WARNHINWEISE
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VORSICHTSMAßNAHMEN
YERVOY kann zu schweren und tödlichen immunvermittelten Reaktionen führen.
Immunvermittelte Enterokolitis
Immunvermittelte Enterokolitis, einschließlich tödlicher Fälle, kann bei YERVOY auftreten.
Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Enterokolitis (wie Durchfall, Bauchschmerzen, Schleim oder Blut im Stuhl mit oder ohne Fieber) und einer darmperforation (wie peritonealzeichen und ileus). Schließen Sie bei symptomatischen Patienten infektiöse ätiologien aus und berücksichtigen Sie die endoskopische Beurteilung bei anhaltenden oder schweren Symptomen.
YERVOY bei Patienten mit schwerer Enterokolitis dauerhaft absetzen und systemische Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig einleiten. Nach Verbesserung auf Grad 1 oder weniger, initiieren Kortikosteroid Verjüngung und weiterhin Verjüngung über mindestens 1 Monat. In klinischen Studien führte eine schnelle Kortikosteroid-Verjüngung bei einigen Patienten zu einem Wiederauftreten oder einer Verschlechterung der Symptome einer Enterokolitis. Erwägen Sie die Zugabe von Anti-TNF oder anderen Immunsuppressiva zur Behandlung einer immunvermittelten Enterokolitis, die nicht innerhalb von 3 bis 5 Tagen auf systemische Kortikosteroide anspricht oder nach symptomverbesserung wiederkehrt.
Halten Sie die YERVOY-Dosierung bei mäßiger Enterokolitis ein; verabreichen Sie eine durchfallbehandlung und initiieren Sie, wenn Sie länger als 1 Woche anhalten, systemische Kortikosteroide in einer Dosis von 0, 5 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig.
Metastasiertes Melanom
Bei Patienten, die YERVOY 3 mg/kg in Studie 1 erhielten, traten bei 34 mit YERVOY behandelten Patienten (7%) schwere, lebensbedrohliche oder tödliche (Durchfall von 7 oder mehr stuhlgängen über dem Ausgangswert, Fieber, ileus, peritonealzeichen; Grad 3 bis 5) immunvermittelte Enterokolitis auf (Durchfall mit bis zu 6 stuhlgängen über dem Ausgangswert, Bauchschmerzen, Schleim oder Blut im Stuhl; Grad 2) Enterokolitis trat bei 28 mit YERVOY behandelten Patienten auf (5%). Bei allen mit YERVOY behandelten Patienten (n=511) entwickelten 5 Patienten (1%) eine darmperforation, 4 Patienten (0, 8%) starben an Komplikationen und 26 Patienten (5%) wurden wegen schwerer Enterokolitis ins Krankenhaus eingeliefert.
Die mittlere Zeit bis zum einsetzen der Enterokolitis Grad 3 bis 5 Betrug 1, 7 Monate (Bereich: 11 Tage bis 3, 1 Monate) und für die Enterokolitis Grad 2 1, 4 Monate (Bereich: 2 Tage bis 4, 3 Monate).
Neunundzwanzig Patienten (85%) mit Enterokolitis Grad 3 bis 5 wurden mit hochdosierten (≥40 mg prednisonäquivalent pro Tag) Kortikosteroiden mit einer mittleren Dosis von 80 mg/Tag Prednison oder gleichwertig behandelt; die mittlere Behandlungsdauer Betrug 16 Tage (von bis zu 3 Tagen)..2 Monate), gefolgt von Kortikosteroid-Konus. Von den 28 Patienten mit mittelschwerer Enterokolitis wurden 46% nicht mit systemischen Kortikosteroiden behandelt, 29% mit < 40 mg Prednison oder äquivalent pro Tag für eine mittlere Dauer von 1.2 Monate und 25% wurden mit hochdosierten Kortikosteroiden für eine mittlere Dauer von 10 Tagen vor der Kortikosteroid-Verjüngung behandelt. Infliximab wurde 5 (8%) der 62 Patienten mit mittelschwerer, schwerer oder lebensbedrohlicher immunvermittelter Enterokolitis nach unzureichender Reaktion auf Kortikosteroide verabreicht.
Von den 34 Patienten mit Enterokolitis Grad 3 bis 5 erlebten 74% eine vollständige Auflösung, 3% eine Verbesserung des Schweregrads Grad 2 und 24% verbesserten sich nicht. Unter den 28 Patienten mit Enterokolitis Grad 2 erlebten 79% eine vollständige Auflösung, 11% verbesserten sich und 11% verbesserten sich nicht.
Adjuvante Behandlung von Melanomen
Bei Patienten, die YERVOY 10 mg/kg in Studie 2 erhielten, trat bei 76 Patienten (16%) eine immunvermittelte Enterokolitis der Klassen 3 bis 5 und bei 68 Patienten eine Enterokolitis des Grades 2 auf (14%). Sieben Patienten (1,5%) entwickelten eine darmperforation und 3 Patienten (0,6%) starben an Komplikationen.
Die Mediane Zeit bis zum Beginn der Enterokolitis 3.bis 4. Grades Betrug 1,1 Monate (Bereich: 1 Tag bis 33,1 Monate) und für die Enterokolitis 2. Grades 1,1 Monate (Bereich: 1 Tag bis 20,6 Monate).
Einundsiebzig Patienten (95%) mit Enterokolitis Grad 3 bis 4 wurden mit systemischen Kortikosteroiden behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer Betrug 4,7 Monate (bis 52,3 Monate).
Von den 68 Patienten mit mittelschwerer Enterokolitis wurden 51 Patienten (75%) mit systemischen Kortikosteroiden mit einer mittleren Behandlungsdauer von 3, 5 Monaten (bis zu 52, 2 Monaten) behandelt. Die Immunsuppression ohne Kortikosteroide, die fast ausschließlich aus infliximab Bestand, wurde zur Behandlung von 36% der Patienten mit Enterokolitis Grad 3 bis 4 und 15% der Patienten mit einem Ereignis Grad 2 angewendet.
Von den 75 Patienten mit immunvermittelter Enterokolitis der Klassen 3 bis 4 hatten 86% eine vollständige Auflösung, 3% eine Verbesserung gegenüber Grad 1 und 11% keine Verbesserung. Unter den 68 Patienten mit Enterokolitis Grad 2 hatten 94% eine vollständige Auflösung, 3% eine Verbesserung gegenüber Grad 1 und 3% keine Verbesserung.
Immunvermittelte Hepatitis
Immunvermittelte hepatitis, einschließlich tödlicher Fälle, kann bei YERVOY auftreten.
Überwachen Sie leberfunktionstests (lebertransaminase-und bilirubinspiegel) und beurteilen Sie die Patienten vor jeder Dosis von YERVOY auf Anzeichen und Symptome einer Hepatotoxizität. Bei Patienten mit Hepatotoxizität infektiöse oder bösartige Ursachen ausschließen und die Häufigkeit der leberfunktionstestüberwachung bis zur Auflösung erhöhen.
Bei Patienten mit Hepatotoxizität Grad 3 bis 4 YERVOY dauerhaft absetzen und systemische Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig verabreichen. Wenn leberfunktionstests eine anhaltende Verbesserung zeigen oder zum Ausgangswert zurückkehren, Kortikosteroid-Verjüngung einleiten und sich über 1 Monat weiter verjüngen. Im gesamten klinischen Entwicklungsprogramm für YERVOY wurde eine mycophenolat-Behandlung bei Patienten mit Persistierender schwerer hepatitis trotz hochdosierter Kortikosteroide verabreicht. Zurückhalten YERVOY bei Patienten mit Hepatotoxizität Grad 2.
Metastasiertes Melanom
Bei Patienten, die YERVOY 3 mg/kg in Studie 1 erhielten, traten bei 8 YERVOY-behandelten Patienten (2%) schwere, lebensbedrohliche oder tödliche hepatotoxizitätserhöhungen (ast-oder ALT-Erhöhungen von mehr als dem 5-fachen der Obergrenze normaler oder totaler bilirubinerhöhungen von mehr als dem 3-fachen der Obergrenze von normal auf; Grad 3 bis 5) mit tödlichem Leberversagen bei 0.2% und Krankenhausaufenthalt in 0.4% der mit YERVOY behandelten Patienten. Weitere 13 Patienten (2.5%) eine moderate Hepatotoxizität, die sich in leberfunktionstestanomalien äußert (ast-oder ALT-Erhöhungen von mehr als 2.5 mal, aber nicht mehr als 5 mal die Obere Grenze der normalen oder Gesamt bilirubin Höhe von mehr als 1.5 mal, aber nicht mehr als 3 mal die Obere Grenze der normalen; Grade 2). Die zugrunde liegende Pathologie wurde nicht bei allen Patienten festgestellt, aber in einigen Fällen enthalten immunvermittelte hepatitis. Es gab nicht genügend Patienten mit Biopsie-nachgewiesener hepatitis, um den klinischen Verlauf dieses Ereignisses zu charakterisieren.
Adjuvante Behandlung von Melanomen
Bei Patienten, die YERVOY 10 mg/kg in Studie 2 erhielten, trat bei 51 Patienten (11%) eine immunvermittelte hepatitis der Klassen 3 bis 4 auf, bei 22 Patienten (5%). Leberbiopsie bei 6 Patienten mit Hepatitis Grad 3 bis 4 zeigte Hinweise auf toxische oder autoimmunhepatitis. Die mittlere Zeit bis zum Beginn der Hepatitis Grad 3 bis 4 war 2.0 Monate (Bereich: 1 Tag bis 4.2 Monate) und für Hepatitis Grad 2 war 1.4 Monate (Bereich: 13 Tage bis 6.5 Monate). Von den 51 Patienten mit immunvermittelter hepatitis der Klassen 3 bis 4 hatten 94% eine vollständige Auflösung, 4% eine Verbesserung gegenüber Grad 1 und 2% keine Verbesserung. Von den 22 Patienten mit immunvermittelter hepatitis Grad 2 hatten 91% eine vollständige Auflösung und 9% verbesserten sich nicht.
Sechsundvierzig Patienten (90%) mit Hepatitis Grad 3 bis 4 wurden mit systemischen Kortikosteroiden behandelt. Die Mediane Behandlungsdauer Betrug 4,4 Monate (bis zu 56,1 Monate). Sechzehn Patienten (73%) mit mäßiger hepatitis wurden mit systemischen Kortikosteroiden behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer Betrug 2,6 Monate (bis 41,4 Monate).
Gleichzeitige Verabreichung mit Vemurafenib
In einer dosisfindungsstudie trat bei 6 von 10 Patienten, die gleichzeitig YERVOY (3 mg/kg) und vemurafenib (960 mg BID oder 720 mg BID) erhielten, ein Anstieg der Transaminasen des Grades 3 mit oder ohne gleichzeitigen Anstieg des gesamtbilirubins Auf.
Immunvermittelte Dermatitis
Immunvermittelte dermatitis, einschließlich tödlicher Fälle, kann bei YERVOY auftreten.
Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer dermatitis wie Hautausschlag und Juckreiz. Sofern keine Alternative ätiologie identifiziert wurde, sollten Anzeichen oder Symptome einer dermatitis als immunvermittelt angesehen werden.
Bei Patienten mit Stevens-Johnson-Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse oder Hautausschlag, der durch Hautgeschwüre voller Dicke oder nekrotische, bullöse oder hämorrhagische Manifestationen kompliziert ist, YERVOY dauerhaft absetzen. Verabreichen Sie systemische Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig. Wenn die dermatitis kontrolliert wird, sollte eine Kortikosteroid-Verjüngung über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat auftreten. Halten Sie die YERVOY-Dosierung bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Anzeichen und Symptomen ein.
Bei leichter bis mittelschwerer dermatitis, wie lokalisiertem Hautausschlag und Juckreiz, symptomatisch behandeln. Verabreichen Sie topische oder systemische Kortikosteroide, wenn sich die Symptome innerhalb von 1 Woche nicht bessern.
Metastasiertes Melanom
Bei Patienten, die YERVOY 3 mg/kg in Studie 1 erhielten, trat bei 13 MIT YERVOY behandelten Patienten (2,5%) eine schwere, lebensbedrohliche oder tödliche immunvermittelte dermatitis auf (Z. B. Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse oder Hautausschlag, der durch Hautgeschwüre mit voller Dicke kompliziert ist) oder nekrotische, bullöse oder hämorrhagische Manifestationen; Grad 3 bis 5). Ein patient (0, 2%) starb an toxischen epidermalen nekrolysen, und ein weiterer patient musste wegen schwerer dermatitis ins Krankenhaus eingeliefert werden. Es gab 63 Patienten (12%) mit mäßiger dermatitis (Grad 2).
Die mittlere Zeit bis zum auftreten einer mittelschweren, schweren oder lebensbedrohlichen immunvermittelten dermatitis Betrug 22 Tage und reichte von der Einleitung von YERVOY bis zu 4,0 Monaten.
Sieben mit YERVOY behandelte Patienten (54%) mit schwerer dermatitis erhielten bis zu 3, 4 Monate lang hochdosierte Kortikosteroide (mittlere Dosis 60 mg Prednison/Tag oder gleichwertig), gefolgt von einer Kortikosteroid-Verjüngung. Von diesen 7 Patienten hatten 6 eine vollständige Auflösung; die Zeit bis zur Auflösung Betrug bis zu 3,6 Monate.
Von den 63 Patienten mit mäßiger dermatitis wurden 25 (40%) über einen median von 15 Tagen mit systemischen Kortikosteroiden (median von 60 mg/Tag Prednison oder gleichwertig) behandelt, 7 (11%) wurden nur mit topischen Kortikosteroiden behandelt und 31 (49%) erhielten keine systemischen oder topischen Kortikosteroide. Es wurde berichtet, dass Vierundvierzig Patienten (70%) mit mittelschwerer dermatitis eine vollständige Auflösung hatten, 7 (11%) verbesserten sich auf einen leichten Schweregrad (Grad 1) und 12 (19%) hatten keine berichtete Verbesserung.
Adjuvante Behandlung von Melanomen
Bei Patienten, die YERVOY 10 mg/kg in Studie 2 erhielten, trat bei 19 Patienten (4%) eine immunvermittelte dermatitis der Klassen 3 bis 4 auf. Es gab 99 Patienten (21%) mit mäßiger dermatitis (Grad 2). Die Mediane Zeit bis zum Beginn der Dermatitis 3.bis 4. Grades Betrug 14 Tage (Bereich: 5 Tage bis 11,3 Monate) und für Dermatitis 2. Grades 11 Tage (Bereich: 1 Tag bis 16,6 Monate).
Sechzehn Patienten (84%) mit Dermatitis Grad 3 bis 4 wurden mit systemischen Kortikosteroiden für einen median von 21 Tagen (im Bereich von bis zu 49,2 Monaten) behandelt, was zu einer vollständigen Auflösung der dermatitis innerhalb einer medianen Zeit von 4,3 Monaten führte (Bereich bis zu 44,4 Monaten). Von den 3 Patienten (16%), die nicht mit systemischen oder topischen Kortikosteroiden behandelt wurden, hatten 2 (11%) eine vollständige Auflösung und 1 eine Verbesserung des Grades 1.
Von den 99 Patienten mit Dermatitis Grad 2 wurden 67 (68%) im median von 2, 6 Monaten mit systemischen Kortikosteroiden behandelt, 16 (16%) wurden nur mit topischen Kortikosteroiden behandelt und 16 (16%) erhielten keine systemischen oder topischen Kortikosteroide. Siebenundsiebzig Patienten (78%) hatten eine vollständige Auflösung, 15 (15%) verbesserten sich auf einen leichten Schweregrad (Grad 1) und 7 (7%) verbesserten sich nicht.
immunvermittelte Neuropathien
Immunvermittelte Neuropathien, einschließlich tödlicher Fälle, können bei YERVOY auftreten.
Überwachen Sie Symptome einer motorischen oder sensorischen Neuropathie wie einseitige oder bilaterale Schwäche, sensorische Veränderungen oder Parästhesien. YERVOY bei Patienten mit schwerer Neuropathie dauerhaft absetzen (tägliche Aktivitäten stören) wie Guillain-Barré-ähnliche Syndrome. Institut medizinische intervention als geeignet für das management von schweren Neuropathie. Erwägen Sie die Einleitung von systemischen Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg / Tag Prednison oder äquivalent für schwere Neuropathien. Halten Sie die YERVOY-Dosierung bei Patienten mit mäßiger Neuropathie ein (stören Sie nicht die täglichen Aktivitäten).
Metastasiertes Melanom
Bei Patienten, die YERVOY erhielten 3 mg / kg in Studie 1, 1 Fall von tödlichem Guillain-Barré Syndrom und 1 Fall von schwerer (Grad 3) periphere Motorische Neuropathie wurden berichtet. Über das klinische Entwicklungsprogramm von YERVOY, myasthenia gravis und weitere Fälle von Guillain-Barré - Syndrom berichtet worden.
Adjuvante Behandlung von Melanomen
Bei Patienten, die YERVOY erhielten 10 mg / kg in Studie 2, Grad 3 zu 5 immunvermittelte Neuropathie trat bei auf 8 Patienten (2%); der einzige Todesfall war auf Komplikationen des Guillain-Barr-Syndroms zurückzuführen. Moderate immunvermittelte Neuropathie Grad 2 trat bei 1 Patienten auf (0,2%).
Die Zeit bis zum Beginn bei den 9 Patienten mit immunvermittelter Neuropathie der Klassen 2 bis 5 lag zwischen 1, 4 und 27, 4 Monaten. Alle 8 Patienten mit Neuropathie Grad 3 bis 5 wurden mit systemischen Kortikosteroiden behandelt (Bereich: 3 Tage bis 38,3 Monate) und 3 erhielten auch tacrolimus. Vier der 8 Patienten mit immunvermittelter Neuropathie der Klassen 3 bis 5 hatten eine vollständige Auflösung, 1 verbesserte sich auf Grad 1 und 3 verbesserte sich nicht. Der einzelne patient mit immunvermittelter Neuropathie Grad 2 erlebte eine vollständige Auflösung ohne die Verwendung von Kortikosteroiden.
Immunvermittelte Endokrinopathien
Immunvermittelte endokrinopathien, einschließlich lebensbedrohlicher Fälle, können bei YERVOY auftreten.
Überwachen Sie Patienten auf klinische Anzeichen und Symptome von hypophysitis, Nebenniereninsuffizienz (einschließlich nebennierenkrise) und hyper-oder Hypothyreose. Patienten können Müdigkeit, Kopfschmerzen, Veränderungen des psychischen status, Bauchschmerzen, ungewöhnliche darmgewohnheiten und Hypotonie oder unspezifische Symptome aufweisen, die anderen Ursachen wie hirnmetastasen oder Grunderkrankungen ähneln können. Sofern keine Alternative ätiologie identifiziert wurde, sollten Anzeichen oder Symptome von endokrinopathien als immunvermittelt angesehen werden.
Überwachen Sie die klinischen Chemien, den adrenocorticotropen Hormonspiegel (ACTH) und schilddrüsenfunktionstests zu Beginn der Behandlung vor jeder Dosis und klinisch indiziert anhand der Symptome. Bei einer begrenzten Anzahl von Patienten wurde eine hypophysitis durch bildgebende Studien durch Vergrößerung der Hypophyse diagnostiziert.
Halten Sie die YERVOY-Dosierung bei symptomatischen Patienten zurück und erwägen Sie die überweisung an einen Endokrinologen. Initiieren Sie systemische Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig und starten Sie eine geeignete Hormonersatztherapie.
Metastasiertes Melanom
Bei Patienten, die YERVOY 3 mg/kg in Studie 1 erhielten, traten bei 9 YERVOY-behandelten Patienten schwere bis lebensbedrohliche immunvermittelte endokrinopathien (Krankenhausaufenthalt, dringende medizinische intervention oder Störung der täglichen Lebensaktivitäten; Grad 3 bis 4) auf (1.8%). Alle 9 Patienten hatten hypopituitarismus und einige hatten zusätzliche begleitende endokrinopathien wie Nebenniereninsuffizienz, Hypogonadismus und Hypothyreose. Sechs der 9 Patienten wurden wegen schwerer endokrinopathien ins Krankenhaus eingeliefert. Moderate endokrinopathie (erfordert Hormonersatz oder medizinische intervention; Grad 2) trat bei 12 Patienten (2.3%) und Bestand aus Hypothyreose, Nebenniereninsuffizienz, hypopituitarismus und jeweils 1 Fall Hyperthyreose und Cushing’s-Syndrom. Die mittlere Zeit bis zum einsetzen einer mittelschweren bis schweren immunvermittelten endokrinopathie Betrug 2.5 Monate und reichte bis zu 4.4 Monate nach der Einleitung von YERVOY.
Von den 21 Patienten mit mittelschwerer bis lebensbedrohlicher endokrinopathie benötigten 17 Patienten eine langfristige Hormonersatztherapie, darunter am häufigsten nebennierenhormone (n=10) und Schilddrüsenhormone (n=13).
Adjuvante Behandlung von Melanomen
Bei Patienten, die YERVOY 10 mg/kg in Studie 2 erhielten, traten bei 39 Patienten (8%) immunvermittelte endokrinopathien im Grad 3 bis 4 und immunvermittelte endokrinopathien im Grad 2 bei 93 Patienten auf (20%). Von den 39 Patienten mit immunvermittelten endokrinopathien im Grad 3 bis 4 hatten 35 Patienten einen hypopituitarismus (assoziiert mit einer oder mehreren sekundären endokrinopathien, e.g., Nebenniereninsuffizienz, Hypogonadismus und Hypothyreose), 3 Patienten hatten Hyperthyreose und 1 hatte primäre Hypothyreose. Die mittlere Zeit bis zum Beginn der immunvermittelten endokrinopathie Grad 3 bis 4 Betrug 2.2 Monate (Bereich: 2 Tage bis 8 Monate). Siebenundzwanzig der 39 Patienten (69%) wurden wegen immunvermittelter endokrinopathien ins Krankenhaus eingeliefert, und es wurde berichtet, dass 4 Patienten (10%) eine Auflösung hatten.
Von den 93 Patienten mit immunvermittelter endokrinopathie Grad 2 hatten 74 einen primären hypopituitarismus (assoziiert mit einer oder mehreren sekundären endokrinopathie, Z. B. Nebenniereninsuffizienz, Hypogonadismus und Hypothyreose), 9 hatten primäre Hypothyreose, 3 hatten Hyperthyreose, 3 hatten Thyreoiditis mit hypo-oder Hyperthyreose, 2 hatten Hypogonadismus, 1 hatte sowohl Hyperthyreose als auch hypopituitarismus und 1 Subjekt entwickelte Gräber’ ophthalmopathie. Die Mediane Zeit bis zum Beginn der immunvermittelten endokrinopathie Grad 2 Betrug 2,1 Monate (Bereich: 9 Tage bis 19,3 Monate), und es wurde berichtet, dass 20% eine Auflösung hatten.
Einhundertvierundzwanzig Patienten erhielten systemische Kortikosteroide als Immunsuppression und/oder nebennierenhormonersatz für immunvermittelte endokrinopathie der Klassen 2 bis 4. Von diesen konnten 42 (34%) Kortikosteroide absetzen. Dreiundsiebzig Patienten erhielten Schilddrüsenhormone zur Behandlung der immunvermittelten Hypothyreose Grad 2 bis 4. Von diesen konnten 14 Patienten (19%) die schilddrüsenersatztherapie Abbrechen.
andere Immunvermittelte Nebenwirkungen, Einschließlich Okularmanifestationen
Beenden Sie YERVOY dauerhaft bei klinisch signifikanten oder schweren immunvermittelten Nebenwirkungen. Initiieren Sie systemische Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg / Tag Prednison oder äquivalent für schwere immunvermittelte Nebenwirkungen.
Verabreichen Sie Kortikosteroid-Augentropfen an Patienten, die uveitis, iritis oder episkleritis entwickeln. Unterbrechen Sie YERVOY dauerhaft bei immunvermittelten Augenerkrankungen, die auf eine lokale immunsuppressive Therapie nicht ansprechen. Wenn uveitis in Kombination mit anderen immunvermittelten Nebenwirkungen Auftritt, sollten Sie ein Vogt-Koyanagi-Haradalike-Syndrom in Betracht ziehen, das bei Patienten beobachtet wurde, die YERVOY erhielten, und möglicherweise eine Behandlung mit systemischen Steroiden erfordern, um das Risiko eines dauerhaften sehverlusts zu verringern.
Metastasiertes Melanom
In Studie 1 wurden bei weniger als 1% der mit YERVOY behandelten Patienten die folgenden klinisch signifikanten immunvermittelten Nebenwirkungen beobachtet: nephritis, pneumonitis, meningitis, Perikarditis, uveitis, iritis und hämolytische Anämie.
Adjuvante Behandlung von Melanomen
In Studie 2 wurden die folgenden klinisch signifikanten immunvermittelten Nebenwirkungen bei weniger als 1% der mit YERVOY behandelten Patienten beobachtet, sofern nicht anders angegeben: Eosinophilie (2,1%), Pankreatitis (1,3%), meningitis, pneumonitis, Sarkoidose, Perikarditis, uveitis und tödliche Myokarditis.
Andere Klinische Erfahrungen
In 21 dosisreichen Studien, in denen YERVOY in Dosen von 0, 1 bis 20 mg/kg (n=2478) verabreicht wurde, wurden die folgenden wahrscheinlichen immunvermittelten Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von weniger als 1% berichtet: Angiopathie, Arteriitis temporalis, Vaskulitis, polymyalgia rheumatica, Konjunktivitis, blepharitis, episkleritis, skleritis, iritis, leukozytoklastische Vaskulitis, erythema multiforme, psoriasis, arthritis, Autoimmunthyreoiditis, neurosensorische hypoakusis, autoimmune zentrale Neuropathie (ENZEPHALITIS), Myositis, Polymyositis, okuläre Myositis, hämolytische Anämie und Nephritis.
Embryo-fetale Toxizität
Basierend auf seinem Wirkmechanismus und Daten aus Tierversuchen kann YERVOY bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen. In tiervermehrungsstudien führte die Verabreichung von ipilimumab an cynomolgus-Affen vom Beginn der Organogenese bis zur Entbindung zu höheren Aborten, Totgeburten, vorzeitiger Entbindung (mit entsprechend niedrigerem Geburtsgewicht) und höheren dosisabhängiger Säuglingssterblichkeit. Die Auswirkungen von ipilimumab sind wahrscheinlich im zweiten und Dritten Trimester der Schwangerschaft größer. Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Beraten Sie Frauen mit fortpflanzungspotenzial, während der Behandlung mit einem YERVOY-haltigen Regime und für 3 Monate nach der letzten Dosis von YERVOY eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
Patientenberatung Informationen
Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung zu Lesen (Medikationsleitfaden ).
Immunvermittelte Nebenwirkungen
Informieren Sie die Patienten über das potenzielle Risiko immunvermittelter Nebenwirkungen.
Embryo-Fetale Toxizität
Beraten Sie weibliche Patienten, dass YERVOY fetalen Schaden verursachen kann. Beraten Sie Frauen mit fortpflanzungspotenzial, während der Behandlung mit YERVOY und 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Raten Sie Patientinnen, sich an Ihren Arzt mit einer bekannten oder vermuteten Schwangerschaft zu wenden. Beraten Sie Frauen, die möglicherweise während der Schwangerschaft YERVOY ausgesetzt waren, Bristol-Myers Squibb unter 1-800-721-5072 zu Kontaktieren.
Informieren Sie die Patienten darüber, dass es eine Studie zur überwachung der Schwangerschaftssicherheit gibt, Die die schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft YERVOY ausgesetzt waren, und Sie können unter der Telefonnummer 1-844-593-7869 eingeschrieben werden.
Stillzeit
Raten Sie Frauen, während der Behandlung mit YERVOY und 3 Monate nach der letzten Dosis nicht zu stillen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Das krebserzeugende Potenzial von ipilimumab wurde in langfristigen Tierversuchen nicht bewertet, und das genotoxische Potenzial von ipilimumab wurde nicht bewertet.
Fertilität Studien wurden nicht durchgeführt, mit ipilimumab.
Verwendung In Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikoübersicht
Basierend auf Daten aus Tierversuchen und Ihrem Wirkungsmechanismus kann YERVOY bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen. In tiervermehrungsstudien führte die Verabreichung von ipilimumab an cynomolgus-Affen vom Beginn der Organogenese bis zur Entbindung zu höheren Aborten, Totgeburten, vorzeitiger Entbindung (mit entsprechend niedrigerem Geburtsgewicht) und höheren dosisbezogenen inzidenzfällen der Kindersterblichkeit (siehe - Daten). Die Auswirkungen von ipilimumab sind wahrscheinlich im zweiten und Dritten Trimester der Schwangerschaft größer. Es ist bekannt, dass menschliches IgG1 die plazentaschranke überschreitet, und ipilimumab ist ein IgG1; daher kann ipilimumab von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen werden. Es liegen nicht genügend menschliche Daten für die YERVOY-Exposition bei schwangeren Frauen vor. Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.
In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% bis 4% bzw.
Eine Studie zur überwachung der Schwangerschaftssicherheit wurde durchgeführt, um Informationen über Schwangerschaften bei Frauen zu sammeln, die YERVOY erhalten haben. Gesundheitsdienstleister werden ermutigt, Patienten anzumelden oder Ihre Patienten direkt unter der Telefonnummer 1-844-593-7869 einzuschreiben.
Daten
Tierdaten
In einer kombinierten Studie zur embryo-fetalen und peri-postnatalen Entwicklung erhielten schwangere cynomolgus-Affen ipilimumab alle 3 Wochen ab Beginn der Organogenese im ersten trimester durch Geburt. In den ersten beiden schwangerschaftstrimestern wurden keine behandlungsbedingten Nebenwirkungen auf die Fortpflanzung festgestellt. Beginnend im Dritten trimester, Verabreichung von ipilimumab in Dosen, was zu einer Exposition von etwa 2.6 bis 7.Die 2-fache Exposition des Menschen bei einer Dosis von 3 mg / kg führte zu dosisbedingten Erhöhungen bei Abtreibung, Totgeburt, vorzeitiger Entbindung (mit entsprechend niedrigerem Geburtsgewicht) und einer erhöhten Inzidenz von Säuglingssterblichkeit. Darüber hinaus wurden Entwicklungsstörungen im Urogenitalsystem von 2 säuglingsaffen identifiziert, die in utero 30 mg/kg ipilimumab ausgesetzt waren (7.2 mal die AUC beim Menschen bei der 3 mg/kg Dosis). Ein weiblicher säuglingsaffe hatte eine einseitige nierenagenese der linken Niere und des Harnleiters, und 1 männlicher säuglingsaffe hatte eine unvollständige Harnröhre mit zugehörigem harnverschluss und subkutanem skrotalödem.
Gentechnisch veränderte Mäuse heterozygot für CTLA-4 (CTLA-4+ / & minus;), das Ziel für ipilimumab, erschien gesund und gebar gesunde CTLA-4+/− heterozygote Nachkommen. Gepaart CTLA-4+/− heterozygote Mäuse produzierten auch Nachkommen mit CTLA-4-Mangel (homozygot negativ, CTLA-4− / & minus;). Die CTLA-4 & minus; / & minus; homozygote negative Nachkommen erschienen bei der Geburt gesund, zeigten Anzeichen einer multiorgan-lymphoproliferativen Erkrankung im Alter von 2 Wochen und starben alle im Alter von 3 bis 4 Wochen mit massiver lymphoproliferation und multiorgan-gewebezerstörung.
Stillzeit
Risikoübersicht
Es ist nicht bekannt, ob YERVOY in der Muttermilch vorhanden ist. Bei Affen war ipilimumab in Milch vorhanden (siehe - Daten). Es liegen keine Daten zur Beurteilung der Auswirkungen von YERVOY auf die Milchproduktion vor. Frauen raten, die Pflege während der Behandlung mit YERVOY und für 3 Monate nach der enddosis abzubrechen.
Daten
Bei Affen, die mit Dosierungen behandelt wurden, die 2,6-und 7,2-mal höher waren als beim Menschen bei einer Dosis von 3 mg/kg, war ipilimumab in Milch in Konzentrationen von 0,1 mcg/mL und 0,4 mcg/mL vorhanden, was einem Verhältnis von bis zu 0,3% der steady-state-serumkonzentration des Arzneimittels entspricht.
Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotential
Empfängnisverhütung
Aufgrund seines Wirkmechanismus kann YERVOY bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen. Beraten Sie Frauen mit fortpflanzungspotenzial, während der Behandlung mit YERVOY und für 3 Monate nach der letzten Dosis von YERVOY eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY wurde bei pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren festgestellt. Die Anwendung von YERVOY in dieser Altersgruppe wird durch Nachweise aus adäquaten und gut kontrollierten Studien von YERVOY bei Erwachsenen und pharmakokinetischen Daten der Bevölkerung gestützt, aus denen hervorgeht, dass die Exposition bei einer Dosis von 3 mg/kg in der pädiatrischen und Erwachsenen Bevölkerung vergleichbar ist. Darüber hinaus ist die Tumorbiologie und der Verlauf des fortgeschrittenen Melanoms bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren ausreichend ähnlich, um eine extrapolation von Daten von Erwachsenen auf Pädiatrische Patienten zu ermöglichen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren wurde nicht nachgewiesen.
YERVOY wurde bei insgesamt 45 pädiatrischen Patienten in zwei klinischen Studien untersucht. In einer dosisfindungsstudie wurden 33 Pädiatrische Patienten mit rezidivierten oder refraktären soliden Tumoren untersucht. Das Durchschnittsalter Betrug 13 Jahre (Bereich 2 zu 21 Jahre), und 20 Patienten waren ≥12 Jahre alt. YERVOY wurde in Dosen von 1, 3, 5 und 10 mg/kg intravenös über 90 Minuten alle 3 Wochen für 4 Dosen und danach alle 12 Wochen bis zum Fortschreiten oder absetzen der Behandlung verabreicht.
YERVOY wurde auch in einem offenen ausgewertet, einarmig, Studie in 12 Pädiatrische Patienten ≥12 Jahre alt (Bereich 12 zu 16 Jahre) mit zuvor behandelten oder unbehandelten, nicht nachweisbar Stadium 3 oder 4 malignes Melanom. Die Patienten erhielten YERVOY 3 mg/kg (4 Patienten) oder 10 mg/kg (8 Patienten) intravenös über 90 Minuten alle 3 Wochen für 4 Dosen.
Von den 17 Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit Melanom, die in beiden Studien mit YERVOY behandelt wurden, erlebten zwei Patienten Objektive Reaktionen, darunter ein partielles ansprechen, das 16 Monate lang aufrechterhalten wurde. Es gab keine Reaktionen bei Patienten mit soliden Tumoren ohne Melanom.
Das Allgemeine Sicherheitsprofil von YERVOY bei Kindern und Jugendlichen stimmte mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen überein.
Pädiatrische Pharmakokinetik (PK)
Basierend auf einer populations-PK-Analyse unter Verwendung Verfügbarer gepoolter Daten von 565 Patienten aus 4 Phase-2-Studien für Erwachsene (N=521) und 2 pädiatrischen Studien (N=44) ist die normalisierte clearance von Ipilimumab für das Körpergewicht zwischen Erwachsenen und pädiatrischen Patienten vergleichbar. Bei pädiatrischen Patienten mit einem Dosierungsschema von 3 mg/kg alle 3 Wochen Betrug die simulierte geometrische mittlere (CV%) steady-state-serum-peak-und trogkonzentration von ipilimumab 65.8 (17.6%) und 20.7 (33.1%) mcg / mL (für 2 bis 6 Jahre), 70.1 (19.6%) und 19.6 (42.9%) mcg/mL (für 6 <12 Jahre alt), und 73.3 (20.6%) und 17.8 (50.8%) mcg / mL (für 12 Jahre und älter), die mit denen bei Erwachsenen Patienten vergleichbar sind.
Geriatrische Anwendung
Von den 511 Patienten, die in Studie 1 mit YERVOY behandelt wurden, waren 28% 65 Jahre und älter. Es wurden keine Allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren Patienten (65 Jahre und älter) und jüngeren Patienten (weniger als 65 Jahre) berichtet.
Studie 2 umfasste keine ausreichende Anzahl von Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Patienten.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (gesamtbilirubin [TB]>1,0 bis 1,5 mal die Obere Grenze der normalen [ULN] oder AST >ULN). YERVOY wurde nicht bei Patienten mit mäßiger (TB >1,5 bis 3,0 mal ULN und jede AST) oder schwere (TB >3 mal ULN und jede ast) leberfunktionsstörung.