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Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 22.03.2022
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Behandlung von essentieller Hypertonie.
Die Kombination aus fester Telmisartan / Hydrochloorthiazid Liconsa-Dosis (80 mg Telmisartan / 25 mg Hydrochlorothiazid) ist bei Erwachsenen angezeigt, deren Blutdruck unter Telmisartan / Hydrochloorthiazid Liconsa 80 mg / 12,5 mg (80 mg Telmisartan / 12,5 mg Hydrochlorothiazid) nicht ausreichend kontrolliert wird zuvor verabreicht.
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- Überempfindlichkeit gegen andere von Sulfonamid abgeleitete Substanzen (da Hydrochlorothiazid ein von Sulfonamid abgeleitetes Arzneimittel ist).
- Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester.
- Cholestase und biliäre obstruktive Störungen.
- Schwere Leberfunktionsstörung.
- Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml / min).
- Refraktäre Hypokaliämie, Hyperkalzämie.
Die gleichzeitige Anwendung von Telmisartan / Hydrochloorthiazid Liconsa mit Aliskiren-haltigen Produkten ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörung (GFR <60 ml / min / 1,73 m) kontraindiziert2).
Telmisartan / Hydrochloorthiazid Liconsa kann Einfluss auf die Fähigkeit haben, Maschinen zu fahren und zu benutzen. Bei der Einnahme von Telmisartan / Hydrochloorthiazid Liconsa kann gelegentlich Schwindel oder Schläfrigkeit auftreten.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten und Diuretika, ATC-Code: C09DA07
Telmisartan / Hydrochloorthiazid Liconsa ist eine Kombination aus einem Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Telmisartan, und einem Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser Inhaltsstoffe wirkt additiv blutdrucksenkend und senkt den Blutdruck stärker als jede Komponente allein. Telmisartan / Hydrochloorthiazid Liconsa führt einmal täglich zu einer wirksamen und reibungslosen Blutdrucksenkung über den therapeutischen Dosisbereich.
Wirkmechanismus
Telmisartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptorsubtyp 1 (AT1) Antagonist. Telmisartan verdrängt Angiotensin II mit sehr hoher Affinität von seiner Bindungsstelle am AT1 Rezeptorsubtyp, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin II verantwortlich ist. Telmisartan zeigt keine teilweise agonistische Aktivität am AT1 Rezeptor. Telmisartan bindet selektiv die AT1 Rezeptor. Die Bindung ist langlebig. Telmisartan zeigt keine Affinität zu anderen Rezeptoren, einschließlich AT2 und andere weniger charakterisierte AT-Rezeptoren. Die funktionelle Rolle dieser Rezeptoren ist weder bekannt noch die Wirkung ihrer möglichen Überstimulation durch Angiotensin II, dessen Spiegel durch Telmisartan erhöht werden. Der Plasma-Aldosteronspiegel wird durch Telmisartan gesenkt. Telmisartan hemmt kein menschliches Plasma-Renin oder blockiert Ionenkanäle. Telmisartan hemmt kein Angiotensin-Converting-Enzym (Kininase II), das Enzym, das auch Bradykinin abbaut. Daher wird nicht erwartet, dass Bradykinin-vermittelte Nebenwirkungen potenzieren.
Eine 80-mg-Dosis Telmisartan, die gesunden Probanden verabreicht wird, hemmt den durch Angiotensin II hervorgerufenen Blutdruckanstieg fast vollständig. Die Hemmwirkung bleibt über 24 Stunden erhalten und ist bis zu 48 Stunden messbar.
Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung von Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide wirken sich auf die renalen tubulären Mechanismen der Elektrolytreabsorption aus und erhöhen direkt die Ausscheidung von Natrium und Chlorid in ungefähr äquivalenten Mengen. Die harntreibende Wirkung von Hydrochlorothiazid reduziert das Plasmavolumen, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität, erhöht die Aldosteronsekretion, führt zu einem Anstieg des Kalium- und Bicarbonatverlusts im Urin und verringert das Serumkalium. Vermutlich durch Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems kehrt die gleichzeitige Anwendung von Telmisartan dazu bei, den mit diesen Diuretika verbundenen Kaliumverlust umzukehren. Bei Hydrochlorothiazid tritt die Diurese in 2 Stunden auf, und der Spitzeneffekt tritt nach etwa 4 Stunden auf, während die Wirkung etwa 6 bis 12 Stunden anhält.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Behandlung von essentieller Hypertonie
Nach der ersten Telmisartan-Dosis wird die blutdrucksenkende Aktivität innerhalb von 3 Stunden allmählich sichtbar. Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen 4-8 Wochen nach Beginn der Behandlung erreicht und während der Langzeittherapie aufrechterhalten. Die blutdrucksenkende Wirkung bleibt über 24 Stunden nach der Dosierung konstant und umfasst die letzten 4 Stunden vor der nächsten Dosis, wie durch ambulante Blutdruckmessungen gezeigt. Dies wird durch Messungen bestätigt, die am Punkt der maximalen Wirkung und unmittelbar vor der nächsten Dosis durchgeführt wurden (bis zu Spitzenverhältnissen, die nach Dosen von 40 und 80 mg Telmisartan in placebokontrollierten klinischen Studien konstant über 80% liegen).
Bei Patienten mit Bluthochdruck senkt Telmisartan sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen. Die blutdrucksenkende Wirksamkeit von Telmisartan ist vergleichbar mit der von Wirkstoffen, die für andere Klassen von blutdrucksenkenden Arzneimitteln repräsentativ sind (nachgewiesen in klinischen Studien zum Vergleich von Telmisartan mit Amlodipin, Atenolol, Enalapril, Hydrochlorothiazid und Lisinopril).
In einer doppelblinden kontrollierten klinischen Studie (n = 687 Patienten auf Wirksamkeit untersucht) bei Nichtbefragten der Kombination von 80 mg / 12,5 mg, eine inkrementelle blutdrucksenkende Wirkung der Kombination von 80 mg / 25 mg im Vergleich zur fortgesetzten Behandlung mit der Kombination von 80 mg / 12,5 mg von 2,7 / 1,6 mm Hg (SBP / DBP) wurde demonstriert (Unterschied in angepassten mittleren Änderungen gegenüber dem Ausgangswert). In einem Folgeversuch mit der Kombination von 80 mg / 25 mg wurde der Blutdruck weiter gesenkt (was zu einer Gesamtreduktion von 11,5 / 9,9 mm Hg (SBP / DBP) führte.
In einer gepoolten Analyse von zwei ähnlichen 8-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten klinischen Studien vs. Valsartan / Hydrochlorothiazid 160 mg / 25 mg (n = 2121 Patienten, bewertet auf Wirksamkeit) Eine signifikant stärkere blutdrucksenkende Wirkung von 2,2 / 1,2 mm Hg (SBP / DBP) wurde gezeigt (Unterschied bei angepassten mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert) zugunsten von Telmisartan / Hydrochlorothiazid 80 mg / 25 mg Kombination.
Nach abruptem Abbruch der Behandlung mit Telmisartan kehrt der Blutdruck über einen Zeitraum von mehreren Tagen allmählich zu den Werten vor der Behandlung zurück, ohne dass Anzeichen einer Rebound-Hypertonie vorliegen.
Die Inzidenz von trockenem Husten war bei mit Telmisartan behandelten Patienten signifikant niedriger als bei Patienten, denen in klinischen Studien Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren verabreicht wurden, die die beiden blutdrucksenkenden Behandlungen direkt verglichen.
Herz-Kreislauf-Prävention
ZUSAMMENHANG (Laufende Telmisartan allein und in Kombination mit der globalen Endpunktstudie von Ramipril) verglich die Wirkungen von Telmisartan, Ramipril und die Kombination von Telmisartan und Ramipril zu kardiovaskulären Ergebnissen bei 25620 Patienten ab 55 Jahren mit einer Erkrankung der Herzkranzgefäße in der Vorgeschichte, Schlaganfall, TIA, periphere arterielle Erkrankung, oder Typ-2-Diabetes mellitus, begleitet von Hinweisen auf Schäden am Endorgan (z.B. Retinopathie, linksventrikuläre Hypertrophie, Makro- oder Mikroalbuminurie), bei der ein Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse besteht.
Die Patienten wurden randomisiert in eine der drei folgenden Behandlungsgruppen eingeteilt: Telmisartan 80 mg (n = 8542), Ramipril 10 mg (n = 8576) oder die Kombination von Telmisartan 80 mg plus Ramipril 10 mg (n = 8502) und folgte für eine mittlere Beobachtungszeit von 4,5 Jahren.
Telmisartan zeigte einen ähnlichen Effekt wie Ramipril bei der Verringerung des primären zusammengesetzten Endpunkts des kardiovaskulären Todes, des nicht tödlichen Myokardinfarkts, des nicht tödlichen Schlaganfalls oder des Krankenhausaufenthaltes bei Herzinsuffizienz. Die Inzidenz des primären Endpunkts war in den Gruppen Telmisartan (16,7%) und Ramipril (16,5%) ähnlich. Das Hazard Ratio für Telmisartan vs. Ramipril betrug 1,01 (97,5% CI 0,93 - 1,10, p (Nichtunterlegenheit) = 0,0019 bei einem Vorsprung von 1,13). Die Gesamtmortalitätsrate betrug 11,6% bzw. 11,8% bei mit Telmisartan und Ramipril behandelten Patienten.
Es wurde festgestellt, dass Telmisartan im vorgegebenen sekundären Endpunkt des kardiovaskulären Todes ähnlich wirksam wie Ramipril ist, nicht tödlicher Myokardinfarkt, und nicht tödlicher Schlaganfall [0,99 (97,5% CI 0,90 - 1,08) p (Nichtunterlegenheit) = 0,0004] der primäre Endpunkt in der Referenzstudie HOPE (Die Evaluierungsstudie zur Prävention von Herzergebnissen) die die Wirkung von Ramipril vs. Placebo.
TRANSCEND randomisierte ACE-I-intolerante Patienten mit ansonsten ähnlichen Einschlusskriterien wie ONTARGET zu 80 mg Telmisartan (n = 2954) oder Placebo (n = 2972), beide zusätzlich zur Standardversorgung verabreicht. Die mittlere Follow-up-Dauer betrug 4 Jahre und 8 Monate. Kein statistisch signifikanter Unterschied in der Inzidenz des primären zusammengesetzten Endpunkts (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall, oder Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz) wurde gefunden [15,7% im Telmisartan und 17,0% in den Placebo-Gruppen mit einer Hazard Ratio von 0,92 (95% CI 0,81 - 1,05, p = 0,22). Es gab Hinweise auf einen Nutzen von Telmisartan im Vergleich zu Placebo im vorgegebenen sekundären zusammengesetzten Endpunkt des kardiovaskulären Todes, des nicht tödlichen Myokardinfarkts und des nicht tödlichen Schlaganfalls [0,87 (95% CI 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Es gab keine Hinweise auf einen Nutzen für die kardiovaskuläre Mortalität (Hazard Ratio 1,03, 95% CI 0,85 - 1,24).
Husten und Angioödeme wurden bei mit Telmisartan behandelten Patienten seltener berichtet als bei mit Ramipril behandelten Patienten, während Hypotonie bei Telmisartan häufiger berichtet wurde.
Die Kombination von Telmisartan mit Ramipril brachte Ramipril oder Telmisartan allein keinen weiteren Vorteil. Die CV-Mortalität und alle verursachen eine höhere Mortalität mit der Kombination. Darüber hinaus gab es eine signifikant höhere Inzidenz von Hyperkaliämie, Nierenversagen, Hypotonie und Synkope im Kombinationsarm. Daher wird die Verwendung einer Kombination aus Telmisartan und Ramipril in dieser Population nicht empfohlen.
In der Studie "Präventionsregime zur wirksamen Vermeidung von Zweitschlägen" (PRoFESS) bei Patienten ab 50 Jahren, bei denen kürzlich ein Schlaganfall aufgetreten war, wurde bei Telmisartan im Vergleich zu Placebo eine erhöhte Inzidenz von Sepsis festgestellt, 0,70% vs. 0,49% [RR 1,43 (95% -Konfidenzintervall 1,00 - 2,06)]; Die Inzidenz tödlicher Sepsisfälle war bei Patienten, die Telmisartan einnahmen, erhöht (0,33%) gegenüber. Patienten, die Placebo einnahmen (0,16%) [RR 2,07 (95% -Konfidenzintervall 1,14 - 3,76)]. Die beobachtete erhöhte Auftretensrate von Sepsis, die mit der Verwendung von Telmisartan verbunden ist, kann entweder ein Zufall sein oder mit einem derzeit nicht bekannten Mechanismus zusammenhängen.
Zwei große randomisierte, kontrollierte Studien (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone und in Kombination mit Ramipril Global Endpoint Trial) und VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) haben die Verwendung der Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin untersucht II Rezeptorblocker.
ONTARGET war eine Studie, die an Patienten mit Herz-Kreislauf- oder zerebrovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte oder Typ-2-Diabetes mellitus durchgeführt wurde, begleitet von Hinweisen auf Schäden am Endorgan. Ausführlichere Informationen finden Sie oben unter der Überschrift „Kardiovaskuläre Prävention“. VA NEPHRON-D war eine Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie. Diese Studien haben keine signifikante vorteilhafte Wirkung auf die Nieren- und / oder Herz-Kreislauf-Ergebnisse und die Mortalität gezeigt, während ein erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenverletzung und / oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund ihrer ähnlichen pharmakodynamischen Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch für andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker relevant. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten daher bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
ALTITUDE (Aliskiren-Studie bei Typ-2-Diabetes mit Endpunkten für Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen) war eine Studie, die den Nutzen der Zugabe von Aliskiren zu einer Standardtherapie eines ACE-Hemmers oder eines Angiotensin-II-Rezeptorblockers bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und chronischer Nierenerkrankung testen sollte, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, oder beides. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos für nachteilige Ergebnisse vorzeitig beendet. Herz-Kreislauf-Tod und Schlaganfall waren in der Aliskiren-Gruppe sowohl zahlenmäßig häufiger als in der Placebo-Gruppe, und unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung) wurden in der Aliskiren-Gruppe häufiger berichtet als in der Placebo-Gruppe.
Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung mit Hydrochlorothiazid das Risiko für kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität verringert.
Die Auswirkungen einer Kombination mit fester Dosis von Telmisartan / HCTZ auf Mortalität und kardiovaskuläre Morbidität sind derzeit nicht bekannt.
Pädiatrische Bevölkerung
Die gleichzeitige Anwendung von Hydrochlorothiazid und Telmisartan scheint die Pharmakokinetik beider Substanzen bei gesunden Probanden nicht zu beeinträchtigen.
Absorption
Telmisartan: Nach oraler Verabreichung werden die Spitzenkonzentrationen von Telmisartan in 0,5 bis 1,5 Stunden nach der Dosierung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Telmisartan bei 40 mg und 160 mg betrug 42% bzw. 58%. Lebensmittel reduzieren die Bioverfügbarkeit von Telmisartan geringfügig, wobei die Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve (AUC) mit der 40-mg-Tablette um etwa 6% und nach einer Dosis von 160 mg um etwa 19% verringert wird. Bis 3 Stunden nach der Verabreichung sind die Plasmakonzentrationen ähnlich, unabhängig davon, ob Telmisartan beim Fasten oder mit der Nahrung eingenommen wird. Es wird nicht erwartet, dass die geringe Verringerung der AUC zu einer Verringerung der therapeutischen Wirksamkeit führt. Telmisartan reichert sich bei wiederholter Verabreichung nicht signifikant im Plasma an.
Hydrochlorothiazid: Nach oraler Verabreichung von Telmisartan / Hydrochloorthiazid Liconsa werden die Spitzenkonzentrationen von Hydrochlorothiazid in ungefähr 1,0 - 3,0 Stunden nach der Dosierung erreicht. Basierend auf der kumulativen renalen Ausscheidung von Hydrochlorothiazid betrug die absolute Bioverfügbarkeit etwa 60%.
Verteilung
Telmisartan ist stark an Plasmaproteine (> 99,5%) gebunden, hauptsächlich an Albumin und Alpha-l-Säureglykoprotein. Das scheinbare Verteilungsvolumen für Telmisartan beträgt ungefähr 500 Liter, was auf eine zusätzliche Gewebebindung hinweist.
Hydrochlorothiazid ist zu 68% im Plasma gebundenes Protein und sein scheinbares Verteilungsvolumen beträgt 0,83 - 1,14 1 / kg.
Biotransformation
Telmisartan wird durch Konjugation zu einem pharmakologisch inaktiven Acylglucuronid metabolisiert. Das Glucuronid der Ausgangsverbindung ist der einzige Metabolit, der beim Menschen identifiziert wurde. Nach einer Einzeldosis von 14C-markiertes Telmisartan, das Glucuronid, macht ungefähr 11% der gemessenen Radioaktivität im Plasma aus. Die Cytochrom P450-Isoenzyme sind nicht am Metabolismus von Telmisartan beteiligt.
Hydrochlorothiazid wird beim Menschen nicht metabolisiert.
Beseitigung
Telmisartan: Nach intravenöser oder oraler Verabreichung von 14C-markiertes Telmisartan Der größte Teil der verabreichten Dosis (> 97%) wurde im Kot über die Gallenausscheidung eliminiert. Im Urin wurden nur winzige Mengen gefunden. Die Gesamtplasmaclearance von Telmisartan nach oraler Verabreichung beträgt> 1500 ml / min. Die Halbwertszeit für die Terminaleliminierung betrug> 20 Stunden.
Hydrochlorothiazid wird fast vollständig als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden. Etwa 60% der oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden eliminiert. Die renale Clearance beträgt ca. 250 - 300 ml / min. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 10 - 15 Stunden.
Linearität / Nichtlinearität
Telmisartan: Die Pharmakokinetik von oral verabreichtem Telmisartan ist nicht linear über Dosen von 20 bis 160 mg mit mehr als proportionalen Erhöhungen der Plasmakonzentrationen (Cmax und AUC) mit steigenden Dosen.
Hydrochlorothiazid weist eine lineare Pharmakokinetik auf.
Ältere
Die Pharmakokinetik von Telmisartan unterscheidet sich nicht zwischen älteren und jüngeren 65 Jahren.
Geschlecht
Die Plasmakonzentrationen von Telmisartan sind bei Frauen im Allgemeinen 2- bis 3-mal höher als bei Männern. In klinischen Studien wurde jedoch bei Frauen kein signifikanter Anstieg der Blutdruckreaktion oder der Inzidenz orthostatischer Hypotonie festgestellt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Es gab einen Trend zu höheren Plasmakonzentrationen von Hydrochlorothiazid bei Frauen als bei männlichen Probanden. Dies wird nicht als klinisch relevant angesehen.
Nierenfunktionsstörung
Die renale Ausscheidung trägt nicht zur Clearance von Telmisartan bei. Basierend auf bescheidenen Erfahrungen bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30 - 60 ml / min, Mittelwert etwa 50 ml / min) ist bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich. Telmisartan wird durch Hämodialyse nicht aus dem Blut entfernt. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Rate der Hydrochlorothiazid-Elimination verringert. In einer typischen Studie bei Patienten mit einer mittleren Kreatinin-Clearance von 90 ml / min war die Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid erhöht. Bei funktionell anephrischen Patienten beträgt die Eliminationshalbwertszeit etwa 34 Stunden.
Leberfunktionsstörung
Pharmakokinetische Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigten einen Anstieg der absoluten Bioverfügbarkeit um bis zu fast 100%. Die Eliminationshalbwertszeit ändert sich bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht.