Diqing

Diqing SONNE tritt zur Behandlung von:

- erwachsene Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom multiforme gleichzeitig mit Strahlentherapie (RT) und anschließend als Monotherapie Behandlung.

- kinder ab drei Jahren, Jugendliche und erwachsene Patienten mit malignen Gliomen wie Glioblastom multiforme oder anaplastischen Astrozytomen, die nach der Standardtherapie wiederauftreten oder fortschreiten.

Diqing ist zur Behandlung von:

- erwachsene Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom multiforme gleichzeitig mit Strahlentherapie (RT) und anschließend als Monotherapie Behandlung.

- kinder ab drei Jahren, Jugendliche und erwachsene Patienten mit malignen Gliomen wie Glioblastom multiforme oder anaplastischen Astrozytomen, die nach der Standardtherapie wiederauftreten oder fortschreiten.

Diqing SONNE sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung mit der onkologischen Behandlung von Hirntumoren haben.

Antiemetische Therapie kann durchgeführt werden.

Posologie

Erwachsene Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom multiforme

Diqing SONNE wird in Kombination mit einer fokalen Strahlentherapie (Begleitphase) verabreicht, gefolgt von bis zu 6 Zyklen Diqing (TMZ) - Monotherapie (Monotherapiephase).

Begleitphase

TMZ wird oral in einer Dosis von 75 mg/m² täglich für 42 Tage gleichzeitig mit fokaler Strahlentherapie (60 Gy in 30 Fraktionen verabreicht). Es wird keine Dosisreduktion empfohlen, aber eine Verzögerung oder ein Absetzen der TMZ-Verabreichung sollte wöchentlich nach hämatologischen und nicht hämatologischen Toxizitätskriterien entschieden werden. Sterben TMZ-Verabreichung kann während des 42-tägigen Begleitzeitraums (bis zu 49 Tagen) fortgesetzt werden, wenn alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

- absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,5 x 10⁹/l

- thrombozytenzahl > 100 x 10⁹/l

- gemeinsame Toxizitätskriterien (CTC) nicht-hämatologische Toxizität ≤ Grad 1 (mit Ausnahme von Alopezie, Übelkeit und Erbrechen).

Während der Behandlung sollte wöchentlich ein vollständiges Blutbild erhalten werden. Sterben TMZ-Verabreichung sollte während der Begleitphase gemäß den hämatologischen und nicht hämatologischen Toxizitätskriterien gemäß Tabelle 1 vorübergehend unterbrochen oder dauerhaft abgebrochen werden.

Tabelle 1. TMZ-Dosierungsunterbrechung oder-abbruch während der gleichen Strahlentherapie und TMZ

^ein: Die Behandlung mit begleitendem TMZ kann fortgesetzt werden, wenn alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

absolute Neutrophilenzahl > 1,5 x 10⁹/ l, die Thrombozytenzahl > 100 x 10⁹/l CTC nicht-hämatologische Toxizität ≤ Grad 1 (außer Alopezie, übelkeit, Erbrechen).

Monotherapie-phase

Vier Wochen nach Abschluss der TMZ RT-Begleitphase wird TMZ für bis zu 6 Zyklen Monotherapie verabreicht. Die Dosis in Zyklus 1 (Monotherapie) beträgt 150 mg/m² einmal täglich für 5 Tage gefolgt von 23 Tagen ohne Behandlung. Zu Beginn von Zyklus 2 wird die Dosis auf 200 mg/m eskaliert² wenn die nicht-hämatologische CTC-Toxizität für Zyklus 1 Grad ≤ 2 ist (mit Ausnahme von Alopezie, Übelkeit und Erbrechen), beträgt sterben absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,5 x 10⁹/l und die Thrombozytenzahl ist > 100 x 10⁹/ l. Wenn die Dosis in Zyklus 2 nicht eskaliert wurde, sollte die Eskalation in nachfolgenden Zyklen nicht erfolgen. Einmal eskaliert, bleibt die Dosis bei 200 mg/m² pro Tag für die ersten 5 Tage jedes nachfolgenden Zyklus, außer wenn Toxizität auftritt. Dosisreduktion und-abbruch während der Monotherapiephase sollten gemäß den Tabellen 2 und 3 angewendet werden.

Während der Behandlung sollte ein vollständiges Blutbild am Tag 22 (21 Tage nach der ersten Dosis von TMZ) erhalten werden. Die Dosis sollte gemäß Tabelle 3 reduziert oder die Verabreichung abgebrochen werden.

Tabelle 2. TMZ-Dosiswerte für die Monotherapie-Behandlung

Tabelle 3. TMZ Dosisreduktion oder Absetzen während der Monotherapie-Behandlung

^ein: TMZ-Dosiswerte sind in Tabelle 2 aufgeführt.

^B: TMZ soll eingestellt werden, wenn:

- Dosis, Ebene -1 (100 mg/m²) führt immer noch zu inakzeptabler Toxizität

- die gleiche nicht-hämatologische Toxizität des Noten 3 (mit Ausnahme von Alopezie, Übelkeit, Erbrechen) tritt nach Dosisreduktion wieder auf.

Erwachsene und pädiatrische Patienten ab 3 Jahren mit rezidivierendem oder progressivem malignen Gliom

Ein Behandlungszyklus umfasst 28 Tage. Bei Patienten, die zuvor nicht mit Chemotherapie behandelt wurden, wird TMZ oral in einer Dosis von 200 mg/m verabreicht² einmal täglich für die ersten 5 Tage, gefolgt von einer 23-tägigen Behandlungsunterbrechung (insgesamt 28 Tage). Bei Patienten, die zuvor mit Chemotherapie behandelt wurden, beträgt sterben Anfangsdosis 150 mg / m² einmal täglich, im zweiten Zyklus auf 200 mg/m zu erhöhen² einmal täglich für 5 Tage, wenn keine hämatologische Toxizität vorliegt

Besondere Populationen

Pädiatrische Bevölkerung

Bei Patienten ab 3 Jahren darf TMZ nur bei rezidivierenden oder progressiven malignen Gliomen angewendet werden. Sterben Erfahrung bei diesen Kindern ist sehr begrenzt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von TMZ bei Kindern unter 3 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit Leber-oder Nierenfunktionsstörung

Sterben Pharmakokinetik von TMZ Krieg bei Patienten mit normaler Leberfunktion und bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung vergleichbar. Es liegen keine Daten zur Verabreichung von TMZ bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Kinderklasse C) oder mit Nierenfunktionsstörung vor. Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaft von TMZ ist es unwahrscheinlich, dass bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder einem gewissen Grad einer Nierenfunktionsstörung eine Dosisreduktion erforderlich ist. Bei der Verabreichung von TMZ bei diesen Patienten ist jedoch Vorsicht geboten.

Ältere Patienten

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten im Alter von 19-78 Jahren ist die Clearance von TMZ nicht vom Alter betroffen. Ältere Patienten (> 70 Jahre) scheinen jedoch ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu haben.

Art der Vereinbarung

Diese SONNE sollte im Fastenzustand erreicht werden.

Sterben Kapseln müssen ganz mit einem Glas Wasser geschluckt werden und dürfen nicht geöffnet oder gekaut werden.

Wenn nach der Verabreichung der Dosis Erbrechen auftritt, sollte eine diesem Tag keine zweite Dosis verabreicht werden.

Diqing sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung mit der onkologischen Behandlung von Hirntumoren haben.

Antiemetische Therapie kann durchgeführt werden.

Posologie

Erwachsene Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom multiforme

Diqing wird in Kombination mit einer fokalen Strahlentherapie (Begleitphase) verabreicht, gefolgt von bis zu 6 Zyklen Temozolomid (TMZ) - Monotherapie (Monotherapiephase).

Begleitphase

TMZ wird oral in einer Dosis von 75 mg/m² täglich für 42 Tage gleichzeitig mit fokaler Strahlentherapie (60 Gy in 30 Fraktionen verabreicht). Es wird keine Dosisreduktion empfohlen, aber eine Verzögerung oder ein Absetzen der TMZ-Verabreichung sollte wöchentlich nach hämatologischen und nicht hämatologischen Toxizitätskriterien entschieden werden. Sterben TMZ-Verabreichung kann während des 42-tägigen Begleitzeitraums (bis zu 49 Tagen) fortgesetzt werden, wenn alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

- absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,5 x 10⁹/l

- thrombozytenzahl > 100 x 10⁹/l

- gemeinsame Toxizitätskriterien (CTC) nicht-hämatologische Toxizität ≤ Grad 1 (mit Ausnahme von Alopezie, Übelkeit und Erbrechen).

Während der Behandlung sollte wöchentlich ein vollständiges Blutbild erhalten werden. Sterben TMZ-Verabreichung sollte während der Begleitphase gemäß den hämatologischen und nicht hämatologischen Toxizitätskriterien gemäß Tabelle 1 vorübergehend unterbrochen oder dauerhaft abgebrochen werden.

Monotherapie-phase

Vier Wochen nach Abschluss der TMZ RT-Begleitphase wird TMZ für bis zu 6 Zyklen Monotherapie verabreicht. Die Dosis in Zyklus 1 (Monotherapie) beträgt 150 mg/m² einmal täglich für 5 Tage gefolgt von 23 Tagen ohne Behandlung. Zu Beginn von Zyklus 2 wird die Dosis auf 200 mg/m eskaliert² wenn die nicht-hämatologische CTC-Toxizität für Zyklus 1 Grad ≤ 2 ist (mit Ausnahme von Alopezie, Übelkeit und Erbrechen), beträgt sterben absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,5 x 10⁹/l und die Thrombozytenzahl ist > 100 x 10⁹/ l. Wenn die Dosis in Zyklus 2 nicht eskaliert wurde, sollte die Eskalation in nachfolgenden Zyklen nicht erfolgen. Einmal eskaliert, bleibt die Dosis bei 200 mg/m² pro Tag für die ersten 5 Tage jedes nachfolgenden Zyklus, außer wenn Toxizität auftritt. Dosisreduktion und-abbruch während der Monotherapiephase sollten gemäß den Tabellen 2 und 3 angewendet werden.

Während der Behandlung sollte ein vollständiges Blutbild am Tag 22 (21 Tage nach der ersten Dosis von TMZ) erhalten werden. Die Dosis sollte gemäß Tabelle 3 reduziert oder die Verabreichung abgebrochen werden.

Erwachsene und pädiatrische Patienten ab 3 Jahren mit rezidivierendem oder progressivem malignen Gliom:

Ein Behandlungszyklus umfasst 28 Tage. Bei Patienten, die zuvor nicht mit Chemotherapie behandelt wurden, wird TMZ oral in einer Dosis von 200 mg/m verabreicht² einmal täglich für die ersten 5 Tage, gefolgt von einer 23-tägigen Behandlungsunterbrechung (insgesamt 28 Tage). Bei Patienten, die zuvor mit Chemotherapie behandelt wurden, beträgt sterben Anfangsdosis 150 mg / m² einmal täglich, im zweiten Zyklus auf 200 mg/m zu erhöhen² einmal täglich für 5 Tage, wenn keine hämatologische Toxizität vorliegt

Besondere Populationen

Pädiatrische Bevölkerung

Bei Patienten ab 3 Jahren darf TMZ nur bei rezidivierenden oder progressiven malignen Gliomen angewendet werden. Sterben Erfahrung bei diesen Kindern ist sehr begrenzt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von TMZ bei Kindern unter 3 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit Leber-oder Nierenfunktionsstörung

Sterben Pharmakokinetik von TMZ Krieg bei Patienten mit normaler Leberfunktion und bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung vergleichbar. Es liegen keine Daten zur Verabreichung von TMZ bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Kinderklasse C) oder mit Nierenfunktionsstörung vor. Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaft von TMZ ist es unwahrscheinlich, dass bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder einem gewissen Grad einer Nierenfunktionsstörung eine Dosisreduktion erforderlich ist. Bei der Verabreichung von TMZ bei diesen Patienten ist jedoch Vorsicht geboten.

Ältere Patienten

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten im Alter von 19-78 Jahren ist die Clearance von TMZ nicht vom Alter betroffen. Ältere Patienten (> 70 Jahre) scheinen jedoch ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu haben.

Art der Vereinbarung

Diese Hartkapseln sollten im Fastenzustand erreicht werden.

Sterben Kapseln müssen ganz mit einem Glas Wasser geschluckt werden und dürfen nicht geöffnet oder gekaut werden.

Wenn nach der Verabreichung der Dosis Erbrechen auftritt, sollte eine diesem Tag keine zweite Dosis verabreicht werden.

Überempfindlichkeit gegen dacarbazin (DTIC).

Schwere myelosuppression.

Überempfindlichkeit gegen dacarbazin (DTIC).

Schwere myelosuppression.

Opportunistische Infektionen und Aktivierung von Infektionen

Opportunistische Infektionen (wie Pneumocystis jirovecii Pneumonie) und Reaktivierung von Infektionen (wie HBV, CMV) wurden während der Behandlung mit TMZ beobachtet.

Pneumocystis jiroveciilungenentzündung

Patienten, die gleichzeitig TMZ und RT in einer Pilotstudie für den verlängerten 42-Tage-Zeitplan erhielten, zeigten ein besonderes Risiko für die Entwicklung Pneumocystis jirovecii- Pneumonie (PCP). Daher ist eine Prophylaxe gegen PCP für alle Patienten erforderlich, die gleichzeitig TMZ und RT für das 42-Tage-Regelung (mit maximal 49 Tagen) erhalten, unabhängig von der Lymphozytenzahl. Wenn Lymphopenie auftritt, sollen sie die Prophylaxe bis zur Wiederherstellung der Lymphopenie auf Grad ≤ 1 fortsetzen.

Es kann zu einem höheren Auftreten von PCP kommen, wenn TMZ während eines längeren Dosierungsschemas verabreicht wird. Alle Patienten, die TMZ erhalten, insbesondere Patienten, die Steroide erhalten, sollten jedoch unabhängig vom Regime engmaschig für die Entwicklung von PCP beobachtet werden. Fälle von tödlichem Atemversagen wurden bei Patienten mit TMZ berichtet, insbesondere in Kombination mit Dexamethason oder anderen Steroiden.

Hepatitis-B-virus

Hepatitis aufgrund einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), die in einigen Fällen zum Tod führte, wurde berichtet. Experten für Lebererkrankungen sollten vor Beginn der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschließlich Patienten mit aktiver Erkrankung) konsultiert werden. Während der Behandlung sollten sterben Patienten überwacht und angemessen behandelt werden.

Hepatotoxizität

Leberschäden, einschließlich tödlichem Leberversagen, wurden bei Patienten berichtet, die mit TMZ behandelt wurden. Baseline Leberfunktionstests sollten vor Beginn der Behandlung durchgeführt werden. Falls abnormale, sollten Ärzte den Nutzen/das Risiko vor Beginn der Diäten einschließlich des Potenzials für tödliches Leberversagen beurteilen. Bei Patienten mit einem 42-tägigen Behandlungszyklus sollten Leberfunktionstests auf halbem Weg während dieses Zyklus wiederholt werden. Für alle Patienten sollten Leberfunktionstests nach jedem Behandlungszyklus überprüft werden. Bei Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen sollten Ärzte den Nutzen/das Risiko einer Fortsetzung der Behandlung beurteilen. Lebertoxizität kann mehrere Wochen oder länger nach der letzten Behandlung mit Diqing auftreten

Herpes-Meningoenzephalitis

In Fällen nach dem Inverkehrbringen wurde bei Patienten, die TMZ in Kombination mit Strahlentherapie erhielten, eine herpetische Meningoenzephalitis (einschließlich tödlicher Fälle) beobachtet, einschließlich Fällen gleichzeitiger Verabreichung von Steroiden.

Malignität

Fälle von myelodysplastischem Syndrom und sekundären Malignomen, einschließlich myeloischer Leukämie, wurden ebenfalls sehr selten berichtet.

Antiemetische Therapie

Übelkeit und Erbrechen sind sehr Häufig mit TMZ.

Antiemetische Therapie kann vor oder nach der Vereinbarung von TMZ vereinbart werden.

Erwachsene Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom multiforme

Eine antiemetische Prophylaxe wird vor der Anfangsdosis der Begleitphase empfohlen und wird während der Monotherapiephase dringend empfohlen.

Patienten mit rezidivierendem oder progressivem malignen Gliom

Patienten, bei denen in früheren Behandlungszyklen schweres Erbrechen (Grad 3 oder 4) aufgetreten ist, können eine antiemetische Therapie benötigen.

Laborparameter

Patienten, die mit TMZ behandelt werden, können eine Myelosuppression erfahren, einschließlich einer verlängerten Panzytopenie, die zu einer aplastischen Anämie führen kann, die in einigen Fällen zu einem tödlichen Ausgang geführt hat. In einigen Fällen erschwert sterben Exposition gegenüber Begleitarzneimitteln im Zusammenhang mit aplastischer Anämie, einschließlich Carbamazepin, Phenytoin und Sulfamethoxazol/Trimethoprim, die Beurteilung. Vor der Dosierung müssen folgende Laborparameter eingehalten werden: ANC > 1,5 x 10⁹/l und Thrombozytenzahl > 100 x 10⁹/ l. Ein vollständiges Blutbild sollte am Tag 22 (21 Tage nach der ersten Dosis) oder innerhalb von 48 Stunden nach diesem Tag und wöchentlich bis ANC > 1,5 x 10 erhalten werden⁹/l und Thrombozytenzahl > 100 x 10⁹/ l. Wenn die ANC auf < 1,0 x 10 fällt⁹/ l oder die Thrombozytenzahl beträgt < 50 x 10⁹/ l während eines Zyklus sollte der nächste Zyklus um eine Dosisstufe reduziert werden. Dosisniveaus umfassen 100 mg/m², 150 mg/m² und 200 mg/m². Sterben niedrigste empfohlene Dosis beträgt 100 mg/m².

Pädiatrische Bevölkerung

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von TMZ bei Kindern unter 3 Jahren vor. Sterben Erfahrung bei älteren Kindern und Jugendlichen ist sehr begrenzt.

Ältere Patienten (> 70 Jahre)

Ältere Patienten scheinen im Vergleich zu jüngeren Patienten ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu haben. Daher sollte besondere Vorsicht geboten sein, wenn TMZ bei älteren Patienten verabreicht wird.

Männliche Patienten

Männern, die mit TMZ behandelt werden, sollte geraten werden, ein Kind bis zu 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis nicht zu zeugen und vor der Behandlung Ratschläge zur Kryokonservierung der Spermien einzuholen.

Laktose

Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen mit Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Opportunistische Infektionen und Aktivierung von Infektionen

Opportunistische Infektionen (wie Pneumocystis jirovecii Pneumonie) und Reaktivierung von Infektionen (wie HBV, CMV) wurden während der Behandlung mit TMZ beobachtet.

Herpes-Meningoenzephalitis

In Fällen nach dem Inverkehrbringen wurde bei Patienten, die TMZ in Kombination mit Strahlentherapie erhielten, eine herpetische Meningoenzephalitis (einschließlich tödlicher Fälle) beobachtet, einschließlich Fällen gleichzeitiger Verabreichung von Steroiden.

Pneumocystis jirovecii lungenentzündung

Patienten, die gleichzeitig TMZ und RT in einer Pilotstudie für den verlängerten 42-Tage-Zeitplan erhielten, zeigten ein besonderes Risiko für die Entwicklung Pneumocystis jirovecii - Pneumonie (PCP). Daher ist eine Prophylaxe gegen PCP für alle Patienten erforderlich, die gleichzeitig TMZ und RT für das 42-Tage-Regelung (mit maximal 49 Tagen) erhalten, unabhängig von der Lymphozytenzahl. Wenn Lymphopenie auftritt, sollen sie die Prophylaxe bis zur Wiederherstellung der Lymphopenie auf Grad ≤ 1 fortsetzen.

Es kann zu einem höheren Auftreten von PCP kommen, wenn TMZ während eines längeren Dosierungsschemas verabreicht wird. Alle Patienten, die TMZ erhalten, insbesondere Patienten, die Steroide erhalten, sollten jedoch unabhängig vom Regime engmaschig für die Entwicklung von PCP beobachtet werden. Fälle von tödlichem Atemversagen wurden bei Patienten mit TMZ berichtet, insbesondere in Kombination mit Dexamethason oder anderen Steroiden.

HBV

Hepatitis aufgrund einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), die in einigen Fällen zum Tod führte, wurde berichtet. Experten für Lebererkrankungen sollten vor Beginn der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschließlich Patienten mit aktiver Erkrankung) konsultiert werden. Während der Behandlung sollten sterben Patienten überwacht und angemessen behandelt werden.

Hepatotoxizität

Leberschäden, einschließlich tödlichem Leberversagen, wurden bei Patienten berichtet, die mit TMZ behandelt wurden. Baseline Leberfunktionstests sollten vor Beginn der Behandlung durchgeführt werden. Falls abnormale, sollten Ärzte den Nutzen/das Risiko vor der Einleitung von Temozolomid einschließlich des Potenzials für tödliches Leberversagen beurteilen. Bei Patienten mit einem 42-tägigen Behandlungszyklus sollten Leberfunktionstests auf halbem Weg während dieses Zyklus wiederholt werden. Für alle Patienten sollten Leberfunktionstests nach jedem Behandlungszyklus überprüft werden. Bei Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen sollten Ärzte den Nutzen/das Risiko einer Fortsetzung der Behandlung beurteilen. Lebertoxizität kann mehrere Wochen oder länger nach der letzten Behandlung mit Temozolomid auftreten

Malignität

Fälle von myelodysplastischem Syndrom und sekundären Malignomen, einschließlich myeloischer Leukämie, wurden ebenfalls sehr selten berichtet.

Antiemetische Therapie

Übelkeit und Erbrechen sind sehr Häufig mit TMZ.

Antiemetische Therapie kann vor oder nach der Vereinbarung von TMZ vereinbart werden.

Erwachsene Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom multiforme

Eine antiemetische Prophylaxe wird vor der Anfangsdosis der Begleitphase empfohlen und wird während der Monotherapiephase dringend empfohlen.

Patienten mit rezidivierendem oder progressivem malignen Gliom

Patienten, bei denen in früheren Behandlungszyklen schweres Erbrechen (Grad 3 oder 4) aufgetreten ist, können eine antiemetische Therapie benötigen.

Laborparameter

Patienten, die mit TMZ behandelt werden, können eine Myelosuppression erfahren, einschließlich einer verlängerten Panzytopenie, die zu einer aplastischen Anämie führen kann, die in einigen Fällen zu einem tödlichen Ausgang geführt hat. In einigen Fällen erschwert sterben Exposition gegenüber Begleitarzneimitteln im Zusammenhang mit aplastischer Anämie, einschließlich Carbamazepin, Phenytoin und Sulfamethoxazol/Trimethoprim, die Beurteilung. Vor der Dosierung müssen folgende Laborparameter eingehalten werden: ANC > 1,5 x 10⁹/l und Thrombozytenzahl > 100 x 10⁹/ l. Ein vollständiges Blutbild sollte am Tag 22 (21 Tage nach der ersten Dosis) oder innerhalb von 48 Stunden nach diesem Tag und wöchentlich bis ANC > 1,5 x 10 erhalten werden⁹/l und Thrombozytenzahl > 100 x 10⁹/ l. Wenn die ANC auf < 1,0 x 10 fällt⁹/ l oder die Thrombozytenzahl beträgt < 50 x 10⁹/ l während eines Zyklus sollte der nächste Zyklus um eine Dosisstufe reduziert werden. Dosisniveaus umfassen 100 mg/m², 150 mg/m² und 200 mg/m². Sterben niedrigste empfohlene Dosis beträgt 100 mg/m².

Pädiatrische Bevölkerung

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von TMZ bei Kindern unter 3 Jahren vor. Sterben Erfahrung bei älteren Kindern und Jugendlichen ist sehr begrenzt.

Ältere Patienten (> 70 Jahre)

Ältere Patienten scheinen im Vergleich zu jüngeren Patienten ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu haben. Daher sollte besondere Vorsicht geboten sein, wenn TMZ bei älteren Patienten verabreicht wird.

Männliche Patienten

Männern, die mit TMZ behandelt werden, sollte geraten werden, ein Kind bis zu 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis nicht zu zeugen und vor der Behandlung Ratschläge zur Kryokonservierung der Spermien einzuholen.

Laktose

Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen mit Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

TMZ hat aufgrund von Müdigkeit und Schläfrigkeit geringen Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen.

TMZ hat aufgrund von Müdigkeit und Schläfrigkeit geringen Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bei Patienten, die mit TMZ behandelt wurden, unabhängig davon, ob sie in Kombination mit RT oder als Monotherapie nach RT bei neu diagnostiziertem Glioblastom multiforme oder als Monotherapie bei Patienten mit rezidivierendem oder progressivem Gliom angewendet wurden, waren sterben berichteten sehr häufigen Nebenwirkungen ähnlich: Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Anorexie, Kopfschmerzen und Müdigkeit. Krämpfe wurden sehr häufig bei den neu diagnostizierten Glioblastom-Multiforme-Patienten berichtet, die eine Monotherapie erhielten, und Hautausschlag wurde sehr häufig bei neu diagnostizierten Glioblastom-Multiforme-Patienten berichtet, die TMZ gleichzeitig mit RT und auch als Monotherapie erhielten, und häufig bei wiederkehrenden Gliomen. Die meisten hämatologischen Nebenwirkungen wurden häufig oder sehr häufig in beiden Indikationen berichtet (Tabellen 4 und 5), die Häufigkeit der Laborbefunde des Grades 3-4 wird nach jeder Tabelle dargestellt

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

In den Tabellen werden unerwünschte Wirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit klassifiziert.

Frequenzgruppen werden nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), Selten (>1/10. 000 bis <1/1. 000), Sehr selten (<1/10. 000). Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.

Neu diagnostiziertes Glioblastom multiforme

Tabelle 4 bietet Behandlung-emergente unerwünschte Ereignisse bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom multiforme während der Begleit-und Monotherapie-Phase der Behandlung.

Tabelle 4. Treatment-emergente Ereignisse während der Begleit - und Monotherapie-Behandlungsphasen bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom multiforme

*Ein Patient, der nur am RT-Arm randomisiert Krieg, erhielt TMZ RT.

Laborergebnisse

Es wurde eine Myelosuppression (Neutropenie und Thrombozytopenie) beobachtet, die für die meisten zytotoxischen Wirkstoffe, einschließlich TMZ, als dosislimierende Toxizität bekannt ist. Wenn Laboranomalien und unerwünschte Ereignisse über begleitende und monotherapeutische Behandlungsphasen hinweg kombiniert wurden, wurden bei 8% der Patienten Neutrophilen Anomalien des Noten 3 oder 4 einschließlich neutropenischer Ereignisse beobachtet. Thrombozytenanomalien Grad 3 oder Grad 4, einschließlich thrombozytopenischer Ereignisse, wurden bei 14% der Patienten beobachtet, die TMZ erhielten.

Rezidivierendes oder progressives malignes Gliom

In klinischen Studien waren die am häufigsten auftretenden behandlungsbedingten Nebenwirkungen gastrointestinale Störungen, insbesondere Übelkeit (43 %) und Erbrechen (36 %). Diese Reaktionen waren normalerweise Grad 1 oder 2 (0-5 Episoden von Erbrechen in 24 Stunden) und waren entweder selbstlimitierend oder leicht mit Standard-Antiemetika-Therapie kontrolliert. Sterben Inzidenz von schwerer übelkeit und Erbrechen Betrug 4 %.

Tabelle 5 enthält Nebenwirkungen, die während klinischer Studien bei wiederkehrenden oder fortschreitenden malignen Gliomen und nach dem Inverkehrbringen von Diqing SUN berichtet wurden.

Tabelle 5. Nebenwirkungen bei Patienten mit rezidivierendem oder progressivem malignen Gliom

Laborergebnisse

Grad 3 oder 4 Thrombozytopenie und Neutropenie traten bei 19% bzw. 17% der Patienten auf, die wegen malignen Glioms behandelt wurden. Stirbt führte zu einem Krankenhausaufenthalt und/oder zum Abbruch der TMZ in 8% bzw. Sterben Myelosuppression Krieg vorhersehbar (normalerweise innerhalb der ersten Zyklen, mit dem Nadir zwischen Tag 21 und Tag 28), und die Genesung Krieg schnell, normalerweise innerhalb von 1-2 Wochen. Es wurden keine Hinweise auf eine kumulative Myelosuppression beobachtet. Das Vorhandensein von Thrombozytopenie kann das Blutungsrisiko erhöhen, und das Vorhandensein von Neutropenie oder Leukopenie kann das Infektionsrisiko erhöhen

Andere besondere Populationen

Geschlecht

In einer population Pharmakokinetik-Analyse von klinischen Erfahrung gab es 101 weiblich und 169 Männlich Probanden, bei denen nadir neutrophilenzahl zur Verfügung standen und 110 weiblichen und 174 männlichen Probanden, bei denen Tiefpunkt Thrombozytenzahl zur Verfügung standen. Es gab höhere Raten von Neutropenie Grad 4 (ANC < 0,5 x 10⁹/l), 12 % vs 5 %, und Thrombozytopenie (< 20 x 10⁹/l ), 9 % vs 3 %, bei Frauen vs männer im ersten Therapiezyklus. In einem 400 unterliegt rezidivierendem Gliom-Daten-set, Grad 4 Neutropenie traten in 8 % der weiblichen vs 4 % der männlichen Probanden und Grad 4 Thrombozytopenie bei 8 % der weiblichen vs 3 % der männlichen Probanden im ersten Therapiezyklus. In einer Studie mit 288 Probanden mit neu diagnostiziertem Glioblastom multiforme trat bei 3% der Frauen eine Neutropenie des Typen 4 auf vs 0 % der männlichen Probanden und Thrombozytopenie Grad 4 bei 1% der weiblichen Probanden vs 0 % der männlichen Probanden im ersten Therapiezyklus.

Pädiatrische Bevölkerung

Orales TMZ wurde bei pädiatrischen Patienten (Alter 3-18 Jahre) mit rezidivierendem Hirnstammgliom oder rezidivierendem hochgradigem Astrozytom in einer täglich über 5 Tage alle 28 Tage verabreichten Therapie untersucht. Obwohl sterben, sterben Daten begrenzt sind, wird erwartet, dass die Toleranz bei Kindern dieselbe ist wie bei Erwachsenen. Die Sicherheit von TMZ bei Kindern unter 3 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Erfahrung nach dem Marketing

Die folgenden zusätzlichen schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden während der Exposition nach dem Inverkehrbringen festgestellt:

^ein€ Einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang

^* Geschätzte Frequenzen basierend auf relevanten klinischen Studien.

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System, die Website zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Erfahrung in klinischen Studien

Bei Patienten, die mit TMZ behandelt wurden, unabhängig davon, ob sie in Kombination mit RT oder als Monotherapie nach RT bei neu diagnostiziertem Glioblastom multiforme oder als Monotherapie bei Patienten mit rezidivierendem oder progressivem Gliom angewendet wurden, waren sterben berichteten sehr häufigen Nebenwirkungen ähnlich: Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Anorexie, Kopfschmerzen und Müdigkeit. Krämpfe wurden sehr häufig bei den neu diagnostizierten Glioblastom-Multiforme-Patienten berichtet, die eine Monotherapie erhielten, und Hautausschlag wurde sehr häufig bei neu diagnostizierten Glioblastom-Multiforme-Patienten berichtet, die TMZ gleichzeitig mit RT und auch als Monotherapie erhielten, und häufig bei wiederkehrenden Gliomen. Die meisten hämatologischen Nebenwirkungen wurden häufig oder sehr häufig in beiden Indikationen berichtet (Tabellen 4 und 5), die Häufigkeit der Laborbefunde des Grades 3-4 wird nach jeder Tabelle dargestellt

In den Tabellen werden unerwünschte Wirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit klassifiziert. Frequenzgruppen werden nach folgender Konvention definiert: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), Selten (>1/10. 000 bis <1/1. 000), Sehr selten (<1/10. 000). Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.

Neu diagnostiziertes Glioblastom multiforme

Tabelle 4 bietet Behandlung-emergente unerwünschte Ereignisse bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom multiforme während der Begleit-und Monotherapie-Phase der Behandlung.

*Ein Patient, der nur am RT-Arm randomisiert Krieg, erhielt TMZ RT.

Laborergebnisse

Es wurde eine Myelosuppression (Neutropenie und Thrombozytopenie) beobachtet, die für die meisten zytotoxischen Wirkstoffe, einschließlich TMZ, als dosislimierende Toxizität bekannt ist. Wenn Laboranomalien und unerwünschte Ereignisse über begleitende und monotherapeutische Behandlungsphasen hinweg kombiniert wurden, wurden bei 8% der Patienten Neutrophilen Anomalien des Noten 3 oder 4 einschließlich neutropenischer Ereignisse beobachtet. Thrombozytenanomalien Grad 3 oder Grad 4, einschließlich thrombozytopenischer Ereignisse, wurden bei 14% der Patienten beobachtet, die TMZ erhielten.

Rezidivierendes oder progressives malignes Gliom

In klinischen Studien waren die am häufigsten auftretenden behandlungsbedingten Nebenwirkungen gastrointestinale Störungen, insbesondere Übelkeit (43 %) und Erbrechen (36 %). Diese Reaktionen waren normalerweise Grad 1 oder 2 (0 - 5 Episoden von Erbrechen in 24 Stunden) und waren entweder selbstlimitierend oder leicht mit Standard-Antiemetika-Therapie kontrolliert. Sterben Inzidenz von schwerer übelkeit und Erbrechen Betrug 4 %.

Tabelle 5 enthält Nebenwirkungen, die während klinischer Studien bei wiederkehrenden oder fortschreitenden malignen Gliomen und nach dem Inverkehrbringen von Diqing berichtet wurden.

Laborergebnisse

Grad 3 oder 4 Thrombozytopenie und Neutropenie traten bei 19% bzw. 17% der Patienten auf, die wegen malignen Glioms behandelt wurden. Stirbt führte zu einem Krankenhausaufenthalt und/oder zum Abbruch der TMZ in 8% bzw. Sterben Myelosuppression Krieg vorhersehbar (normalerweise innerhalb der ersten Zyklen, mit dem Nadir zwischen Tag 21 und Tag 28), und die Genesung Krieg schnell, normalerweise innerhalb von 1-2 Wochen. Es wurden keine Hinweise auf eine kumulative Myelosuppression beobachtet. Das Vorhandensein von Thrombozytopenie kann das Blutungsrisiko erhöhen, und das Vorhandensein von Neutropenie oder Leukopenie kann das Infektionsrisiko erhöhen

Geschlecht

In einer population Pharmakokinetik-Analyse von klinischen Erfahrung gab es 101 weiblich und 169 Männlich Probanden, bei denen nadir neutrophilenzahl zur Verfügung standen und 110 weiblichen und 174 männlichen Probanden, bei denen Tiefpunkt Thrombozytenzahl zur Verfügung standen. Es gab höhere Raten von Neutropenie Grad 4 (ANC < 0,5 x 10⁹/l), 12 % vs 5 %, und Thrombozytopenie (< 20 x 10⁹/l), 9 % vs 3 %, bei Frauen vs männer im ersten Therapiezyklus. In einem 400 unterliegt rezidivierendem Gliom-Daten-set, Grad 4 Neutropenie traten in 8 % der weiblichen vs 4 % der männlichen Probanden und Grad 4 Thrombozytopenie bei 8 % der weiblichen vs 3 % der männlichen Probanden im ersten Therapiezyklus. In einer Studie mit 288 Probanden mit neu diagnostiziertem Glioblastom multiforme trat bei 3% der Frauen eine Neutropenie des Typen 4 auf vs 0 % der männlichen Probanden und Thrombozytopenie Grad 4 bei 1% der weiblichen Probanden vs 0 % der männlichen Probanden im ersten Therapiezyklus.

Pädiatrische Bevölkerung

Orales TMZ wurde bei pädiatrischen Patienten (Alter 3-18 Jahre) mit rezidivierendem Hirnstammgliom oder rezidivierendem hochgradigem Astrozytom in einer täglich über 5 Tage alle 28 Tage verabreichten Therapie untersucht. Obwohl sterben, sterben Daten begrenzt sind, wird erwartet, dass die Toleranz bei Kindern dieselbe ist wie bei Erwachsenen. Die Sicherheit von TMZ bei Kindern unter 3 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Erfahrung nach dem Marketing

Die folgenden zusätzlichen schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden während der Exposition nach dem Inverkehrbringen festgestellt:

ein€ Einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang

^* Geschätzte Frequenzen basierend auf relevanten klinischen Studien.

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System zu melden unter: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Dosen von 500, 750, 1.000 und 1250 mg/m² (gesamtdosis pro Zyklus über 5 Tage) wurden bei Patienten klinisch untersucht. Dosislimitierende Toxizität Krieg hämatologisch und wurde mit jeder Dosis berichtet, ist aber bei höheren Dosen schwerer zu erwarten. Eine Überdosis von 10.000 mg (Gesamtdosis in einem einzigen Zyklus, über 5 Tage) wurde von einem Patienten eingenommen, und die berichteten Nebenwirkungen waren Panzytopenie, Pyrexie, Multiorganversagen und Tod. Es gibt Berichte über Patienten, die die empfohlene Dosis über einen Zeitraum von mehr als 5 Behandlungstagen (bis zu 64 Tagen) eingenommen haben, wobei unerwünschte Ereignisse, einschließlich Knochenmarksuppression, mit oder ohne Infektion, die in einigen Fällen schwerwiegend und länger andauern und zum Tod führen. Im Falle einer Überdosierung ist eine hämatologische Beurteilung erforderlich. Bei Bedarf sollten unterstützende Maßnahmen ergriffen werden

Dosen von 500, 750, 1.000 und 1250 mg/m² (gesamtdosis pro Zyklus über 5 Tage) wurden bei Patienten klinisch untersucht. Dosislimitierende Toxizität Krieg hämatologisch und wurde mit jeder Dosis berichtet, ist aber bei höheren Dosen schwerer zu erwarten. Eine Überdosis von 10.000 mg (Gesamtdosis in einem einzigen Zyklus, über 5 Tage) wurde von einem Patienten eingenommen, und die berichteten Nebenwirkungen waren Panzytopenie, Pyrexie, Multiorganversagen und Tod. Es gibt Berichte über Patienten, die die empfohlene Dosis über einen Zeitraum von mehr als 5 Behandlungstagen (bis zu 64 Tagen) eingenommen haben, wobei unerwünschte Ereignisse, einschließlich Knochenmarksuppression, mit oder ohne Infektion, die in einigen Fällen schwerwiegend und länger andauern und zum Tod führen. Im Falle einer Überdosierung ist eine hämatologische Beurteilung erforderlich. Bei Bedarf sollten unterstützende Maßnahmen ergriffen werden

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere alkylierende Mittel, ATC-Code: L01A X03.

Wirkungsmechanismus

Diqing ist ein Triazen, das bei physiologischem pH-Wert eine schnelle chemische Umwandlung in das aktive Monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC) durchläuft. Es wird angenommen, dass die Zytotoxizität von MTIC hauptsächlich auf die Alkylierung am O zurückzuführen ist⁶ position von Guanin mit zusätzlicher Alkylierung, die auch am N auftritt⁷ Position. Es wird angenommen, dass zytotoxische Läsionen, die sich später entwickeln, eine aberrante Reparatur des Methyladdukts beinhalten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Neu diagnostiziertes Glioblastom multiforme

Insgesamt 573 Patienten wurden randomisiert entweder TMZ RT (n=287) oder RT allein (n=286). Patienten im TMZ RT-Arm erhielten begleitendes TMZ (75 mg / m²) einmal täglich, beginnend am ersten Tag der RT bis zum letzten Tag der RT, für 42 Tage (mit maximal 49 Tagen). Es folgte eine Monotherapie TMZ (150-200 mg/m²) an den Tagen 1-5 jedes 28-Tage-Zyklus für bis zu 6 Zyklen, beginnend 4 Wochen nach dem Ende der RT. Patienten im Kontrollarm erhielten nur RT. Pneumocystis jiroveciieine Prophylaxe der Lungenentzündung (PCP) Krieg während der RT-und kombinierten TMZ-Therapie erforderlich.

TMZ wurde als Bergungstherapie in der Nachbeobachtungsphase bei 161 Patienten der 282 (57 %) im RT-Alleinarm und 62 Patienten der 277 (22 %) im TMZ-RT-Arm verabreicht.

Das Hazard Ratio (HR) für das Gesamtüberleben betrug 1,59 (95% CI für HR=1,33-1,91) mit einem Log-Rank p < 0,0001 zugunsten des TMZ-Arme. Sterben geschätzte Überlebenswahrscheinlichkeit von 2 Jahren oder mehr (26 % vs 10 %) tritt für den RT TMZ-Arm höher. Sterben Zugabe von begleitendem TMZ zu RT, gefolgt von einer TMZ-Monotherapie bei der Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom multiforme, zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu RT allein (Abbildung 1).

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben (intent-to-treat-population)

Sterben Ergebnisse der Studie waren in der Untergruppe der Patienten mit einem schlechten Leistungsstatus (WHO PS=2, n=70) nicht konsistent, wobei das Gesamtüberleben und die Zeit bis zum Fortschreiten in beiden Armen ähnlich waren.

In dieser Patientengruppe scheinen jedoch keine inakzeptablen Risiken zu bestehen.

Rezidivierendes oder progressives malignes Gliom

Daten zur klinischen Wirksamkeit bei Patienten mit Glioblastom multiforme (Karnofsky-Performance-Status [KPS] > 70), progressiv oder rezidivierend nach Operation und RT, basierten auf zwei klinischen Studien mit oraler TMZ. Eine war eine nicht vergleichende Studie eine von 138 Patienten (29 % erhielten vor der Chemotherapie) und die andere war eine randomisierte aktiv-kontrollierte TMZ-Studie vs procarbazin bei insgesamt 225 Patienten (67% erhielten eine vorherige Behandlung mit einer Chemotherapie auf Nitrosourea-Basis). In beiden Studien Krieg der primäre Endpunkt das progressionsfreie Überleben (PFS), das durch MRT-Scans oder neurologische Verschlechterungen definiert wurde. In der nichtkomparativen Studie betrug das PFS nach 6 Wochen bei 19 %, das mediane progressionsfreie Überleben 2,1 Monate und das mediane Gesamtüberleben 5,4 Monate. Sterben objektive Ansprechrate (ORR) basiert auf MRT-Scans betrug 8 %.

In der randomisierten aktiv-kontrollierten Studie war das PFS nach 6 Wochen für TMZ signifikant höher als für Procarbazin (21 % vs 8% bzw. - chi-Quadrat p=0,008) mit einem mittleren PFS von 2,89 bzw. 1,88 Wochen (Log-Rang p=0,0063). Das mediane Überleben betrug 7,34 und 5,66 Monate für TMZ bzw. Procarbazin (Log-Rang p=0,33). Nach 6 Wochen Krieges der Anteil der überlebenden Patienten im TMZ-Arm signifikant höher (60 %) als im Procarbazin-Arm (44%) (Chi-Quadrat p=0, 019). Bei Patienten mit vorheriger Chemotherapie war ein Nutzen bei Patienten mit einem KPS > 80 indiziert.

Daten über die Zeit bis zur Verschlechterung des neurologischen Status begünstigten TMZ gegenüber Procarbazin sowie Daten über die Zeit bis zur Verschlechterung des Leistungsstatus (Abnahme auf einen KPS von < 70 oder eine Abnahme um mindestens 30 Punkte). Sterben Medianzeiten bis zum Fortschreiten dieser Endpunkte reichten für TMZ von 0, 7 bis 2, 1 Wochen länger als für Procarbazin (Log-Rang p=< 0, 01 bis 0, 03).

Wiederkehrendes anaplastisches Astrozytom

In einer multizentrischen, prospektiven Phase-II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit oraler TMZ bei der Behandlung von Patienten mit anaplastischem Astrozytom beim ersten Rückfall betrug das 6-monatige PFS 46 %. Das mittlere PFS betrug 5.4 Monate. Das Mediane Gesamtüberleben Betrug 14.6 Monate. Antwort-rate auf der Grundlage der zentralen Gutachter Bewertung, Betrug 35 % (13 CR und 43 PR) für die intent-to-treat-population (ITT), n=162. Bei 43 Patienten wurde eine stabile Erkrankung gemeldet. Das 6-monatige ereignisfreie Überleben für die ITT-Population betrug 44 % mit einem mittleren ereignisfreien Überleben von 4.6 monate, wurde den Ergebnissen für das progressionsfreie Überleben ähnlich Krieges. Für die berechtigte histologische Bevölkerung waren sterben Wirksamkeitsergebnisse ähnlich. Das Erreichen einer objektiven radiologischen Reaktion oder die Aufrechterhaltung eines progressionsfreien Status-Krieg stark mit einer Aufrechterhaltung oder Verbesserung der Lebensqualität verbunden

Pädiatrische Bevölkerung

Orales TMZ wurde bei pädiatrischen Patienten (Alter 3-18 Jahre) mit rezidivierendem Hirnstammgliom oder rezidivierendem hochgradigem Astrozytom in einer täglich über 5 Tage alle 28 Tage verabreichten Therapie untersucht. Toleranz gegenüber TMZ tritt ähnlich wie bei Erwachsenen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel-Andere alkylierende Mittel, ATC-Code: L01A X03

Wirkungsmechanismus

Temozolomid ist ein Triazen, das bei physiologischem pH-Wert eine schnelle chemische Umwandlung in das aktive Monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC) durchläuft. Es wird angenommen, dass die Zytotoxizität von MTIC hauptsächlich auf die Alkylierung am O zurückzuführen ist⁶ position von Guanin mit zusätzlicher Alkylierung, die auch am N auftritt⁷ Position. Es wird angenommen, dass zytotoxische Läsionen, die sich später entwickeln, eine aberrante Reparatur des Methyladdukts beinhalten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Neu diagnostiziertes Glioblastom multiforme

Insgesamt 573 Patienten wurden randomisiert entweder TMZ RT (n=287) oder RT allein (n=286). Patienten im TMZ RT-Arm erhielten begleitendes TMZ (75 mg / m²) einmal täglich, beginnend am ersten Tag der RT bis zum letzten Tag der RT, für 42 Tage (mit maximal 49 Tagen). Es folgte eine Monotherapie TMZ (150-200 mg/m²) an den Tagen 1-5 jedes 28-Tage-Zyklus für bis zu 6 Zyklen, beginnend 4 Wochen nach dem Ende der RT. Patienten im Kontrollarm erhielten nur RT. Pneumocystis jirovecii eine Prophylaxe der Lungenentzündung (PCP) Krieg während der RT-und kombinierten TMZ-Therapie erforderlich.

TMZ wurde als Bergungstherapie in der Nachbeobachtungsphase bei 161 Patienten der 282 (57 %) im RT-Alleinarm und 62 Patienten der 277 (22 %) im TMZ-RT-Arm verabreicht.

Das Hazard Ratio (HR) für das Gesamtüberleben betrug 1,59 (95% CI für HR=1,33 -1,91) mit einem Log-Rank p < 0,0001 zugunsten des TMZ-Arme. Sterben geschätzte Überlebenswahrscheinlichkeit von 2 Jahren oder mehr (26 % vs 10 %) tritt für den RT TMZ-Arm höher. Sterben Zugabe von begleitendem TMZ zu RT, gefolgt von einer TMZ-Monotherapie bei der Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom multiforme, zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu RT allein (Abbildung 1).

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben (intent-to-treat-population)

Sterben Ergebnisse der Studie waren in der Untergruppe der Patienten mit einem schlechten Leistungsstatus (WHO PS=2, n=70) nicht konsistent, wobei das Gesamtüberleben und die Zeit bis zum Fortschreiten in beiden Armen ähnlich waren. In dieser Patientengruppe scheinen jedoch keine inakzeptablen Risiken zu bestehen.

Rezidivierendes oder progressives malignes Gliom

Daten zur klinischen Wirksamkeit bei Patienten mit Glioblastom multiforme (Karnofsky-Performance-Status [KPS] > 70), progressiv oder rezidivierend nach Operation und RT, basierten auf zwei klinischen Studien mit oraler TMZ. Eine war eine nicht vergleichende Studie eine von 138 Patienten (29 % erhielten vor der Chemotherapie) und die andere war eine randomisierte aktiv-kontrollierte TMZ-Studie vs procarbazin bei insgesamt 225 Patienten (67% erhielten eine vorherige Behandlung mit einer Chemotherapie auf Nitrosourea-Basis). In beiden Studien Krieg der primäre Endpunkt das progressionsfreie Überleben (PFS), das durch MRT-Scans oder neurologische Verschlechterungen definiert wurde. In der nicht vergleichenden Studie betrug das PFS nach 6 Wochen bei 19 %, das mediane progressionsfreie Überleben 2,1 Monate und das mediane Gesamtüberleben 5,4 Monate. Sterben objektive Ansprechrate (ORR) basiert auf MRT-Scans betrug 8 %.

In der randomisierten aktiv-kontrollierten Studie war das PFS nach 6 Wochen für TMZ signifikant höher als für Procarbazin (21 % vs 8% bzw. - chi-Quadrat p = 0,008) mit einem mittleren PFS von 2,89 bzw. 1,88 Wochen (Log-Rang p = 0,0063). Das mediane Überleben betrug 7,34 und 5,66 Monate für TMZ bzw. Procarbazin (Log-Rang p = 0,33). Nach 6 Wochen Krieges der Anteil der überlebenden Patienten im TMZ-Arm signifikant höher (60 %) als im Procarbazin-Arm (44%) (Chi-Quadrat p = 0, 019). Bei Patienten mit vorheriger Chemotherapie war ein Nutzen bei Patienten mit einem KPS > 80 indiziert.

Daten über die Zeit bis zur Verschlechterung des neurologischen Status begünstigten TMZ gegenüber Procarbazin sowie Daten über die Zeit bis zur Verschlechterung des Leistungsstatus (Abnahme auf einen KPS von < 70 oder eine Abnahme um mindestens 30 Punkte). Sterben Medianzeiten bis zum Fortschreiten dieser Endpunkte reichten für TMZ von 0, 7 bis 2, 1 Wochen länger als für Procarbazin (Log-Rang p = < 0, 01 bis 0, 03).

Wiederkehrendes anaplastisches Astrozytom

In einer multizentrischen, prospektiven Phase-II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit oraler TMZ bei der Behandlung von Patienten mit anaplastischem Astrozytom beim ersten Rückfall betrug das 6-monatige PFS 46 %. Das mittlere PFS betrug 5.4 Monate. Das Mediane Gesamtüberleben Betrug 14.6 Monate. Antwort-rate auf der Grundlage der zentralen Gutachter Bewertung, Betrug 35 % (13 CR und 43 PR) für die intent-to-treat-population (ITT), n=162. Bei 43 Patienten wurde eine stabile Erkrankung gemeldet. Das 6-monatige ereignisfreie Überleben für die ITT-Population betrug 44 % mit einem mittleren ereignisfreien Überleben von 4.6 monate, wurde den Ergebnissen für das progressionsfreie Überleben ähnlich Krieges. Für die berechtigte histologische Bevölkerung waren sterben Wirksamkeitsergebnisse ähnlich. Das Erreichen einer objektiven radiologischen Reaktion oder die Aufrechterhaltung eines progressionsfreien Status-Krieg stark mit einer Aufrechterhaltung oder Verbesserung der Lebensqualität verbunden

Pädiatrische Bevölkerung

Orales TMZ wurde bei pädiatrischen Patienten (Alter 3-18 Jahre) mit rezidivierendem Hirnstammgliom oder rezidivierendem hochgradigem Astrozytom in einer täglich über 5 Tage alle 28 Tage verabreichten Therapie untersucht. Toleranz gegenüber TMZ tritt ähnlich wie bei Erwachsenen.

TMZ wird spontan bei physiologischem pH-Wert hauptsächlich zu den aktiven Spezies 3-Methyl-(Triazen-1-yl)Imidazol-4-Carboxamid (MTIC) hydrolysiert. MTIC wird spontan zu 5-Amino-Imidazol-4-Carboxamid (AIC), einem bekannten Zwischenprodukt in der Purin-und Nukleinsäurebiosynthese, und zu Methylhydrazin, von dem angenommen wird, dass es sich um die aktive alkylierende Spezies handelt, hydrolysiert. Es wird angenommen, dass die Zytotoxizität von MTIC hauptsächlich auf die Alkylierung von DNA zurückzuführen ist, hauptsächlich an der O⁶ und N⁷ positionen von Guanin. Relativ zur AUC von TMZ beträgt sterben Exposition gegenüber MTIC und AIC ~ 2,4% bzw. In vivo, die t1 / 2 von MTIC Krieg ähnlich der von TMZ, 1,8 hr.

Absorption

Nach oraler Verabreichung eine erwachsene Patienten TMZ wird schnell resorbiert, wobei sterben Spitzenkonzentrationen bereits 20 Minuten nach der Verabreichung erreicht werden (mittlere Zeit zwischen 0,5 und 1,5 Stunden). Nach oraler Vereinbarung von ¹⁴C-markierte TMZ, mittlere fälkale Entscheidung von ¹⁴C über 7 Tage nach der Dosis betrug 0,8 %, wurde auf eine vollständige Resorption hinweist.

Verteilung

TMZ zeigt eine geringe Proteinbindung (10% bis 20%) und es wird daher nicht erwartet, dass es mit stark proteingebundenen Substanzen interagiert.

PET-Studien am Menschen und präklinische Daten legen nahe, dass TMZ sterben Blut-Hirn-Schranke schnell überschreitet und im Liquor vorhanden ist. CSF-penetration bestätigt wurde, bei einem Patienten, CSF-Exposition basierend auf der AUC von TMZ wurde auch also ungefähr 30 % des im plasma, die im Einklang mit der Tier-Daten.

Beseitigung

Sterben Halbwertszeit (t_1/2) im Plasma beträgt etwa 1,8 Stunden. Sterben Hauptroute von ¹⁴C renale und tritt. Nach oraler Verabreichung werden etwa 5% bis 10% der Dosis über 24 Stunden unverändert im Urin zurückgewonnen und der Rest als Diethylsäure, 5-Aminoimidazol-4-Carboxamid (AIC) oder nicht identifizierte polare Metaboliten ausgeschieden.

Sterben Plasmakonzentrationen steigen dosisabhängig an. Plasmaclearance, Verteilungsvolumen und Halbwertszeit sind dosisunabhängig.

Besondere Populationen

Die Analyse der populationsbasierten Pharmakokinetik von TMZ ergab, dass die Plasma-TMZ-Clearance unabhängig von Alter, Nierenfunktion oder Tabakkonsum Krieg. In einer separaten pharmakokinetischen Studie ähnelten sterben pharmakokinetischen Plasmaprofile bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung denen, die bei Patienten mit normaler Leberfunktion beobachtet wurden.

Pädiatrische Patienten hatten eine höhere AUC als erwachsene Patienten, die maximal tolerierte Dosis (MTD) betrug jedoch 1.000 mg / m² pro Zyklus sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen.

TMZ wird spontan bei physiologischem pH-Wert hauptsächlich zu den aktiven Spezies 3-Methyl-(Triazen-1-yl)Imidazol-4-Carboxamid (MTIC) hydrolysiert. MTIC wird spontan zu 5-Amino-Imidazol-4-Carboxamid (AIC), einem bekannten Zwischenprodukt in der Purin-und Nukleinsäurebiosynthese, und zu Methylhydrazin, von dem angenommen wird, dass es sich um die aktive alkylierende Spezies handelt, hydrolysiert. Es wird angenommen, dass die Zytotoxizität von MTIC hauptsächlich auf die Alkylierung von DNA zurückzuführen ist, hauptsächlich an der O⁶ und N⁷ positionen von Guanin. Relativ zur AUC von TMZ beträgt sterben Exposition gegenüber MTIC und AIC ~ 2,4% bzw. In vivo die t_1/2 von MTIC Krieg ähnlich dem von TMZ, 1,8 hr.

Absorption

Nach oraler Verabreichung eine erwachsene Patienten TMZ wird schnell resorbiert, wobei sterben Spitzenkonzentrationen bereits 20 Minuten nach der Verabreichung erreicht werden (mittlere Zeit zwischen 0,5 und 1,5 Stunden). Nach oraler Vereinbarung von ¹⁴C-markierte TMZ, mittlere fälkale Entscheidung von ¹⁴C über 7 Tage nach der Dosis betrug 0,8 %, wurde auf eine vollständige Resorption hinweist.

Verteilung

TMZ zeigt eine geringe Proteinbindung (10% bis 20%) und es wird daher nicht erwartet, dass es mit stark proteingebundenen Substanzen interagiert.

PET-Studien am Menschen und präklinische Daten legen nahe, dass TMZ sterben Blut-Hirn-Schranke schnell überschreitet und im Liquor vorhanden ist. CSF-penetration bestätigt wurde, bei einem Patienten, CSF-Exposition basierend auf der AUC von TMZ wurde auch also ungefähr 30 % des im plasma, die im Einklang mit der Tier-Daten.

Beseitigung

Sterben Halbwertszeit (t_1/2) im Plasma beträgt etwa 1,8 Stunden. Sterben Hauptroute von ¹⁴C renale und tritt. Nach oraler Verabreichung werden etwa 5% bis 10% der Dosis über 24 Stunden unverändert im Urin zurückgewonnen und der Rest als Temozolomidsäure, 5-Aminoimidazol-4-Carboxamid (AIC) oder nicht identifizierte polare Metaboliten ausgeschieden.

Sterben Plasmakonzentrationen steigen dosisabhängig an. Plasmaclearance, Verteilungsvolumen und Halbwertszeit sind dosisunabhängig.

Besondere Populationen

Die Analyse der populationsbasierten Pharmakokinetik von TMZ ergab, dass die Plasma-TMZ-Clearance unabhängig von Alter, Nierenfunktion oder Tabakkonsum Krieg. In einer separaten pharmakokinetischen Studie ähnelten sterben pharmakokinetischen Plasmaprofile bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung denen, die bei Patienten mit normaler Leberfunktion beobachtet wurden.

Pädiatrische Patienten hatten eine höhere AUC als erwachsene Patienten, die maximal tolerierte Dosis (MTD) betrug jedoch 1.000 mg / m² pro Zyklus sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen.

Kapseln sollten nicht geöffnet werden. Wenn eine Kapsel beschädigt wird, muss der Kontakt des Pulverinhalts mit Haut oder Schleimhaut vermieden werden. Wenn Diqing SONNE mit Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt, sollte es sofort und gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden.

Patienten sollten geraten werden, Kapseln außerhalb der Sicht und Reichweite von Kindern zu halten, vorzugsweise in einem verschlossenen Schrank. Versehentliche Einnahme kann für Kinder tödlich sein.

Jedes nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Kapseln sollten nicht geöffnet werden. Wenn eine Kapsel beschädigt wird, muss der Kontakt des Pulverinhalts mit Haut oder Schleimhaut vermieden werden. Wenn Diqing mit Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt, sollte es sofort und gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden.

Patienten sollten geraten werden, Kapseln außerhalb der Sicht und Reichweite von Kindern zu halten, vorzugsweise in einem verschlossenen Schrank. Versehentliche Einnahme kann für Kinder tödlich sein.

Jedes nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.