niveau gehalten werden. Das im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung erhöhte Risiko, bei Patienten mit immunsuppressiver rheumatoider Arthritis Non-Hodgkin-Lymphome zu entwickeln, scheint zumindest teilweise mit der Krankheit selbst zusammenzuhängen.
Es gab seltene Berichte über akute myeloische Leukämie und Myelodysplasie (einige in Verbindung mit Chromosomenanomalien).
Störungen des Blut - und Lymphsystems
Sehr häufig: depression der Knochenmarkfunktion, Leukopenie
Gemeinsam: Thrombozytopenie,
Ungewöhnlich: Anämie
Selten: agranulozytose, Panzytopenie, aplastische Anämie, megaloblastische Anämie, Erythroidhypoplasie
Azathioprin kann mit einer dosisbedingten, im Allgemeinen reversiblen Depression der Knochenmarkfunktion in Verbindung gebracht werden, die am häufigsten als Leukopenie, manchmal aber auch als Anämie und Thrombozytopenie und selten als Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie ausgedrückt wird. Diese treten insbesondere bei Patienten auf, die für Myelotoxizität prädisponiert sind, wie z. B. Patienten mit TPMT-Mangel und Nieren-oder Leberinsuffizienz, und bei Patienten, die die Dosis von Azathioprin bei gleichzeitiger Allopurinol-Therapie nicht reduzieren.
In Verbindung mit der Azathioprin-Therapie traten reversible dosisbedingte Erhöhungen des mittleren korpuskulären Volumens und des Hämoglobingehalts der roten Blutkörperchen auf. Megaloblastische Knochenmarkveränderungen wurden ebenfalls beobachtet, aber schwere megaloblastische Anämie und Erythroidhypoplasie sind selten.
Störungen des Immunsystems
Ungewöhnlich: überempfindlichkeitsreaktionen
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale necrolysis
Mehrere verschiedene klinische Syndrome, die idiosynkratische Manifestationen von Überempfindlichkeit zu sein scheinen, wurden gelegentlich nach Verabreichung von Azathioprin beschrieben. Klinische Merkmale sind allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Strenge, Exanthem, Hautausschlag, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen und Cholestase (siehe Leber-Gallenstörungen).
In vielen Fällen hat Rechallenge einen Zusammenhang mit Azathioprin bestätigt.
Der sofortige Rückzug von Azathioprin und gegebenenfalls die Einrichtung einer Kreislaufunterstützung haben in den meisten Fällen zur Genesung geführt.
Andere ausgeprägte zugrunde liegende Pathologien haben zu den sehr seltenen gemeldeten Todesfällen beigetragen.
Nach einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Azathioprin sollte die Notwendigkeit einer weiteren Verabreichung von Azathioprin auf individueller Basis sorgfältig abgewogen werden.
Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen
Sehr selten: reversible pneumonitis
Gastrointestinale Störungen
Gemeinsam: Übelkeit
Eine Minderheit der Patienten hat Übelkeit, wenn sie Azathioprin zum ersten Mal erhalten. Dies scheint durch die Verabreichung der Tabletten nach den Mahlzeiten gelindert zu werden.
Ungewöhnlich: Pankreatitis
Sehr selten: colitis, Divertikulitis und Darmperforation in der Transplantationspopulation, schwerer Durchfall in der Bevölkerung mit entzündlichen Darmerkrankungen
Bei Transplantatempfängern, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, wurden schwerwiegende Komplikationen wie Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation beschrieben. Die Ätiologie ist jedoch nicht eindeutig festgelegt und hochdosierte Kortikosteroide können beteiligt sein. Bei Patienten, die wegen entzündlicher Darmerkrankungen mit Azathioprin behandelt wurden, wurde über schwere Diarrhöe berichtet, die bei Rechallenge wiederkehrt. Die Möglichkeit, dass eine Verschlimmerung der Symptome medikamentös bedingt sein kann, sollte bei der Behandlung solcher Patienten berücksichtigt werden.
Pankreatitis wurde bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten unter Azathioprin-Therapie berichtet, insbesondere bei Nierentransplantationspatienten und Patienten, bei denen eine entzündliche Darmerkrankung diagnostiziert wurde. Es gibt Schwierigkeiten, die Pankreatitis mit der Verabreichung eines bestimmten Arzneimittels in Verbindung zu bringen, obwohl Rechallenge gelegentlich einen Zusammenhang mit Azathioprin bestätigt hat.
Leber-biliäre Störungen
Ungewöhnlich: cholestase und Verschlechterung der Leberfunktionstests
Selten: lebensbedrohliche Leberschäden
Cholestase und Verschlechterung der Leberfunktion wurden gelegentlich in Verbindung mit Azathioprin-Therapie berichtet und sind in der Regel reversibel auf Entzug der Therapie. Dies kann mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion einhergehen (siehe Störungen des Immunsystems).
Seltene, aber lebensbedrohliche Leberschäden im Zusammenhang mit der chronischen Verabreichung von Azathioprin wurden hauptsächlich bei Transplantationspatienten beschrieben. Histologische Befunde sind Sinus dilatation, peliosis hepatis, veno-okklusive Erkrankung und noduläre regenerative Hyperplasie. In einigen Fällen hat der Entzug von Azathioprin entweder zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Verbesserung der Leberhistologie und der Symptome geführt.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
alope
Haarausfall wurde bei Patienten, die Azathioprin und andere Immunsuppressiva erhielten, mehrfach beschrieben. In vielen Fällen löste sich der Zustand trotz fortgesetzter Therapie spontan auf. Die Beziehung zwischen Alopezie und Azathioprin-Behandlung ist ungewiss.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-System zu melden (www.mhra.gov.uk/yellowcard).
Symptome und Zeichen
Unerklärliche Infektionen, Halsgeschwüre, Blutergüsse und Blutungen sind die Hauptmerkmale einer Überdosierung mit Azathioprin und resultieren aus einer Knochenmarkdepression, die nach 9 bis 14 Tagen maximal sein kann. Diese Anzeichen manifestieren sich eher nach chronischer Überdosierung als nach einer einzelnen akuten Überdosierung. Es wurde berichtet, dass ein Patient eine einzelne Überdosis von 7,5 g Azathioprin eingenommen hat.
Die unmittelbaren toxischen Wirkungen dieser Überdosierung waren Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, gefolgt von leichter Leukopenie und leichten Leberfunktionsstörungen. Die Genesung war ereignislos.
Treatment
Da es kein spezifisches Gegenmittel gibt, sollte das Blutbild genau überwacht und gegebenenfalls allgemeine unterstützende Maßnahmen zusammen mit einer geeigneten Bluttransfusion eingeleitet werden. Aktive Maßnahmen (wie die Verwendung von Aktivkohle) können im Falle einer Azathioprin-Überdosierung nicht wirksam sein, es sei denn, das Verfahren kann innerhalb von 60 Minuten nach der Einnahme durchgeführt werden.
Die weitere Behandlung sollte klinisch indiziert oder vom nationalen Giftzentrum empfohlen sein, sofern verfügbar.
Der Wert der Dialyse bei Patienten, die eine Überdosis Azathioprin eingenommen haben, ist nicht bekannt, obwohl Azathioprin teilweise dialysierbar ist.
Therapeutische Gruppe und ATC-Code: Antineoplastische und immunsuppressive Mittel: L04AX01
Wirkungsweise
Azathioprin ist ein Pro-Medikament von 6-Mercaptopurin (6-MP). 6-MP ist inaktiv, wirkt aber als Purinantagonist und erfordert zelluläre Aufnahme und intrazellulären Anabolismus zu Thioguanin-Nukleotiden (TGNs) zur Immunsuppression. Die TGNs und andere Metaboliten (e.g. 6-methyl-Mecaptopurin-Ribonukleotide) hemmen die De-Novo-Purin-Synthese und Purinnukleotid-Interkonversionen. Die TGNs werden auch in Nukleinsäuren eingebaut und dies trägt zu den immunsuppressiven Wirkungen des Arzneimittels bei. Andere potenzielle Mechanismen von Azathioprin umfassen die Hemmung vieler Wege in der Nukleinsäurebiosynthese, wodurch die Proliferation von Zellen verhindert wird, die an der Bestimmung und Amplifikation der Immunantwort beteiligt sind.
Aufgrund dieser Mechanismen kann die therapeutische Wirkung von Azathioprin erst nach mehreren Wochen oder Monaten der Behandlung offensichtlich sein.
Die Aktivität des Methylnitroimidazol-Mobs, eines Metaboliten von Azathioprin, jedoch nicht von 6-MP, wurde nicht klar definiert. In mehreren Systemen scheint es jedoch die Aktivität von Azathioprin im Vergleich zu der von 6-MP zu modifizieren.
Die Plasmaspiegel von Azathioprin und 6-Mecaptopurin korrelieren nicht gut mit der therapeutischen Wirksamkeit oder Toxizität von Azathioprin.
Absorption
Die absorption von Azathioprin ist unvollständig und variabel. Die mediane (Bereich) absolute Bioverfügbarkeit von 6-MP nach Verabreichung von Azathioprin 50 mg beträgt 47% (27 - 80%). Das Ausmaß der Absorption von Azathioprin ist im gesamten Gastrointestinaltrakt ähnlich, einschließlich Magen, Jejunum und Blinddarm. Das Ausmaß der 6-MP-Absorption nach Azathioprin-Verabreichung ist jedoch variabel und unterscheidet sich zwischen den Resorptionsstellen mit dem höchsten Absorptionsgrad im Jejunum, gefolgt vom Magen und dann dem Blinddarm.
Obwohl es keine Studien zur Lebensmittelwirkung mit Azathioprin gibt, wurden pharmakokinetische Studien mit 6-MP durchgeführt, die für Azathioprin relevant sind. Die mittlere relative Bioverfügbarkeit von 6-MP war nach Verabreichung mit Nahrungsmitteln und Milch im Vergleich zu einem Nachtfasten um etwa 26% niedriger. 6-MP ist in der Milch aufgrund der Anwesenheit von Xanthinoxidase nicht stabil (30% Abbau innerhalb von 30 Minuten). Azathioprin sollte mindestens 1 Stunde vor oder 3 Stunden nach der Nahrung oder Milch verabreicht werden.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Azathioprin im Steady State (Vdss) ist unbekannt. Der mittlere (± SD) scheinbare Vdss von 6-MP beträgt 0,9 (±0,8) L/kg, obwohl dies unterschätzt werden kann, da 6-MP im ganzen Körper (und nicht nur in der Leber) freigesetzt wird.
Konzentrationen von 6-MP in Liquor cerebrospinalis (CSF) sind niedrig oder vernachlässigbar nach IV oder oraler Verabreichung von 6-MP.
Biotransformation
<: absorption inosine monophosphate dehydrogenase and hypoxanthine guanine phosphribosyltransferase additional enzymes involved in the formation of active inactive metabolites are:>Guanosinmonophosphatsynthetase(GMPS, die TGNs bilden) und Inosintriphosphatpyrophosphatase (ITPase).
Azathioprin selbst wird auch durch Aldehydoxidase metabolisiert, um 8-Hydroxy-Azathioprin zu bilden, das aktiv sein kann.
Es gibt auch mehrere inaktive Metaboliten, die über andere Wege gebildet werden.
Es gibt Hinweise darauf, dass Polymorphismen in den Genen, die für die verschiedenen Enzymsysteme kodieren, die am Metabolismus von Azathioprin beteiligt sind, unerwünschte Arzneimittelreaktionen auf die Azathioprintherapie vorhersagen können.
Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT)
Sterben TPMT-Aktivität hängt umgekehrt mit der 6-MP-abgeleiteten Thioguanin-Nukleotidkonzentration der roten Blutkörperchen zusammen, wobei höhere Thioguanin-Nukleotidkonzentrationen zu einer stärkeren Verringerung der Anzahl weißer Blutkörperchen und Neutrophilen führen. Personen mit TPMT-Mangel, entwickeln sehr hohe zytotoxische Thioguanin-Nukleotidkonzentrationen.
Genotypische Tests können das Allelmuster eines Patienten bestimmen. Derzeit machen 3 allelesâ€"TPMT*2, TPMT*3A und TPMT*3Câ€"etwa 95% der Personen mit reduzierter TPMT-Aktivität aus. Etwa 0.3% (1: 300) der Patienten haben zwei nicht funktionelle Allel (homozygot-mangelhaft) des TPMT-Gens und haben wenig oder keine nachweisbare Enzymaktivität. Also ungefähr 10% der Patienten haben ein TPMT-nichtfunktionelles Allel (heterozygot), das zu einer niedrigen oder mittleren TPMT-Aktivität führt, und 90% der Personen haben eine normale TPMT-Aktivität mit zwei funktionellen Allelen. Es kann auch eine Gruppe von also ungefähr 2% geben, die eine sehr hohen TPMT-Aktivität haben. Phänotypische Tests bestimmen den Gehalt einer Thiopurinnukleotiden oder TPMT-Aktivität in roten Blutkörperchen und können auch informativ sein.
Beseitigung
Nach oraler Verabreichung von 100 mg 35S-Azathioprin, 50% der Radioaktivität wurde nach 24 Stunden im Urin und 12% im Kot ausgeschieden. Im Urin war die Hauptverbindung der inaktiven oxidierte Metabolit Thiourinsäure. Weniger als 2% wurden im Urin als Azathioprin oder 6-MP ausgeschieden. Azathioprin hat ein hohes Extraktionsverhältnis mit einer Gesamtclearance von mehr als 3 L / min bei normalen Freiwilligen. Es liegen keine Daten zur renalen Clearance oder Halbwertszeit von Azathioprin vor. Sterben renale Clearance von 6-MP und die Halbwertszeit von 6-MP betragen 191 ml/min/m2 bzw.
Spezielle Patientenpopulationen
Ältere Menschen
Es wurden keine speziellen Studien bei älteren Menschen durchgeführt.
Pädiatrische Bevölkerung-Übergewichtige Kinder
In einer US-amerikanischen klinischen Studie mit 18 Kindern (im Alter von 3 bis 14 Jahre) wurden gleichmäßig aufgeteilt in zwei Gruppen, entweder Gewicht zu Höhe Verhältnis, oberhalb oder unterhalb der 75% - Perzentil. Jedes Art Krieg auf Erhaltungsbehandlung von 6-MP und die Dosierung wurde auf der Grundlage ihrer Körperoberfläche berechnet. Sterben mittlere AUC (0-∞) von 6-MP in der Gruppe über dem 75.Perzentil Krieg 2,4-mal niedriger als die für die Gruppe unter dem 75. Perzentil. Daher können Kinder, die als übergewichtig gelten, Azathioprin-Dosen am oberen Ende des Dosisbereichs benötigen, und eine genaue Überwachung des Ansprechens auf die Behandlung wird empfohlen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Studien mit Azathioprin haben keinen Unterschied in der 6-MP-Pharmakokinetik bei urämischen Patienten im Vergleich zu Nierentransplantationspatienten gezeigt. Da über die aktiven Metaboliten von Azathioprin bei Nierenfunktionsstörungen wenig bekannt ist, sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
Azathioprin und / oder seine Metaboliten werden durch Hämodialyse eliminiert, wobei etwa 45% der radioaktiven Metaboliten während der Dialyse von 8 Stunden eliminiert werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Eine Studie mit Azathioprin wurde ein drei Gruppen von Nierentransplantationspatienten durchgeführt: Patienten ohne Lebererkrankung, Patienten mit Leberfunktionsstörung (aber ohne Zirrhose) und Patienten mit Leberfunktionsstörung und Zirrhose. Sterben Studie zeigte, dass die 6-Mercaptopurin umgewandelt-Exposition bei Patienten mit Leberfunktionsstörung (aber ohne Zirrhose) 1, 6-mal höher und bei Patienten mit Leberfunktionsstörung und Zirrhose 6-mal höher Krieges als bei Patienten ohne Lebererkrankung. Daher sollte eine Verringerung der Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in Betracht gezogen werden.
Teratogenität
Studien an schwangeren Ratten, Mäusen und Kaninchen, die Azathioprin in Dosierungen von 5-15 mg/kg Körpergewicht/Tag über den Zeitraum der Organogenese anwenden, haben unterschiedliche Grade von fetalen Anomalien gezeigt.
Die Teratogenität war bei Kaninchen mit 10 mg/kg Körpergewicht/Tag offensichtlich.
Kern:
Lactose-Monohydrat
maisstärke
povidon
kolloidales Siliciumdioxid
magnesiumstearat
Beschichtung:
hypromellose
mikrokristalline cellulose
polyoxyl 8-Stearat
Talkum
Farbstoff:
Titandioxid (E171)
Nicht anwendbar.
3 Jahren.
Dieses Arzneimittel erfordert keine besonderen Lagerbedingungen.
Die Filmtabletten sind entweder in Polypropylen-Aluminium-Blisterpackung oder PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackung in einem Karton verpackt.
Die Packung enthält 20, 28, 30, 50 oder 100 filmtabletten.
Nicht alle Packungsgrößen dürfen vermarktet werden.
Mit dem Umgang mit Tabletten mit intakter Beschichtung sind keine Risiken verbunden. In diesem Fall sind keine besonderen Sicherheitsvorkehrungen erforderlich.
Zytotoxische Mittel sollten jedoch strikt gemäß den Anweisungen behandelt werden, wenn das Pflegepersonal die Tabletten geteilt oder zerkleinert hat.
Überschüssige Medizinprodukte sowie kontaminierte Geräte sollten vorübergehend in klar gekennzeichneten Behältern gelagert werden. Jedes nicht verwendete Produkt oder Abfallmaterial sollte gemäß den lokalen Anforderungen entsorgt werden.
Sandoz Limited
Frimley Business Park,
Frimley,
Camberley,
Surrey,
GU16 7SR.
Großbritannien
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25/10/2002
02/11/2017