Temo

Empfohlene Richtlinien zur Dosierung und Dosisänderung

Die empfohlene Dosis für TEMODAR als intravenöse Infusion über 90 Minuten entspricht der Dosis für die orale Kapselformulierung. Die Bioäquivalenz wurde nur festgestellt, wenn TEMODAR für die Injektion über 90 Minuten verabreicht wurde. Die Dosierung von TEMODAR muss gemäß den Nadir-Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen im vorherigen Zyklus und den Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen zum Zeitpunkt des Beginns des nächsten Zyklus angepasst werden. Für TEMODAR-Dosierungsberechnungen basierend auf der Körperoberfläche (BSA) siehe Tabelle 5 Für empfohlene Kapselkombinationen bei einer Tagesdosis siehe. Tabelle 6.

Patienten mit neu diagnostiziertem hochgradigem Gliom

Begleitphase

TEMODAR wird mit 75 mg / m verabreicht² täglich für 42 Tage gleichzeitig mit einer fokalen Strahlentherapie (60 Gy in 30 Fraktionen verabreicht), gefolgt von einer Aufrechterhaltung von TEMODAR für 6 Zyklen. Focal RT umfasst das Tumorbett oder die Resektionsstelle mit einem Rand von 2 bis 3 cm. Während der Begleitphase werden keine Dosisreduktionen empfohlen. Aufgrund der Toxizität können jedoch Dosisunterbrechungen oder Abbrüche auftreten. Die TEMODAR-Dosis sollte während des 42-tägigen Begleitzeitraums bis zu 49 Tagen fortgesetzt werden, wenn alle folgenden Bedingungen erfüllt sind: absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1,5 x 10⁹/ L, Thrombozytenzahl größer oder gleich 100 x 10⁹/ L, nicht hämatologische Toxizitätskriterien (CTC) kleiner oder gleich Grad 1 (außer Alopezie, Übelkeit und Erbrechen). Während der Behandlung sollte wöchentlich ein vollständiges Blutbild erhalten werden. Die Temozolomid-Dosierung sollte während der gleichzeitigen Phase gemäß den in angegebenen hämatologischen und nicht hämatologischen Toxizitätskriterien unterbrochen oder abgesetzt werden Tabelle 1. Pneumocystis Eine Pneumonie (PCP) -Prophylaxe ist während der gleichzeitigen Anwendung von TEMODAR und Strahlentherapie erforderlich und sollte bei Patienten fortgesetzt werden, die eine Lymphozytopenie entwickeln, bis sie sich von einer Lymphozytopenie erholen (CTC-Noten kleiner oder gleich 1).

TABELLE 1: Temozolomid-Dosierungsunterbrechung oder -abbruch Bei gleichzeitiger Strahlentherapie und Temozolomid

Wartungsphase

Zyklus 1: Vier Wochen nach Abschluss der TEMODAR + RT-Phase wird TEMODAR für weitere 6 Zyklen der Erhaltungsbehandlung verabreicht. Die Dosierung in Zyklus 1 (Wartung) beträgt 150 mg / m² einmal täglich für 5 Tage, gefolgt von 23 Tagen ohne Behandlung.

Zyklen 2-6: Zu Beginn von Zyklus 2 kann die Dosis auf 200 mg / m erhöht werden²Wenn die nichthematologische CTC-Toxizität für Zyklus 1 Grad kleiner oder gleich 2 ist (mit Ausnahme von Alopezie, Übelkeit und Erbrechen), ist die absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1,5 x 10⁹/ L, und die Thrombozytenzahl ist größer oder gleich 100 x 10⁹/ L. Die Dosis bleibt bei 200 mg / m² pro Tag für die ersten 5 Tage jedes nachfolgenden Zyklus, außer wenn Toxizität auftritt. Wenn die Dosis in Zyklus 2 nicht eskaliert wurde, sollte die Eskalation in den folgenden Zyklen nicht durchgeführt werden.

Dosisreduktion oder -abbruch während der Wartung: Dosisreduktionen während der Wartungsphase sollten entsprechend angewendet werden Tabellen 2 und 3.

Während der Behandlung sollte ein vollständiges Blutbild am Tag 22 (21 Tage nach der ersten TEMODAR-Dosis) oder innerhalb von 48 Stunden nach diesem Tag und wöchentlich bis zum ANC über 1,5 x 10 erreicht werden⁹/ L (1500 / μl) und die Thrombozytenzahl übersteigt 100 x 10⁹/ L (100.000 / μl). Der nächste Zyklus von TEMODAR sollte erst gestartet werden, wenn die ANC- und Thrombozytenzahl diese Werte überschreitet. Dosisreduktionen während des nächsten Zyklus sollten auf dem niedrigsten Blutbild und der schlimmsten nichthematologischen Toxizität während des vorherigen Zyklus basieren. Dosisreduktionen oder -abbrüche während der Wartungsphase sollten gemäß den Tabellen 2 und 3 angewendet werden.

TABELLE 2: Temozolomid-Dosiswerte für die Erhaltungstherapie

TABELLE 3: Reduzierung oder Absetzen der Temozolomid-Dosis während der Erhaltungstherapie

Patienten mit refraktärem anaplastischem Astrozytom

Für Erwachsene beträgt die Anfangsdosis 150 mg / m² einmal täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen pro 28-tägigem Behandlungszyklus. Bei erwachsenen Patienten, wenn sowohl der Nadir als auch der Dosierungstag (Tag 29, Tag 1 des nächsten Zyklus) ANC größer oder gleich 1,5 x 10 sind⁹/ L (1500 / μL) und sowohl der Nadir als auch Tag 29, Tag 1 der Thrombozytenzahlen des nächsten Zyklus sind größer oder gleich 100 x 10⁹/ L (100.000 / μl) kann die TEMODAR-Dosis auf 200 mg / m erhöht werden²/ Tag für 5 aufeinanderfolgende Tage pro 28-tägigem Behandlungszyklus. Während der Behandlung sollte ein vollständiges Blutbild am Tag 22 (21 Tage nach der ersten Dosis) oder innerhalb von 48 Stunden nach diesem Tag und wöchentlich bis zum ANC über 1,5 x 10 erreicht werden⁹/ L (1500 / μl) und die Thrombozytenzahl übersteigt 100 x 10⁹/ L (100.000 / μl). Der nächste Zyklus von TEMODAR sollte erst gestartet werden, wenn die ANC- und Thrombozytenzahl diese Werte überschreitet. Wenn der ANC auf weniger als 1,0 x 10 fällt⁹/ L (1000 / μl) oder die Thrombozytenzahl beträgt weniger als 50 x 10⁹/ L (50.000 / μl) während eines beliebigen Zyklus sollte der nächste Zyklus um 50 mg / m reduziert werden², aber nicht unter 100 mg / m²die niedrigste empfohlene Dosis (siehe Tabelle 4). Die TEMODAR-Therapie kann bis zum Fortschreiten der Krankheit fortgesetzt werden. In der klinischen Studie konnte die Behandlung maximal 2 Jahre fortgesetzt werden, die optimale Therapiedauer ist jedoch nicht bekannt.

TABELLE 4: Dosierungsänderungstabelle

TABELLE 5: Tägliche Dosisberechnung nach Körperoberfläche (BSA)

TABELLE 6: Vorgeschlagene Kapselkombinationen basierend auf der Tagesdosis bei Erwachsenen

Vorbereitung und Verwaltung

TEMODAR-Kapseln

In klinischen Studien wurde TEMODAR sowohl unter Fasten- als auch unter Nichtfastenbedingungen verabreicht. Die Absorption wird jedoch durch die Nahrung beeinflusst, und die Konsistenz der Verabreichung in Bezug auf die Nahrung wird empfohlen. Mit TEMODAR gibt es keine diätetischen Einschränkungen. Um Übelkeit und Erbrechen zu reduzieren, sollte TEMODAR auf leeren Magen eingenommen werden. Die Verabreichung von Bettzeiten kann empfohlen werden. Die anämtische Therapie kann vor und / oder nach der Verabreichung von TEMODAR verabreicht werden

TEMODAR-Kapseln (Temozolomid) dürfen nicht geöffnet oder gekaut werden. Sie sollten ganz mit einem Glas Wasser geschluckt werden.

Wenn Kapseln versehentlich geöffnet oder beschädigt werden, sollten Vorkehrungen getroffen werden, um ein Einatmen oder Kontakt mit der Haut oder den Schleimhäuten zu vermeiden.

TEMODAR Zur Injektion

Jede Durchstechflasche mit TEMODAR zur Injektion enthält steriles und pyrogenfreies lyophilisiertes Temozolomidpulver. Bei Rekonstitution mit sterilem 41 ml Wasser zur Injektion enthält die resultierende Lösung 2,5 mg / ml Temozolomid. Bringen Sie das Fläschchen vor der Rekonstitution mit sterilem Wasser zur Injektion auf Raumtemperatur. Die Fläschchen sollten vorsichtig gewirbelt und nicht geschüttelt werden. Fläschchen sollten inspiziert werden, und Fläschchen mit sichtbaren Partikeln sollten nicht verwendet werden. Verdünnen Sie die rekonstituierte Lösung nicht weiter. Nach der Rekonstitution bei Raumtemperatur lagern (25 ° C). Das rekonstituierte Produkt muss innerhalb von 14 Stunden einschließlich der Infusionszeit verwendet werden.

Ziehen Sie mit aseptischer Technik bis zu 40 ml aus jeder Durchstechflasche heraus, um die Gesamtdosis basierend auf zu bilden Tabelle 5 oben und in einen leeren 250-ml-Infusionsbeutel {2} überführen. TEMODAR zur Injektion sollte über einen Zeitraum von 90 Minuten mit einer Pumpe intravenös infundiert werden. TEMODAR zur Injektion sollte nur durch intravenöse Infusion verabreicht werden. Spülen Sie die Leitungen vor und nach jeder TEMODAR-Infusion.

TEMODAR zur Injektion kann nur in derselben intravenösen Linie mit 0,9% iger Natriumchlorid-Injektion verabreicht werden.

Da keine Daten zur Verträglichkeit von TEMODAR zur Injektion mit anderen intravenösen Substanzen oder Additiven verfügbar sind, sollten andere Medikamente nicht gleichzeitig über dieselbe intravenöse Leitung infundiert werden.

SEITENWIRKUNGEN

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Neu diagnostiziertes Glioblastoma Multiforme

Während der Begleitphase (TEMODAR + Strahlentherapie) waren Nebenwirkungen wie Thrombozytopenie, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie und Verstopfung im TEMODAR + RT-Arm häufiger. Die Inzidenz anderer Nebenwirkungen war in beiden Armen vergleichbar. Die häufigsten Nebenwirkungen während der kumulativen TEMODAR-Erfahrung waren Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Kopfschmerzen und Verstopfung (siehe Tabelle 7). Neunundvierzig Prozent (49%) der mit TEMODAR behandelten Patienten berichteten über eine oder mehrere schwere oder lebensbedrohliche Reaktionen, am häufigsten Müdigkeit (13%), Krämpfe (6%), Kopfschmerzen (5%) und Thrombozytopenie (5%). Insgesamt stimmte das Reaktionsmuster während der Wartungsphase mit dem bekannten Sicherheitsprofil von TEMODAR überein

TABELLE 7: Anzahl (%) der Patienten mit Nebenwirkungen: Alle und schwere / lebensbedrohliche (Inzidenz von 5% oder mehr)

Es wurde eine Myelosuppression (Neutropenie und Thrombozytopenie) beobachtet, die für die meisten zytotoxischen Mittel, einschließlich TEMODAR, eine bekannte dosislimitierende Toxizität darstellt. Wenn Laboranomalien und Nebenwirkungen kombiniert wurden, wurden bei 8% der Patienten neutrophe Anomalien 3. oder 4. Grades einschließlich neutropenischer Reaktionen beobachtet, und bei 14% der behandelten Patienten Blutplättchenanomalien 3. oder 4. Grades, einschließlich thrombozytopenischer Reaktionen, wurden beobachtet mit TEMODAR .

Feuerfestes anaplastisches Astrozytom

Tabellen 8 und 9 zeigen die Inzidenz von Nebenwirkungen bei den 158 Patienten in der anaplastischen Astrozytomstudie, für die Daten verfügbar sind. In Abwesenheit einer Kontrollgruppe ist in vielen Fällen nicht klar, ob diese Reaktionen auf Temozolomid oder die Grunderkrankungen des Patienten zurückzuführen sind, aber Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit und hämatologische Wirkungen scheinen eindeutig arzneimittelbedingt zu sein. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen waren Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Müdigkeit. Die Nebenwirkungen waren normalerweise NCI Common Toxicity Criteria (CTC) Grad 1 oder 2 (leichter bis mäßiger Schweregrad) und waren selbstlimitierend, wobei Übelkeit und Erbrechen leicht mit Antiemetika kontrolliert wurden. Die Inzidenz von schwerer Übelkeit und Erbrechen (CTC Grad 3 oder 4) betrug 10% bzw. 6%. Myelosuppression (Thrombozytopenie und Neutropenie) war die dosislimitierende Nebenwirkung. Es trat normalerweise innerhalb der ersten Therapiezyklen auf und war nicht kumulativ.

Die Myelosuppression trat spät im Behandlungszyklus auf und normalisierte sich im Durchschnitt innerhalb von 14 Tagen nach Nadir-Zählung wieder. Die mittleren Nadire traten nach 26 Tagen für Blutplättchen (Bereich: 21-40 Tage) und 28 Tagen für Neutrophile (Bereich: 1-44 Tage) auf. Nur 14% (22/158) der Patienten hatten einen neutrophilen Nadir und 20% (32/158) der Patienten hatten ein Thrombozyten-Nadir, was den Beginn des nächsten Zyklus möglicherweise verzögert hat. Weniger als 10% der Patienten mussten wegen Myelosuppression ins Krankenhaus eingeliefert, Blut transfundiert oder die Therapie abgebrochen werden.

In klinischen Studien mit 110 bis 111 Frauen und 169 bis 174 Männern (je nach Messung) gab es bei Frauen höhere Raten an Neutropenie 4. Grades (ANC weniger als 500 Zellen / μL) und Thrombozytopenie (weniger als 20.000 Zellen / μL) als Männer im ersten Therapiezyklus (12% vs. 5% und 9% vs. 3%).

In der gesamten Sicherheitsdatenbank, für die hämatologische Daten vorliegen (N = 932), traten bei 7% (4/61) und 9,5% (6/63) der Patienten über 70 im ersten Zyklus Neutropenie oder Thrombozytopenie Grad 4 auf. Bei Patienten unter oder gleich 70 Jahren traten bei 7% (62/871) und 5,5% (48/879) im ersten Zyklus Neutropenie bzw. Thrombozytopenie Grad 4 auf. Panzytopenie, Leukopenie und Anämie wurden ebenfalls berichtet.

TABELLE 8: Nebenwirkungen in der anaplastischen Astrozytomstudie bei Erwachsenen (≥ 5%)

TABELLE 9: Unerwünschte hämatologische Wirkungen (Grad 3 bis 4) in der anaplastischen Astrozytomstudie bei Erwachsenen

TEMODAR zur Injektion liefert eine äquivalente Temozolomiddosis und Exposition gegenüber Temozolomid und 5- (3-Methyltriazen-1yl) imidazol-4-carboxamid (MTIC) als den entsprechenden TEMODAR-Kapseln. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung, über die aus den beiden Studien mit der intravenösen Formulierung berichtet wurde (n = 35) In Studien mit den TEMODAR-Kapseln wurde nicht berichtet: Schmerz, Reizung, Juckreiz, Wärme, Schwellung, und Erythem an der Infusionsstelle sowie die folgenden Nebenwirkungen: Petechien und Hämatom.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von TEMODAR nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Dermatologische Störungen: Toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom

Störungen des Immunsystems: Allergische Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie. Erythema multiforme, das nach Absetzen von TEMODAR aufhörte und in einigen Fällen bei erneuter Herausforderung erneut auftrat.

Hämatopoetische Störungen: Längere Panzytopenie, die zu aplastischer Anämie und tödlichen Folgen führen kann.

Hepatobiliäre Störungen: Tödliche und schwere Hepatotoxizität, Erhöhung der Leberenzyme, Hyperbilirubinämie, Cholestase und Hepatitis.

Infektionen und Befall: Schwerwiegende opportunistische Infektionen, einschließlich einiger Fälle mit tödlichen Folgen, können bei bakteriellen, viralen (primär und reaktivierten), Pilz- und Protozoenorganismen auftreten.

Lungenerkrankungen: Interstitielle Pneumonitis, Pneumonitis, Alveolitis und Lungenfibrose.

Endokrine Störungen: Diabetes insipidus

Drogeninteraktionen

Valproinsäure

Die Verabreichung von Valproinsäure verringert die orale Clearance von Temozolomid um etwa 5%. Die klinische Implikation dieses Effekts ist nicht bekannt.

Schwangerschaftskategorie D

Sehen WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

TEMODAR kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Fünf aufeinanderfolgende Tage oraler Temozolomid-Verabreichung von 0,38 und 0,75-mal der höchsten empfohlenen menschlichen Dosis (75 und 150 mg / m)²) bei Ratten bzw. Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese verursachte bei beiden Arten zahlreiche Missbildungen des äußeren und inneren Weichgewebes und des Skeletts. Dosen, die dem 0,75-fachen der höchsten empfohlenen menschlichen Dosis (150 mg / m) entsprechen²) verursachte Embryolethalität bei Ratten und Kaninchen, wie durch erhöhte Resorptionen angezeigt. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Therapie mit TEMODAR nicht schwanger zu werden

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Neu diagnostiziertes Glioblastoma Multiforme

Während der Begleitphase (TEMODAR + Strahlentherapie) waren Nebenwirkungen wie Thrombozytopenie, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie und Verstopfung im TEMODAR + RT-Arm häufiger. Die Inzidenz anderer Nebenwirkungen war in beiden Armen vergleichbar. Die häufigsten Nebenwirkungen während der kumulativen TEMODAR-Erfahrung waren Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Kopfschmerzen und Verstopfung (siehe Tabelle 7). Neunundvierzig Prozent (49%) der mit TEMODAR behandelten Patienten berichteten über eine oder mehrere schwere oder lebensbedrohliche Reaktionen, am häufigsten Müdigkeit (13%), Krämpfe (6%), Kopfschmerzen (5%) und Thrombozytopenie (5%). Insgesamt stimmte das Reaktionsmuster während der Wartungsphase mit dem bekannten Sicherheitsprofil von TEMODAR überein

TABELLE 7: Anzahl (%) der Patienten mit Nebenwirkungen: Alle und schwere / lebensbedrohliche (Inzidenz von 5% oder mehr)

Es wurde eine Myelosuppression (Neutropenie und Thrombozytopenie) beobachtet, die für die meisten zytotoxischen Mittel, einschließlich TEMODAR, eine bekannte dosislimitierende Toxizität darstellt. Wenn Laboranomalien und Nebenwirkungen kombiniert wurden, wurden bei 8% der Patienten neutrophe Anomalien 3. oder 4. Grades einschließlich neutropenischer Reaktionen beobachtet, und bei 14% der behandelten Patienten Blutplättchenanomalien 3. oder 4. Grades, einschließlich thrombozytopenischer Reaktionen, wurden beobachtet mit TEMODAR .

Feuerfestes anaplastisches Astrozytom

Tabellen 8 und 9 zeigen die Inzidenz von Nebenwirkungen bei den 158 Patienten in der anaplastischen Astrozytomstudie, für die Daten verfügbar sind. In Abwesenheit einer Kontrollgruppe ist in vielen Fällen nicht klar, ob diese Reaktionen auf Temozolomid oder die Grunderkrankungen des Patienten zurückzuführen sind, aber Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit und hämatologische Wirkungen scheinen eindeutig arzneimittelbedingt zu sein. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen waren Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Müdigkeit. Die Nebenwirkungen waren normalerweise NCI Common Toxicity Criteria (CTC) Grad 1 oder 2 (leichter bis mäßiger Schweregrad) und waren selbstlimitierend, wobei Übelkeit und Erbrechen leicht mit Antiemetika kontrolliert wurden. Die Inzidenz von schwerer Übelkeit und Erbrechen (CTC Grad 3 oder 4) betrug 10% bzw. 6%. Myelosuppression (Thrombozytopenie und Neutropenie) war die dosislimitierende Nebenwirkung. Es trat normalerweise innerhalb der ersten Therapiezyklen auf und war nicht kumulativ.

Die Myelosuppression trat spät im Behandlungszyklus auf und normalisierte sich im Durchschnitt innerhalb von 14 Tagen nach Nadir-Zählung wieder. Die mittleren Nadire traten nach 26 Tagen für Blutplättchen (Bereich: 21-40 Tage) und 28 Tagen für Neutrophile (Bereich: 1-44 Tage) auf. Nur 14% (22/158) der Patienten hatten einen neutrophilen Nadir und 20% (32/158) der Patienten hatten ein Thrombozyten-Nadir, was den Beginn des nächsten Zyklus möglicherweise verzögert hat. Weniger als 10% der Patienten mussten wegen Myelosuppression ins Krankenhaus eingeliefert, Blut transfundiert oder die Therapie abgebrochen werden.

In klinischen Studien mit 110 bis 111 Frauen und 169 bis 174 Männern (je nach Messung) gab es bei Frauen höhere Raten an Neutropenie 4. Grades (ANC weniger als 500 Zellen / μL) und Thrombozytopenie (weniger als 20.000 Zellen / μL) als Männer im ersten Therapiezyklus (12% vs. 5% und 9% vs. 3%).

In der gesamten Sicherheitsdatenbank, für die hämatologische Daten vorliegen (N = 932), traten bei 7% (4/61) und 9,5% (6/63) der Patienten über 70 im ersten Zyklus Neutropenie oder Thrombozytopenie Grad 4 auf. Bei Patienten unter oder gleich 70 Jahren traten bei 7% (62/871) und 5,5% (48/879) im ersten Zyklus Neutropenie bzw. Thrombozytopenie Grad 4 auf. Panzytopenie, Leukopenie und Anämie wurden ebenfalls berichtet.

TABELLE 8: Nebenwirkungen in der anaplastischen Astrozytomstudie bei Erwachsenen (≥ 5%)

TABELLE 9: Unerwünschte hämatologische Wirkungen (Grad 3 bis 4) in der anaplastischen Astrozytomstudie bei Erwachsenen

TEMODAR zur Injektion liefert eine äquivalente Temozolomiddosis und Exposition gegenüber Temozolomid und 5- (3-Methyltriazen-1yl) imidazol-4-carboxamid (MTIC) als den entsprechenden TEMODAR-Kapseln. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung, über die aus den beiden Studien mit der intravenösen Formulierung berichtet wurde (n = 35) In Studien mit den TEMODAR-Kapseln wurde nicht berichtet: Schmerz, Reizung, Juckreiz, Wärme, Schwellung, und Erythem an der Infusionsstelle sowie die folgenden Nebenwirkungen: Petechien und Hämatom.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von TEMODAR nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Dermatologische Störungen: Toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom

Störungen des Immunsystems: Allergische Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie. Erythema multiforme, das nach Absetzen von TEMODAR aufhörte und in einigen Fällen bei erneuter Herausforderung erneut auftrat.

Hämatopoetische Störungen: Längere Panzytopenie, die zu aplastischer Anämie und tödlichen Folgen führen kann.

Hepatobiliäre Störungen: Tödliche und schwere Hepatotoxizität, Erhöhung der Leberenzyme, Hyperbilirubinämie, Cholestase und Hepatitis.

Infektionen und Befall: Schwerwiegende opportunistische Infektionen, einschließlich einiger Fälle mit tödlichen Folgen, können bei bakteriellen, viralen (primär und reaktivierten), Pilz- und Protozoenorganismen auftreten.

Lungenerkrankungen: Interstitielle Pneumonitis, Pneumonitis, Alveolitis und Lungenfibrose.

Endokrine Störungen: Diabetes insipidus

Dosen von 500, 750, 1000 und 1250 mg / m² (Gesamtdosis pro Zyklus über 5 Tage) wurden bei Patienten klinisch untersucht. Die dosislimitierende Toxizität war hämatologisch und wurde bei jeder Dosis berichtet, es wird jedoch erwartet, dass sie bei höheren Dosen schwerwiegender ist. Ein Patient nahm eine Überdosis von 2000 mg pro Tag für 5 Tage ein, und die berichteten Nebenwirkungen waren Panzytopenie, Pyrexie, Multiorganversagen und Tod. Es gibt Berichte über Patienten, die mehr als 5 Tage (bis zu 64 Tage) behandelt haben. Es wurden Nebenwirkungen gemeldet, darunter eine Knochenmarksuppression, die in einigen Fällen schwerwiegend und langwierig war, sowie Infektionen, die zum Tod führten. Im Falle einer Überdosierung ist eine hämatologische Bewertung erforderlich. Bei Bedarf sollten unterstützende Maßnahmen getroffen werden.

Absorption

Temozolomid wird nach oraler Verabreichung mit einer maximalen Plasmakonzentration (Cmax), die in einem mittleren Tmax von 1 Stunde erreicht wird, schnell und vollständig resorbiert. Lebensmittel reduzieren die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Temozolomidaufnahme. Die mittlere maximale Plasmakonzentration und AUC verringerte sich um 32% bzw. 9%, und die mittlere Tmax stieg um das Zweifache (von 1 bis 2,25 Stunden), wenn Temozolomid nach einem modifizierten fettreichen Frühstück verabreicht wurde.

Eine pharmakokinetische Studie zum Vergleich von oralem und intravenösem Temozolomid bei 19 Patienten mit primären ZNS-Malignitäten zeigte, dass 150 mg / m² TEMODAR zur Injektion, das über 90 Minuten verabreicht wird, ist bioäquivalent zu 150 mg / m² TEMODAR orale Kapseln in Bezug auf Cmax und AUC von Temozolomid und MTIC. Nach einer einmaligen 90-minütigen intravenösen Infusion von 150 mg / m²Die geometrischen mittleren Cmax-Werte für Temozolomid und MTIC betrugen 7,3 µg / ml bzw. 276 ng / ml. Nach einer oralen Einzeldosis von 150 mg / m²Die geometrischen mittleren Cmax-Werte für Temozolomid und MTIC betrugen 7,5 µg / ml bzw. 282 ng / ml. Nach einer einzelnen 90-minütigen intravenösen Infusion von 150 mg / m²Die geometrischen mittleren AUC-Werte für Temozolomid und MTIC betrugen 24,6 µg · h / ml bzw. 891 ng · h / ml. Nach einer oralen Einzeldosis von 150 mg / m²Die geometrischen mittleren AUC-Werte für Temozolomid und MTIC betrugen 23,4 µg · h / ml bzw. 864 ng · h / ml.

Verteilung

Temozolomid hat ein mittleres scheinbares Verteilungsvolumen von 0,4 l / kg (% CV = 13%). Es ist schwach an menschliche Plasmaproteine gebunden; Die mittlere prozentuale Bindung an die arzneimittelbedingte Gesamtradioaktivität beträgt 15%.

Stoffwechsel und Beseitigung

Temozolomid wird bei physiologischem pH spontan zu der aktiven Spezies MTIC und zu Temozolomidsäuremetaboliten hydrolysiert. MTIC wird weiter zu 5-Aminoimidazol-4-carboxamid (AIC), von dem bekannt ist, dass es ein Zwischenprodukt bei der Purin- und Nukleinsäurebiosynthese ist, und zu Methylhydrazin, von dem angenommen wird, dass es die aktive alkylierende Spezies ist, hydrolysiert. Cytochrom P450-Enzyme spielen im Metabolismus von Temozolomid und MTIC nur eine untergeordnete Rolle. Im Vergleich zur AUC von Temozolomid beträgt die Exposition gegenüber MTIC und AIC 2,4% bzw. 23%.

Ausscheidung

Etwa 38% der verabreichten radioaktiven Temozolomid-Gesamtdosis werden über 7 Tage zurückgewonnen: 37,7% im Urin und 0,8% im Kot. Der Großteil der Wiedergewinnung von Radioaktivität im Urin besteht aus unverändertem Temozolomid (5,6%), AIC (12%), Temozolomidsäuremetabolit (2,3%) und nicht identifizierten polaren Metaboliten (17%). Die Gesamtclearance von Temozolomid beträgt ca. 5,5 l / h / m² Temozolomid wird mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit von 1,8 Stunden schnell eliminiert und weist eine lineare Kinetik über den therapeutischen Dosierungsbereich von 75 bis 250 mg / m auf.²/ Tag.

Wirkung des Alters

Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass das Alter (Bereich: 19-78 Jahre) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Temozolomid hat.

Wirkung des Geschlechts

Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass Frauen eine um etwa 5% geringere Clearance (angepasst an die Körperoberfläche) für Temozolomid haben als Männer.

Wirkung der Rasse

Die Wirkung der Rasse auf die Pharmakokinetik von Temozolomid wurde nicht untersucht.

Tabakkonsum

Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass die orale Clearance von Temozolomid bei Rauchern und Nichtrauchern ähnlich ist.

Wirkung der Nierenfunktionsstörung

Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass die Kreatinin-Clearance über einen Bereich von 36 bis 130 ml / min / m liegt² hat keinen Einfluss auf die Clearance von Temozolomid nach oraler Verabreichung. Die Pharmakokinetik von Temozolomid wurde bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (CLcr <36 ml / min / m) nicht untersucht²). Vorsicht ist geboten, wenn TEMODAR Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung verabreicht wird. TEMODAR wurde bei Dialysepatienten nicht untersucht.

Wirkung von Leberfunktionsstörungen

Eine Studie zeigte, dass die Pharmakokinetik von Temozolomid bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse I-II) ähnlich war wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei der Verabreichung von Temozolomid an Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.

Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Temozolomid

In einer Mehrfachdosisstudie änderte die Verabreichung von TEMODAR-Kapseln mit Ranitidin die Cmax- oder AUC-Werte für Temozolomid oder MTIC nicht

Eine Populationsanalyse ergab, dass die Verabreichung von Valproinsäure die Clearance von Temozolomid um etwa 5% verringert.

Eine Populationsanalyse zeigte keinen Einfluss von gleichzeitig verabreichtem Dexamethason, Prochlorperazin, Phenytoin, Carbamazepin, Ondansetron, H₂-Rezeptorantagonisten oder Phenobarbital bei der Clearance von oral verabreichtem Temozolomid.