Suboxone

Die sublinguale Suboxon-Tablette ist zur Behandlung der Opioidabhängigkeit indiziert und sollte als Teil eines vollständigen Behandlungsplans verwendet werden, der Beratung und psychosoziale Unterstützung umfasst.

Nach dem Drug Addiction Treatment Act (DATEN) kodifiziert bei 21 U.S.C. 823(G) Die verschreibungspflichtige Verwendung dieses Produkts bei der Behandlung der Opioidabhängigkeit ist auf Ärzte beschränkt, die bestimmte qualifizierende Anforderungen erfüllen, und die den Sekretär für Gesundheit und menschliche Dienste benachrichtigt haben (HHS) ihrer Absicht, dieses Produkt zur Behandlung der Opioidabhängigkeit zu verschreiben, und ihnen wurde eine eindeutige Identifikationsnummer zugewiesen, die auf jeder Verschreibung enthalten sein muss.

Wichtige Dosierungs- und Verwaltungsinformationen

Suboxone-Sublingualtablette wird sublingual als tägliche Einzeldosis zur Erhaltungsbehandlung oder in geteilten Dosen zur Induktionsbehandlung verabreicht.

Der Unterschied in der Bioverfügbarkeit von Suboxone im Vergleich zu Suboxone®-Tabletten erfordert eine andere Tablettenstärke als der Patient. Eine Suboxone 5,7 mg / 1,4 mg sublinguale Tablette bietet eine äquivalente Buprenorphin-Exposition gegenüber einer Suboxone 8 mg / 2 mg sublingualen Tablette.

Induktion

Vor der Induktion sollte die Art der Opioidabhängigkeit berücksichtigt werden (d. H.lang- oder kurz wirkende Opioidprodukte; siehe folgende Diskussion), die Zeit seit dem letzten Opioidkonsum und den Grad oder Grad der Opioidabhängigkeit. Um die Auslösung eines Opioid-Entzugssyndroms zu vermeiden, sollte die erste Dosis von Buprenorphin / Naloxon nur verabreicht werden, wenn objektive und eindeutige Anzeichen eines mäßigen Entzugs erkennbar sind und geteilte Dosen verwendet werden sollten. Es wird empfohlen, eine angemessene Behandlungsdosis, die auf die klinische Wirksamkeit titriert ist, so schnell wie möglich zu erreichen.

Am Tag 1 wird eine Induktionsdosis von bis zu 5,7 mg / 1,4 mg Suboxone-Sublingualtablette empfohlen. Dies wird unter Aufsicht in geteilten Dosen sublingual verabreicht. Ärzte sollten mit einer Anfangsdosis von 1,4 mg / 0,36 mg Suboxone-Sublingualtablette beginnen. Der Rest der Tagesdosis von bis zu 4,2 mg / 1,08 mg sollte in Dosen von 1 bis 2 Tabletten mit 1,4 mg / 0,36 mg in Intervallen von 1,5 bis 2 Stunden unterteilt werden. Einige Patienten (z.Personen mit kürzlich erfolgter Exposition gegenüber Buprenorphin können bis zu 3 x 1,4 mg / 0,36 mg Suboxone-Sublingualtabletten als einzelne zweite Dosis vertragen.

Am Tag 2 wird eine tägliche Einzeldosis von bis zu 11,4 mg / 2,9 mg Suboxone-Sublingualtablette empfohlen.

Alle Dosen sollten auf der klinischen Notwendigkeit beruhen, akute Entzugssymptome zu kontrollieren, und unter Aufsicht verabreicht werden.

Medikamente sollten unter Berücksichtigung der Häufigkeit von Besuchen verschrieben werden. Die Bereitstellung mehrerer Nachfüllungen wird nicht frühzeitig oder ohne entsprechende Nachuntersuchungen des Patienten empfohlen.

Patienten, die von Methadon oder langwirksamen Opioidprodukten abhängig sind

Patienten, die von Methadon oder langwirksamen Opioidprodukten abhängig sind, können während der Induktion anfälliger für ausgefällten und längeren Entzug sein als Patienten mit kurz wirkenden Opioidprodukten. Buprenorphin / Naloxon-Kombinationsprodukte wurden in angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Induktion bei Patienten, die körperlich von langwirksamen Opioidprodukten abhängig sind und zur Buprenorphin-Behandlung übergehen, nicht bewertet. Buprenorphin / Naloxon-Kombinationsprodukte enthalten Naloxon, das auf sublingualem Weg in geringen Mengen absorbiert wird und zu einem schlechteren Niederschlag und einem längeren Entzug führen kann. Aus diesem Grund Bei Patienten, die langwirksame Opioide einnehmen, wird eine Buprenorphin-Monotherapie empfohlen, wenn sie gemäß den genehmigten Verabreichungsanweisungen angewendet wird Nach der Induktion kann der Patient dann auf eine einmal tägliche sublinguale Suboxone-Tablette umgestellt werden.

Patienten, die von Heroin oder anderen kurzwirksamen Opioidprodukten abhängig sind

Patienten, die von Heroin oder anderen kurz wirkenden Opioidprodukten abhängig sind, können mit einer Suboxone-Sublingualtablette oder mit einer sublingualen Buprenorphin-Monotherapie induziert werden. Zu Beginn der Behandlung sollte die Suboxone-Dosis verabreicht werden, wenn mäßige objektive Anzeichen eines Opioidentzugs auftreten, mindestens (6) Stunden nachdem der Patient das letzte Mal Opioide angewendet hat.

Wartung

Suboxone sublingual Tablette ist zur Erhaltungstherapie indiziert. Die empfohlene Zieldosis der Suboxone-Sublingualtablette beträgt 11,4 mg / 2,9 mg Buprenorphin / Naloxon / Tag als tägliche Einzeldosis.

Die Dosierung der Suboxone-Sublingualtablette sollte schrittweise in Schritten / Abnahmen von 2,9 mg / 0,71 mg oder niedrigerem Buprenorphin / Naloxon auf ein Niveau angepasst werden, das den Patienten in Behandlung hält und Opioidentzugserscheinungen und -symptome unterdrückt.

Die Erhaltungsdosis der Suboxone-Sublingualtablette liegt je nach individuellem Patienten im Allgemeinen im Bereich von 2,9 mg / 0,71 mg Buprenorphin / Naloxon bis 17,2 mg / 4,2 mg Buprenorphin / Naloxon pro Tag. Es wurde nicht nachgewiesen, dass höhere Dosierungen einen klinischen Vorteil bieten

Berücksichtigen Sie bei der Bestimmung der Verschreibungsmenge für eine unbeaufsichtigte Verabreichung das Stabilitätsniveau des Patienten, die Sicherheit seiner häuslichen Situation und andere Faktoren, die die Fähigkeit zur Behandlung der Versorgung mit Medikamenten zum Mitnehmen beeinträchtigen könnten.

Art der Verabreichung

Suboxone-Sublingualtabletten nicht schneiden, zerdrücken, zerbrechen, kauen oder schlucken. Suboxone-Sublingualtablette sollte bis zur Auflösung unter die Zunge gelegt werden. Die Auflösungszeit für Suboxone variiert zwischen den Individuen, und die beobachtete mittlere Auflösungszeit betrug 5 Minuten. Platzieren Sie bei Dosierungen, die mehr als eine sublinguale Tablette erfordern, alle Tabletten gleichzeitig an verschiedenen Stellen unter der Zunge. Die Patienten sollten die Tabletten unter der Zunge halten, bis sie sich aufgelöst haben. Das Schlucken der Tabletten verringert die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels. Weisen Sie die Patienten darauf hin, nichts zu essen oder zu trinken, bis sich die Tablette vollständig aufgelöst hat. Um die Konsistenz der Bioverfügbarkeit sicherzustellen, sollten die Patienten bei fortgesetzter Verwendung des Produkts die gleiche Dosierung anwenden.

Wenn ein sequentieller Verabreichungsmodus bevorzugt wird, sollten die Patienten bei fortgesetzter Verwendung des Produkts die gleiche Dosierung anwenden, um eine einheitliche Bioverfügbarkeit sicherzustellen.

Die richtige Verabreichungstechnik sollte dem Patienten demonstriert werden.

Klinische Überwachung

Die Behandlung sollte mit einer überwachten Verabreichung eingeleitet werden, wobei eine unbeaufsichtigte Verabreichung erforderlich ist, sofern die klinische Stabilität des Patienten dies zulässt. Suboxone Sublingual Tablet ist Ablenkungen und Missbrauch ausgesetzt. Berücksichtigen Sie bei der Bestimmung der Verschreibungsmenge für eine unbeaufsichtigte Verabreichung das Stabilitätsniveau des Patienten, die Sicherheit seiner häuslichen Situation und andere Faktoren, die die Fähigkeit zur Behandlung der Versorgung mit Medikamenten zum Mitnehmen beeinträchtigen könnten.

Idealerweise sollten Patienten in angemessenen Abständen gesehen werden (z.mindestens wöchentlich im ersten Behandlungsmonat) basierend auf den individuellen Umständen des Patienten. Medikamente sollten unter Berücksichtigung der Häufigkeit von Besuchen verschrieben werden. Die Bereitstellung mehrerer Nachfüllungen wird nicht frühzeitig oder ohne entsprechende Nachuntersuchungen des Patienten empfohlen. Eine regelmäßige Bewertung ist erforderlich, um die Einhaltung des Dosierungsschemas, die Wirksamkeit des Behandlungsplans und den allgemeinen Fortschritt des Patienten festzustellen.

Sobald eine stabile Dosierung erreicht und die Patientenbewertung (z., Urin-Drogen-Screening) weist nicht auf illegalen Drogenkonsum hin, weniger häufige Nachuntersuchungen können angebracht sein. Ein einmal monatlicher Besuchsplan kann für Patienten mit einer stabilen Dosierung von Medikamenten, die Fortschritte bei der Erreichung ihrer Behandlungsziele erzielen, angemessen sein. Die Fortsetzung oder Änderung der Pharmakotherapie sollte auf der Bewertung der Behandlungsergebnisse und -ziele durch den Arzt beruhen, wie z

1. Fehlen einer medikamentösen Toxizität
2. Fehlen medizinischer oder verhaltensbedingter Nebenwirkungen
3. Verantwortungsbewusster Umgang mit Medikamenten durch den Patienten
4. Einhaltung aller Elemente des Behandlungsplans durch den Patienten (einschließlich erholungsorientierter Aktivitäten, Psychotherapie und / oder anderer psychosozialer Modalitäten)
5. Abstinenz durch illegalen Drogenkonsum (einschließlich problematischem Alkohol- und / oder Benzodiazepinkonsum)

Wenn die Behandlungsziele nicht erreicht werden, sollte der Arzt die Angemessenheit einer Fortsetzung der derzeitigen Behandlung neu bewerten.

Instabile Patienten

Ärzte müssen entscheiden, wann sie für bestimmte Patienten kein angemessenes Management gewährleisten können. Beispielsweise können einige Patienten verschiedene Medikamente missbrauchen oder von diesen abhängig sein oder auf psychosoziale Eingriffe nicht reagieren, so dass der Arzt nicht das Gefühl hat, über das Fachwissen zu verfügen, um den Patienten zu behandeln. In solchen Fällen möchte der Arzt möglicherweise beurteilen, ob der Patient an eine spezialisierte oder intensivere Verhaltensbehandlungsumgebung überwiesen werden soll. Entscheidungen sollten auf einem Behandlungsplan beruhen, der zu Beginn der Behandlung mit dem Patienten erstellt und vereinbart wurde.

Patienten, die weiterhin Buprenorphinprodukte oder andere Opioide missbrauchen, missbrauchen oder umleiten, sollten intensiver und strukturierter behandelt oder auf diese verwiesen werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Eine schwere Leberfunktionsstörung führt zu einer viel stärkeren Clearance von Naloxon als Buprenorphin, und eine mäßige Leberfunktionsstörung führt auch zu einer größeren Clearance von Naloxon als Buprenorphin. Da die Dosen dieses festen Kombinationsprodukts nicht einzeln titriert werden können, sollte das Kombinationsprodukt im Allgemeinen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vermieden werden und ist möglicherweise nicht für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung geeignet.

Behandlung abbrechen

Die Entscheidung, die Therapie mit Suboxone-Sublingualtabletten nach einer Erhaltungszeit abzubrechen, sollte im Rahmen eines umfassenden Behandlungsplans getroffen werden. Es wurde sowohl ein allmähliches als auch ein plötzliches Absetzen von Buprenorphin verwendet, aber die Daten reichen nicht aus, um die beste Methode zur Dosisverjüngung am Ende der Behandlung zu bestimmen.

Wechsel zwischen Suboxone Sublingual Tablets und anderen Buprenorphin / Naloxon-Kombinationsprodukten

Bei Patienten, die zwischen Suboxone-Sublingualtabletten und anderen Buprenorphin / Naloxon-Produkten umgeschaltet werden, können Dosisanpassungen erforderlich sein. Die Patienten sollten auf Übermedikation sowie Entzug oder andere Anzeichen einer Unterdosierung überwacht werden.

Die Unterschiede in der Bioverfügbarkeit von Suboxone im Vergleich zu Suboxone-Tabletten erfordern, dass dem Patienten unterschiedliche Tablettenstärken verliehen werden. Eine Suboxone 5,7 mg / 1,4 mg sublinguale Tablette bietet eine äquivalente Buprenorphin-Exposition gegenüber einer Suboxone 8 mg / 2 mg sublingualen Tablette.

Beim Wechsel zwischen Suboxone-Dosierungsstärken und Suboxone-Dosierungsstärken sind die entsprechenden Dosierungsstärken:

Suboxone-Sublingualtablette sollte nicht an Patienten verabreicht werden, bei denen gezeigt wurde, dass sie überempfindlich gegen Buprenorphin oder Naloxon sind, da schwerwiegende Nebenwirkungen, einschließlich anaphylaktischem Schock, berichtet wurden.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion

VORSICHTSMASSNAHMEN

Missbrauchspotential

Buprenorphin kann auf ähnliche Weise wie andere legale oder illegale Opioide missbraucht werden. Verschreiben und verteilen Sie Buprenorphin mit geeigneten Vorsichtsmaßnahmen, um das Risiko von Missbrauch, Missbrauch oder Ablenkung zu minimieren und einen angemessenen Schutz vor Diebstahl, auch zu Hause, zu gewährleisten. Eine klinische Überwachung, die dem Stabilitätsniveau des Patienten entspricht, ist unerlässlich. Mehrere Nachfüllungen sollten nicht früh in der Behandlung oder ohne entsprechende Nachuntersuchungen des Patienten verschrieben werden.

Atemdepression

Buprenorphin, insbesondere auf IV-Ebene, in Kombination mit Benzodiazepinen oder anderen ZNS-Depressiva (einschließlich Alkohol), wurde mit einer signifikanten Atemdepression und dem Tod in Verbindung gebracht. Viele, aber nicht alle Berichte nach dem Inverkehrbringen über Koma und Tod im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und Benzodiazepinen betrafen den Missbrauch durch Selbstinjektion. Todesfälle wurden auch in Verbindung mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin mit anderen Depressiva wie Alkohol oder anderen ZNS-Depressiva berichtet. Die Patienten sollten während der Behandlung mit Suboxone-Sublingualtabletten vor der potenziellen Gefahr der Selbstverabreichung von Benzodiazepinen oder anderen Depressiva gewarnt werden.

Im Falle einer Überdosierung sollte das primäre Management bei Bedarf die Wiederherstellung einer angemessenen Belüftung mit mechanischer Unterstützung der Atmung sein. Naloxon kann für die Behandlung einer Überdosierung mit Buprenorphin von Wert sein. Höhere als normale Dosen und wiederholte Verabreichung können erforderlich sein.

Suboxone-Sublingualtabletten sollten bei Patienten mit eingeschränkter Atemfunktion (z.chronisch obstruktive Lungenerkrankung, kor pulmonale, verringerte Atemreserve, Hypoxie, Hyperkapnie oder bereits bestehende Atemdepression).

ZNS-Depression

Patienten, die Buprenorphin in Gegenwart von Opioidanalgetika, Vollnarkotika, Benzodiazepinen, Phenothiazinen, anderen Beruhigungsmitteln, Beruhigungsmitteln / Hypnotika oder anderen ZNS-Depressiva (einschließlich Alkohol) erhalten, können eine erhöhte ZNS-Depression aufweisen. Erwägen Sie eine Dosisreduktion von ZNS-Depressiva, Suboxone-Sublingualtabletten oder beidem in Situationen gleichzeitiger Verschreibung.

Unbeabsichtigte pädiatrische Exposition

Buprenorphin kann bei Kindern, die versehentlich ausgesetzt sind, eine tödliche Atemdepression verursachen. Lagern Sie Buprenorphin-haltige Medikamente sicher außerhalb der Sichtweite und Reichweite von Kindern und zerstören Sie nicht verwendete Medikamente angemessen.

Neugeborenen-Opioid-Entzugssyndrom

Das Opioidentzugssyndrom bei Neugeborenen (NOWS) ist ein erwartetes und behandelbares Ergebnis einer längeren Anwendung von Opioiden während der Schwangerschaft, unabhängig davon, ob diese Anwendung medizinisch autorisiert oder illegal ist. Im Gegensatz zum Opioidentzugssyndrom bei Erwachsenen kann NOWS lebensbedrohlich sein, wenn es nicht im Neugeborenen erkannt und behandelt wird. Angehörige der Gesundheitsberufe sollten Neugeborene auf Anzeichen von NOWS beobachten und entsprechend vorgehen.

Informieren Sie schwangere Frauen, die eine Behandlung mit Opioidsucht mit Suboxone erhalten, über das Risiko eines Opioidentzugssyndroms bei Neugeborenen und stellen Sie sicher, dass eine angemessene Behandlung verfügbar ist. Dieses Risiko muss gegen das Risiko einer unbehandelten Opioidsucht abgewogen werden, die häufig zu einem fortgesetzten oder rezidivierenden illegalen Opioidkonsum führt und mit schlechten Schwangerschaftsergebnissen verbunden ist. Daher sollten verschreibende Ärzte die Bedeutung und den Nutzen des Managements der Opioidabhängigkeit während der Schwangerschaft diskutieren.

Nebenniereninsuffizienz

Fälle von Nebenniereninsuffizienz wurden bei Opioidkonsum berichtet, häufiger nach mehr als einem Monat Anwendung. Die Darstellung einer Nebenniereninsuffizienz kann unspezifische Symptome und Anzeichen wie Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Müdigkeit, Schwäche, Schwindel und niedriger Blutdruck umfassen. Bei Verdacht auf Nebenniereninsuffizienz bestätigen Sie die Diagnose so bald wie möglich mit diagnostischen Tests. Wenn eine Nebenniereninsuffizienz diagnostiziert wird, behandeln Sie die physiologischen Ersatzdosen von Kortikosteroiden. Entwöhnen Sie den Patienten vom Opioid, damit sich die Nebennierenfunktion erholen kann, und setzen Sie die Kortikosteroidbehandlung fort, bis sich die Nebennierenfunktion erholt. Andere Opioide können ausprobiert werden, da in einigen Fällen die Verwendung eines anderen Opioids ohne erneutes Auftreten einer Nebenniereninsuffizienz gemeldet wurde. Die verfügbaren Informationen identifizieren keine bestimmten Opioide als eher mit Nebenniereninsuffizienz verbunden.

Abhängigkeit

Buprenorphin ist ein partieller Agonist am Mu-Opioid-Rezeptor und die chronische Verabreichung führt zu einer physischen Abhängigkeit vom Opioid-Typ, die durch Entzugszeichen und Symptome bei abruptem Absetzen oder schneller Verjüngung gekennzeichnet ist. Das Entzugssyndrom ist typischerweise milder als bei Vollagonisten und kann sich beim Einsetzen verzögern. Buprenorphin kann auf ähnliche Weise wie andere Opioide missbraucht werden. Dies sollte bei der Verschreibung oder Abgabe von Buprenorphin in Situationen berücksichtigt werden, in denen der Kliniker über ein erhöhtes Risiko für Missbrauch, Missbrauch oder Ablenkung besorgt ist.

Hepatitis, Leberereignisse

Fälle von zytolytischer Hepatitis und Hepatitis mit Gelbsucht wurden bei Personen beobachtet, die Buprenorphin in klinischen Studien und durch Berichte über unerwünschte Ereignisse nach dem Inverkehrbringen erhielten. Das Spektrum der Anomalien reicht von vorübergehenden asymptomatischen Erhöhungen der Lebertransaminasen bis zu Fallberichten über Tod, Leberversagen, Lebernekrose, hepatorenales Syndrom und hepatische Enzephalopathie. In vielen Fällen kann das Vorhandensein bereits bestehender Leberenzymanomalien, eine Infektion mit Hepatitis B- oder Hepatitis C-Virus, die gleichzeitige Anwendung anderer potenziell hepatotoxischer Arzneimittel und der anhaltende injizierende Drogenkonsum eine ursächliche oder beitragsabhängige Rolle gespielt haben. In anderen Fällen lagen nicht genügend Daten vor, um die Ätiologie der Anomalie zu bestimmen. Der Entzug von Buprenorphin hat in einigen Fällen zu einer Verbesserung der akuten Hepatitis geführt. In anderen Fällen war jedoch keine Dosisreduktion erforderlich. Es besteht die Möglichkeit, dass Buprenorphin in einigen Fällen eine ursächliche oder beitragende Rolle bei der Entwicklung der Leberanomalie spielte. Leberfunktionstests werden vor Beginn der Behandlung empfohlen, um eine Grundlinie festzulegen. Eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion während der Behandlung wird ebenfalls empfohlen. Eine biologische und ätiologische Bewertung wird empfohlen, wenn ein Leberereignis vermutet wird. Je nach Fall muss die sublinguale Suboxone-Tablette möglicherweise sorgfältig abgesetzt werden, um Entzugszeichen und -symptome sowie die Rückkehr des Patienten zum illegalen Drogenkonsum zu verhindern. Eine strikte Überwachung des Patienten sollte eingeleitet werden.

Allergische Reaktionen

Fälle von Überempfindlichkeit gegen Buprenorphin und Naloxon enthaltende Produkte wurden sowohl in klinischen Studien als auch in der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen berichtet. Fälle von Bronchospasmus, angioneurotischem Ödem und anaphylaktischem Schock wurden berichtet. Die häufigsten Anzeichen und Symptome sind Hautausschläge, Nesselsucht und Juckreiz. Eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Buprenorphin oder Naloxon ist eine Kontraindikation für die Verwendung von Suboxone-Sublingualtabletten.

Niederschlag von Opioid-Zurückzugszeichen und -symptomen

Da es Naloxon enthält, führt die sublinguale Suboxone-Tablette wahrscheinlich zu Entzugszeichen und -symptomen, wenn sie von Personen, die von Vollopioidagonisten wie Heroin, Morphin oder Methadon abhängig sind, parenteral missbraucht wird. Aufgrund der partiellen agonistischen Eigenschaften von Buprenorphin kann die sublinguale Suboxone-Tablette bei solchen Personen Anzeichen und Symptome des Opioidentzugs auslösen, wenn sie sublinguell verabreicht wird, bevor die agonistischen Wirkungen des Opioids abgeklungen sind.

Anwendung bei Opioid naiven Patienten

Es wurde über Todesfälle von opioidnaiven Personen berichtet, die eine Dosis von 2 mg Buprenorphin als sublinguale Tablette gegen Analgesie erhielten. Suboxone sublingual Tablette ist als Analgetikum nicht geeignet.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Buprenorphin / Naloxon-Produkte werden bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen und sind möglicherweise nicht für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung geeignet. Die Dosen von Buprenorphin und Naloxon in diesem Kombinationsprodukt mit fester Dosis können nicht einzeln titriert werden, und eine Leberfunktionsstörung führt zu einer wesentlich stärkeren Clearance von Naloxon als Buprenorphin. Daher werden Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wesentlich höheren Naloxonspiegeln ausgesetzt als Patienten mit normaler Leberfunktion. Dies kann die Wirksamkeit von Buprenorphin während der gesamten Behandlung beeinträchtigen. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist die differenzierte Reduktion der Naloxon-Clearance im Vergleich zur Buprenorphin-Clearance nicht so groß wie bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung. Daher können Buprenorphin / Naloxon-Produkte bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung, die die Behandlung eines Buprenorphin-Produkts ohne Naloxon begonnen haben, mit Vorsicht zur Erhaltungstherapie angewendet werden. Die Patienten sollten jedoch sorgfältig überwacht und die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass Naloxon die Wirksamkeit von Buprenorphin beeinträchtigt.

Beeinträchtigung der Fähigkeit, Maschinen zu fahren oder zu betreiben

Suboxone-Sublingualtablette kann die geistigen oder körperlichen Fähigkeiten beeinträchtigen, die für die Ausführung potenziell gefährlicher Aufgaben wie Autofahren oder Bedienen von Maschinen erforderlich sind, insbesondere während der Behandlungsinduktion und Dosisanpassung. Patienten sollten vor dem Fahren oder Bedienen gefährlicher Maschinen gewarnt werden, bis sie hinreichende Sicherheit dafür haben, dass die sublinguale Suboxone-Tablettentherapie seine Fähigkeit, sich an solchen Aktivitäten zu beteiligen, nicht beeinträchtigt.

Orthostatische Hypotonie

Wie andere Opioide können Suboxone-Sublingualtabletten bei ambulanten Patienten eine orthostatische Hypotonie hervorrufen.

Erhöhung des Cerebrospinal-Fluiddrucks

Buprenorphin kann wie andere Opioide den Druck der Liquor cerebrospinalis erhöhen und sollte bei Patienten mit Kopfverletzungen, intrakraniellen Läsionen und anderen Umständen, unter denen der Liquor cerebrospinalis erhöht werden kann, mit Vorsicht angewendet werden. Buprenorphin kann zu Miosis und Bewusstseinsveränderungen führen, die die Patientenbewertung beeinträchtigen können.

Erhöhung des intracholedochalen Drucks

Es wurde gezeigt, dass Buprenorphin den intracholedochalen Druck wie andere Opioide erhöht und daher bei Patienten mit Dysfunktion des Gallentrakts mit Vorsicht angewendet werden sollte.

Auswirkungen auf akute Bauchbedingungen

Wie bei anderen Opioiden kann Buprenorphin die Diagnose oder den klinischen Verlauf von Patienten mit akuten Baucherkrankungen verschleiern.

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen

Suboxone sublingual Tablette sollte bei geschwächtem Patienten und Patienten mit Myxödem oder Hypothyreose, Nebennierenrindeninsuffizienz (z.Addison-Krankheit); ZNS-Depression oder Koma; giftige Psychosen; Prostatahypertrophie oder Harnröhrenstriktur; akuter Alkoholismus; Delirium tremens; oder Kyphoscoliose.

Informationen zur Patientenberatung

Siehe FDA-zugelassene Patientenkennzeichnung. (PATIENTE INFORMATIONEN)

Sichere Verwendung

Erklären Sie den Betreuern und Patienten vor Beginn der Behandlung mit Suboxone-Sublingualtabletten die unten aufgeführten Punkte. Weisen Sie die Patienten an, jedes Mal, wenn Suboxone abgegeben wird, den Medikamentenleitfaden zu lesen, da möglicherweise neue Informationen verfügbar sind.

• Patienten sollten gewarnt werden, dass es äußerst gefährlich ist, nicht verschriebene Benzodiazepine oder andere ZNS-Depressiva (einschließlich Alkohol) während der Einnahme von Suboxone-Sublingualtabletten selbst zu verabreichen. Patienten, denen Benzodiazepine oder andere ZNS-Depressiva verschrieben wurden, sollten darauf hingewiesen werden, sie nur gemäß den Anweisungen ihres Arztes zu verwenden.
• Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Suboxone-Sublingualtabletten ein Opioid enthalten, das ein Ziel für Menschen sein kann, die verschreibungspflichtige Medikamente oder Straßendrogen missbrauchen. Patienten sollten gewarnt werden, ihre Tabletten an einem sicheren Ort aufzubewahren und sie vor Diebstahl zu schützen.
• Die Patienten sollten angewiesen werden, Suboxone-Sublingualtabletten an einem sicheren Ort außerhalb der Sicht und Reichweite von Kindern aufzubewahren. Eine versehentliche oder absichtliche Einnahme durch ein Kind kann eine Atemdepression verursachen, die zum Tod führen kann. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei Exposition eines Kindes gegenüber Suboxone-Sublingualtabletten sofort ein Arzt aufgesucht werden sollte.
• Informieren Sie die Patienten darüber, dass Suboxone eine seltene, aber möglicherweise lebensbedrohliche Erkrankung verursachen kann, die sich aus der gleichzeitigen Anwendung serotonerger Arzneimittel ergibt. Warnen Sie Patienten vor den Symptomen des Serotonin-Syndroms und suchen Sie sofort einen Arzt auf, wenn Symptome auftreten. Weisen Sie die Patienten an, ihre Ärzte zu informieren, wenn sie serotonerge Medikamente einnehmen oder einnehmen möchten.
• Informieren Sie die Patienten darüber, dass Suboxone eine Nebenniereninsuffizienz verursachen kann, eine möglicherweise lebensbedrohliche Erkrankung. Nebenniereninsuffizienz kann mit unspezifischen Symptomen und Anzeichen wie Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Müdigkeit, Schwäche, Schwindel und niedrigem Blutdruck auftreten. Weisen Sie die Patienten an, einen Arzt aufzusuchen, wenn sie eine Konstellation dieser Symptome erfahren.
• Patienten sollten angewiesen werden, niemals Suboxone-Sublingualtabletten an andere zu verabreichen, selbst wenn sie die gleichen Anzeichen und Symptome haben. Es kann Schaden oder Tod verursachen.
• Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass der Verkauf oder die Weitergabe dieses Medikaments gegen das Gesetz verstößt.
• Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Suboxone-Sublingualtabletten die geistigen oder körperlichen Fähigkeiten beeinträchtigen können, die für die Ausführung potenziell gefährlicher Aufgaben wie Fahren oder Bedienen von Maschinen erforderlich sind. Vorsicht ist geboten, insbesondere während der Arzneimittelinduktion und Dosisanpassung und bis die Personen hinreichende Sicherheit dafür haben, dass die Buprenorphin-Therapie ihre Fähigkeit, sich an solchen Aktivitäten zu beteiligen, nicht beeinträchtigt.
• Patienten sollten angewiesen werden, die Dosierung von Suboxone-Sublingualtabletten nicht zu ändern, ohne ihren Arzt zu konsultieren.
• Patienten sollten angewiesen werden, Suboxone-Sublingualtabletten einmal täglich nach der Induktion einzunehmen.
• Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie eine Dosis Suboxone einnehmen sollten, sobald sie sich erinnern. Wenn es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollten sie die vergessene Dosis überspringen und die nächste Dosis zur regulären Zeit einnehmen.
• Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Suboxone-Sublingualtabletten eine Drogenabhängigkeit verursachen können und dass Entzugszeichen und -symptome auftreten können, wenn das Medikament abgesetzt wird.
• Patienten, die die Behandlung mit Buprenorphin wegen Opioidabhängigkeit abbrechen möchten, sollten angewiesen werden, eng mit ihrem Arzt zusammenzuarbeiten, und sie sollten über das Potenzial informiert werden, auf illegalen Drogenkonsum zurückzugreifen, der mit dem Absetzen der medikamentösen Behandlung mit Opioidagonisten / partiellen Agonisten verbunden ist.
• Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Suboxone-Sublingualtabletten wie andere Opioide bei ambulanten Personen eine orthostatische Hypotonie hervorrufen können.
• Patienten sollten ihren Arzt informieren, wenn andere verschreibungspflichtige Medikamente, rezeptfreie Medikamente oder pflanzliche Präparate verschrieben werden oder derzeit angewendet werden.
• Weisen Sie Frauen darauf hin, dass das Baby bei einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Suboxone Anzeichen eines Entzugs bei der Geburt haben kann und dass ein Entzug behandelbar ist.
• Beraten Sie stillende Frauen, das Kind auf Schläfrigkeit und Atembeschwerden zu überwachen.
• Informieren Sie die Patienten darüber, dass die chronische Anwendung von Opioiden zu einer verminderten Fruchtbarkeit führen kann. Es ist nicht bekannt, ob diese Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit reversibel sind.
• Die Patienten sollten ihre Familienangehörigen darüber informieren, dass der behandelnde Arzt oder das Personal der Notaufnahme im Notfall darüber informiert werden sollte, dass der Patient physisch von einem Opioid abhängig ist und dass der Patient mit Suboxone-Sublingualtabletten behandelt wird.
• Weitere Informationen zu den Beratungsinformationen finden Sie im Medikamentenhandbuch.

Entsorgung nicht verwendeter suboxon-sublingualer Tabletten

Nicht verwendete Suboxone-Sublingualtabletten sollten entsorgt werden, sobald sie nicht mehr benötigt werden. Nicht verwendete Tabletten sollten in die Toilette gespült werden.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es wurde gezeigt, dass Suboxon im Vergleich zu anderen Buprenorphin / Naloxon-haltigen sublingualen Produkten Unterschiede in der Bioverfügbarkeit aufweist. Die nachstehend aufgeführten Expositionsspannen basieren auf Vergleichen der Körperoberfläche (mg / m)²) auf die empfohlene sublinguale Dosis von 16 mg Buprenorphin beim Menschen über Suboxone, was einer sublingualen Dosis des Menschen von 11,4 mg Buprenorphin über Suboxone entspricht.

Karzinogenität

Bei Ratten des Alderley Park wurde eine Kanzerogenitätsstudie mit Buprenorphin / Naloxon (Verhältnis 4: 1 der freien Basen) durchgeführt. Buprenorphin / Naloxon wurde in der Nahrung in Dosen von ungefähr 7 mg / kg / Tag, 31 mg / kg / Tag und 123 mg / kg / Tag für 104 Wochen verabreicht (die geschätzte Exposition betrug ungefähr das 4-, 18- und 44-fache der empfohlenen menschlichen sublinguale Dosis basierend auf Buprenorphin-AUC-Vergleichen). In allen Dosisgruppen wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der Leydig-Zelladenome beobachtet. Es wurden keine anderen arzneimittelbedingten Tumoren festgestellt.

Karzinogenitätsstudien von Buprenorphin wurden an Sprague-Dawley-Ratten und CD-1-Mäusen durchgeführt. Buprenorphin wurde Ratten in Dosen von 0,6 mg / kg / Tag, 5,5 mg / kg / Tag und 56 mg / kg / Tag in der Nahrung verabreicht (die geschätzte Exposition betrug ungefähr das 0,4-, 3- und 35-fache der empfohlenen sublingualen Dosis beim Menschen). für 27 Monate. Wie in der Buprenorphin / Naloxon-Karzinogenitätsstudie bei Ratten trat ein statistisch signifikanter dosisabhängiger Anstieg der Leydig-Zelltumoren auf. In einer 86-wöchigen Studie an CD-1-Mäusen war Buprenorphin bei Nahrungsdosen bis zu 100 mg / kg / Tag nicht krebserregend (die geschätzte Exposition betrug ungefähr das 30-fache der empfohlenen sublingualen Dosis beim Menschen).

Mutagenität

Die 4: 1-Kombination aus Buprenorphin und Naloxon war in einem Bakterienmutationstest (Ames-Test) unter Verwendung von vier S. typhimurium-Stämmen und zwei E. coli-Stämmen nicht mutagen. Die Kombination war in einem nicht klastogen in vitro zytogenetischer Assay in menschlichen Lymphozyten oder in einem IV-Mikronukleus-Test bei der Ratte.

Buprenorphin wurde in einer Reihe von Tests unter Verwendung von Gen-, Chromosomen- und DNA-Wechselwirkungen sowohl in prokaryotischen als auch in eukaryotischen Systemen untersucht. Die Ergebnisse waren in Hefen (S. cerevisiae) für rekombinante, genkonvertante oder vorwärts gerichtete Mutationen negativ; negativ im Bacillus subtilis "rec" -Assay, negativ für die Klastogenität in CHO-Zellen, Knochenmark und Spermatogoniezellen des chinesischen Hamsters und negativ im Maus-Lymphom L5178Y-Assay.

Die Ergebnisse waren im Ames-Test nicht eindeutig: negativ in Studien in zwei Labors, aber positiv für die Frame-Shift-Mutation bei einer hohen Dosis (5 mg / Platte) in einer dritten Studie. Die Ergebnisse waren im Überlebenstest für Green-Tweets (E. coli) positiv, positiv in einem DSI-Test (DNA-Synthese Hemmung) mit Hodengewebe von Mäusen für beide in vivo und in vitro Einbau von [3H] Thymidin und positiv in den außerplanmäßigen DNA-Synthesetest (UDS) unter Verwendung von Hodenzellen von Mäusen.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Die diätetische Verabreichung von Buprenorphin in der Ratte in Dosierungen von 500 ppm oder mehr (entspricht ungefähr 47 mg / kg / Tag oder mehr; geschätzte Exposition ungefähr dem 28-fachen der empfohlenen sublingualen Dosis beim Menschen) führte zu einer Verringerung der Fruchtbarkeit, die durch verringerte weibliche Empfängnisraten nachgewiesen wurde . Eine Nahrungsdosis von 100 ppm (entspricht ungefähr 10 mg / kg / Tag; geschätzte Exposition ungefähr dem 6-fachen der empfohlenen sublingualen Dosis beim Menschen) hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Die Daten zur Verwendung von Buprenorphin, dem Wirkstoff in Suboxone, in der Schwangerschaft sind begrenzt; Diese Daten weisen jedoch nicht auf ein erhöhtes Risiko schwerwiegender Missbildungen hin, die speziell auf die Exposition gegenüber Buprenorphin zurückzuführen sind. Es liegen nur begrenzte Daten aus randomisierten klinischen Studien bei Frauen vor, die an Buprenorphin gehalten wurden und nicht angemessen entwickelt wurden, um das Risiko schwerwiegender Missbildungen zu bewerten. Beobachtungsstudien haben über angeborene Missbildungen bei mit Buprenorphin exponierten Schwangerschaften berichtet, wurden jedoch auch nicht angemessen entwickelt, um das Risiko angeborener Missbildungen speziell aufgrund der Buprenorphin-Exposition zu bewerten. Die äußerst begrenzten Daten zur sublingualen Naloxonexposition in der Schwangerschaft reichen nicht aus, um ein arzneimittelassoziiertes Risiko zu bewerten.

Fortpflanzungs- und Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen identifizierten unerwünschte Ereignisse bei klinisch relevanten und höheren Dosen. Der Embryofetaltod wurde sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen beobachtet, denen Buprenorphin während des Zeitraums der Organogenese in Dosen verabreicht wurde, die ungefähr das 6- bzw. 0,3-fache der menschlichen sublingualen Dosis von 16 mg / Tag Buprenorphin betrugen. Vor- und postnatale Entwicklungsstudien an Ratten zeigten einen erhöhten Neugeborenensterben bei 0,3-facher und höher und eine Dystokie bei ungefähr dem Dreifachen der menschlichen sublingualen Dosis von 16 mg / Tag Buprenorphin. Während der Organogenese wurden keine eindeutigen teratogenen Wirkungen beobachtet, wenn Buprenorphin mit einer Reihe von Dosen verabreicht wurde, die der menschlichen sublingualen Dosis von 16 mg / Tag Buprenorphin entsprechen oder darüber liegen. Bei Ratten und Kaninchen, denen während der Organogenese täglich Buprenorphin verabreicht wurde, wurde jedoch ein Anstieg der Skelettanomalien in Dosen festgestellt, die ungefähr 0,6-mal und ungefähr der menschlichen sublingualen Dosis von 16 mg Buprenorphin pro Tag entsprachen. In einigen Studien wurden auch einige Ereignisse wie Acephalus und Omphalozele beobachtet, aber diese Ergebnisse waren nicht eindeutig behandlungsbedingt.

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere nachteilige Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15-20%.

Klinische Überlegungen

Krankheitsbedingtes mütterliches und Embryo-fetales Risiko

Unbehandelte Opioidsucht in der Schwangerschaft ist mit nachteiligen geburtshilflichen Ergebnissen wie niedrigem Geburtsgewicht, Frühgeburt und fetalem Tod verbunden. Darüber hinaus führt eine unbehandelte Opioidsucht häufig zu einem fortgesetzten oder rezidivierenden illegalen Opioidkonsum.

Dosisanpassung während der Schwangerschaft und der postpartalen Periode

Während der Schwangerschaft können Dosierungsanpassungen von Buprenorphin erforderlich sein, selbst wenn sie vor der Schwangerschaft bei einer stabilen Dosis gehalten werden. Entzugszeichen und -symptome sollten engmaschig überwacht und die Dosis nach Bedarf angepasst werden.

Fetale / neonatale Nebenwirkungen

Das Opioidentzugssyndrom bei Neugeborenen von Müttern, die mit Suboxone behandelt werden, kann auftreten.

Das Opioidentzugssyndrom bei Neugeborenen zeigt Reizbarkeit, Hyperaktivität und abnormales Schlafmuster, hohen Schrei, Zittern, Erbrechen, Durchfall und / oder Gewichtszunahme. Anzeichen eines Neugeborenenentzugs treten normalerweise in den ersten Tagen nach der Geburt auf. Die Dauer und Schwere des Opioidentzugssyndroms bei Neugeborenen kann variieren. Beobachten Sie Neugeborene auf Anzeichen eines Opioidentzugssyndroms bei Neugeborenen und gehen Sie entsprechend vor.

Arbeit oder Lieferung

Opioidabhängige Frauen, die sich einer Buprenorphin-Erhaltungstherapie unterziehen, können während der Wehen eine zusätzliche Analgesie benötigen.

Daten

Humandaten

Es wurden Studien durchgeführt, um die Ergebnisse von Neugeborenen bei Frauen zu bewerten, die während der Schwangerschaft Buprenorphin ausgesetzt waren. Begrenzte Daten aus Studien, Beobachtungsstudien, Fallreihen und Fallberichten zum Einsatz von Buprenorphin in der Schwangerschaft weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko schwerwiegender Missbildungen speziell aufgrund von Buprenorphin hin. Mehrere Faktoren können die Interpretation der Untersuchungen von Kindern von Frauen, die während der Schwangerschaft Buprenorphin einnehmen, erschweren, darunter der mütterliche Konsum illegaler Drogen, die verspätete Präsentation zur Schwangerschaftsvorsorge, Infektionen, schlechte Compliance, schlechte Ernährung und psychosoziale Umstände. Die Interpretation von Daten wird durch den Mangel an Informationen über unbehandelte opioidabhängige schwangere Frauen, die für den Vergleich am besten geeignet wären, noch komplizierter. Vielmehr werden Frauen, die eine andere Form der Behandlung mit Opioidmedikamenten erhalten, oder Frauen in der Allgemeinbevölkerung im Allgemeinen als Vergleichsgruppe eingesetzt. Frauen in diesen Vergleichsgruppen können sich jedoch in Bezug auf mütterliche Faktoren, die zu schlechten Schwangerschaftsergebnissen führen können, von Frauen unterscheiden, denen Buprenorphin-haltige Produkte verschrieben wurden.

In einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Studie („MUTHER“), die hauptsächlich zur Beurteilung von Opioidentzugseffekten bei Neugeborenen entwickelt wurde, wurden opioidabhängige schwangere Frauen in beiden Gruppen randomisiert mit Buprenorphin (n = 86) oder Methadon (n = 89) behandelt Einschreibung im durchschnittlichen Gestationsalter von 18,7 Wochen in beiden Gruppen. Insgesamt 28 der 86 Frauen in der Buprenorphingruppe (33%) und 16 der 89 Frauen in der Methadongruppe (18%) brachen die Behandlung vor dem Ende der Schwangerschaft ab.

Bei Frauen, die bis zur Entbindung in Behandlung blieben, gab es keinen Unterschied zwischen mit Buprenorphin behandelten und mit Methadon behandelten Gruppen hinsichtlich der Anzahl der Neugeborenen, die eine NOWS-Behandlung benötigen, oder hinsichtlich der Spitzenschwere von NOWS. Buprenorphin-exponierte Neugeborene benötigten weniger Morphin (mittlere Gesamtdosis, 1,1 mg vs. 10,4 mg), hatte kürzere Krankenhausaufenthalte (10,0 Tage vs. 17,5 Tage) und kürzere Behandlungsdauer für NOWS (4,1 Tage vs. 9,9 Tage) im Vergleich zur Methadon-exponierten Gruppe. Es gab keine Unterschiede zwischen Gruppen in anderen primären Ergebnissen (neonataler Kopfumfang) oder sekundären Ergebnissen (Gewicht und Länge bei der Geburt, Frühgeburt, Gestationsalter bei der Entbindung sowie 1-Minuten- und 5-Minuten-Apgar-Werte) oder in den Raten von unerwünschten Ereignissen bei Müttern oder Neugeborenen. Die Ergebnisse bei Müttern, die die Behandlung vor der Entbindung abgebrochen haben und möglicherweise einen Rückfall auf den illegalen Opioidkonsum erlitten haben, sind nicht bekannt. Aufgrund des Ungleichgewichts der Abbruchraten zwischen der Buprenorphin- und der Methadongruppe sind die Studienergebnisse schwer zu interpretieren.

Tierdaten

Es wurde gezeigt, dass Suboxon im Vergleich zu anderen Buprenorphin / Naloxon-haltigen sublingualen Produkten Unterschiede in der Bioverfügbarkeit aufweist. Die nachstehend aufgeführten Expositionsspannen basieren auf Vergleichen der Körperoberfläche (mg / m)²) auf die empfohlene sublinguale Dosis von 16 mg Buprenorphin beim Menschen über Suboxone, was einer sublingualen Dosis des Menschen von 11,4 mg Buprenorphin über Suboxone entspricht.

Die Auswirkungen auf die Embryo-Fetal-Entwicklung wurden bei Sprague-Dawley-Ratten und russischen weißen Kaninchen nach oraler (1: 1) und intramuskulärer (IM) (3: 2) Verabreichung von Gemischen aus Buprenorphin und Naloxon während der Organogenese untersucht. Nach oraler Verabreichung an Ratten wurden bei Buprenorphin-Dosen bis zu 250 mg / kg / Tag keine teratogenen Wirkungen beobachtet (geschätzte Exposition ungefähr 150-fache der menschlichen sublingualen Dosis von 16 mg).

Nach oraler Verabreichung an Kaninchen wurden bei Buprenorphin-Dosen bis zu 40 mg / kg / Tag keine teratogenen Wirkungen beobachtet (geschätzte Exposition ungefähr das 50-fache der menschlichen sublingualen Dosis von 16 mg). Bei Ratten und Kaninchen wurden bei IM-Dosen bis zu 30 mg / kg / Tag keine endgültigen arzneimittelbedingten teratogenen Wirkungen beobachtet (geschätzte Exposition ungefähr 20-mal bzw. 35-mal die sublinguale Dosis beim Menschen von 16 mg). Acephalus wurde bei einem Kaninchenfötus aus der niedrig dosierten Gruppe beobachtet, und Omphalozele wurde bei zwei Kaninchenfeten aus demselben Wurf in der Mitteldosisgruppe beobachtet; Bei Feten aus der hochdosierten Gruppe wurden keine Befunde beobachtet. Nach oraler Verabreichung von Buprenorphin an Ratten wurden dosisabhängige Verluste nach der Implantation, die durch eine Zunahme der Anzahl früher Resorptionen mit einer daraus resultierenden Verringerung der Anzahl von Feten belegt wurden, bei Dosen von 10 mg / kg / Tag oder mehr beobachtet (geschätzte Exposition) ungefähr 6-fache der menschlichen sublingualen Dosis von 16 mg).

Beim Kaninchen traten erhöhte Verluste nach der Implantation bei einer oralen Dosis von 40 mg / kg / Tag auf. Nach der IM-Verabreichung bei Ratte und Kaninchen traten nach der Implantation Verluste bei 30 mg / kg / Tag auf, die sich in einer Abnahme der lebenden Feten und einer Zunahme der Resorptionen zeigten.

Buprenorphin war bei Ratten oder Kaninchen nach IM oder subkutan nicht teratogen (SC) Dosen bis zu 5 mg / kg / Tag (Die geschätzte Exposition betrug ungefähr das 3- und 6-fache, beziehungsweise, die menschliche sublinguale Dosis von 16 mg) nach IV Dosen bis zu 0,8 mg / kg / Tag (Die geschätzte Exposition betrug ungefähr das 0,5-fache und war gleich, beziehungsweise, die menschliche sublinguale Dosis von 16 mg) oder nach oralen Dosen bis zu 160 mg / kg / Tag bei Ratten (Die geschätzte Exposition betrug ungefähr das 95-fache der menschlichen sublingualen Dosis von 16 mg) und 25 mg / kg / Tag bei Kaninchen (Die geschätzte Exposition betrug ungefähr das 30-fache der menschlichen sublingualen Dosis von 16 mg). Signifikanter Anstieg der Skelettanomalien (z.Bei Ratten wurden nach SC-Verabreichung von 1 mg / kg / Tag und mehr zusätzliche Brustwirbel oder Thoraco-Lendenwirbel-Rippen festgestellt (die geschätzte Exposition betrug ungefähr das 0,6-fache der menschlichen sublingualen Dosis von 16 mg), wurden jedoch bei oralen Dosen bis zu nicht beobachtet 160 mg / kg / Tag.

Zunahme von Skelettanomalien bei Kaninchen nach IM-Verabreichung von 5 mg / kg / Tag (Die geschätzte Exposition betrug ungefähr das 6-fache der menschlichen sublingualen Dosis von 16 mg) oder orale Verabreichung von 1 mg / kg / Tag oder mehr (Die geschätzte Exposition entsprach ungefähr der menschlichen sublingualen Dosis von 16 mg) waren statistisch nicht signifikant.

Bei Kaninchen verursachte Buprenorphin statistisch signifikante Verluste vor der Implantation bei oralen Dosen von 1 mg / kg / Tag oder mehr und Verluste nach der Implantation, die bei IV-Dosen von 0,2 mg / kg / Tag oder mehr statistisch signifikant waren (geschätzte Exposition ungefähr 0,3-mal) die menschliche sublinguale Dosis von 16 mg).

Dystokie wurde bei trächtigen Ratten festgestellt, die während der Trächtigkeit und Stillzeit mit 5 mg / kg / Tag intramuskulär mit Buprenorphin behandelt wurden (ungefähr das Dreifache der menschlichen sublingualen Dosis von 16 mg). Fruchtbarkeit, vor, und postnatale Entwicklungsstudien mit Buprenorphin bei Ratten zeigten einen Anstieg der Neugeborenensterblichkeit nach oralen Dosen von 0,8 mg / kg / Tag und mehr (ungefähr das 0,5-fache der menschlichen sublingualen Dosis von 16 mg) nach IM-Dosen von 0,5 mg / kg / Tag und mehr (ungefähr das 0,3-fache der menschlichen sublingualen Dosis von 16 mg) und nach SC-Dosen von 0,1 mg / kg / Tag und mehr (ungefähr das 0,06-fache der menschlichen sublingualen Dosis von 16 mg). Ein offensichtlicher Mangel an Milchproduktion während dieser Studien trug wahrscheinlich zu den verringerten Pup-Rentabilitäts- und Laktationsindizes bei. Verzögerungen beim Auftreten von Aufrichtreflex und Schreckreaktion wurden bei Rattenwelpen in einer oralen Dosis von 80 mg / kg / Tag (ungefähr das 50-fache der menschlichen sublingualen Dosis von 16 mg) festgestellt.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Basierend auf zwei Studien an 13 stillenden Frauen, die unter Buprenorphin-Behandlung gehalten wurden, waren Buprenorphin und sein Metabolit Norbuprenorphin in geringen Mengen in Muttermilch und Säuglingsurin vorhanden, und die verfügbaren Daten zeigten keine Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen. Es liegen keine Daten zum Kombinationsprodukt Buprenorphin / Naloxon beim Stillen vor, die orale Absorption von Naloxon ist jedoch begrenzt. Vorsicht ist geboten, wenn Suboxone einer stillenden Frau verabreicht wird. Die entwicklungsbedingten und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Suboxone und möglichen nachteiligen Auswirkungen des Arzneimittels oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.

Klinische Überlegungen

Beraten Sie die stillenden Frauen, die Buprenorphinprodukte einnehmen, um das Kind auf erhöhte Schläfrigkeit und Atembeschwerden zu überwachen.

Daten

Die Daten stimmten mit zwei Studien (N = 13) von stillenden Säuglingen überein, deren Mütter unter sublingualen Buprenorphin-Dosen im Bereich von 2,4 bis 24 mg / Tag gehalten wurden, was zeigt, dass die Säuglinge weniger als 1% der täglichen Mutterdosis ausgesetzt waren.

In einer Studie an sechs stillenden Frauen, die 5 bis 8 Tage nach der Entbindung eine mittlere sublinguale Buprenorphin-Dosis von 0,29 mg / kg / Tag einnahmen, Muttermilch lieferte eine mittlere Säuglingsdosis von 0,42 µg / kg / Tag Buprenorphin und 0,33 µg / kg / Tag Norbuprenorphin, gleich 0,2% und 0,12%, beziehungsweise, der gewichtsbereinigten Dosis der Mutter (relative Dosis / kg (%) von Norbuprenorphin wurde aus der Annahme berechnet, dass Buprenorphin und Norbuprenorphin äquipotent sind).

Daten aus einer Studie mit sieben stillenden Frauen, die ein Medikament einnahmen

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Suboxon zur Erstbehandlung wurde in zwei klinischen Studien mit identischen, geblendeten zweitägigen Induktionsphasen bewertet, in denen Suboxone mit generischem Buprenorphin verglichen wurde. Am ersten Tag erhielten die Probanden eine Anfangsdosis von Suboxone 1,4 mg / 0,36 mg oder generischem Buprenorphin 2 mg, gefolgt von Suboxon 4,2 mg / 1,08 mg oder generischem Buprenorphin 6 mg 1,5 Stunden später. Insgesamt lagen Sicherheitsdaten für 538 opioidabhängige Probanden vor, die bei der Erstbehandlung Suboxone-Tabletten (Buprenorphin / Naloxon) ausgesetzt waren.

Tabelle 1. Nebenwirkungen bei ≥ 5% der Patienten während der Induktionsphase nach Systemorganklasse und bevorzugter Laufzeit (Sicherheitspopulation)

Die Sicherheit von Buprenorphin / Naloxon für die längerfristige Anwendung (bis zu 16 Wochen Behandlung) wurde in früheren Studien an 497 opioidabhängigen Probanden bewertet. Die prospektive Bewertung von Buprenorphin / Naloxon wurde durch klinische Studien mit Buprenorphin-Tabletten ohne Naloxon und andere Studien mit sublingualen Buprenorphin-Lösungen unterstützt. Insgesamt lagen Sicherheitsdaten bei 3214 opioidabhängigen Probanden vor, die Buprenorphin in Dosen im Bereich der Behandlung der Opioidsucht ausgesetzt waren. Siehe Tabelle 2.

Tabelle 2. Unerwünschte Ereignisse> 5% nach Körpersystem und Behandlungsgruppe in einer 4-wöchigen Studie

Das Nebenwirkungsprofil von Buprenorphin wurde auch in der dosisgesteuerten Untersuchung der Buprenorphinlösung über einen Bereich von Dosen in vier Monaten nach der Behandlung charakterisiert. Tabelle 3 zeigt unerwünschte Ereignisse, über die mindestens 5% der Probanden in einer Dosisgruppe in der dosisgesteuerten Studie berichteten.

Tabelle 3. Unerwünschte Ereignisse (≥ 5%) nach Körpersystem und Behandlungsgruppe in einer 16-wöchigen Studie

Post-Marketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Buprenorphin- und Naloxon-Sublingualtabletten nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition zuverlässig abzuschätzen.

Das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis nach dem Inverkehrbringen, das in klinischen Studien nicht beobachtet wurde, war ein peripheres Ödem.

Serotonin-Syndrom: Fälle von Serotonin-Syndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Opioiden mit serotonergen Arzneimitteln berichtet.

Nebenniereninsuffizienz: Fälle von Nebenniereninsuffizienz wurden bei Opioidkonsum berichtet, häufiger nach mehr als einem Monat Anwendung.

Anaphylaxie: Anaphylaxie wurde mit in Suboxone enthaltenen Inhaltsstoffen berichtet.

Androgenmangel: Fälle von Androgenmangel traten bei chronischer Anwendung von Opioiden auf.

Die Manifestationen einer akuten Überdosierung umfassen punktuelle Pupillen, Sedierung, Hypotonie, Atemdepression und Tod.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Atem- und Herzstatus des Patienten sorgfältig überwacht werden. Wenn Atem- oder Herzfunktionen gedrückt werden, sollte der Wiederherstellung eines angemessenen Atemaustauschs durch Bereitstellung eines Patentflugwegs und Einrichtung einer unterstützten oder kontrollierten Beatmung vorrangige Aufmerksamkeit gewidmet werden. Sauerstoff, IV-Flüssigkeiten, Vasopressoren und andere unterstützende Maßnahmen sollten wie angegeben eingesetzt werden.

Im Falle einer Überdosierung sollte das primäre Management bei Bedarf die Wiederherstellung einer angemessenen Belüftung mit mechanischer Unterstützung der Atmung sein. Naloxon kann für die Behandlung einer Überdosierung mit Buprenorphin von Wert sein. Höhere als normale Dosen und wiederholte Verabreichung können erforderlich sein. Die lange Wirkdauer von Suboxone sollte bei der Bestimmung der Behandlungsdauer und der medizinischen Überwachung berücksichtigt werden, die erforderlich sind, um die Auswirkungen einer Überdosierung umzukehren. Eine unzureichende Überwachungsdauer kann Patienten gefährden.

Es wurde gezeigt, dass Suboxon im Vergleich zu Suboxone-Tablette eine andere Bioverfügbarkeit aufweist. Eine Suboxone 5,7 mg / 1,4 mg Tablette bietet eine äquivalente Buprenorphin-Exposition und eine 12% geringere Naloxon-Exposition gegenüber einer Suboxone 8 mg / 2 mg Tablette. Die pharmakodynamischen Informationen anderer derzeit vermarkteter buprenorphin / naloxonhaltiger sublingualer Produkte sind auf mg-Basis nicht direkt mit Suboxone vergleichbar.

Subjektive Effekte

Vergleiche von Buprenorphin mit Vollopioidagonisten wie Methadon und Hydromorphon legen nahe, dass sublinguales Buprenorphin typische Opioidagonisteneffekte erzeugt, die durch einen Deckeneffekt begrenzt sind.

Bei Opioid-erfahrenen Probanden, die nicht körperlich abhängig waren, führten akute sublinguale Dosen von Suboxone-Tabletten zu Opioidagonisteneffekten, die zwischen Dosen von 8 mg / 2 mg und 16 mg / 4 mg Buprenorphin / Naloxon ein Maximum erreichten.

Opioidagonisten-Deckeffekte wurden auch in einer doppelblinden, parallelen Gruppe beobachtet, die die Dosis von Einzeldosen der sublingualen Buprenorphinlösung (1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg oder 32 mg), Placebo und eine vollständige Agonistenkontrolle bei verschiedenen Dosen. Die Behandlungen wurden in aufsteigender Dosisreihenfolge in Abständen von mindestens einer Woche an 16 Opioid-erfahrene Probanden verabreicht, die nicht körperlich abhängig waren. Beide aktiven Medikamente erzeugten typische Opioidagonisteneffekte. Für alle Maßnahmen, für die die Arzneimittel eine Wirkung hervorriefen, führte Buprenorphin zu einer dosisabhängigen Reaktion. In jedem Fall gab es jedoch eine Dosis, die keine weitere Wirkung hatte. Im Gegensatz dazu hatte die höchste Dosis der vollständigen Agonistenkontrolle immer die größten Effekte. Die agonistischen objektiven Bewertungswerte blieben für die höheren Dosen von Buprenorphin (8 mg - 32 mg) länger als für die niedrigeren Dosen erhöht und kehrten erst 48 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels zum Ausgangswert zurück. Das Einsetzen der Wirkungen trat bei Buprenorphin schneller auf als bei der vollständigen Agonistenkontrolle, wobei die meisten Dosen nach 100 Minuten für Buprenorphin nahe am Peak-Effekt lagen, verglichen mit 150 Minuten für die vollständige Agonistenkontrolle.

Physiologische Wirkungen

Buprenorphin in IV-Dosen (2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg und 16 mg) und sublingualen (12 mg) Dosen wurde Opioid-erfahrenen Personen verabreicht, die nicht körperlich abhängig waren, um kardiovaskuläre, respiratorische und subjektive Wirkungen bei Dosen zu untersuchen vergleichbar mit denen zur Behandlung der Opioidabhängigkeit. Im Vergleich zu Placebo gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsbedingungen für Blutdruck, Herzfrequenz, Atemfrequenz, O₂ Sättigung oder Hauttemperatur im Laufe der Zeit. Der systolische Blutdruck war in der 8-mg-Gruppe höher als bei Placebo (3-Stunden-AUC-Werte). Minimale und maximale Effekte waren bei allen Behandlungen ähnlich. Die Probanden reagierten weiterhin auf leise Sprache und reagierten auf Computeranfragen. Einige Probanden zeigten Reizbarkeit, es wurden jedoch keine weiteren Veränderungen beobachtet.

Die respiratorischen Wirkungen von sublingualem Buprenorphin wurden mit den Wirkungen von Methadon in einem Doppelblind verglichen, parallele Gruppe, Dosisbereich Vergleich der Einzeldosen der sublingualen Buprenorphinlösung (1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg, oder 32 mg) und orales Methadon (15 mg, 30 mg, 45 mg, oder 60 mg) in nicht abhängig, Freiwillige mit Opioid-Erfahrung. In dieser Studie wurde über Hypoventilation, die keine medizinische Intervention erforderte, nach Buprenorphin-Dosen von 4 mg und höher häufiger berichtet als nach Methadon. Beide Medikamente nahmen O ab₂ Sättigung in gleichem Maße.

Androgenmangel

Die chronische Anwendung von Opioiden kann die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse beeinflussen und zu einem Androgenmangel führen, der sich als geringe Libido, Impotenz, erektile Dysfunktion, Amenorrhoe oder Unfruchtbarkeit manifestieren kann. Die kausale Rolle von Opioiden beim klinischen Syndrom des Hypogonadismus ist nicht bekannt, da die verschiedenen medizinischen, physischen, Lebensstil- und psychischen Stressfaktoren, die den Gonadenhormonspiegel beeinflussen können, in bisher durchgeführten Studien nicht ausreichend kontrolliert wurden. Patienten mit Androgenmangelsymptomen sollten einer Laboruntersuchung unterzogen werden..

Wirkung von Naloxon

Physiologische und subjektive Wirkungen nach akuter sublingualer Verabreichung von Buprenorphin-Tabletten und Suboxone-Tabletten waren bei äquivalenten Buprenorphin-Dosiswerten ähnlich. Naloxon hatte bei sublingualer Verabreichung keine klinisch signifikante Wirkung, obwohl die Blutspiegel des Arzneimittels messbar waren. Buprenorphin / Naloxon wurde bei sublingualer Verabreichung an eine opioidabhängige Kohorte als Opioidagonist erkannt, während bei intramuskulärer Verabreichung Kombinationen von Buprenorphin mit Naloxon opioidantagonistische Wirkungen ähnlich wie Naloxon hervorriefen. Dieser Befund legt nahe, dass das Naloxon in Buprenorphin / Naloxon-Tabletten die Injektion von Buprenorphin / Naloxon-Tabletten durch Personen mit aktivem substanziellem Heroin oder einer anderen vollständigen Mu-Opioid-Abhängigkeit verhindern kann. Kliniker sollten sich jedoch bewusst sein, dass einige opioidabhängige Personen, insbesondere diejenigen mit einer geringen körperlichen Abhängigkeit von Muopioiden oder Personen, deren physische Abhängigkeit von Opioiden überwiegend von Buprenorphin abhängt, Buprenorphin / Naloxon-Kombinationen intravenös oder intranasal missbrauchen. Bei Methadon-gebildeten Patienten und heroinabhängigen Probanden führte die intravenöse Verabreichung von Buprenorphin / Naloxon-Kombinationen zu Anzeichen und Symptomen des Opioidentzugs und wurde als unangenehm und dysphorisch empfunden. Bei Morphin-stabilisierten Probanden führten intravenös verabreichte Kombinationen von Buprenorphin mit Naloxon zu Opioidantagonisten und Entzugszeichen und Symptomen, die von einem Verhältnis abhängig waren. Die intensivsten Entzugszeichen und -symptome wurden im Verhältnis 2: 1 und 4: 1 erzeugt, was im Verhältnis 8: 1 weniger intensiv ist.

Absorption

Die Plasmaspiegel von Buprenorphin und Naloxon stiegen mit der sublingualen Dosis der sublingualen Suboxone-Tablette an. Die sublinguale Absorption von Buprenorphin und Naloxon war zwischen den Patienten sehr unterschiedlich, aber innerhalb der Probanden war die Variabilität gering. Sowohl Cmax als auch AUC von Buprenorphin nahmen mit der Dosiserhöhung (im Bereich von 1,4 mg bis 11,4 mg) zu, obwohl der Anstieg nicht direkt dosisproportional war. Naloxon hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin.

Es wurde gezeigt, dass Suboxon im Vergleich zu Suboxone-Tablette eine andere Bioverfügbarkeit aufweist. Eine Suboxone 5,7 mg / 1,4 mg Tablette bietet eine äquivalente Buprenorphin-Exposition und eine 12% geringere Naloxon-Exposition gegenüber einer Suboxone 8 mg / 2 mg Tablette.

Verteilung

Buprenorphin ist zu ungefähr 96% proteingebunden, hauptsächlich an Alpha- und Beta-Globulin.

Naloxon ist zu ungefähr 45% proteingebunden, hauptsächlich an Albumin.

Beseitigung

Buprenorphin hat eine mittlere Eliminationshalbwertszeit von Plasma im Bereich von 24 bis 42 Stunden und Naloxon hat eine mittlere Eliminationshalbwertszeit von Plasma im Bereich von 2 bis 12 Stunden.

Stoffwechsel

Buprenorphin unterliegt sowohl einer N-Dealkylierung als auch einer Norbuprenorphin- und Glucuronidierung. Der N-Dealkylierungsweg wird hauptsächlich durch das CYP3A4 vermittelt. Norbuprenorphin, der Hauptmetabolit, kann sich einer Glucuronidierung unterziehen. Es wurde festgestellt, dass Norbuprenorphin Opioidrezeptoren bindet in-vitro;; Es wurde jedoch klinisch nicht auf opioidähnliche Aktivität untersucht. Naloxon unterliegt einer direkten Glucuronidierung zu Naloxon-3-glucuronid sowie einer N-Dealkylierung und einer Reduktion der 6-Oxo-Gruppe.

Ausscheidung

Eine Massenbilanzstudie mit Buprenorphin zeigte eine vollständige Erholung der radioaktiven Markierung in Urin (30%) und Kot (69%), die bis zu 11 Tage nach der Dosierung gesammelt wurden. Fast die gesamte Dosis wurde in Bezug auf Buprenorphin, Norbuprenorphin und zwei nicht identifizierte Buprenorphin-Metaboliten berücksichtigt. Im Urin wurde der größte Teil von Buprenorphin und Norbuprenorphin konjugiert (Buprenorphin, 1% frei und 9,4% konjugiert; Norbuprenorphin, 2,7% frei und 11% konjugiert). Im Kot waren fast das gesamte Buprenorphin und Norbuprenorphin frei (Buprenorphin, 33% frei und 5% konjugiert; Norbuprenorphin, 21% frei und 2% konjugiert).