Symloda

Symloda hat geringfügigen oder mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu verwenden. Symloda kann Schwindel, Müdigkeit und übelkeit verursachen.

Capecitabin hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen. Capecitabin kann Schwindel, Müdigkeit und übelkeit verursachen.

Zusammenfassung des sicherheitsprofils

Das Allgemeine Sicherheitsprofil von Symloda basiert auf Daten von über 3.000 Patienten, die mit Symloda als Monotherapie oder Symloda in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien in mehreren Indikationen behandelt wurden.

Die am häufigsten berichteten und / oder klinisch relevanten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (ADRs) waren gastrointestinale Störungen (insbesondere Durchfall, übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, stomatitis), hand-Fuß-Syndrom (palmar-plantar-erythrodysästhesie), Müdigkeit, Asthenie, Anorexie, kardiotoxizität, erhöhte Nierenfunktionsstörung bei Patienten mit bereits bestehender eingeschränkter Nierenfunktion und Thrombose/Embolie.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

ADRs, die vom Prüfer als möglicherweise, wahrscheinlich oder aus der Ferne mit der Verabreichung von Symloda zusammenhängen, sind in Tabelle 5 für Symloda als Monotherapie und in Tabelle 6 für Symloda in Kombination mit verschiedenen chemotherapieschemata in mehreren Indikationen aufgeführt. Die folgenden überschriften werden verwendet, um die ADRs nach Häufigkeit zu ordnen: sehr Häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100 bis < 1/10) ungewöhnlich (> 1/1, 000 zu < 1/100), selten (> 1/10,000 -< 1/1,000) und sehr selten (< 1/10,000). Innerhalb jeder frequenzgruppe werden ADRs in der Reihenfolge Abnehmender Ernsthaftigkeit dargestellt.

Symloda Monotherapie

Tabelle 5 listet ADRs im Zusammenhang mit der Anwendung der Symloda-Monotherapie auf, die auf einer gepoolten Analyse von Sicherheitsdaten aus drei Hauptstudien mit über 1900 Patienten basieren (Studien M66001, SO14695 und SO14796). ADRs werden der entsprechenden frequenzgruppierung entsprechend der gesamtinzidenz aus der gepoolten Analyse Hinzugefügt.

Tabelle 5 Zusammenfassung verwandter ADRs, die bei Patienten berichtet wurden, die mit Symloda-Monotherapie behandelt wurden

** Basierend auf den Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen kann das anhaltende oder schwere palmar-plantar-erythrodysästhesie-Syndrom schließlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen

Symloda in Kombinationstherapie

Tabelle 6 listet ADRs auf, die mit der Anwendung von Symloda in Kombination mit verschiedenen chemotherapieschemata in mehreren Indikationen verbunden sind, basierend auf Sicherheitsdaten von über 3000 Patienten. ADRs werden der entsprechenden frequenzgruppe (sehr Häufig oder Häufig) entsprechend der höchsten Inzidenz Hinzugefügt, die in einer der wichtigsten klinischen Studien beobachtet wurde, und werden nur Hinzugefügt, wenn Sie zusätzlich zu mit Symloda-Monotherapie oder bei mit einer höheren frequenzgruppe im Vergleich zur Symloda-Monotherapie gesehen wurden (siehe Tabelle 5).). Ungewöhnliche ADRs, die für Symloda in der Kombinationstherapie gemeldet wurden, Stimmen mit den ADRs überein, die für die Symloda-Monotherapie gemeldet wurden, oder mit dem kombinationsmedikament für die Monotherapie (in der Literatur und / oder in der jeweiligen Zusammenfassung der Produktmerkmale).

Einige der ADRs sind Reaktionen, die Häufig mit dem kombinationsmedikament beobachtet werden (Z. B. periphere sensorische Neuropathie mit docetaxel oder oxaliplatin, Hypertonie mit bevacizumab); eine Verschlimmerung durch Symloda-Therapie kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Tabelle 6 Zusammenfassung verwandter ADRs, die bei Patienten berichtet wurden, die mit Symloda in Kombinationsbehandlung zusätzlich zu mit Symloda-Monotherapie behandelt wurden oder bei eine höhere frequenzgruppe im Vergleich zu Symloda-Monotherapie

₊ Für jeden term basierte die frequenzzählung auf ADRs aller Klassen. Für Begriffe, die mit einem “+†markiert sind, basierte die frequenzzählung auf Grad 3-4 ADRs. ADRs werden entsprechend der höchsten Inzidenz Hinzugefügt, die in einer der hauptkombinationsstudien beobachtet wurde.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hand-Fuß-Syndrom (HFS)

Für die Symloda-Dosis von 1250 mg / m₂ zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 alle 3 Wochen wurde in Symloda-Monotherapie-Studien (bestehend aus Studien zur adjuvanten Therapie bei Dickdarmkrebs, Behandlung von metastasiertem kolorektalkarzinom und Behandlung von Brustkrebs) eine Häufigkeit von 53% bis 60% des HFS aller Klassen beobachtet 63% wurde im Symloda/docetaxel-arm zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs beobachtet. Für die Symloda-Dosis von 1000 mg / m₂ zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 alle 3 Wochen wurde in der Symloda-Kombinationstherapie eine Häufigkeit von 22% bis 30% aller HFS-grade beobachtet.

Eine Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von über 4700 Patienten, die mit Symloda-Monotherapie oder Symloda in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien in mehreren Indikationen (Dickdarm -, Darm -, Magen-und Brustkrebs) behandelt wurden, zeigte, dass HFS (alle Typen) bei 2066 (43%) Patienten nach einer medianen Zeit von 239 [95% CI 201, 288] Tagen nach Beginn der Behandlung mit Symloda-Monotherapie oder Symloda. In allen kombinierten Studien waren die folgenden kovariaten statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von HFS assoziiert: Erhöhung der Symloda-Anfangsdosis (Gramm), Verringerung der kumulativen Symloda-Dosis (0.1 * kg), Erhöhung der relativen dosisintensität in den ersten sechs Wochen, Verlängerung der studienbehandlung (Wochen), Erhöhung des Alters (in Schritten von 10 Jahren), weibliches Geschlecht und guter ECOG-Leistungsstatus zu Studienbeginn (0 versus >1).

Durchfall

Symloda kann das auftreten von Durchfall auslösen, der bei bis zu 50% der Patienten beobachtet wurde.

Die Ergebnisse einer Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von über 4700 mit Symloda behandelten Patienten zeigten, dass in allen kombinierten Studien die folgenden kovariaten statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko für Diarrhö assoziiert waren: Erhöhung der Symloda-Anfangsdosis (Gramm), Verlängerung der studienbehandlung (Wochen), Erhöhung des Alters (um 10-Jahres-Inkremente) und weibliches Geschlecht. Die folgenden kovariaten waren statistisch signifikant mit einem verringerten Risiko für Diarrhöe assoziiert: Erhöhung der kumulativen Symloda-Dosis (0,1*kg) und Erhöhung der relativen dosisintensität in den ersten sechs Wochen.

Kardiotoxizität

Zusätzlich zu den in den Tabellen 4 und 5 beschriebenen ADRs waren die folgenden ADRs mit einer Inzidenz von weniger als 0, 1% mit der Anwendung der Symloda-Monotherapie verbunden, die auf einer gepoolten Analyse aus klinischen Sicherheitsdaten aus 7 klinischen Studien mit 949 Patienten (2 phase III und 5 phase II klinische Studien bei metastasiertem kolorektalkarzinom und metastasiertem Brustkrebs) beruhten: Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, plötzlicher Tod und ventrikuläre Extrasystolen.

Enzephalopathie

Zusätzlich zu den in den Tabellen 4 und 5 beschriebenen ADRs und auf der Grundlage der oben gepoolten Analyse aus klinischen Sicherheitsdaten aus 7 klinischen Studien war die Enzephalopathie auch mit der Anwendung der Symloda-Monotherapie mit einer Inzidenz von weniger als 0, 1% verbunden.

Spezielle Populationen

Ältere Patienten

Eine Analyse der Sicherheitsdaten bei Patienten > 60 Jahren, die mit einer Symloda-Monotherapie behandelt wurden, und eine Analyse von Patienten, die mit einer Symloda plus docetaxel-Kombinationstherapie behandelt wurden, zeigten einen Anstieg der Inzidenz von Nebenwirkungen des Grades 3 und 4 und behandlungsbedingten schwerwiegenden Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten < 60 Jahre alt. Patienten > 60 Jahre, die mit Symloda plus docetaxel behandelt wurden, mussten aufgrund von Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten auch früher aus der Behandlung Ausscheiden < 60 Jahre alt.

Die Ergebnisse einer Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von über 4700 mit Symloda behandelten Patienten zeigten, dass in allen Studien zusammen ein zunehmendes Alter (in Schritten von 10 Jahren) statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko für HFS und Durchfall und einem verringerten Risiko für die Entwicklung von Neutropenie verbunden war.

Geschlecht

Die Ergebnisse einer Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von über 4700 mit Symloda behandelten Patienten zeigten, dass das weibliche Geschlecht in allen Studien zusammen statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko für HFS und Durchfall und einem verringerten Risiko für Neutropenie assoziiert war.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung:

Eine Analyse der Sicherheitsdaten bei Patienten, die mit Symloda-Monotherapie (Darmkrebs) mit Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn behandelt wurden, zeigte einen Anstieg der Inzidenz von Nebenwirkungen des Grades 3 und 4 im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (36% bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung n=268, vs. 41% bei mildem n=257 bzw. 54% bei mäßigem n=59). Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion zeigen eine erhöhte Dosisreduktion (44%).. 33% und 32% bei Patienten mit keiner oder leichten Nierenfunktionsstörung und einer Zunahme der frühen Entnahmen aus der Behandlung (21% Entnahmen während der ersten beiden Zyklen) vs. 5% und 8% bei Patienten ohne oder leichter Nierenfunktionsstörung.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über die Website des Yellow Card Scheme zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Zusammenfassung des sicherheitsprofils

Das Allgemeine Sicherheitsprofil von capecitabin basiert auf Daten von über 3.000 Patienten, die mit capecitabin als Monotherapie oder capecitabin in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien in mehreren Indikationen behandelt wurden.

Die am häufigsten berichteten und / oder klinisch relevanten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (ADRs) waren gastrointestinale Störungen (insbesondere Durchfall, übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, stomatitis), hand-Fuß-Syndrom (palmar-plantar-erythrodysästhesie), Müdigkeit, Asthenie, Anorexie, kardiotoxizität, erhöhte Nierenfunktionsstörung bei Patienten mit bereits bestehender eingeschränkter Nierenfunktion und Thrombose/Embolie.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

ADRs, die vom Prüfer als möglicherweise, wahrscheinlich oder aus der Ferne mit der Verabreichung von capecitabin in Verbindung gebracht angesehen werden, sind in Tabelle 5 für capecitabin als Monotherapie und in Tabelle 6 für capecitabin in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien in mehreren Indikationen aufgeführt. Die folgenden überschriften werden verwendet, um die ADRs nach Häufigkeit zu ordnen: sehr Häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100 bis < 1/10) ungewöhnlich (> 1/1, 000 zu < 1/100), selten (> 1/10,000 -< 1/1,000) und sehr selten (< 1/10,000). Innerhalb jeder frequenzgruppe werden ADRs in der Reihenfolge Abnehmender Ernsthaftigkeit dargestellt.

Monotherapie mit Capecitabin

Tabelle 5 listet ADRs im Zusammenhang mit der Anwendung der capecitabin-Monotherapie auf, die auf einer gepoolten Analyse von Sicherheitsdaten aus drei Hauptstudien mit über 1900 Patienten basieren (Studien M66001, SO14695 und SO14796). ADRs werden der entsprechenden frequenzgruppierung entsprechend der gesamtinzidenz aus der gepoolten Analyse Hinzugefügt.

Tabelle 5 Zusammenfassung verwandter ADRs, die bei Patienten berichtet wurden, die mit capecitabin-Monotherapie behandelt wurden

** Basierend auf den Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen kann das anhaltende oder schwere palmar-plantar-erythrodysästhesie-Syndrom schließlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen

Capecitabin in Kombinationstherapie

Tabelle 6 listet ADRs auf, die mit der Anwendung von capecitabin in Kombination mit verschiedenen chemotherapieschemata in mehreren Indikationen verbunden sind, basierend auf Sicherheitsdaten von über 3000 Patienten. ADRs werden der entsprechenden frequenzgruppe (sehr Häufig oder Häufig) entsprechend der höchsten Inzidenz Hinzugefügt, die in einer der wichtigsten klinischen Studien beobachtet wurde, und werden nur Hinzugefügt, wenn Sie zusätzlich zu mit capecitabin-Monotherapie gesehen wurden oder bei eine höhere frequenzgruppe im Vergleich zur capecitabin-Monotherapie gesehen wurden (siehe Tabelle 5). Ungewöhnliche ADRs, die für capecitabin in Kombinationstherapie berichtet wurden, Stimmen mit den ADRs überein, die für die capecitabin-Monotherapie gemeldet wurden, oder mit dem kombinationsmedikament für die Monotherapie (in der Literatur und/oder in der jeweiligen Zusammenfassung der Produktmerkmale) gemeldet wurden).

Einige der ADRs sind Reaktionen, die Häufig mit dem kombinationsmedikament beobachtet werden (Z. B. periphere sensorische Neuropathie mit docetaxel oder oxaliplatin, Hypertonie mit bevacizumab); eine Verschlimmerung durch capecitabin-Therapie kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Tabelle 6 Zusammenfassung verwandter ADRs, die bei Patienten berichtet wurden, die mit capecitabin in Kombinationsbehandlung zusätzlich zu mit capecitabin-Monotherapie behandelt wurden oder bei eine höhere frequenzgruppe im Vergleich zu capecitabin-Monotherapie

₊ Für jeden term basierte die frequenzzählung auf ADRs aller Klassen. Für Begriffe, die mit einem “+†markiert sind, basierte die frequenzzählung auf Grad 3-4 ADRs. ADRs werden entsprechend der höchsten Inzidenz Hinzugefügt, die in einer der hauptkombinationsstudien beobachtet wurde.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hand-Fuß-Syndrom (HFS)

Für die capecitabin-Dosis von 1250 mg / m₂ zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 alle 3 Wochen wurde in capecitabin-Monotherapie-Studien (bestehend aus Studien zur adjuvanten Therapie bei Dickdarmkrebs, Behandlung von metastasiertem kolorektalkarzinom und Behandlung von Brustkrebs) eine Häufigkeit von 53% bis 60% des HFS aller Klassen beobachtet 63% wurde im capecitabin/docetaxel-arm zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs beobachtet. Für die capecitabin-Dosis von 1000 mg / m₂ zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 alle 3 Wochen wurde in der capecitabin-Kombinationstherapie eine Häufigkeit von 22% bis 30% aller HFS beobachtet.

Eine Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von über 4700 Patienten, die mit capecitabin-Monotherapie oder capecitabin in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien in mehreren Indikationen (Dickdarm -, Darm -, Magen-und Brustkrebs) behandelt wurden, zeigte, dass HFS (alle Grade) bei 2066 (43%) Patienten nach einer medianen Zeit von 239 [95% CI 201, 288] Tagen nach Beginn der Behandlung mit capecitabin. In allen kombinierten Studien waren die folgenden kovariaten statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von HFS assoziiert: Erhöhung der capecitabin-Anfangsdosis (Gramm), Verringerung der kumulativen capecitabin-Dosis (0.1 * kg), Erhöhung der relativen dosisintensität in den ersten sechs Wochen, Verlängerung der studienbehandlung (Wochen), Erhöhung des Alters (in Schritten von 10 Jahren), weibliches Geschlecht und guter ECOG-Leistungsstatus zu Studienbeginn (0 versus >1).

Durchfall

Capecitabin kann das auftreten von Durchfall auslösen, der bei bis zu 50% der Patienten beobachtet wurde.

Die Ergebnisse einer Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von über 4700 mit capecitabin behandelten Patienten zeigten, dass in allen kombinierten Studien die folgenden kovariaten statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko für Diarrhö assoziiert waren: Erhöhung der Anfangsdosis von capecitabin (Gramm), Verlängerung der studienbehandlung (Wochen), Erhöhung des Alters (um 10-Jahres-Inkremente) und weibliches Geschlecht. Die folgenden kovariaten waren statistisch signifikant mit einem verringerten Risiko für Diarrhöe assoziiert: Erhöhung der kumulativen capecitabin-Dosis (0.1 * kg) und Erhöhung der relativen dosisintensität in den ersten sechs Wochen.

Kardiotoxizität

Zusätzlich zu den in den Tabellen 4 und 5 beschriebenen ADRs waren die folgenden ADRs mit einer Inzidenz von weniger als 0, 1% mit der Anwendung der capecitabin-Monotherapie verbunden, die auf einer gepoolten Analyse aus klinischen Sicherheitsdaten aus 7 klinischen Studien mit 949 Patienten (2 phase III und 5 phase II klinische Studien bei metastasiertem kolorektalkarzinom und metastasiertem Brustkrebs) beruhten: Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, plötzlicher Tod und ventrikuläre Extrasystolen.

Enzephalopathie

Zusätzlich zu den in den Tabellen 4 und 5 beschriebenen ADRs und auf der Grundlage der oben gepoolten Analyse aus klinischen Sicherheitsdaten aus 7 klinischen Studien war die Enzephalopathie auch mit der Anwendung einer capecitabin-Monotherapie mit einer Inzidenz von weniger als 0, 1% verbunden.

Spezielle Populationen

Ältere Patienten

Eine Analyse der Sicherheitsdaten bei Patienten > 60 Jahren, die mit capecitabin-Monotherapie behandelt wurden, und eine Analyse von Patienten, die mit capecitabin plus docetaxel-Kombinationstherapie behandelt wurden, zeigten einen Anstieg der Inzidenz von Nebenwirkungen des behandlungsgrades 3 und 4 und behandlungsbedingten schwerwiegenden Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten < 60 Jahre alt. Patienten > 60 Jahre, die mit capecitabin plus docetaxel behandelt wurden, mussten aufgrund von Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten auch früher aus der Behandlung Ausscheiden < 60 Jahre alt.

Die Ergebnisse einer Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von über 4700 mit capecitabin behandelten Patienten zeigten, dass in allen Studien zusammen ein zunehmendes Alter (um 10-Jahres-Schritten) statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von HFS und Durchfall und mit einem verringerten Risiko für die Entwicklung von Neutropenie verbunden war.

Geschlecht

Die Ergebnisse einer Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von über 4700 mit capecitabin behandelten Patienten zeigten, dass das weibliche Geschlecht in allen Studien zusammen statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko für HFS und Durchfall und einem verringerten Risiko für Neutropenie assoziiert war.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung:

Eine Analyse der Sicherheitsdaten bei Patienten, die mit capecitabin-Monotherapie (Darmkrebs) mit Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn behandelt wurden, zeigte einen Anstieg der Inzidenz von Nebenwirkungen des Grades 3 und 4 im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (36% bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung n=268, vs. 41% bei mildem n=257 bzw. 54% bei mäßigem n=59). Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion zeigen eine erhöhte Dosisreduktion (44%).. 33% und 32% bei Patienten mit keiner oder leichten Nierenfunktionsstörung und einer Zunahme der frühen Entnahmen aus der Behandlung (21% Entnahmen während der ersten beiden Zyklen) vs. 5% und 8% bei Patienten ohne oder leichter Nierenfunktionsstörung.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über die Website des Yellow Card Scheme zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.

Adjuvanter Darmkrebs

Tabelle 4 zeigt die Nebenwirkungen, die bei =5% der Patienten aus einer phase-3-Studie bei Patienten mit Dukes' C-Darmkrebs auftraten, die mindestens eine Dosis studienmedikamente erhielten und mindestens eine Sicherheitsbewertung hatten. Insgesamt wurden 995 Patienten zweimal täglich mit 1250 mg/m₂ Symloda 2 Wochen lang, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit, behandelt, und 974 Patienten erhielten 5-FU und leucovorin (20 mg/m₂ leucovorin IV, gefolgt von 425 mg / m₂ IV bolus 5-FU an den Tagen 1-5 alle 28 Tage). Die Mediane Behandlungsdauer Betrug 164 Tage für mit capecitabin behandelte Patienten und 145 Tage für mit 5-FU/LV behandelte Patienten. Insgesamt 112 (11%) und 73 (7%) mit capecitabin und 5-FU/LV behandelte Patienten haben die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen. Insgesamt 18 Todesfälle aufgrund von allen Ursachen erfolgt entweder auf Studie oder innerhalb von 28 Tagen nach Erhalt der studienmedikation: 8 (0.8%) randomisierte Patienten zu Symloda und 10 (1.0%) randomisiert auf 5-FU/LV.

Tabelle 5 zeigt laboranomalien des Grades 3/4, die bei =1% der Patienten aus einer phase-3-Studie bei Patienten mit Dukes' C-Darmkrebs auftraten, die mindestens eine Dosis studienmedikamente erhielten und mindestens eine Sicherheitsbewertung hatten.max.6 0.6    Erhöhtes Kalzium 1.1 0.7    Vermindertes Kalzium 2.3 2.2    Vermindertes Hämoglobin 1.0 1.2   Verminderte Lymphozyten 13.0 13.0    Verminderte Neutrophile* 2.2 26.2   Verminderte Neutrophile/Granulozyten 2.4 26.4    Verminderte Blutplättchen 1.0 0.7    Erhöhtes bilirubin _{& Dolch;} 20 6.3 *die Inzidenz von weißen Blutkörperchen des Grades 3/4 Betrug 1.3% im Symloda arm und 4.9% im IV 5-FU/LV-arm. _†es sei darauf hingewiesen, dass die Einstufung nach NCIC CTC Version 1 (Mai 1994) erfolgte ). In der NCIC-CTC-Version 1 zeigt Hyperbilirubinämie Grad 3 einen bilirubinwert von 1 an.5 zu 3.0 x Obere Grenze der normalen (ULN) Bereich, und grade 4 ein Wert von > 3.0 x ULN. Die NCI CTC Version 2 und höher definieren eine grade 3 bilirubin Wert von>3.0 bis 10.0 x ULN und grade 4 Werte >10.0 x ULN.

Metastasierter Darmkrebs

Monotherapie

Tabelle 6 zeigt die Nebenwirkungen, die bei =5% der Patienten aus der Bündelung der beiden phase-3-Studien bei metastasiertem Darmkrebs der ersten Linie auftraten. Insgesamt wurden 596 Patienten mit metastasiertem Darmkrebs mit 1250 mg/m₂ zweimal täglich Symloda behandelt, das 2 Wochen lang verabreicht wurde, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit, und 593 Patienten erhielten 5-FU und leucovorin im Mayo-Regime (20 mg / m₂ leucovorin IV, gefolgt von 425 mg/m₂ IV bolus 5-FU, an den Tagen 1-5, alle 28 Tage). In der gepoolten kolorektalen Datenbank Betrug die Mediane Behandlungsdauer 139 Tage für mit capecitabin behandelte Patienten und 140 Tage für mit 5-FU / LV behandelte Patienten. Insgesamt 78 (13%) und 63 (11%) mit capecitabin bzw. 5-FU/LV Behandelte Patienten haben die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen/interkurrenten Erkrankungen abgebrochen. Insgesamt 82 Todesfälle aufgrund von allen Ursachen erfolgt entweder auf Studie oder innerhalb von 28 Tagen nach Erhalt der studienmedikation: 50 (8.4%) randomisierte Patienten zu Symloda und 32 (5.4%), die randomisiert auf 5-FU/LV.max

Die folgenden Daten werden für die kombinationsstudie mit Symloda und docetaxel bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs in Tabelle 7 und Tabelle 8 gezeigt. Im Symloda-und docetaxel-kombinationsarm wurde Symloda zweimal täglich oral 1250 mg/m₂ als intermittierende Therapie (2 Wochen Behandlung, gefolgt von 1 Woche ohne Behandlung) für mindestens 6 Wochen und docetaxel verabreicht als 1 - stündige intravenöse infusion in einer Dosis von 75 mg/m₂ am ersten Tag jedes 3-wöchigen Zyklus für mindestens 6 Wochen. In der Monotherapie wurde docetaxel als 1-stündige intravenöse infusion in einer Dosis von 100 mg/m₂ am ersten Tag jedes 3-wöchigen Zyklus für mindestens 6 Wochen verabreicht. Die mittlere Behandlungsdauer Betrug 129 Tage im kombinationsarm und 98 Tage im Monotherapie-arm. Insgesamt zogen sich 66 Patienten (26%) im kombinationsarm und 49 (19%) im Monotherapie-arm aufgrund von Nebenwirkungen aus der Studie zurück. Der Prozentsatz der Patienten, die aufgrund von Nebenwirkungen eine Dosisreduktion benötigten, Betrug 65% im kombinationsarm und 36% im monotherapiearm. Der Prozentsatz der Patienten, die aufgrund von Nebenwirkungen im kombinationsarm behandlungsunterbrechungen benötigten, Betrug 79%. Behandlungsunterbrechungen waren Teil des dosisänderungsschemas für den kombinationstherapierarm, jedoch nicht für die mit docetaxel-Monotherapie behandelten Patienten.max.5 29.1 97 57.6 31.max

Die folgenden Daten werden für die Studie bei Brustkrebspatientinnen im Stadium IV gezeigt, die eine Dosis von 1250

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Antimetaboliten, pyrimidinanaloga, ATC-code: L01BC06

Symloda ist ein nicht zytotoxisches fluorpyrimidincarbamat, das als oral verabreichter Vorläufer des zytotoxischen Mo-5-fluorouracil (5-FU) fungiert. Symloda wird über mehrere enzymatische Schritte aktiviert. Das Enzym, das an der endgültigen Umwandlung in 5-FU, thymidinphosphorylase (ThyPase), beteiligt ist, findet sich in tumorgeweben, aber auch in normalen Geweben, wenn auch meist in niedrigeren Konzentrationen. In Human cancer xenograft-Modellen zeigte Symloda einen synergistischen Effekt in Kombination mit docetaxel, der mit der hochregulierung der thymidinphosphorylase durch docetaxel zusammenhängen kann.

Es gibt Hinweise darauf, dass der Metabolismus von 5-FU im anabolen Weg die methylierungsreaktion von desoxyuridylsäure auf thymidylsäure blockiert und dadurch die Synthese von Desoxyribonukleinsäure (DNA) stört. Der Einbau von 5-FU führt auch zur Hemmung der RNA - und Proteinsynthese. Da DNA und RNA für die Zellteilung und das Zellwachstum essentiell sind, kann der Effekt von 5-FU darin bestehen, einen thymidinmangel zu erzeugen, der ein unausgewogenes Wachstum und den Tod einer Zelle hervorruft. Die Auswirkungen von DNA - und RNA-deprivation sind am ausgeprägtesten auf diejenigen Zellen, die sich schneller vermehren und 5-FU schneller metabolisieren.

Dickdarm-und Darmkrebs

Monotherapie mit Symloda bei adjuvantem Dickdarmkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen phase-III-Studie bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III (Dukes' C) unterstützen die Verwendung von Symloda zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Dickdarmkrebs (XACT-Studie; M66001). In dieser Studie wurden 1987 Patienten randomisiert zur Behandlung mit Symloda (1250 mg/m₂ zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit und als 3-wöchige Zyklen für 24 Wochen) oder 5-FU und leucovorin (Mayo Clinic Regime: 20 mg/m₂ leucovorin intravenös gefolgt von 425 mg/m₂ intravenösen bolus 5-FU, an den Tagen 1 bis 5, alle 28 Tage für 24 Wochen). Symloda war mindestens gleichbedeutend mit intravenösem 5-FU / LV beim krankheitsfreien überleben pro protokollpopulation (hazard ratio 0.92; 95% CI 0.80-1.06). In der randomisierten Gesamtpopulation zeigten tests auf Differenz von Symloda vs 5-FU/LV in krankheitsfreiem und Gesamtüberleben gefahrenverhältnisse von 0.88 (95% ) 0.77 - 1.01; p = 0,.068) und 0.86 (95%) 0.74 - 1.01; p = 0,.060) bzw.. Das Mediane follow-up zum Zeitpunkt der Analyse Betrug 6.9 Jahre. In einer vorplanten multivariaten Cox-Analyse wurde die überlegenheit von Symloda im Vergleich zu bolus 5-FU/LV nachgewiesen. Die folgenden Faktoren wurden im statistischen analyseplan für die Aufnahme in das Modell vorab festgelegt: Alter, Zeit von der Operation bis zur Randomisierung, Geschlecht, CEA-Spiegel zu Studienbeginn, Lymphknoten zu Studienbeginn und Land. In der randomisierten population war Symloda nachweislich 5-FU/LV für das krankheitsfreie überleben überlegen (hazard ratio 0.849; 95% CI 0.739 - 0.976; p = 0,.0212) sowie für das Gesamtüberleben (hazard ratio 0.828; 95% CI 0.705 - 0.971; p = 0,.0203).

Kombinationstherapie bei adjuvantem Darmkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen phase-3-Studie mit Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III (Dukes' C) unterstützen die Anwendung von Symloda in Kombination mit oxaliplatin (XELOX) zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Dickdarmkrebs (no16968-Studie). In dieser Studie wurden 944 Patienten 24 Wochen lang randomisiert zu 3-wöchigen Zyklen mit Symloda (1000 mg/m₂ zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit) in Kombination mit oxaliplatin (130 mg/m₂ intravenöse infusion über 2 Stunden am Tag 1 alle 3 Wochen); 942 Patienten wurden randomisiert zu bolus 5-FU und leucovorin. In der primäranalyse für DFS in der ITT-population zeigte sich, dass XELOX 5-FU/LV signifikant überlegen war (HR=0.80, 95% CI=[0.69; 0.93]; p=0,.0045). Die 3-Jahres-DFS-rate Betrug 71% für XELOX gegenüber 67% für 5-FU / LV. Die Analyse für den sekundären Endpunkt von RFS unterstützt diese Ergebnisse mit einer HR von 0.78 (95%)=[0.67; 0.92]; p=0,.0024) für XELOX vs. 5-FU/LV. XELOX zeigte einen trend zu superior OS mit einer HR von 0.87 (95%) = [0.72; 1.05]; p=0,.1486), was zu einer Verringerung des todesrisikos um 13% führt. Die 5-Jahres-OS-rate Betrug 78% für XELOX gegenüber 74% für 5-FU / LV. Die wirksamkeitsdaten basieren auf einer mittleren Beobachtungszeit von 59 Monaten für OS und 57 Monaten für DFS. Die entzugsrate aufgrund unerwünschter Ereignisse war im xelox-kombinationstherapiearm (21 %) höher als im 5-FU/LV-monotherapiearm (9 %) in der ITT-population.

Monotherapie mit Symloda bei metastasiertem Darmkrebs

Daten aus zwei identisch gestalteten, multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen phase-III-Studien (SO14695; SO14796) unterstützen die Verwendung von Symloda zur erstlinienbehandlung von metastasiertem Darmkrebs. In diesen Studien wurden 603 Patienten randomisiert 2 Wochen lang zweimal täglich mit Symloda (1250 mg/m₂) behandelt, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit und in 3-wöchigen Zyklen). 604 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit 5-FU und leucovorin (Mayo-Regime: 20 mg/m₂ leucovorin intravenös, gefolgt von 425 mg/m₂ intravenösen bolus 5-FU an den Tagen 1 bis 5, alle 28 Tage). Die gesamtzielantwortraten in der vollständig randomisierten population (investigator assessment) betrugen 25.7% (Symloda) vs. 16.7% (Mayo-Regime); p <0.0002. Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten Betrug 140 Tage (Symloda).. 144 Tage (Mayo-Regime). Median überleben war 392 Tage (Symloda) vs. 391 Tage (Mayo-Regime). Derzeit liegen keine Vergleichsdaten zur Symloda-Monotherapie bei Darmkrebs im Vergleich zu kombinationsschemata der ersten Linie vor.

Kombinationstherapie bei der Erstbehandlung von metastasiertem Darmkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen phase-III-Studie (NO16966) stützen die Anwendung von Symloda in Kombination mit oxaliplatin oder in Kombination mit oxaliplatin und bevacizumab zur erstlinienbehandlung von metastasiertem Darmkrebs. Die Studie umfasste zwei Teile: einen anfänglichen 2-arm-Teil, in dem 634 Patienten in zwei verschiedene Behandlungsgruppen randomisiert wurden, einschließlich XELOX oder FOLFOX-4, und einen nachfolgenden 2x2-faktoriellen Teil, in dem 1401 Patienten in vier verschiedene Behandlungsgruppen randomisiert wurden, einschließlich XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab und FOLFOX-4 plus bevacizumab. Siehe Tabelle 7 für behandlungsschemata.

Tabelle 7 behandlungsschemata in der Studie NO16966 (metastasiertem CRC)

Die nichtunterlegenheit der XELOX-haltigen Arme im Vergleich zu den FOLFOX-4-haltigen Armen im gesamtvergleich wurde hinsichtlich des progressionsfreien überlebens in der berechtigten Patientenpopulation und der intent-to-treat-population nachgewiesen (siehe Tabelle 8). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass XELOX ist äquivalent zu FOLFOX-4 in Bezug auf das Gesamtüberleben (siehe Tabelle 8). Ein Vergleich von XELOX plus bevacizumab mit FOLFOX-4 plus bevacizumab war eine vorab spezifizierte explorative Analyse. In diesem behandlungsuntergruppenvergleich war XELOX plus bevacizumab im Vergleich zu FOLFOX-4 plus bevacizumab hinsichtlich des progressionsfreien überlebens ähnlich (hazard ratio 1.01; 97.5% CI 0.84 - 1.22). Das Mediane follow-up zum Zeitpunkt der primäranalysen in der intent-to-treat-population war 1.5 Jahre; Daten aus Analysen nach einem zusätzlichen follow-up von 1 Jahr sind ebenfalls in Tabelle 8 enthalten. Die on-treatment-PFS-Analyse bestätigte jedoch nicht die Ergebnisse der Allgemeinen PFS - und OS-Analyse: das gefahrenverhältnis von XELOX gegenüber FOLFOX-4 Betrug 1.24 mit 97.5% CI 1.07 - 1.44. Obwohl sensitivitätsanalysen zeigen, dass sich Unterschiede in den regimeplänen und dem Zeitpunkt der tumorbewertungen auf die PFS-Analyse während der Behandlung auswirken, wurde keine vollständige Erklärung für dieses Ergebnis gefunden.

Tabelle 8 wichtigste wirksamkeitsergebnisse für die nicht-minderwertigkeitsanalyse der Studie NO16966

*EVP=anrechenbare Patientenpopulation; **ITT=intent-to-treat-population.

In einer randomisierten, kontrollierten phase-III-Studie (CAIRO) wurde die Wirkung der Anwendung von Symloda in einer Anfangsdosis von 1000 mg/m₂ für 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit irinotecan zur erstlinienbehandlung von Patienten mit metastasiertem Darmkrebs untersucht. 820 Patienten erhielten randomisiert entweder eine sequentielle Behandlung (n=410) oder eine Kombinationsbehandlung (n=410). Sequentielle Behandlung Bestand aus first-line-Symloda (1250 mg / m₂ zweimal täglich für 14 Tage), second-line-irinotecan (350 mg / m₂ am Tag 1) und third-line-Kombination von Symloda (1000 mg / m₂ zweimal täglich für 14 Tage) mit oxaliplatin (130 mg / m₂ am Tag 1). Die Kombinationsbehandlung Bestand aus Symloda der ersten Linie (1000 mg/m₂ zweimal täglich für 14 Tage) in Kombination mit Irinotecan (250 mg /m₂ am Tag 1) (XELIRI) und Symloda der zweiten Linie (1000 mg / m₂ zweimal täglich für 14 Tage) plus oxaliplatin (130 mg / m2 am Tag 1). Alle Behandlungszyklen wurden im Abstand von 3 Wochen verabreicht. In der erstlinientherapie das Mediane progressionsfreie überleben in der intent-to-treat-population wurde 5.8 Monate (95%CI).1 - 6.2 Monate) für Symloda Monotherapie und 7.8 Monate (95%CI).0 - 8.3 Monate; p=0,.0002) für XELIRI. Dies war jedoch mit einer erhöhten Inzidenz von gastrointestinaler Toxizität und Neutropenie während der erstlinienbehandlung mit XELIRI verbunden (26% bzw.).

Das XELIRI wurde in drei randomisierten Studien bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs mit 5-FU + Irinotecan (FOLFIRI) verglichen. Die XELIRI-Regime enthalten Symloda 1000 mg/m₂ zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines dreiwöchigen Zyklus, kombiniert mit irinotecan 250 mg/m₂ auf Tag1. In der größten Studie (BICC-C) erhielten die Patienten randomisiert entweder open label FOLFIRI (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) oder XELIRI (n=141) und erhielten zusätzlich randomisiert entweder doppelblindbehandlung mit celecoxib oder placebo. Median PFS war 7.6 Monate für FOLFIRI, 5.9 Monate für mIFL (p=0.004) für den Vergleich mit FOLFIRI), und 5.8 Monate für XELIRI (p=0,.015). Median OS war 23.1 Monate für FOLFIRI, 17.6 Monate für mIFL (p=0.09), und 18.9 Monate für XELIRI (p=0,.27). Patienten, die mit XELIRI behandelt wurden, Wiesen im Vergleich zu FOLFIRI eine übermäßige gastrointestinale Toxizität auf (Diarrhoe 48% bzw.).

In der EORTC-Studie erhielten die Patienten randomisiert entweder open label FOLFIRI (n=41) oder XELIRI (n=44) mit zusätzlicher Randomisierung zur doppelblindbehandlung mit celecoxib oder placebo. Die Mediane PFS-und gesamtüberlebenszeit (OS) war für XELIRI versus FOLFIRI kürzer (PFS 5,9 versus 9,6 Monate und OS 14,8 versus 19,9 Monate), zusätzlich wurden bei Patienten, die das XELIRI-Regime erhielten, übermäßige Diarrhoe-raten berichtet (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

In der von Skof et al. veröffentlichten Studie erhielten die Patienten randomisiert entweder FOLFIRI oder XELIRI.

Die gesamtantwortrate Betrug 49% im XELIRI und 48% im FOLFIRI-arm (p=0,76). Am Ende der Behandlung waren 37% der Patienten im XELIRI und 26% der Patienten im FOLFIRI-arm ohne Anzeichen der Krankheit (p=0, 56). Toxcity war zwischen den Behandlungen mit Ausnahme der Neutropenie ähnlich, die häufiger bei Patienten berichtet wurde, die mit FOLFIRI behandelt WURDEN.

Montagnani et al. verwendeten die Ergebnisse der oben genannten drei Studien, um eine Gesamtanalyse randomisierter Studien zum Vergleich von FOLFIRI-und XELIRI-behandlungsschemata bei der Behandlung von mCRC zu liefern. Eine signifikante Verringerung des progressionsrisikos war mit FOLFIRI verbunden (HR, 0,76; 95%CI, 0,62-0,95; P < 0.01), ein Ergebnis, das teilweise auf eine schlechte Toleranz gegenüber den verwendeten XELIRI-Therapien zurückzuführen ist.

Daten aus einer randomisierten klinischen Studie (Souglakos et al., 2012), in der FOLFIRI + bevacizumab mit XELIRI + bevacizumab verglichen wurde, zeigten keine signifikanten Unterschiede in PFS oder OS zwischen den Behandlungen. Die Patienten wurden randomisiert entweder FOLFIRI plus bevacizumab (Arm A, n=167) oder XELIRI plus bevacizumab (Arm B, n-166). Für Arm B, die XELIRI-Regime verwendet Symloda 1000 mg/m₂ - zweimal täglich für 14 Tage +irinotecan 250 mg/m₂ an Tag 1. Das Mediane progressionsfreie überleben (PFS) Betrug 10.0 und 8.9 Monate; p=0,.64, Gesamtüberleben 25.7 und 27.5 Monate; p=0,.55 und antwortraten 45.5 und 39.8%; p=0,.32 für FOLFIRI-Bev bzw. XELIRI-Bev. Patienten, die mit XELIRI + bevacizumab behandelt wurden, berichteten über eine signifikant höhere Inzidenz von Durchfall, fieberhafter Neutropenie und Hand-Fuß-Hautreaktionen als Patienten, die mit FOLFIRI + bevacizumab behandelt wurden, mit signifikant erhöhten behandlungsverzögerungen, dosisreduktionen und behandlungsabbrüchen.

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten phase-II-Studie (AIO KRK 0604) unterstützen die Anwendung von Symloda in einer Anfangsdosis von 800 mg/m₂ für 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit irinotecan und bevacizumab zur erstlinienbehandlung von Patienten mit metastasiertem Darmkrebs. 120 Patienten wurden randomisiert zu einem modifizierten XELIRI-Regime mit Symloda 800 mg/m₂ zweimal täglich für zwei Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit), irinotecan (200 mg/m₂ als 30-minütige infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und bevacizumab (7.5 mg/kg als 30-bis 90-minütige infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) ; 127 Patienten wurden randomisiert zur Behandlung mit Symloda (1000 mg/m₂ zweimal täglich für zwei Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit), oxaliplatin (130 mg/m₂ als 2-stündige infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und bevacizumab (7.5 mg/kg als 30-bis 90-minütige infusion am Tag 1 alle 3 Wochen). Nach einer mittleren follow-up-Dauer für die Studienpopulation von 26.2 Monate, behandlungsantworten waren wie unten gezeigt:

Tabelle 9 Ergebnisse zur Wirksamkeit Der AIO KRK-Studie

Kombinationstherapie bei der zweitlinienbehandlung von metastasiertem Darmkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen phase-III-Studie (NO16967) stützen die Anwendung von Symloda in Kombination mit oxaliplatin zur zweitlinienbehandlung von metastasiertem Darmkrebs. In dieser Studie wurden 627 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die zuvor mit irinotecan in Kombination mit einem fluorpyrimidin-Regime als erstlinientherapie behandelt wurden, randomisiert zur Behandlung mit XELOX oder FOLFOX-4. Das Dosierungsschema von XELOX und FOLFOX-4 (ohne Zusatz von placebo oder bevacizumab) finden Sie in Tabelle 7. Xelox war nachweislich FOLFOX-4 in Bezug auf das progressionsfreie überleben in der pro-Protokoll-population und der intent-to-treat-population nicht unterlegen (siehe Tabelle 10). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass XELOX ist äquivalent zu FOLFOX-4 in Bezug auf das Gesamtüberleben (siehe Tabelle 10). Das Mediane follow-up zum Zeitpunkt der primäranalysen in der intent-to-treat-population war 2.1 Jahr; Daten aus Analysen nach zusätzlichen 6 Monaten follow-up sind ebenfalls in Tabelle 10 enthalten.

Tabelle 10 wichtige wirksamkeitsergebnisse für die nicht-minderwertigkeitsanalyse der Studie NO16967

*PPP=per-Protokoll-population; **ITT=intent-to-treat-population.

Fortgeschrittener Magenkrebs:

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen phase-III-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs unterstützen die Verwendung von Symloda zur erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs (ML17032). In dieser Studie wurden 160 Patienten randomisiert zur Behandlung mit Symloda (1000 mg/m₂ zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit) und cisplatin (80 mg / m₂ als 2-stündige infusion alle 3 Wochen). Insgesamt 156 Patienten wurden randomisiert der Behandlung mit 5-FU (800 mg/m₂ pro Tag kontinuierliche infusion an den Tagen 1-5 alle 3 Wochen) und cisplatin (80 mg/m₂ wird als 2-stündige infusion am Tag 1, alle 3 Wochen). Symloda in Kombination mit cisplatin war 5-FU in Kombination mit cisplatin in Bezug auf das progressionsfreie überleben in der per-Protokoll-Analyse nicht unterlegen (hazard ratio 0.81; 95% CI 0.63 - 1.04). Das mittlere progressionsfreie überleben Betrug 5.6 Monate (Symloda + cisplatin) versus 5.0 Monate (5-FU + cisplatin). Das gefahrenverhältnis für die Dauer des überlebens (Gesamtüberleben) war ähnlich dem gefahrenverhältnis für das progressionsfreie überleben (gefahrenverhältnis 0.85; 95% CI 0.64 - 1.13). Die mittlere überlebensdauer Betrug 10.5 Monate (Symloda + cisplatin) versus 9.3 Monate (5-FU + cisplatin).

Daten aus einer randomisierten multizentrischen phase-III-Studie zum Vergleich von Symloda mit 5-FU und oxaliplatin mit cisplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs unterstützen die Verwendung von Symloda zur erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs (REAL-2). In dieser Studie 1002 Patienten wurden randomisiert in eine 2x2-faktorielles-design zu einem der folgenden 4 Arme:

- ECF: epirubicin (50 mg / m₂ als bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), cisplatin (60 mg/m₂ als zweistündige infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und 5-FU (200 mg/m₂ täglich durch kontinuierliche infusion über eine Mittellinie).

- ECX: epirubicin (50 mg/m₂ als bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), cisplatin (60 mg/m₂ wird als zweistündige infusion am Tag 1 alle 3 Wochen), und Symloda (625 mg/m₂ zweimal täglich kontinuierlich).

- EOF: epirubicin (50 mg/m₂ als bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), oxaliplatin (130 mg/m₂ als 2-stündige infusion am Tag 1 alle drei Wochen) und 5-FU (200 mg/m₂ täglich gegeben durch kontinuierliche infusion über eine zentrale Linie).

- EOX: epirubicin (50 mg/m₂ als bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), oxaliplatin (130 mg/m₂ als 2-stündige infusion am Tag 1 alle drei Wochen), und Symloda (625 mg/m₂ zweimal täglich kontinuierlich).

Die primären wirksamkeitsanalysen in der pro-Protokoll-population zeigten eine nicht-Minderwertigkeit im Gesamtüberleben für Symloda-vs 5-FU-basierte Therapien (hazard ratio 0.86; 95% CI 0.8 - 0.99) und für oxaliplatin - vs cisplatin-basierte Therapien (hazard ratio 0.92; 95% CI 0.80 - 1.1). Das Mediane Gesamtüberleben Betrug 10,9 Monate in Symloda-basierten Therapien und 9,6 Monate in 5-FU-basierten Therapien. Das Mediane Gesamtüberleben Betrug 10,0 Monate in cisplatin-basierten Therapien und 10,4 Monate in oxaliplatin-basierten Therapien.

Symloda wurde auch in Kombination mit oxaliplatin zur Behandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs eingesetzt. Studien mit Symloda-Monotherapie zeigen, dass Symloda Aktivität bei fortgeschrittenem Magenkrebs hat.

Dickdarm -, Darm-und Fortgeschrittener Magenkrebs: Metaanalyse

Eine Metaanalyse von sechs klinischen Studien (Studien SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) unterstützt Symloda als Ersatz für 5-FU bei mono-und Kombinationstherapie bei Magen-Darm-Krebs. Die gepoolte Analyse umfasst 3097 Patienten, die mit Symloda-haltigen Therapien behandelt wurden, und 3074 Patienten, die mit 5-FU-haltigen Therapien behandelt wurden. Die Mediane gesamtüberlebenszeit Betrug 703 Tage (95% CI: 671; 745) bei Patienten, die mit Symloda-haltigen Therapien behandelt wurden, und 683 Tage (95% CI: 646; 715) bei Patienten, die mit 5-FU-haltigen Therapien behandelt wurden. Die gefährdungsquote für das Gesamtüberleben Betrug 0.94 (95% ): 0.89; 1.00, p=0,.0489), was darauf hinweist, dass Symloda-haltige Therapien 5-FU-haltigen Therapien nicht unterlegen sind.

Brustkrebs:

Kombinationstherapie mit Symloda und docetaxel bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen phase-III-Studie stützen die Anwendung von Symloda in Kombination mit docetaxel zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie, einschließlich eines anthracyclins. In dieser Studie wurden 255 Patienten randomisiert 2 Wochen lang zweimal täglich mit Symloda (1250 mg/m₂) behandelt, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit und docetaxel 75 mg/m₂ als 1-stündige intravenöse infusion alle 3 Wochen). 256 Patienten wurden randomisiert mit docetaxel allein behandelt (100 mg / m₂ als 1-stündige intravenöse infusion alle 3 Wochen). Das überleben war im Symloda + docetaxel-kombinationsarm überlegen (p=0.0126). Das Mediane überleben Betrug 442 Tage (Symloda + docetaxel).. 352 Tage (docetaxel allein). Die gesamtzielantwortraten in der vollständig randomisierten population (investigator assessment) betrugen 41.6% (Symloda + docetaxel) vs. 29.7% (docetaxel allein); p = 0,.0058. Die Zeit bis zur fortschreitenden Erkrankung war im Symloda + docetaxel-kombinationsarm (p<0.0001). Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten Betrug 186 Tage (Symloda + docetaxel).. 128 Tage (docetaxel allein).

Monotherapie mit Symloda nach Versagen von taxanen, anthracyclinhaltige Chemotherapie und für die eine anthracyclintherapie nicht indiziert ist

Daten aus zwei multizentrischen klinischen phase-II-Studien unterstützen die Anwendung der Symloda-Monotherapie zur Behandlung von Patienten nach Versagen von taxanen und einem anthracyclin-haltigen chemotherapieschema oder für die eine weitere anthracyclin-Therapie nicht indiziert ist. In diesen Studien wurden insgesamt 236 Patienten mit Symloda behandelt (1250 mg/m₂ zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit). Die gesamtzielantwortraten (investigator assessment) betrugen 20% (erste Studie) und 25% (zweite Studie). Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten Betrug 93 und 98 Tage. Das mittlere überleben Betrug 384 und 373 Tage.

alle Angaben

Eine Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von über 4700 Patienten, die mit Symloda-Monotherapie oder Symloda in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien in mehreren Indikationen (Dickdarm -, Darm -, Magen-und Brustkrebs) behandelt wurden, zeigte, dass Patienten mit Symloda, die ein hand-Fuß-Syndrom (HFS) entwickelten, ein längeres Gesamtüberleben hatten als Patienten, die kein HFS entwickelten: medianes Gesamtüberleben 1100 Tage (95% CI 1007;1200) vs 691 Tage (95% CI 638;754) mit einem gefahrenverhältnis von 0, 61 (95% CI 0, 56; 0,).

Pädiatrische population

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Antimetaboliten, pyrimidinanaloga, ATC-code: L01BC06

Capecitabin ist ein nicht zytotoxisches fluorpyrimidincarbamat, das als oral verabreichter Vorläufer des zytotoxischen Arzneimittels 5-fluorouracil (5-FU) fungiert. Capecitabin wird über mehrere enzymatische Schritte aktiviert. Das Enzym, das an der endgültigen Umwandlung in 5-FU, thymidinphosphorylase (ThyPase), beteiligt ist, findet sich in tumorgeweben, aber auch in normalen Geweben, wenn auch meist in niedrigeren Konzentrationen. In menschlichen Krebs-xenograft-Modellen zeigte capecitabin eine synergistische Wirkung in Kombination mit docetaxel, die mit der hochregulation von thymidinphosphorylase durch docetaxel zusammenhängen kann.

Es gibt Hinweise darauf, dass der Metabolismus von 5-FU im anabolen Weg die methylierungsreaktion von desoxyuridylsäure auf thymidylsäure blockiert und dadurch die Synthese von Desoxyribonukleinsäure (DNA) stört. Der Einbau von 5-FU führt auch zur Hemmung der RNA - und Proteinsynthese. Da DNA und RNA für die Zellteilung und das Zellwachstum essentiell sind, kann der Effekt von 5-FU darin bestehen, einen thymidinmangel zu erzeugen, der ein unausgewogenes Wachstum und den Tod einer Zelle hervorruft. Die Auswirkungen von DNA - und RNA-deprivation sind am ausgeprägtesten auf diejenigen Zellen, die sich schneller vermehren und 5-FU schneller metabolisieren.

Dickdarm-und Darmkrebs

Monotherapie mit capecitabin bei adjuvantem Darmkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen phase-III-Studie bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III (Dukes' C) unterstützen die Anwendung von capecitabin zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Dickdarmkrebs (XACT-Studie; M66001). In dieser Studie wurden 1987 Patienten randomisiert zur Behandlung mit capecitabin (1250 mg/m₂ zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit und als 3-wöchige Zyklen für 24 Wochen) oder 5-FU und leucovorin (Mayo Clinic Regime: 20 mg/m₂ leucovorin intravenös gefolgt von 425 mg/m₂ intravenösen bolus 5-FU, an den Tagen 1 bis 5, jeden Tag 28 Tage für 24 Wochen). Capecitabin war mindestens gleichbedeutend mit intravenösem 5-FU / LV beim krankheitsfreien überleben pro protokollpopulation (hazard ratio 0.92; 95% CI 0.80-1.06). In der randomisierten Gesamtpopulation zeigten tests auf Differenz von capecitabin gegenüber 5-FU/LV bei krankheitsfreiem und Gesamtüberleben gefahrenverhältnisse von 0.88 (95% ) 0.77 - 1.01; p = 0,.068) und 0.86 (95%) 0.74 - 1.01; p = 0,.060) bzw.. Das Mediane follow-up zum Zeitpunkt der Analyse Betrug 6.9 Jahre. In einer vorplanten multivariaten Cox-Analyse wurde die überlegenheit von capecitabin im Vergleich zu bolus 5-FU/LV nachgewiesen. Die folgenden Faktoren wurden im statistischen analyseplan für die Aufnahme in das Modell vorab festgelegt: Alter, Zeit von der Operation bis zur Randomisierung, Geschlecht, CEA-Spiegel zu Studienbeginn, Lymphknoten zu Studienbeginn und Land. In der randomisierten population war capecitabin nachweislich 5-FU/LV für das krankheitsfreie überleben überlegen (hazard ratio 0.849; 95% CI 0.739 - 0.976; p = 0,.0212) sowie für das Gesamtüberleben (hazard ratio 0.828; 95% CI 0.705 - 0.971; p = 0,.0203).

Kombinationstherapie bei adjuvantem Darmkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen phase-3-Studie mit Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III (Dukes' C) unterstützen die Anwendung von capecitabin in Kombination mit oxaliplatin (XELOX) zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Dickdarmkrebs (no16968-Studie). In dieser Studie wurden 944 Patienten 24 Wochen lang randomisiert zu 3-wöchigen Zyklen mit capecitabin (1000 mg/m₂ zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit) in Kombination mit oxaliplatin (130 mg/m₂ intravenöse infusion über 2 Stunden am Tag 1 alle 3 Wochen); 942 Patienten wurden randomisiert zu bolus 5-FU und leucovorin. In der primäranalyse für DFS in der ITT-population zeigte sich, dass XELOX 5-FU/LV signifikant überlegen war (HR=0.80, 95% CI=[0.69; 0.93]; p=0,.0045). Die 3-Jahres-DFS-rate Betrug 71% für XELOX gegenüber 67% für 5-FU / LV. Die Analyse für den sekundären Endpunkt von RFS unterstützt diese Ergebnisse mit einer HR von 0.78 (95%)=[0.67; 0.92]; p=0,.0024) für XELOX vs. 5-FU/LV. XELOX zeigte einen trend zu superior OS mit einer HR von 0.87 (95%) = [0.72; 1.05]; p=0,.1486), was zu einer Verringerung des todesrisikos um 13% führt. Die 5-Jahres-OS-rate Betrug 78% für XELOX gegenüber 74% für 5-FU / LV. Die wirksamkeitsdaten basieren auf einer mittleren Beobachtungszeit von 59 Monaten für OS und 57 Monaten für DFS. Die entzugsrate aufgrund unerwünschter Ereignisse war im xelox-kombinationstherapiearm (21 %) höher als im 5-FU/LV-monotherapiearm (9 %) in der ITT-population.

Monotherapie mit capecitabin bei metastasiertem Darmkrebs

Daten aus zwei identisch gestalteten, multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen phase-III-Studien (SO14695; SO14796) unterstützen die Verwendung von capecitabin zur erstlinienbehandlung von metastasiertem Darmkrebs. In diesen Studien wurden 603 Patienten randomisiert 2 Wochen lang zweimal täglich mit capecitabin (1250 mg/m₂) behandelt, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit und in 3-wöchigen Zyklen). 604 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit 5-FU und leucovorin (Mayo-Regime: 20 mg/m₂ leucovorin intravenös, gefolgt von 425 mg/m₂ intravenösen bolus 5-FU an den Tagen 1 bis 5, alle 28 Tage). Die gesamtzielantwortraten in der vollständig randomisierten population (investigator assessment) betrugen 25.7% (capecitabin) vs. 16.7% (Mayo-Regime); p <0.0002. Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten Betrug 140 Tage (capecitabin).. 144 Tage (Mayo-Regime). Das mittlere überleben Betrug 392 Tage (capecitabin).. 391 Tage (Mayo-Regime). Derzeit liegen keine Vergleichsdaten zur capecitabin-Monotherapie bei Darmkrebs im Vergleich zu kombinationsschemata der ersten Linie vor.

Kombinationstherapie bei der Erstbehandlung von metastasiertem Darmkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen phase-III-Studie (NO16966) stützen die Anwendung von capecitabin in Kombination mit oxaliplatin oder in Kombination mit oxaliplatin und bevacizumab zur erstlinienbehandlung von metastasiertem Darmkrebs. Die Studie umfasste zwei Teile: einen anfänglichen 2-arm-Teil, in dem 634 Patienten in zwei verschiedene Behandlungsgruppen randomisiert wurden, einschließlich XELOX oder FOLFOX-4, und einen nachfolgenden 2x2-faktoriellen Teil, in dem 1401 Patienten in vier verschiedene Behandlungsgruppen randomisiert wurden, einschließlich XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab und FOLFOX-4 plus bevacizumab. Siehe Tabelle 7 für behandlungsschemata.

Tabelle 7 behandlungsschemata in der Studie NO16966 (metastasiertem CRC)

Die nichtunterlegenheit der XELOX-haltigen Arme im Vergleich zu den FOLFOX-4-haltigen Armen im gesamtvergleich wurde hinsichtlich des progressionsfreien überlebens in der berechtigten Patientenpopulation und der intent-to-treat-population nachgewiesen (siehe Tabelle 8). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass XELOX ist äquivalent zu FOLFOX-4 in Bezug auf das Gesamtüberleben (siehe Tabelle 8). Ein Vergleich von XELOX plus bevacizumab mit FOLFOX-4 plus bevacizumab war eine vorab spezifizierte explorative Analyse. In diesem behandlungsuntergruppenvergleich war XELOX plus bevacizumab im Vergleich zu FOLFOX-4 plus bevacizumab hinsichtlich des progressionsfreien überlebens ähnlich (hazard ratio 1.01; 97.5% CI 0.84 - 1.22). Das Mediane follow-up zum Zeitpunkt der primäranalysen in der intent-to-treat-population war 1.5 Jahre; Daten aus Analysen nach einem zusätzlichen follow-up von 1 Jahr sind ebenfalls in Tabelle 8 enthalten. Die on-treatment-PFS-Analyse bestätigte jedoch nicht die Ergebnisse der Allgemeinen PFS - und OS-Analyse: das gefahrenverhältnis von XELOX gegenüber FOLFOX-4 Betrug 1.24 mit 97.5% CI 1.07 - 1.44. Obwohl sensitivitätsanalysen zeigen, dass sich Unterschiede in den regimeplänen und dem Zeitpunkt der tumorbewertungen auf die PFS-Analyse während der Behandlung auswirken, wurde keine vollständige Erklärung für dieses Ergebnis gefunden.

Tabelle 8 wichtigste wirksamkeitsergebnisse für die nicht-minderwertigkeitsanalyse der Studie NO16966

*EVP=anrechenbare Patientenpopulation; **ITT=intent-to-treat-population.

In einer randomisierten, kontrollierten phase-III-Studie (CAIRO) wurde die Wirkung der Anwendung von capecitabin in einer Anfangsdosis von 1000 mg/m₂ für 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit irinotecan zur erstlinienbehandlung von Patienten mit metastasiertem Darmkrebs untersucht. 820 Patienten erhielten randomisiert entweder eine sequentielle Behandlung (n=410) oder eine Kombinationsbehandlung (n=410). Die sequentielle Behandlung Bestand aus first-line-capecitabin (1250 mg / m₂ zweimal täglich für 14 Tage), second-line-irinotecan (350 mg / m₂ am Tag 1) und third-line-Kombination von capecitabin (1000 mg / m₂ zweimal täglich für 14 Tage) mit oxaliplatin (130 mg / m₂ am Tag 1). Die Kombinationsbehandlung Bestand aus first-line-capecitabin (1000 mg/m₂ zweimal täglich für 14 Tage) in Kombination mit irinotecan (250 mg /m₂ am Tag 1) (XELIRI) und second-line-capecitabin (1000 mg / m₂ zweimal täglich für 14 Tage) plus oxaliplatin (130 mg / m2 am Tag 1). Alle Behandlungszyklen wurden im Abstand von 3 Wochen verabreicht. In der erstlinientherapie das Mediane progressionsfreie überleben in der intent-to-treat-population wurde 5.8 Monate (95%CI).1 - 6.2 Monate) für capecitabin-Monotherapie und 7.8 Monate (95%CI).0 - 8.3 Monate; p=0,.0002) für XELIRI. Dies war jedoch mit einer erhöhten Inzidenz von gastrointestinaler Toxizität und Neutropenie während der erstlinienbehandlung mit XELIRI verbunden (26% bzw.).

Das XELIRI wurde in drei randomisierten Studien bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs mit 5-FU + Irinotecan (FOLFIRI) verglichen. Die XELIRI-Regime enthalten, capecitabin 1000 mg/m₂ zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines dreiwöchigen Zyklus, kombiniert mit irinotecan 250 mg/m₂ auf Tag1. In der größten Studie (BICC-C) erhielten die Patienten randomisiert entweder open label FOLFIRI (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) oder XELIRI (n=141) und erhielten zusätzlich randomisiert entweder doppelblindbehandlung mit celecoxib oder placebo. Median PFS war 7.6 Monate für FOLFIRI, 5.9 Monate für mIFL (p=0.004) für den Vergleich mit FOLFIRI), und 5.8 Monate für XELIRI (p=0,.015). Median OS war 23.1 Monate für FOLFIRI, 17.6 Monate für mIFL (p=0.09), und 18.9 Monate für XELIRI (p=0,.27). Patienten, die mit XELIRI behandelt wurden, Wiesen im Vergleich zu FOLFIRI eine übermäßige gastrointestinale Toxizität auf (Diarrhoe 48% bzw.).

In der EORTC-Studie erhielten die Patienten randomisiert entweder open label FOLFIRI (n=41) oder XELIRI (n=44) mit zusätzlicher Randomisierung zur doppelblindbehandlung mit celecoxib oder placebo. Die Mediane PFS-und gesamtüberlebenszeit (OS) war für XELIRI versus FOLFIRI kürzer (PFS 5,9 versus 9,6 Monate und OS 14,8 versus 19,9 Monate), zusätzlich wurden bei Patienten, die das XELIRI-Regime erhielten, übermäßige Diarrhoe-raten berichtet (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

In der von Skof et al. veröffentlichten Studie erhielten die Patienten randomisiert entweder FOLFIRI oder XELIRI.

Die gesamtantwortrate Betrug 49% im XELIRI und 48% im FOLFIRI-arm (p=0,76). Am Ende der Behandlung waren 37% der Patienten im XELIRI und 26% der Patienten im FOLFIRI-arm ohne Anzeichen der Krankheit (p=0, 56). Toxcity war zwischen den Behandlungen mit Ausnahme der Neutropenie ähnlich, die häufiger bei Patienten berichtet wurde, die mit FOLFIRI behandelt WURDEN.

Montagnani et al. verwendeten die Ergebnisse der oben genannten drei Studien, um eine Gesamtanalyse randomisierter Studien zum Vergleich von FOLFIRI-und XELIRI-behandlungsschemata bei der Behandlung von mCRC zu liefern. Eine signifikante Verringerung des progressionsrisikos war mit FOLFIRI verbunden (HR, 0,76; 95%CI, 0,62-0,95; P < 0.01), ein Ergebnis, das teilweise auf eine schlechte Toleranz gegenüber den verwendeten XELIRI-Therapien zurückzuführen ist.

Daten aus einer randomisierten klinischen Studie (Souglakos et al., 2012), in der FOLFIRI + bevacizumab mit XELIRI + bevacizumab verglichen wurde, zeigten keine signifikanten Unterschiede in PFS oder OS zwischen den Behandlungen. Die Patienten wurden randomisiert entweder FOLFIRI plus bevacizumab (Arm A, n=167) oder XELIRI plus bevacizumab (Arm B, n-166). Für Arm B, die XELIRI-Regime verwendet, capecitabin 1000 mg/m₂ - zweimal täglich für 14 Tage +irinotecan 250 mg/m₂ an Tag 1. Das Mediane progressionsfreie überleben (PFS) Betrug 10.0 und 8.9 Monate; p=0,.64, Gesamtüberleben 25.7 und 27.5 Monate; p=0,.55 und antwortraten 45.5 und 39.8%; p=0,.32 für FOLFIRI-Bev bzw. XELIRI-Bev. Patienten, die mit XELIRI + bevacizumab behandelt wurden, berichteten über eine signifikant höhere Inzidenz von Durchfall, fieberhafter Neutropenie und Hand-Fuß-Hautreaktionen als Patienten, die mit FOLFIRI + bevacizumab behandelt wurden, mit signifikant erhöhten behandlungsverzögerungen, dosisreduktionen und behandlungsabbrüchen.

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten phase-II-Studie (AIO KRK 0604) unterstützen die Anwendung von capecitabin in einer Anfangsdosis von 800 mg/m₂ für 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit irinotecan und bevacizumab zur erstlinienbehandlung von Patienten mit metastasiertem Darmkrebs. 120 Patienten wurden randomisiert zu einem modifizierten XELIRI-Regime mit capecitabin 800 mg/m₂ zweimal täglich für zwei Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit), irinotecan (200 mg/m₂ als 30-minütige infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und bevacizumab (7.5 mg/kg als 30-bis 90-minütige infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) ; 127 Patienten wurden randomisiert zur Behandlung mit capecitabin (1000 mg / m₂ zweimal täglich für zwei Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit), oxaliplatin (130 mg/m₂ als 2-stündige infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und bevacizumab (7.5 mg/kg als 30-bis 90-minütige infusion am Tag 1 alle 3 Wochen). Nach einer mittleren follow-up-Dauer für die Studienpopulation von 26.2 Monate, behandlungsantworten waren wie unten gezeigt:

Tabelle 9 Ergebnisse zur Wirksamkeit Der AIO KRK-Studie

Kombinationstherapie bei der zweitlinienbehandlung von metastasiertem Darmkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen phase-III-Studie (NO16967) stützen die Anwendung von capecitabin in Kombination mit oxaliplatin zur zweitlinienbehandlung von metastasiertem Darmkrebs. In dieser Studie wurden 627 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die zuvor mit irinotecan in Kombination mit einem fluorpyrimidin-Regime als erstlinientherapie behandelt wurden, randomisiert zur Behandlung mit XELOX oder FOLFOX-4. Das Dosierungsschema von XELOX und FOLFOX-4 (ohne Zusatz von placebo oder bevacizumab) finden Sie in Tabelle 7. Xelox war nachweislich FOLFOX-4 in Bezug auf das progressionsfreie überleben in der pro-Protokoll-population und der intent-to-treat-population nicht unterlegen (siehe Tabelle 10). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass XELOX ist äquivalent zu FOLFOX-4 in Bezug auf das Gesamtüberleben (siehe Tabelle 10). Das Mediane follow-up zum Zeitpunkt der primäranalysen in der intent-to-treat-population war 2.1 Jahr; Daten aus Analysen nach zusätzlichen 6 Monaten follow-up sind ebenfalls in Tabelle 10 enthalten.

Tabelle 10 wichtige wirksamkeitsergebnisse für die nicht-minderwertigkeitsanalyse der Studie NO16967

*PPP=per-Protokoll-population; **ITT=intent-to-treat-population.

Fortgeschrittener Magenkrebs:

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen phase-III-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs unterstützen die Anwendung von capecitabin zur erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs (ML17032). In dieser Studie wurden 160 Patienten randomisiert zur Behandlung mit capecitabin (1000 mg/m₂ zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit) und cisplatin (80 mg / m₂ als 2-stündige infusion alle 3 Wochen). Insgesamt 156 Patienten wurden randomisiert der Behandlung mit 5-FU (800 mg/m₂ pro Tag kontinuierliche infusion an den Tagen 1-5 alle 3 Wochen) und cisplatin (80 mg/m₂ wird als 2-stündige infusion am Tag 1, alle 3 Wochen). Capecitabin in Kombination mit cisplatin war 5-FU in Kombination mit cisplatin in Bezug auf das progressionsfreie überleben in der per-Protokoll-Analyse nicht unterlegen (hazard ratio 0.81; 95% CI 0.63 - 1.04). Das mittlere progressionsfreie überleben Betrug 5.6 Monate (capecitabin + cisplatin) versus 5.0 Monate (5-FU + cisplatin). Das gefahrenverhältnis für die Dauer des überlebens (Gesamtüberleben) war ähnlich dem gefahrenverhältnis für das progressionsfreie überleben (gefahrenverhältnis 0.85; 95% CI 0.64 - 1.13). Die mittlere überlebensdauer Betrug 10.5 Monate (capecitabin + cisplatin) versus 9.3 Monate (5-FU + cisplatin).

Daten aus einer randomisierten multizentrischen phase-III-Studie zum Vergleich von capecitabin mit 5-FU und oxaliplatin mit cisplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs unterstützen die Verwendung von capecitabin zur erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs (REAL-2). In dieser Studie 1002 Patienten wurden randomisiert in eine 2x2-faktorielles-design zu einem der folgenden 4 Arme:

- ECF: epirubicin (50 mg / m₂ als bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), cisplatin (60 mg/m₂ als zweistündige infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und 5-FU (200 mg/m₂ täglich durch kontinuierliche infusion über eine Mittellinie).

- ECX: epirubicin (50 mg/m₂ als bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), cisplatin (60 mg/m₂ wird als zweistündige infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und capecitabin (625 mg/m₂ zweimal täglich kontinuierlich).

- EOF: epirubicin (50 mg/m₂ als bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), oxaliplatin (130 mg/m₂ als 2-stündige infusion am Tag 1 alle drei Wochen) und 5-FU (200 mg/m₂ täglich gegeben durch kontinuierliche infusion über eine zentrale Linie).

- EOX: epirubicin (50 mg/m₂ als bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), oxaliplatin (130 mg/m₂ als 2-stündige infusion am Tag 1 alle drei Wochen) und capecitabin (625 mg/m₂ zweimal täglich kontinuierlich).

Die primären wirksamkeitsanalysen in der pro-Protokoll-population zeigten eine nicht-Minderwertigkeit im Gesamtüberleben für capecitabin-vs 5-FU-basierte Therapien (hazard ratio 0.86; 95% CI 0.8 - 0.99) und für oxaliplatin - vs cisplatin-basierte Therapien (hazard ratio 0.92; 95% CI 0.80 - 1.1). Das Mediane Gesamtüberleben Betrug 10,9 Monate in capecitabin-basierten Therapien und 9,6 Monate in 5-FU-basierten Therapien. Das Mediane Gesamtüberleben Betrug 10,0 Monate in cisplatin-basierten Therapien und 10,4 Monate in oxaliplatin-basierten Therapien.

Capecitabin wurde auch in Kombination mit oxaliplatin zur Behandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs eingesetzt. Studien mit capecitabin-Monotherapie zeigen, dass capecitabin Aktivität bei fortgeschrittenem Magenkrebs hat.

Dickdarm -, Darm-und Fortgeschrittener Magenkrebs: Metaanalyse

Eine Metaanalyse von sechs klinischen Studien (Studien SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) unterstützt capecitabin, das 5-FU bei der mono - und Kombinationstherapie bei Magen-Darm-Krebs ersetzt. Die gepoolte Analyse umfasst 3097 Patienten, die mit capecitabin-haltigen Therapien behandelt wurden, und 3074 Patienten, die mit 5-FU-haltigen Therapien behandelt wurden. Die Mediane gesamtüberlebenszeit Betrug 703 Tage (95% CI: 671; 745) bei Patienten, die mit capecitabin-haltigen Therapien behandelt wurden, und 683 Tage (95% CI: 646; 715) bei Patienten, die mit 5-FU-haltigen Therapien behandelt wurden. Die gefährdungsquote für das Gesamtüberleben Betrug 0.94 (95% ): 0.89; 1.00, p=0,.0489), was darauf hinweist, dass capecitabin-haltige Therapien 5-FU-haltigen Therapien nicht unterlegen sind.

Brustkrebs:

Kombinationstherapie mit capecitabin und docetaxel bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen phase-III-Studie stützen die Anwendung von capecitabin in Kombination mit docetaxel zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie, einschließlich eines anthracyclins. In dieser Studie wurden 255 Patienten randomisiert 2 Wochen lang zweimal täglich mit capecitabin (1250 mg/m₂) behandelt, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit und docetaxel 75 mg/m₂ als 1-stündige intravenöse infusion alle 3 Wochen). 256 Patienten wurden randomisiert mit docetaxel allein behandelt (100 mg / m₂ als 1-stündige intravenöse infusion alle 3 Wochen). Das überleben war im kombinationsarm capecitabin + docetaxel überlegen (p=0.0126). Das mittlere überleben Betrug 442 Tage (capecitabin + docetaxel).. 352 Tage (docetaxel allein). Die gesamtzielantwortraten in der vollständig randomisierten population (investigator assessment) betrugen 41.6% (capecitabin + docetaxel) vs. 29.7% (docetaxel allein); p = 0,.0058. Die Zeit bis zur fortschreitenden Erkrankung war im kombinationsarm capecitabin + docetaxel überlegen (p<0.0001). Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten Betrug 186 Tage (capecitabin + docetaxel).. 128 Tage (docetaxel allein).

Monotherapie mit capecitabin nach Versagen von taxanen, anthracyclinhaltige Chemotherapie und für die eine anthracyclintherapie nicht indiziert ist

Daten aus zwei multizentrischen klinischen phase-II-Studien unterstützen die Anwendung der capecitabin-Monotherapie zur Behandlung von Patienten nach Versagen von taxanen und eines anthracyclin-haltigen chemotherapieschemas oder für die eine weitere anthracyclin-Therapie nicht indiziert ist. In diesen Studien wurden insgesamt 236 Patienten mit capecitabin behandelt (1250 mg/m₂ zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit). Die gesamtzielantwortraten (investigator assessment) betrugen 20% (erste Studie) und 25% (zweite Studie). Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten Betrug 93 und 98 Tage. Das mittlere überleben Betrug 384 und 373 Tage.

alle Angaben

Eine Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von über 4700 Patienten, die mit capecitabin-Monotherapie oder capecitabin in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien in mehreren Indikationen (Dickdarm -, Darm -, Magen-und Brustkrebs) behandelt wurden, zeigte, dass Patienten mit capecitabin, die ein hand-Fuß-Syndrom (HFS) entwickelten, ein längeres Gesamtüberleben hatten als Patienten, die kein HFS entwickelten: medianes Gesamtüberleben 1100 Tage (95% CI 1007;1200) vs 691 Tage (95% CI 638;754) mit einem gefahrenverhältnis von 0, 61 (95% CI ci 0,56; 0,66).

Pädiatrische population

).

Die Pharmakokinetik von Symloda wurde über einen Dosisbereich von 502-3514 mg/m₂/Tag bewertet. Die an den Tagen 1 und 14 gemessenen Parameter von Symloda, 5'-Desoxy-5-fluorocytidin (5'-DFCR) und 5'-Desoxy-5-fluorouridin (5'-DFUR) waren ähnlich. Die AUC von 5-FU war am Tag 14 um 30% -35% höher. Die Dosisreduktion von Symloda verringert die systemische Exposition gegenüber 5-FU aufgrund der nicht linearen Pharmakokinetik für den aktiven Metaboliten mehr als die Dosis proportional.

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Symloda schnell und umfassend resorbiert, gefolgt von einer umfangreichen Umwandlung in die Metaboliten 5' - DFCR und 5' - DFUR. Die Verabreichung mit Nahrung verringert die rate der Symloda-absorption, führt jedoch nur zu einer geringfügigen Wirkung auf die AUC von 5' - DFUR und auf die AUC des nachfolgenden Metaboliten 5-FU. Bei der Dosis von 1250 mg/m₂ am Tag 14 mit Verabreichung nach Nahrungsaufnahme waren die spitzenplasmakonzentrationen (C_max in µg/ml) für Symloda, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und FBAL 4.67, 3.05, 12.1, 0.95 und 5.46 bzw.. Die Zeit bis zum Höhepunkt der Plasmakonzentrationen (T_max in Stunden) Betrug 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 und 3.34. Die AUC_0-∞ - Werte in μg-h/ml wurden 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 und 36.3.

Verteilung

in vitro humanplasmastudien haben ergeben, dass Symloda, 5' - DFCR, 5'-DFUR und 5-FU 54%, 10%, 62% und 10% proteingebunden sind, hauptsächlich an albumin.

Biotransformation

Symloda wird zuerst durch hepatische carboxylesterase zu 5'-DFCR metabolisiert, die dann durch cytidindeaminase, hauptsächlich in Leber und Tumorgewebe, in 5' - DFUR umgewandelt wird. Eine weitere katalytische Aktivierung von 5' - DFUR erfolgt dann durch thymidinphosphorylase (ThyPase). Die Enzyme, die an der katalytischen Aktivierung beteiligt sind, finden sich in tumorgeweben, aber auch in normalen Geweben, wenn auch meist auf niedrigeren Ebenen. Die sequentielle enzymatische biotransformation von Symloda zu 5-FU führt zu höheren Konzentrationen im Tumorgewebe. Bei kolorektalen Tumoren scheint die 5-FU-generation zu einem großen Teil in tumorstromazellen lokalisiert zu sein. Nach oraler Verabreichung von Symloda an Patienten mit Darmkrebs Betrug das Verhältnis der 5-FU-Konzentration in darmtumoren zu benachbarten Geweben 3.2 (reichte von 0.9 zu 8.0). Das Verhältnis von 5-FU-Konzentration im Tumor zu plasma Betrug 21.4 (reichte von 3.9 bis 59.9, n=8), wohingegen das Verhältnis in gesunden Geweben zu plasma 8 Betrug.9 (reichte von 3.0 bis 25.8, n=8). Die thymidinphosphorylaseaktivität wurde gemessen und war im primären kolorektaltumor viermal höher als im angrenzenden normalen Gewebe. Laut immunhistochemischen Studien scheint die thymidinphosphorylase zu einem großen Teil in tumorstromazellen lokalisiert zu sein.

5-FU wird weiter durch das Enzym dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) zu dem viel weniger toxischen dihydro-5-fluorouracil (FUH₂) katabolisiert. Dihydropyrimidinase spaltet den pyrimidinring, um 5-Fluor-ureidopropionsäure (FUPA) zu ergeben. Schließlich spaltet Î2-ureido-propionase FUPA zu Î2-Fluor-Î2-Alanin (FBAL), das im Urin gereinigt wird. Dihydropyrimidin-dehydrogenase (DPD) - Aktivität ist der Schritt zur Geschwindigkeitsbegrenzung. Ein Mangel an DPD kann zu einer erhöhten Toxizität von Symloda führen.

Beseitigung

Die eliminationshalbwertszeit (T_1/2 in Stunden) von Symloda, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und FBAL Betrug 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 bzw. Symloda und seine Metaboliten werden überwiegend im Urin ausgeschieden; 95,5% der verabreichten Symloda-Dosis werden im Urin zurückgewonnen. Fäkale Ausscheidung ist minimal (2,6%) zu. Der hauptmetabolit, der im Urin ausgeschieden wird, ist FBAL, was 57% der verabreichten Dosis entspricht. Etwa 3% der verabreichten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden

Kombinationstherapie

Phase-I-Studien zur Bewertung der Wirkung von Symloda auf die Pharmakokinetik von docetaxel oder paclitaxel und Umgekehrt zeigten keine Wirkung von Symloda auf die Pharmakokinetik von docetaxel oder paclitaxel (C_max und AUC) und keine Wirkung von docetaxel oder paclitaxel auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen

Eine populationspharmakokinetische Analyse wurde nach Symloda-Behandlung von 505 Patienten mit Darmkrebs durchgeführt, die zweimal täglich mit 1250 mg/m₂ dosiert wurden. Geschlecht, Vorhandensein oder fehlen von Lebermetastasen zu Studienbeginn, Karnofsky-Leistungsstatus, gesamtbilirubin, serumalbumin, ASAT und ALAT hatten keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR, 5-FU und FBAL.

Patienten mit leberfunktionsstörung aufgrund von Lebermetastasen: Laut einer pharmakokinetischen Studie an Krebspatienten mit leichter bis mittelschwerer leberfunktionsstörung aufgrund von Lebermetastasen kann die Bioverfügbarkeit von Symloda und die Exposition gegenüber 5-FU im Vergleich zu Patienten ohne leberfunktionsstörung zunehmen. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung vor.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung: Basierend auf einer pharmakokinetischen Studie bei Krebspatienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung gibt es keine Hinweise auf eine Wirkung der Kreatinin-clearance auf die Pharmakokinetik des Arzneimittels und 5-FU. Es wurde festgestellt, dass die Kreatinin-clearance die systemische Exposition gegenüber 5' - DFUR (35% iger Anstieg der AUC, wenn die Kreatinin-clearance um 50% abnimmt) und gegenüber FBAL (114% iger Anstieg der AUC, wenn die Kreatinin-clearance um 50% abnimmt) beeinflusst. FBAL ist ein Metabolit ohne antiproliferative Aktivität.

ältere Menschen: Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse, die Patienten mit einem breiten Altersbereich (27 bis 86 Jahre) umfasste und 234 (46%) Patienten ab 65 Jahren umfasste, hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR und 5-FU. Die AUC von FBAL nahm mit zunehmendem Alter zu (20% Zunahme des Alters führt zu einem 15% Anstieg der AUC von FBAL). Dieser Anstieg ist wahrscheinlich auf eine Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen.

Ethnische Faktoren: nach oraler Verabreichung von 825 mg/m₂ Symloda zweimal täglich für 14 Tage hatten japanische Patienten (n=18) etwa 36% niedrigere C_max und 24% niedrigere AUC für Symloda als kaukasische Patienten (n=22). Japanische Patienten hatten auch etwa 25% niedrigere C_max und 34% niedrigere AUC für FBAL als kaukasische Patienten. Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist unbekannt. Bei der Exposition gegenüber anderen Metaboliten (5'-DFCR, 5'-DFUR und 5-FU) traten keine signifikanten Unterschiede auf.

Die Pharmakokinetik von capecitabin wurde über einen Dosisbereich von 502-3514 mg/m₂/Tag bewertet. Die an den Tagen 1 und 14 gemessenen Parameter von capecitabin, 5'-Desoxy-5-fluorocytidin (5'-DFCR) und 5'-Desoxy-5-fluorouridin (5'-DFUR) waren ähnlich. Die AUC von 5-FU war am Tag 14 um 30% -35% höher. Die Dosisreduktion von capecitabin verringert die systemische Exposition gegenüber 5-FU aufgrund der nicht linearen Pharmakokinetik für den aktiven Metaboliten proportional zur Dosis.

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird capecitabin schnell und umfassend resorbiert, gefolgt von einer umfangreichen Umwandlung in die Metaboliten 5' - DFCR und 5' - DFUR. Die Verabreichung mit Nahrung verringert die rate der capecitabinabsorption, führt jedoch nur zu einer geringfügigen Wirkung auf die AUC von 5' - DFUR und auf die AUC des nachfolgenden Metaboliten 5-FU. Bei der Dosis von 1250 mg/m₂ am Tag 14 mit Verabreichung nach Nahrungsaufnahme waren die spitzenplasmakonzentrationen (C_max in µg/ml) für capecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und FBAL 4.67, 3.05, 12.1, 0.95 und 5.46 bzw.. Die Zeit bis zum Höhepunkt der Plasmakonzentrationen (T_max in Stunden) Betrug 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 und 3.34. Die AUC_0-∞ - Werte in μg-h/ml wurden 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 und 36.3.

Verteilung

in vitro humanplasmastudien haben ergeben, dass capecitabin, 5' - DFCR, 5'-DFUR und 5-FU 54%, 10%, 62% und 10% proteingebunden sind, hauptsächlich an albumin.

Biotransformation

Capecitabin wird zuerst durch hepatische carboxylesterase zu 5'-DFCR metabolisiert, die dann durch cytidindeaminase, hauptsächlich in Leber und Tumorgewebe, in 5'-DFUR umgewandelt wird. Eine weitere katalytische Aktivierung von 5' - DFUR erfolgt dann durch thymidinphosphorylase (ThyPase). Die Enzyme, die an der katalytischen Aktivierung beteiligt sind, finden sich in tumorgeweben, aber auch in normalen Geweben, wenn auch meist auf niedrigeren Ebenen. Die sequentielle enzymatische biotransformation von capecitabin zu 5-FU führt zu höheren Konzentrationen im Tumorgewebe. Bei kolorektalen Tumoren scheint die 5-FU-generation zu einem großen Teil in tumorstromazellen lokalisiert zu sein. Nach oraler Verabreichung von capecitabin an Patienten mit Darmkrebs Betrug das Verhältnis der 5-FU-Konzentration in darmtumoren zu benachbarten Geweben 3.2 (reichte von 0.9 zu 8.0). Das Verhältnis von 5-FU-Konzentration im Tumor zu plasma Betrug 21.4 (reichte von 3.9 bis 59.9, n=8), wohingegen das Verhältnis in gesunden Geweben zu plasma 8 Betrug.9 (reichte von 3.0 bis 25.8, n=8). Die thymidinphosphorylaseaktivität wurde gemessen und war im primären kolorektaltumor viermal höher als im angrenzenden normalen Gewebe. Laut immunhistochemischen Studien scheint die thymidinphosphorylase zu einem großen Teil in tumorstromazellen lokalisiert zu sein.

5-FU wird weiter durch das Enzym dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) zu dem viel weniger toxischen dihydro-5-fluorouracil (FUH₂) katabolisiert. Dihydropyrimidinase spaltet den pyrimidinring, um 5-Fluor-ureidopropionsäure (FUPA) zu ergeben. Schließlich spaltet Î2-ureido-propionase FUPA zu Î2-Fluor-Î2-Alanin (FBAL), das im Urin gereinigt wird. Dihydropyrimidin-dehydrogenase (DPD) - Aktivität ist der Schritt zur Geschwindigkeitsbegrenzung. Ein Mangel an DPD kann zu einer erhöhten Toxizität von capecitabin führen.

Beseitigung

Die eliminationshalbwertszeit (T_1/2 in Stunden) von capecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und FBAL Betrug 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 bzw. Capecitabin und seine Metaboliten werden überwiegend im Urin ausgeschieden; 95,5% der verabreichten capecitabin-Dosis werden im Urin zurückgewonnen. Fäkale Ausscheidung ist minimal (2,6%) zu. Der hauptmetabolit, der im Urin ausgeschieden wird, ist FBAL, was 57% der verabreichten Dosis entspricht. Etwa 3% der verabreichten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden

Kombinationstherapie

Phase-I-Studien zur Bewertung der Wirkung von capecitabin auf die Pharmakokinetik von docetaxel oder paclitaxel und Umgekehrt zeigten keine Wirkung von capecitabin auf die Pharmakokinetik von docetaxel oder paclitaxel (C_max und AUC) und keine Wirkung von docetaxel oder paclitaxel auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen

Eine pharmakokinetische populationsanalyse wurde nach capecitabin-Behandlung von 505 Patienten mit Darmkrebs durchgeführt, die zweimal täglich mit 1250 mg/m₂ dosiert wurden. Geschlecht, Vorhandensein oder fehlen von Lebermetastasen zu Studienbeginn, Karnofsky-Leistungsstatus, gesamtbilirubin, serumalbumin, ASAT und ALAT hatten keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR, 5-FU und FBAL.

Patienten mit leberfunktionsstörung aufgrund von Lebermetastasen: Laut einer pharmakokinetischen Studie bei Krebspatienten mit leichter bis mittelschwerer leberfunktionsstörung aufgrund von Lebermetastasen kann die Bioverfügbarkeit von capecitabin und die Exposition gegenüber 5-FU im Vergleich zu Patienten ohne leberfunktionsstörung zunehmen. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung vor.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung: Basierend auf einer pharmakokinetischen Studie bei Krebspatienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung gibt es keine Hinweise auf eine Wirkung der Kreatinin-clearance auf die Pharmakokinetik des Arzneimittels und 5-FU. Es wurde festgestellt, dass die Kreatinin-clearance die systemische Exposition gegenüber 5' - DFUR (35% iger Anstieg der AUC, wenn die Kreatinin-clearance um 50% abnimmt) und gegenüber FBAL (114% iger Anstieg der AUC, wenn die Kreatinin-clearance um 50% abnimmt) beeinflusst. FBAL ist ein Metabolit ohne antiproliferative Aktivität.

ältere Menschen: Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse, die Patienten mit einem breiten Altersbereich (27 bis 86 Jahre) umfasste und 234 (46%) Patienten ab 65 Jahren umfasste, hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR und 5-FU. Die AUC von FBAL nahm mit zunehmendem Alter zu (20% Zunahme des Alters führt zu einem 15% Anstieg der AUC von FBAL). Dieser Anstieg ist wahrscheinlich auf eine Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen.

Ethnische Faktoren: nach oraler Verabreichung von 825 mg/m₂ capecitabin zweimal täglich für 14 Tage hatten japanische Patienten (n=18) etwa 36% niedrigere C_max und 24% niedrigere AUC für capecitabin als kaukasische Patienten (n=22). Japanische Patienten hatten auch etwa 25% niedrigere C_max und 34% niedrigere AUC für FBAL als kaukasische Patienten. Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist unbekannt. Bei der Exposition gegenüber anderen Metaboliten (5'-DFCR, 5'-DFUR und 5-FU) traten keine signifikanten Unterschiede auf.

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Nach oraler Verabreichung von 1255 mg / m₂ 2 an Krebspatienten erreichte capecitabin in etwa 1,5 Stunden spitzenblutspiegel (Tmax), wobei Spitzenwerte von 5-FU etwas später, nach 2 Stunden, auftraten. Lebensmittel reduzierten sowohl die rate als auch das Ausmaß der absorption von capecitabin mit mittlerem C und AUC verringerten sich um 60% bzw. Die Cmax und AUC0-8 von 5-FU wurden ebenfalls durch Lebensmittel um 43% bzw. Essen verzögerte Tmax von Eltern und 5-FU um 1,5 Stunden.

Die Pharmakokinetik von Symloda und seinen Metaboliten wurde bei etwa 200 Krebspatienten über einen Dosisbereich von 500 bis 3500 mg/m₂ /Tag untersucht. In diesem Bereich war die Pharmakokinetik von Symloda und seinem Metaboliten 5' - DFCR dosisproportional und änderte sich im Laufe der Zeit nicht. Die Anstiege der AUCs von 5 ' - DFUR und 5-FU waren jedoch größer als proportional zur dosiserhöhung und die AUC von 5-FU war am Tag 14 um 34% höher als am Tag 1. Die interpatiente Variabilität in der Cmax und AUC von 5-FU war größer als 85%.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von capecitabin und seinen Metaboliten beträgt weniger als 60% und ist nicht konzentrationsabhängig. Capecitabin war hauptsächlich an humanalbumin gebunden (etwa 35%). Symloda hat ein geringes Potenzial für pharmakokinetische Wechselwirkungen im Zusammenhang mit der Plasmaproteinbindung.

Bioaktivierung Und Stoffwechsel

Capecitabin wird weitgehend enzymatisch zu 5-FU metabolisiert. In der Leber hydrolysiert eine 60 kDa carboxylesterase einen Großteil der Verbindung zu 5' - Desoxy-5-fluorocytidin (5' - DFCR). Cytidindeaminase, ein Enzym, das in den meisten Geweben, einschließlich Tumoren, vorkommt, wandelt anschließend 5'-DFCR in 5'-DFUR um. Das Enzym thymidinphosphorylase (dThdPase) hydrolysiert dann 5' - DFUR zum Wirkstoff 5-FU. Viele Gewebe im ganzen Körper exprimieren thymidinphosphorylase. Einige menschliche Karzinome exprimieren dieses Enzym in höheren Konzentrationen als umgebendes normales Gewebe. Nach oraler Verabreichung von Symloda 7 Tage vor der Operation bei Patienten mit Darmkrebs Betrug das mittlere Verhältnis der 5-FU-Konzentration in darmtumoren zu benachbarten Geweben 2.9 (Bereich von 0.9 zu 8.0). Diese Verhältnisse wurden bei Brustkrebspatientinnen nicht bewertet oder mit einer 5-FU-infusion verglichen.

Stoffwechselweg von capecitabin zu 5-FU

Das Enzym dihydropyrimidindehydrogenase Hydriert 5-FU, das Produkt des capecitabinstoffwechsels, zu dem viel weniger toxischen 5-Fluor-5, 6-dihydro-fluorouracil (FUH₂). Dihydropyrimidinase spaltet den pyrimidinring, um 5-Fluor-ureido-Propionsäure (FUPA) zu ergeben. Schließlich spaltet β-ureidopropionase FUPA zu a-Fluor-β-Alanin (FBAL), das im Urin gereinigt wird.

in vitro enzymatische Studien mit menschlichen lebermikrosomen zeigten, dass capecitabin und seine Metaboliten (5 '- DFUR, 5'-DFCR, 5-FU und FBAL) den Metabolismus von testsubstraten nicht hemmten durch Cytochrom P450 Isoenzyme 1A2, 2A6, 3A4, 2C19, 2D6 und 2E1.

Ausscheidung

Capecitabin und seine Metaboliten werden überwiegend im Urin ausgeschieden; 95,5% der verabreichten capecitabin-Dosis werden im Urin zurückgewonnen. Die fäkale Ausscheidung ist minimal (2,6%) zu. Der hauptmetabolit, der im Urin ausgeschieden wird, ist FBAL, was 57% der verabreichten Dosis entspricht. Etwa 3% der verabreichten Dosis werden als unverändertes Arzneimittel mit dem Urin ausgeschieden. Die eliminationshalbwertszeit von Eltern-capecitabin und 5-FU Betrug etwa 0,75 Stunden.

Wirkung von Alter, Geschlecht Und Rasse Auf die Pharmakokinetik von Capecitabin

Eine populationsanalyse gepoolter Daten aus den beiden großen kontrollierten Studien bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (n=505), denen Symloda zweimal täglich Mit 1250 mg/m₂ verabreicht wurde, ergab, dass Geschlecht (202 Frauen und 303 Männer) und Rasse (455 weiße/kaukasische Patienten, 22 schwarze Patienten und 28 Patienten anderer Rasse) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR, 5-FU und FBAL haben. Das Alter hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR und 5-FU im Bereich von 27 bis 86 Jahren. Ein Anstieg des Alters um 20% führt zu einem Anstieg der AUC von FBAL um 15%.

Nach oraler Verabreichung von 825 mg/m₂ capecitabin zweimal täglich für 14 Tage hatten japanische Patienten (n=18) etwa 36% niedrigere Cmax und 24% niedrigere AUC für capecitabin als die kaukasischen Patienten (n=22). Japanische Patienten hatten auch etwa 25% niedrigere Cmax und 34% niedrigere AUC für FBAL als die kaukasischen Patienten. Die klinische Bedeutung dieser Unterschiede ist unbekannt. Bei der Exposition gegenüber anderen Metaboliten (5'-DFCR, 5'-DFUR und 5-FU) traten keine signifikanten Unterschiede auf.

Wirkung von Leberinsuffizienz

Symloda wurde bei 13 Patienten mit leichter bis mittelschwerer leberfunktionsstörung aufgrund von Lebermetastasen untersucht, die durch einen zusammengesetzten score definiert sind, einschließlich bilirubin, AST / ALT und alkalischer phosphatase nach einer Einzeldosis von 1255 mg/m₂ von Symloda. Sowohl AUC0-8 als auch CMAX von capecitabin erhöhten sich bei Patienten mit leberfunktionsstörung um 60% im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n=14). Die AUC0-8 und Cmax von 5-FU waren nicht betroffen. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer leberfunktionsstörung aufgrund von Lebermetastasen ist Vorsicht geboten, wenn Symloda verabreicht Wird. Die Wirkung einer schweren leberfunktionsstörung auf Symloda ist nicht bekannt.

Wirkung Von Niereninsuffizienz

Nach oraler Verabreichung von 1250 mg/m₂ capecitabin zweimal täglich an Krebspatienten mit unterschiedlicher Nierenfunktionsstörung, Patienten mit mäßiger (Kreatinin-clearance = 30 bis 50 mL / min) und schwerer (Kreatinin-clearance < 30 mL / min) Nierenfunktionsstörung zeigte 85% und 258% höhere systemische Exposition gegenüber FBAL am Tag 1 im Vergleich zu normalen nierenfunktionspatienten (Kreatinin-clearance >80 mL/min). Die systemische Exposition gegenüber 5 ' - DFUR war bei Patienten mit mäßiger bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung um 42% bzw. 71% höher als bei normalen Patienten. Die systemische Exposition gegenüber capecitabin war bei Patienten mit mäßiger und schwerer Niereninsuffizienz um etwa 25% höher.

Wirkung von Capecitabin Auf die Pharmakokinetik von Warfarin

Bei vier Krebspatienten erhöhte die chronische Verabreichung von capecitabin (1250 mg/m₂ 2) mit einer Einzeldosis von 20 mg warfarin die mittlere AUC von S-warfarin um 57% und verringerte seine clearance um 37%. Die Baseline korrigierte AUC der INR bei diesen 4 Patienten erhöhte sich um das 2,8-fache, und der maximal beobachtete mittlere INR-Wert wurde um 91% erhöht.

Wirkung von Antazida Auf die Pharmakokinetik von Capecitabin

Wenn Maalox® (20 mL), ein Aluminiumhydroxid - und Magnesiumhydroxid-haltiges Antazida, wurde unmittelbar nach Symloda verabreicht (1250 mg/m₂ , n=12 Krebspatienten), auc und Cmax erhöht um 16% und 35%, beziehungsweise, für capecitabin und um 18% und 22%, beziehungsweise, für 5'-DFCR. Es wurde kein Effekt auf die anderen drei hauptmetaboliten (5'-DFUR, 5-FU, FBAL) von Symloda beobachtet.

Wirkung von Capecitabin Auf die Pharmakokinetik von Docetaxel und Umgekehrt

Eine Phase-1-Studie untersuchte die Wirkung von Symloda auf die Pharmakokinetik von docetaxel (Taxotere®) und die Wirkung von docetaxel auf die Pharmakokinetik von Symloda wurde bei 26 Patienten mit soliden Tumoren durchgeführt. Es wurde festgestellt, dass Symloda keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von docetaxel (Cmax und AUC) hat, und docetaxel hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von capecitabin und dem 5-FU - Vorläufer 5' - DFUR.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung führte die tägliche orale Verabreichung von Symloda An Cynomolgus-Affen und-Mäuse zu toxischen Wirkungen auf das gastrointestinale, lymphoide und hämopoetische System, die typisch für fluorpyrimidine sind. Diese toxizitäten waren reversibel. Bei Symloda wurde eine hauttoxizität beobachtet, die durch degenerative/regressive Veränderungen gekennzeichnet ist. Symloda war frei von Leber-und ZNS-toxizitäten. Kardiovaskuläre Toxizität (Z. B. PR - und QT-intervallverlängerung) war bei cynomolgus-Affen nach intravenöser Verabreichung (100 mg/kg), jedoch nicht nach wiederholter oraler Dosierung (1379 mg/m₂/Tag) nachweisbar.

Eine zweijährige Maus-karzinogenitätsstudie ergab keine Hinweise auf Karzinogenität durch Symloda.

Während standard-fruchtbarkeitsstudien wurde bei weiblichen Mäusen, die Symloda erhielten, eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit beobachtet; dieser Effekt war jedoch nach einer arzneimittelfreien Periode reversibel. Darüber hinaus traten während einer 13-wöchigen Studie atrophische und degenerative Veränderungen in den Fortpflanzungsorganen männlicher Mäuse auf; diese Effekte waren jedoch nach einer arzneimittelfreien Periode reversibel.

In embryotoxizitäts-und teratogenitätsstudien an Mäusen wurden dosisbezogene Erhöhungen der fetalen resorption und Teratogenität beobachtet. Bei Affen wurden Abtreibung und embryolethalie in hohen Dosen beobachtet, es gab jedoch keine Hinweise auf Teratogenität.

Symloda war nicht mutagen in vitro zu Bakterien (Ames-test) oder Säugetierzellen (Chinese hamster V79/HPRT gen mutation assay). Ähnlich wie bei anderen nukleosidanaloga (dh 5-FU) war Symloda jedoch in menschlichen Lymphozyten (in vitro) clastogen und ein positiver trend trat bei mäuseknochenmark-mikronukleustests auf (in vivo).

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung führte die tägliche orale Verabreichung von capecitabin an Cynomolgus-Affen und-Mäuse zu toxischen Wirkungen auf das gastrointestinale, lymphoide und hämopoetische System, die typisch für fluorpyrimidine sind. Diese toxizitäten waren reversibel. Bei capecitabin wurde eine hauttoxizität beobachtet, die durch degenerative/regressive Veränderungen gekennzeichnet ist. Capecitabin war frei von Leber-und ZNS-toxizitäten. Kardiovaskuläre Toxizität (Z. B. PR - und QT-intervallverlängerung) war bei cynomolgus-Affen nach intravenöser Verabreichung (100 mg/kg), jedoch nicht nach wiederholter oraler Dosierung (1379 mg/m₂/Tag) nachweisbar.

Eine zweijährige Maus-karzinogenitätsstudie ergab keine Hinweise auf Karzinogenität durch capecitabin.

Während standard-fruchtbarkeitsstudien wurde bei weiblichen Mäusen, die capecitabin erhielten, eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit beobachtet; dieser Effekt war jedoch nach einer arzneimittelfreien Periode reversibel. Darüber hinaus traten während einer 13-wöchigen Studie atrophische und degenerative Veränderungen in den Fortpflanzungsorganen männlicher Mäuse auf; diese Effekte waren jedoch nach einer arzneimittelfreien Periode reversibel.

In embryotoxizitäts-und teratogenitätsstudien an Mäusen wurden dosisbezogene Erhöhungen der fetalen resorption und Teratogenität beobachtet. Bei Affen wurden Abtreibung und embryolethalie in hohen Dosen beobachtet, es gab jedoch keine Hinweise auf Teratogenität.

Capecitabin war nicht mutagen in vitro zu Bakterien (Ames-test) oder Säugetierzellen (Chinese hamster V79/HPRT gen mutation assay). Ähnlich wie bei anderen nukleosidanaloga (dh 5-FU) war capecitabin jedoch in menschlichen Lymphozyten (in vitro) clastogen und ein positiver trend trat bei Maus-Knochenmark-mikronukleustests auf (in vivo).