Soltamox

Metastasierter Brustkrebs

Tamoxifencitrat ist bei der Behandlung von metastasiertem Brustkrebs bei Frauen und Männern wirksam. Bei Frauen vor der Menopause mit metastasiertem Brustkrebs ist Tamoxifencitrat eine Alternative zur Oophorektomie oder zur Bestrahlung der Eierstöcke. Die verfügbaren Beweise deuten darauf hin, dass Patienten, deren Tumoren Östrogenrezeptor-positiv sind, eher von einer Tamoxifen-Citrat-Therapie profitieren.

Adjuvansbehandlung von Brustkrebs

Tamoxifencitrat ist zur Behandlung von notenpositivem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen nach vollständiger Mastektomie oder segmentaler Mastektomie, axillärer Dissektion und Brustbestrahlung indiziert. In einigen Tamoxifen-Citrat-Adjuvans-Studien lag der größte Teil des bisherigen Nutzens in der Untergruppe mit vier oder mehr positiven Axillarknoten.

Tamoxifencitrat ist zur Behandlung von axillärknotennegativem Brustkrebs bei Frauen nach vollständiger Mastektomie oder segmentaler Mastektomie, axillärer Dissektion und Brustbestrahlung indiziert.

Die Östrogen- und Progesteronrezeptorwerte können helfen, vorherzusagen, ob eine adjuvante Tamoxifencitrattherapie wahrscheinlich vorteilhaft ist.

Tamoxifencitrat reduziert das Auftreten von kontralateralem Brustkrebs bei Patienten, die eine adjuvante Tamoxifencitrat-Therapie bei Brustkrebs erhalten.

Duktales Karzinom in Situ (DCIS)

Bei Frauen mit DCIS nach Brustoperationen und Bestrahlung Tamoxifencitrat ist angezeigt, um das Risiko eines invasiven Brustkrebses zu verringern (siehe BOXED WARNUNG am Anfang des Labels). Die Entscheidung bezüglich der Therapie mit Tamoxifen zur Verringerung der Brustkrebsinzidenz sollte basieren nach einer individuellen Bewertung der Vorteile und Risiken einer Tamoxifen-Therapie.

Aktuelle Daten aus klinischen Studien stützen die fünfjährige adjuvante Tamoxifen-Citrat-Therapie bei Patienten mit Brustkrebs.

Verringerung der Brustkrebsinzidenz bei Frauen mit hohem Risiko

Tamoxifencitrat ist angezeigt, um die Inzidenz von Brustkrebs in zu verringern Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko. Dieser Effekt wurde in einer Studie von 5 gezeigt geplante Laufzeit der Jahre mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 4,2 Jahren. Fünfundzwanzig Prozent der Teilnehmer erhielten 5 Jahre lang Drogen. Die längerfristigen Effekte sind nicht bekannt. In dieser Studie gab es keinen Einfluss von Tamoxifen auf die Gesamt- oder Brust krebsbedingte Mortalität (siehe BOXED WARNING am Anfang des Labels).

Tamoxifencitrat ist nur für Frauen mit hohem Risiko angezeigt. "Hochrisiko" ist definiert als Frauen im Alter von mindestens 35 Jahren mit einem prognostizierten Brustkrebsrisiko von 5 Jahren = 1,67%, berechnet nach dem Gail-Modell.

Beispiele für Kombinationen von Faktoren, die ein 5-Jahres-Risiko vorhersagen = 1,67% sind:

Alter 35 oder älter und eine der folgenden Faktoren:

• Ein Verwandter ersten Grades mit Brustkrebs in der Vorgeschichte, 2 oder mehr gutartige Biopsien und eine Vorgeschichte einer Brustbiopsie, die atypisch zeigt Hyperplasie; oder
• Mindestens 2 Verwandte ersten Grades mit Brustkrebs in der Vorgeschichte und eine persönliche Vorgeschichte von mindestens einer Brustbiopsie; oder
• LCIS

Alter 40 oder älter und eine der folgenden Faktoren:

• Ein Verwandter ersten Grades mit Brustkrebs in der Vorgeschichte, 2 oder mehr gutartige Biopsien, Alter bei der ersten Lebendgeburt 25 Jahre oder älter und Alter bei Menarche 11 oder jünger; oder
• Mindestens 2 Verwandte ersten Grades mit Brustkrebs in der Vorgeschichte und Alter bei der ersten Lebendgeburt 19 oder jünger; oder
• Ein Verwandter ersten Grades mit einer Vorgeschichte von Brustkrebs und ein persönlicher Vorgeschichte einer Brustbiopsie mit atypischer Hyperplasie.

Alter 45 oder älter und eine der folgenden Faktoren:

• Mindestens 2 Verwandte ersten Grades mit Brustkrebs und Alter in der Vorgeschichte bei der ersten Lebendgeburt 24 oder jünger; oder
• Ein Verwandter ersten Grades mit einer Vorgeschichte von Brustkrebs mit einem persönlichen Vorgeschichte einer gutartigen Brustbiopsie, Alter bei Menarche 11 oder weniger und Alter bei der ersten Lebendgeburt 20 oder mehr.

Alter 50 oder älter und eine der folgenden Faktoren:

• Mindestens 2 Verwandte ersten Grades mit Brustkrebs in der Vorgeschichte; oder
• Vorgeschichte einer Brustbiopsie mit atypischer Hyperplasie und zunächst Alter Lebendgeburt 30 oder älter und Alter bei Menarche 11 oder weniger; oder
• Geschichte von mindestens zwei Brustbiopsien mit einer atypischen Vorgeschichte Hyperplasie und Alter bei der ersten Lebendgeburt 30 oder mehr.

Alter 55 oder älter und eine der folgenden Faktoren:

• Ein Verwandter ersten Grades mit einer Vorgeschichte von Brustkrebs mit einem persönlichen Vorgeschichte einer gutartigen Brustbiopsie und Alter bei Menarche 11 oder weniger; oder
• Vorgeschichte von mindestens 2 Brustbiopsien mit atypischer Hyperplasie in der Vorgeschichte und Alter bei der ersten Lebendgeburt 20 oder älter.

Alter 60 oder älter und:

• 5 Jahre vorhergesagtes Brustkrebsrisiko = 1,67%, berechnet von der Gail Modell.

Für Frauen, deren Risikofaktoren in den obigen Beispielen nicht beschrieben sind, ist das Gail-Modell erforderlich, um das absolute Brustkrebsrisiko abzuschätzen. Angehörige der Gesundheitsberufe können ein Gail Model Risk Assessment Tool erhalten, indem sie 1-800-833-3533 wählen.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Tamoxifencitrat auf die Brustkrebsinzidenz bei Frauen mit vererbten Mutationen (BRCA2, BRCA2) vor.

Nach einer Bewertung des Risikos, an Brustkrebs zu erkranken, die Entscheidung bezüglich Therapie mit Tamoxifencitrat zur Verringerung der Brustkrebsinzidenz sollte auf einer individuellen Bewertung des Nutzens und der Risiken von Tamoxifen beruhen Citrat-Therapie. In der NSABP P-1-Studie wurde die Behandlung mit Tamoxifencitrat gesenkt das Risiko, während der Nachbeobachtungszeit der Studie an Brustkrebs zu erkranken aber Brustkrebsrisiko nicht beseitigt (siehe Tabelle 3 in KLINISCH PHARMAKOLOGIE).

Bei Patienten mit Brustkrebs beträgt die empfohlene Tagesdosis 20-40 mg. Dosierungen von mehr als 20 mg pro Tag sollten in geteilten Dosen (morgens und abends) verabreicht werden. Eine 20-mg-Dosis SOLTAMOX ™ (Tamoxifencitrat) wird als 10 ml (entspricht 2 Teelöffeln) der oralen Lösung verabreicht.

In drei adjuvanten Einzelwirkstoffstudien bei Frauen wurde ein 10 mg Tamoxifencitrat verabreicht Die Tablette wurde zwei (ECOG und NATO) oder drei (Toronto) Mal täglich verabreicht zwei Jahre. In der NSABP B-14-Adjuvansstudie an Frauen mit notennegativer Brust Krebs, eine 10 mg Tamoxifen-Citrat-Tablette wurde mindestens zweimal täglich verabreicht 5 Jahre. Die Ergebnisse der B-14-Studie legen nahe, dass die Therapie darüber hinaus fortgesetzt wird fünf Jahre bieten keinen zusätzlichen Nutzen (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE). In der EBCTCG-Übersicht von 1995 war die Verringerung des Wiederauftretens und der Mortalität größer in jenen Studien, in denen Tamoxifen etwa 5 Jahre lang verwendet wurde als in den verwendeten Tamoxifen für eine kürzere Therapiezeit. Es gab keinen Hinweis darauf, dass Dosen mehr als 20 mg pro Tag waren wirksamer. Aktuelle Daten aus klinischen Studien Unterstützung von 5 Jahren adjuvanter Tamoxifencitrat-Therapie bei Brustpatienten Krebs.

Duktales Karzinom in Situ (DCIS)

Die empfohlene Dosis ist Tamoxifencitrat 20 mg täglich für 5 Jahre.

Verringerung der Brustkrebsinzidenz bei Frauen mit hohem Risiko

Die empfohlene Dosis ist Tamoxifencitrat 20 mg täglich für 5 Jahre. Es gibt Keine anderen Daten zur Unterstützung der Verwendung von Tamoxifencitrat als für 5 Jahre (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE-Klinische Studien - Reduktion bei Brustkrebs Inzidenz bei Frauen mit hohem Risiko).

Tamoxifencitrat ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das Medikament oder einen seiner Inhaltsstoffe kontraindiziert.

Verringerung der Brustkrebsinzidenz bei Frauen mit hohem Risiko und Frauen mit DCIS Tamoxifen ist bei Frauen kontraindiziert, die gleichzeitig Cumarin benötigen Antikoagulanzientherapie oder bei Frauen mit einer tiefen Venenthrombose in der Vorgeschichte oder Lungenembolie.

WARNHINWEISE

Auswirkungen bei metastasierten Brustkrebspatienten

Wie bei anderen additiven Hormontherapien (Östrogene und Androgene) wurde bei einigen Brustkrebspatientinnen mit Knochenmetastasen innerhalb weniger Wochen nach Beginn der Behandlung mit Tamoxifen über Hyperkalzämie berichtet. Wenn eine Hyperkalzämie auftritt, sollten geeignete Maßnahmen ergriffen und bei schwerer Behandlung Tamoxifen abgesetzt werden.

Auswirkungen auf den Uterus-Endometriumkrebs und das Uterus-Sarkom

Eine erhöhte Inzidenz von malignen Uteruserkrankungen wurde im Zusammenhang berichtet mit Tamoxifen-Behandlung. Der zugrunde liegende Mechanismus ist unbekannt, kann jedoch in Beziehung stehen zur östrogenähnlichen Wirkung von Tamoxifen. Die meisten malignen Uteruserkrankungen sind in zu sehen Assoziationen mit Tamoxifen werden als Adenokarzinom des Endometriums klassifiziert. Seltene Uterus-Sarkome, einschließlich bösartiger gemischter Mullerian-Tumoren, jedoch wurden auch gemeldet. Uterus-Sarkom ist im Allgemeinen mit einem höheren assoziiert FIGO-Stadium (III / IV) bei Diagnose, schlechtere Prognose und kürzeres Überleben. Uterus Es wurde berichtet, dass Sarkome bei Langzeitnutzern häufiger auftreten (= 2 Jahre) Tamoxifen als Nichtbenutzer. Einige der Uterusmalignitäten (Endometrium) Karzinom oder Uterus-Sarkom) waren tödlich.

In der NSABP P-1-Studie gab es unter den mit Tamoxifen randomisierten Teilnehmern einen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von Endometriumkrebs (33 Fälle von invasivem Endometriumkrebs im Vergleich zu 14 Fällen bei Teilnehmern, die mit Placebo randomisiert wurden (RR = 2,48, 95% CI) : 1,27-4,92). Die 33 Fälle bei Teilnehmern, die Tamoxifen erhielten, waren FIGO Stadium I, einschließlich 20 IA-, 12 IB- und 1 IC-Endometriumadenokarzinome. Bei Teilnehmern, die mit Placebo randomisiert wurden, waren 13 FIGO Stadium I (8 IA und 5 IB) und 1 FIGO Stadium IV. Fünf Frauen mit Tamoxifen und 1 mit Placebo erhielten zusätzlich zur Operation eine postoperative Strahlentherapie. Dieser Anstieg wurde hauptsächlich bei Frauen beobachtet, die zum Zeitpunkt der Randomisierung mindestens 50 Jahre alt waren (26 Fälle von invasivem Endometriumkrebs im Vergleich zu 6 Fällen bei Teilnehmern, die randomisiert auf Placebo randomisiert waren (RR = 4,50, 95% CI: 1,78 - 13,16). Bei Frauen = 49 Jahre zum Zeitpunkt der Randomisierung gab es 7 Fälle von invasivem Endometriumkrebs, verglichen mit 8 Fällen bei Teilnehmern, die mit Placebo randomisiert wurden (RR = 0,94, 95% CI: 0,28-2,89). Wenn das Alter zum Zeitpunkt der Diagnose berücksichtigt wird, gab es 4 Fälle von Endometriumkrebs unter den Teilnehmern = 49 randomisiert zu Tamoxifen im Vergleich zu 2 unter den mit Placebo randomisierten Teilnehmern (RR = 2,21, 95% CI: 0,4-12,0). Bei Frauen = 50 zum Zeitpunkt der Diagnose gab es 29 Fälle bei Teilnehmern, die randomisiert zu Tamoxifen wurden, verglichen mit 12 bei Frauen unter Placebo (RR = 2,5, 95% CI: 1,3-4,9). Die Risikoverhältnisse waren in beiden Gruppen ähnlich, obwohl bei jüngeren Frauen weniger Ereignisse auftraten. Die meisten (29 von 33 Fällen in der Tamoxifen-Gruppe) Endometriumkrebs wurden bei symptomatischen Frauen diagnostiziert, obwohl 5 von 33 Fällen in der Tamoxifen-Gruppe bei asymptomatischen Frauen auftraten. Bei Frauen, die Tamoxifen erhielten, traten die Ereignisse zwischen 1 und 61 Monaten (durchschnittlich = 32 Monate) ab Beginn der Behandlung auf.

In einer aktualisierten Überprüfung der Langzeitdaten (mediane Länge der gesamten Nachverfolgung beträgt 6,9 Jahre, einschließlich geblendeter Nachsorge) bei 8.306 Frauen mit intakter Gebärmutter bei Randomisierung in der NSABP P-1-Risikoreduktionsstudie die Inzidenz von beiden Adenokarzinome und seltene Uterus-Sarkome waren bei Frauen, die Tamoxifen einnahmen, erhöht. Während des verblindeten Follow-up gab es 36 Fälle von FIGO-Endometriumadenokarzinom im Stadium I (22 waren FIGO Stage IA, 13 IB und 1 IC) bei Frauen, die Tamoxifen und 15 erhielten Fälle bei Frauen, die Placebo erhielten [14 waren FIGO Stadium I (9 IA und 5 IB) und 1 Fall war FIGO Stadium IV]. Von den Patienten, die Tamoxifen erhielten, die sich entwickelten Endometriumkrebs, einer mit Stadium IA und 4 mit Krebs im Stadium IB, erhielt Strahlung Therapie. In der Placebogruppe erhielt ein Patient mit IB-Krebs im FIGO-Stadium Strahlentherapie und der Patient mit FIGO Stadium IVB-Krebs erhielten eine Chemotherapie und Hormontherapie. Während der gesamten Nachuntersuchung war das Endometriumadenokarzinom berichtet bei 53 Frauen, die randomisiert zu Tamoxifen randomisiert wurden (30 Fälle von FIGO Stage IA, 20 waren Stadium IB, 1 war Stage IC und 2 waren Stage IIIC) und 17 Frauen wurden randomisiert zu Placebo (9 Fälle waren FIGO Stage IA, 6 waren Stage IB, 1 war Stage IIIC und 1 war Stadium IVB) (Inzidenz pro 1.000 Frauenjahre von 2,20 bzw. 0,71). Einige Patienten erhielten zusätzlich zur Operation eine postoperative Strahlentherapie. Uterus-Sarkome wurden bei 4 Frauen berichtet, die randomisiert zu Tamoxifen randomisiert wurden (1 war FIGO IA, 1 war FIGO IB, 1 war FIGO IIA und 1 war FIGO IIIC) und ein Patient wurde randomisiert zu Placebo (FIGO IA); Inzidenz pro 1.000 Frauenjahre von 0,17 bzw. 0,04. Von den Patienten, die zu Tamoxifen randomisiert wurden, waren die Fälle FIGO IA und IB ein MMMT bzw. Sarkom; der FIGO II war ein MMMT; und die FIGO III war ein Sarkom; und der eine Patient, der zu Placebo randomisiert wurde, hatte eine MMMT. Eine ähnlich erhöhte Inzidenz Bei Frauen, die ein Endometriumadenokarzinom und ein Uterussarkom erhielten, wurde ein Endometrium beobachtet Tamoxifen in fünf anderen klinischen NSABP-Studien.

Jeder Patient, der Tamoxifen erhält oder zuvor erhalten hat und abnormale Vaginalblutungen meldet, sollte unverzüglich untersucht werden. Patienten, die Tamoxifen erhalten oder zuvor erhalten haben, sollten jährliche gynäkologische Untersuchungen durchführen und ihre Ärzte unverzüglich informieren, wenn sie abnormale gynäkologische Symptome haben, z.Menstruationsstörungen, abnorme Vaginalblutungen, Veränderungen des Vaginalausflusses oder Beckenschmerzen oder -druck.

In der P-1-Studie veränderte die Endometrium-Probenahme die Erkennungsrate von Endometriumkrebs nicht im Vergleich zu Frauen, die sich keiner Endometrium-Probenahme unterzogen (0,6% bei Probenahme, 0,5% ohne Probenahme), bei Frauen mit intaktem Uterus. Es gibt keine Daten, die darauf hindeuten, dass eine routinemäßige endometriale Probenahme bei asymptomatischen Frauen, die Tamoxifen einnehmen, um die Inzidenz von Brustkrebs zu verringern, von Vorteil wäre.

Nicht maligne Auswirkungen auf den Uterus

Eine erhöhte Inzidenz von Endometriumveränderungen einschließlich Hyperplasie und Polypen wurde im Zusammenhang mit der Behandlung mit Tamoxifen berichtet. Die Inzidenz und das Muster dieses Anstiegs legen nahe, dass der zugrunde liegende Mechanismus mit den östrogenen Eigenschaften von Tamoxifen zusammenhängt.

Es gab einige Berichte über Endometriose und Uterusfibroide bei Frauen, die Tamoxifen erhielten. Der zugrunde liegende Mechanismus kann auf die teilweise östrogene Wirkung von Tamoxifen zurückzuführen sein. Ovarialzysten wurden auch bei einer kleinen Anzahl von Patienten vor der Menopause mit fortgeschrittenem Brustkrebs beobachtet, die mit Tamoxifen behandelt wurden.

Es wurde berichtet, dass Tamoxifen Menstruationsstörungen oder Amenorrhoe verursacht.

Thromboembolische Wirkungen von Tamoxifen

Während der Tamoxifen-Therapie gibt es Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz thromboembolischer Ereignisse, einschließlich tiefer Venenthrombose und Lungenembolie. Wenn Tamoxifen zusammen mit einer Chemotherapie verabreicht wird, kann die Inzidenz thromboembolischer Wirkungen weiter zunehmen. Bei der Behandlung von Brustkrebs sollten die Risiken und Vorteile von Tamoxifen bei Frauen mit thromboembolischen Ereignissen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Daten aus der NSABP P-1-Studie zeigen, dass Teilnehmer, die Tamoxifen ohne Lungenembolie (PE) in der Vorgeschichte erhielten, einen statistisch signifikanten Anstieg der Lungenembolien (18-Tamoxifen, 6-Placebo, RR = 3,01, 95% CI: 1,15-) hatten. 9,27). Drei der Lungenembolien, alle im Tamoxifenarm, waren tödlich. Siebenundachtzig Prozent der Fälle von Lungenembolie traten bei Frauen im Alter von mindestens 50 Jahren bei Randomisierung auf. Bei Frauen, die Tamoxifen erhielten, traten die Ereignisse zwischen 2 und 60 Monaten (durchschnittlich = 27 Monate) ab Beginn der Behandlung auf.

In derselben Population wurde in der Tamoxifen-Gruppe (30-Tamoxifen, 19-Placebo; RR = 1,59, 95% CI: 0,86-2,98) ein nicht statistisch signifikanter Anstieg der tiefen Venenthrombose (DVT) beobachtet. Der gleiche Anstieg des relativen Risikos wurde bei Frauen = 49 und bei Frauen = 50 beobachtet, obwohl bei jüngeren Frauen weniger Ereignisse auftraten. Frauen mit thromboembolischen Ereignissen waren für ein zweites verwandtes Ereignis gefährdet (7 von 25 Frauen unter Placebo, 5 von 48 Frauen unter Tamoxifen) und waren einem Risiko für Komplikationen des Ereignisses und seiner Behandlung ausgesetzt (0/25 unter Placebo, 4 / 48 auf Tamoxifen). Bei Frauen, die Tamoxifen erhielten, traten zwischen 2 und 57 Monaten (durchschnittlich = 19 Monate) ab Beginn der Behandlung tiefe Venenthrombosereignisse auf.

Es gab einen nicht statistisch signifikanten Anstieg des Schlaganfalls bei Patienten, die randomisiert zu Tamoxifen randomisiert wurden (24-Placebo; 34-Tamoxifen; RR = 1,42; 95% CI 0,82-2,51). Sechs der 24 Schlaganfälle in der Placebogruppe wurden als hämorrhagischen Ursprungs angesehen, und 10 der 34 Schlaganfälle in der Tamoxifen-Gruppe wurden als hämorrhagisch eingestuft. Siebzehn der 34 Schlaganfälle in der Tamoxifen-Gruppe wurden als okklusiv angesehen, und 7 wurden als unbekannter Ätiologie angesehen. Vierzehn der 24 Schlaganfälle am Placebo-Arm waren okklusiv und vier unbekannter Ätiologie. Unter diesen Schlaganfällen waren 3 Schlaganfälle in der Placebogruppe und 4 Schlaganfälle in der Tamoxifengruppe tödlich. Achtundachtzig Prozent der Schlaganfälle traten zum Zeitpunkt der Randomisierung bei Frauen im Alter von mindestens 50 Jahren auf. Bei Frauen, die Tamoxifen erhielten, traten die Ereignisse zwischen 1 und 63 Monaten (durchschnittlich = 30 Monate) ab Beginn der Behandlung auf.

Auswirkungen auf die Leber: Leberkrebs

In der schwedischen Studie mit adjuvantem Tamoxifen 40 mg / Tag für 2-5 Jahre 3 Fälle von Leberkrebs wurden in der mit Tamoxifen behandelten Gruppe vs. 1 Fall in der Beobachtungsgruppe (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Karzinogenese). In anderen In klinischen Studien zur Bewertung von Tamoxifen wurden keine Fälle von Leberkrebs gemeldet bis heute.

Ein Fall von Leberkrebs wurde in NSABP P-1 bei einem Teilnehmer gemeldet, der randomisiert zu Tamoxifen wurde.

Auswirkungen auf die Leber: Nicht maligne Wirkungen

Tamoxifen wurde mit Veränderungen der Leberenzymwerte und in seltenen Fällen mit einem Spektrum schwererer Leberanomalien wie Fettleber, Cholestase, Hepatitis und Lebernekrose in Verbindung gebracht. Einige dieser schwerwiegenden Fälle betrafen Todesfälle. In den meisten gemeldeten Fällen ist die Beziehung zu Tamoxifen ungewiss. Es wurden jedoch einige positive Rechallenges und Dechallenges gemeldet.

In der NSABP P-1-Studie wurden nur wenige Veränderungen der Leberfunktion (SGOT, SGPT, Bilirubin, alkalische Phosphatase) vom Grad 3-4 beobachtet (10 unter Placebo und 6 unter Tamoxifen). Serumlipide wurden nicht systematisch gesammelt.

Andere Krebs

Nach der Behandlung von Brustkrebs mit Tamoxifen in klinischen Studien wurde über eine Reihe von zweiten Primärtumoren berichtet, die an anderen Stellen als dem Endometrium auftreten. Daten aus den NSABP B-14- und P-1-Studien zeigen keinen Anstieg anderer (nicht Uterus-) Krebsarten bei Patienten, die Tamoxifen erhalten. Ob ein erhöhtes Risiko für andere (nicht Uterus-) Krebsarten mit Tamoxifen verbunden ist, ist noch ungewiss und wird weiterhin bewertet.

Auswirkungen auf das Auge

Bei Patienten, die Tamoxifen erhielten, wurde über Augenstörungen wie Hornhautveränderungen, Dekremente bei der Wahrnehmung des Farbsehens, Netzhautvenenthrombose und Retinopathie berichtet. Bei Patienten, die Tamoxifen erhielten, wurde über eine erhöhte Inzidenz von Katarakten und die Notwendigkeit einer Kataraktoperation berichtet.

In der NSABP P-1-Studie besteht ein erhöhtes Risiko für die grenzüberschreitende Bedeutung der Entwicklung Katarakte bei Frauen ohne Katarakte zu Studienbeginn (540-Tamoxifen; 483-Placebo; RR = 1,13, 95% CI: 1,00-1,28) wurde beobachtet. Unter diesen Frauen Tamoxifen war mit einem erhöhten Risiko einer Kataraktoperation verbunden (101-Tamoxifen; 63-Placebo; RR = 1,62, 95% CI 1,18-2,22) (Siehe Tabelle 3 in KLINISCH PHARMAKOLOGIE). Unter allen Frauen im Prozess (mit oder ohne Katarakte zu Studienbeginn) war Tamoxifen mit einem erhöhten Risiko für Katarakt verbunden Operation (201-Tamoxifen; 129-Placebo; RR = 1,58, 95% CI 1,26-1,97). Augenuntersuchungen wurden während der Studie nicht benötigt. Keine weiteren Schlussfolgerungen zu Nicht-Katarakten ophthalmologische Ereignisse können gemacht werden.

Schwangerschaftskategorie D

Tamoxifen kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Frauen sollte geraten werden, während der Einnahme von Tamoxifen oder innerhalb von 2 nicht schwanger zu werden Monate nach Absetzen von Tamoxifen und sollte Barriere oder nichthormonelles Verhütungsmittel verwenden Maßnahmen, wenn sexuell aktiv. Tamoxifen verursacht auch in der keine Unfruchtbarkeit Vorhandensein von Menstruationsstörungen. Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfunktionen werden erwartet von den antiöstrogenen Eigenschaften des Arzneimittels. In Reproduktionsstudien an Ratten bei Dosierungen, die der menschlichen Dosis entsprechen oder darunter liegen, nicht teratogene Entwicklung Skelettveränderungen wurden gesehen und als reversibel befunden. Zusätzlich in der Fruchtbarkeit Studien an Ratten und an teratologischen Studien an Kaninchen unter Verwendung von Dosen bei oder unter diejenigen, die beim Menschen verwendet werden, eine geringere Inzidenz der Embryonenimplantation und eine höhere Die Inzidenz von fetalem Tod oder einer Verzögerung des Uteruswachstums wurde langsamer beobachtet Lernverhalten bei einigen Rattenwelpen im Vergleich zu historischen Kontrollen. Mehrere Schwangere Krallenaffen wurden mit 10 mg / kg / Tag (etwa das Zweifache des täglichen Maximums) verabreicht empfohlene menschliche Dosis auf einem mg / m² Basis) während der Organogenese oder in der letzten Hälfte der Schwangerschaft. Es wurden keine Verformungen beobachtet und obwohl die Dosis war hoch genug, um die Schwangerschaft bei einigen Tieren zu beenden, die beibehalten wurden Die Schwangerschaft zeigte keine Hinweise auf teratogene Missbildungen.

In Nagetiermodellen der Entwicklung des fetalen Fortpflanzungstrakts Tamoxifen (in Dosen 0,002- bis 2,4-fache der empfohlenen Tagesdosis beim Menschen auf mg / m² Basis) verursachte Veränderungen bei beiden Geschlechtern, die denen ähneln, die durch Östradiol verursacht wurden Ethylestradiol und Diethylstilbestrol. Obwohl die klinische Relevanz von Diese Veränderungen sind unbekannt, einige dieser Veränderungen, insbesondere die vaginale Adenose ähneln denen junger Frauen, die Diethylstilbestrol ausgesetzt waren in der Gebärmutter und die ein 1: 1000-Risiko haben, ein klarzelliges Adenokarzinom zu entwickeln der Vagina oder des Gebärmutterhalses. Bisher war die Exposition der Gebärmutter gegenüber Tamoxifen nicht möglich Es wurde gezeigt, dass es eine vaginale Adenose oder ein klarzelliges Adenokarzinom der Vagina verursacht oder Gebärmutterhals bei jungen Frauen. Allerdings haben nur wenige junge Frauen wurde in der Gebärmutter Tamoxifen ausgesetzt, und eine kleinere Anzahl wurde verfolgt lange genug (bis zum Alter von 15 bis 20 Jahren), um festzustellen, ob vaginale oder zervikale Neoplasie könnte als Ergebnis dieser Exposition auftreten.

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit Tamoxifen bei schwangeren Frauen. Es gab eine kleine Anzahl von Berichten über Vaginalblutungen, spontane Abtreibungen, Geburtsfehler und Todesfälle beim Fötus bei schwangeren Frauen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels oder innerhalb von ungefähr zwei Monaten nach Absetzen der Therapie schwanger wird, sollte die Patientin über die potenziellen Risiken für den Fötus einschließlich des potenziellen langfristigen Risikos eines DES- informiert werden. wie Syndrom.

Verringerung der Brustkrebsinzidenz bei Frauen mit hohem Risiko - Schwangerschaftskategorie D. D Für sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter Tamoxifen-Therapie sollte während der Menstruation eingeleitet werden. Bei Frauen mit Menstruationsstörungen Ein negatives β-HCG unmittelbar vor Therapiebeginn ist ausreichend (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN: Informationen für Patienten - Verringerung der Brustkrebsinzidenz bei Frauen mit hohem Risiko).

VORSICHTSMASSNAHMEN

Allgemeines

Verringert die Thrombozytenzahl normalerweise auf 50.000 bis 100.000 / mm³, selten niedriger wurden gelegentlich bei Patienten berichtet, die Tamoxifen gegen die Brust einnahmen Krebs. Bei Patienten mit signifikanter Thrombozytopenie seltene hämorrhagische Episoden aufgetreten sind, aber es ist ungewiss, ob diese Episoden auf eine Tamoxifen-Therapie zurückzuführen sind. Leukopenie wurde beobachtet, manchmal in Verbindung mit Anämie und / oder Thrombozytopenie. Es gab seltene Berichte über Neutropenie und Panzytopenie bei Patienten, die erhielten Tamoxifen; das kann manchmal schwerwiegend sein.

In der NSABP P-1-Studie hatten 6 Frauen unter Tamoxifen und 2 unter Placebo einen Grad 3-4 Tropfen Thrombozytenzahl (= 50.000 / mm³).

Informationen für Patienten

Die Patienten sollten angewiesen werden, das zu lesen Medikamente Führen geliefert gemäß den gesetzlichen Bestimmungen, wenn Tamoxifencitrat abgegeben wird. Der vollständige Text der Medikamentenhandbuch ist an anderer Stelle reproduziert.

Reduktion bei invasivem Brustkrebs und DCIS bei Frauen mit DCIS

Frauen mit DCIS, die mit Lumpektomie und Strahlentherapie behandelt wurden und dies in Betracht ziehen Tamoxifen zur Verringerung der Inzidenz eines zweiten Brustkrebsereignisses sollte bewertet werden die Risiken und Vorteile der Therapie seit der Behandlung mit Tamoxifen nahmen ab Die Inzidenz von invasivem Brustkrebs hat jedoch keinen Einfluss auf das Überleben (Sehen Tabelle 1 in der KLINISCHEN PHARMAKOLOGIE).

Verringerung der Brustkrebsinzidenz bei Frauen mit hohem Risiko

Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko können die Einnahme von Tamoxifen in Betracht ziehen Therapie zur Verringerung der Inzidenz von Brustkrebs. Ob die Vorteile der Behandlung Es wird davon ausgegangen, dass sie die Risiken überwiegen, die von der persönlichen Gesundheitsgeschichte einer Frau abhängen und wie sie die Vorteile und Risiken abwägt. Tamoxifen-Therapie zur Reduzierung der Die Inzidenz von Brustkrebs ist daher möglicherweise nicht für alle Frauen bei geeignet hohes Brustkrebsrisiko. Frauen, die eine Tamoxifen-Therapie in Betracht ziehen, sollten dies tun Wenden Sie sich an ihren Arzt, um eine Bewertung des potenziellen Nutzens zu erhalten und Risiken vor Beginn der Therapie zur Verringerung der Brustkrebsinzidenz (Sehen Tabelle 3 in KLINISCHER PHARMAKOLOGIE). Frauen sollte verstehen, dass Tamoxifen die Inzidenz von Brustkrebs reduziert, aber kann das Risiko nicht beseitigen. Tamoxifen verringerte die Inzidenz kleiner Östrogenrezeptor-positiver Tumoren, veränderte jedoch nicht die Inzidenz von Östrogenrezeptoren negative Tumoren oder größere Tumoren. Bei Frauen mit Brustkrebs, die hoch sind Risiko der Entwicklung eines zweiten Brustkrebses, Behandlung mit etwa 5 Jahren Tamoxifen reduzierte die jährliche Inzidenzrate eines zweiten Brustkrebses um ungefähr 50%.

Schwangere oder schwangere Frauen sollten kein Tamoxifen einnehmen ihr Brustkrebsrisiko zu verringern. Eine wirksame nichthormonelle Empfängnisverhütung muss von allen Frauen vor der Menopause angewendet werden, die Tamoxifen einnehmen, und für ungefähr zwei Monate nach Absetzen der Therapie, wenn sie sexuell aktiv sind. Tamoxifen tut es keine Unfruchtbarkeit verursachen, selbst bei Menstruationsstörungen. Für sexuell Aktive Frauen im gebärfähigen Alter, die Tamoxifen-Therapie sollte eingeleitet werden während der Menstruation. Bei Frauen mit Menstruationsstörungen ist ein negatives β-HCG unmittelbar vor Beginn der Therapie ist ausreichend (siehe WARNUNG - Schwangerschaft Kategorie D).

Zwei europäische Studien mit Tamoxifen zur Verringerung des Brustkrebsrisikos wurden durchgeführt und zeigten keinen Unterschied in der Anzahl der Brustkrebsfälle zwischen Tamoxifen und Placebo-Armen. Diese Studien hatten Studiendesigns, die sich von denen von NSABP P-1 unterschieden, kleiner als NSABP P-1 waren und Frauen mit einem geringeren Brustkrebsrisiko als Frauen in P-1 einnahmen.

Überwachung während der Tamoxifen-Therapie

Frauen, die Tamoxifen einnehmen oder zuvor eingenommen haben, sollten angewiesen werden, umgehend einen Arzt aufzusuchen, um neue Brustklumpen, Vaginalblutungen, gynäkologische Symptome (menstruelle Unregelmäßigkeiten, Veränderungen des Vaginalausflusses oder Beckenschmerzen oder -druck), Symptome einer Beinschwellung oder -empfindlichkeit sowie ungeklärte Kurzsichtigkeit zu suchen Atem oder Sehstörungen. Frauen sollten alle Leistungserbringer unabhängig vom Grund der Bewertung darüber informieren, dass sie Tamoxifen einnehmen. Frauen, die Tamoxifen einnehmen, um die Inzidenz von Brustkrebs zu verringern, sollten vor Beginn der Therapie eine Brustuntersuchung, eine Mammographie und eine gynäkologische Untersuchung durchführen lassen. Diese Studien sollten während der Therapie in regelmäßigen Abständen gemäß der guten medizinischen Praxis wiederholt werden. Frauen, die Tamoxifen als adjuvante Brustkrebstherapie einnehmen, sollten die gleichen Überwachungsverfahren anwenden wie Frauen, die Tamoxifen einnehmen, um die Inzidenz von Brustkrebs zu verringern. Frauen, die Tamoxifen zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs einnehmen, sollten diesen Überwachungsplan bei ihrem Betreuer überprüfen und die geeigneten Modalitäten und den Bewertungsplan auswählen.

Labortests

Periodische vollständige Blutwerte, einschließlich Thrombozytenzahlen, und regelmäßige Leberfunktionstests sollten erhalten werden.

Karzinogenese

Eine konventionelle Karzinogenese-Studie an Ratten in Dosen von 5, 20 und 35 mg / kg / Tag (etwa das Drei-, Drei- und Siebenfache der empfohlenen Tagesdosis beim Menschen a mg / m² Basis) durch orale Sonde für bis zu 2 Jahre verabreicht, enthüllt ein signifikanter Anstieg des hepatozellulären Karzinoms bei allen Dosen. Die Inzidenz dieser Tumoren waren bei Ratten, denen 20 oder 35 mg / kg / Tag verabreicht wurden, signifikant größer (69%) im Vergleich zu denen, denen 5 mg / kg / Tag (14%) verabreicht wurden. In einer separaten Studie Ratten wurde Tamoxifen mit 45 mg / kg / Tag verabreicht (etwa das Neunfache der Tageszeitung) empfohlene Höchstdosis beim Menschen auf mg / m² Basis); hepatozellulär Neoplasie wurde nach 3 bis 6 Monaten gezeigt.

Ovarialtumoren der Granulosa-Zelle und testikuläre Tumoren der interstitiellen Zellen waren beobachtet in zwei getrennten Mausstudien. Den Mäusen wurde die Trans verabreicht und racemische Formen von Tamoxifen für 13 bis 15 Monate in Dosen von 5, 20 und 50 mg / kg / Tag (etwa das halbe, zwei- und fünffache der empfohlenen Tagesdosis beim Menschen auf einem mg / m² Basis).

Mutagenese

In einer herkömmlichen Batterie von wurde kein genotoxisches Potential gefunden in vivo und in vitro Tests mit pro- und eukaryotischen <Testsystemen mit Arzneimittelmetabolisierung Systeme. Es wurden jedoch erhöhte Mengen an DNA-Addukten beobachtet durch ³²P Nachkennzeichnung in DNA aus Rattenleber und kultivierten menschlichen Lymphozyten. Tamoxifen Es wurde auch festgestellt, dass die Spiegel der Mikronukleusbildung erhöht werden in vitro in der menschlichen lymphoblastoiden Zelllinie (MCL-5). Basierend auf diesen Erkenntnissen Tamoxifen ist in Nagetier- und menschlichen MCL-5-Zellen genotoxisch.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Tamoxifen führte bei weiblichen Ratten bei einer Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit und Empfängnis Dosen von 0,04 mg / kg / Tag (etwa 0,01-fach des empfohlenen Tagesmaximums beim Menschen Dosis auf einem mg / m² Basis) bei zwei Wochen Dosierung vor der Paarung Tag 7 der Schwangerschaft. Bei dieser Dosis waren Fruchtbarkeits- und Reproduktionsindizes deutlich reduziert mit der gesamten fetalen Sterblichkeit. Die fetale Mortalität war auch bei Dosen erhöht von 0,16 mg / kg / Tag (etwa 0,03-fach der empfohlenen Tagesdosis beim Menschen auf einem mg / m² Basis) wenn weibliche Ratten vom 7. bis 17. Schwangerschaftstag dosiert wurden. Tamoxifen führte bei verabreichten Kaninchen zu Abtreibung, vorzeitiger Entbindung und fetalem Tod Dosen gleich oder größer als 0,125 mg / kg / Tag (etwa das 0,05-fache des täglichen Maximums empfohlene menschliche Dosis auf einem mg / m² Basis). Es gab kein Teratogen Veränderungen bei Ratten oder Kaninchen.

Schwangerschaftskategorie D

Sehen WARNHINWEISE

Stillende Mütter

Es wurde berichtet, dass Tamoxifen die Laktation hemmt. Zwei placebokontrollierte Studien an über 150 Frauen haben gezeigt, dass Tamoxifen die frühe postpartale Milchproduktion signifikant hemmt. In beiden Studien wurde Tamoxifen innerhalb von 24 Stunden nach der Entbindung für 5 bis 18 Tage verabreicht. Die Wirkung von Tamoxifen auf die etablierte Milchproduktion ist nicht bekannt.

Es gibt keine Daten, die sich mit der Ausscheidung von Tamoxifen in die Muttermilch befassen. Bei Ausscheidungen liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Tamoxifen in der Muttermilch auf gestillte Säuglinge oder gestillte Tiere vor. Jedoch, direkte Exposition von Tamoxifen gegenüber Mäusen und Ratten bei Neugeborenen (nicht über Muttermilch) produziert 1) Läsionen des Fortpflanzungstrakts bei weiblichen Nagetieren (ähnlich wie beim Menschen nach intrauteriner Exposition gegenüber Diethylstilbestrol) und 2) Funktionsfehler des Fortpflanzungstrakts bei männlichen Nagetieren wie Hodenatrophie und Festnahme der Spermatogenese.

Es ist nicht bekannt, ob Tamoxifen in die Muttermilch übergeht. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen aus Tamoxifen sollten Frauen, die Tamoxifen einnehmen, nicht stillen.

RBildung bei Brustkrebs-Inzidenz bei Frauen mit hohem Risiko und Frauen mit DCIS: Es ist nicht bekannt, ob Tamoxifen in die Muttermilch übergeht. Wegen des Potenzials bei schweren Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen aus Tamoxifen, Frauen nehmen Tamoxifen sollte nicht stillen.

Pädiatrische Anwendung

Die Verwendung von SOLTAMOX ™ (Tamoxifencitrat) bei pädiatrischen Patienten wurde nicht bewertet.

Geriatrische Anwendung

In der NSABP P-1-Studie betrug der Prozentsatz der Frauen im Alter von mindestens 65 Jahren 16%. Frauen im Alter von mindestens 70 Jahren machten 6% der Teilnehmer aus. EIN Eine Verringerung der Brustkrebsinzidenz wurde bei den Teilnehmern in jedem von ihnen beobachtet die Teilmengen: Unter den Teilnehmern wurden insgesamt 28 und 10 invasive Brustkrebserkrankungen beobachtet 65 und älter in der Placebo- bzw. Tamoxifen-Gruppe. Über alle anderen hinweg Ergebnisse, die Ergebnisse in dieser Teilmenge spiegeln die in der Teilmenge beobachteten Ergebnisse wider von Frauen im Alter von mindestens 50 Jahren. Insgesamt gab es keine Unterschiede in der Verträglichkeit beobachtet zwischen älteren und jüngeren Patienten (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE - Klinische Studien - Verringerung der Brustkrebsinzidenz im Bereich Frauen mit hohem Risiko).

In der NSABP B-24-Studie betrug der Anteil der Frauen im Alter von mindestens 65 Jahren 23%. Frauen im Alter von mindestens 70 Jahren machten 10% der Teilnehmer aus. Insgesamt wurden 14 und 12 invasive Brustkrebserkrankungen bei Teilnehmern ab 65 Jahren in der Placebo- bzw. Tamoxifen-Gruppe beobachtet. Diese Teilmenge ist zu klein, um Rückschlüsse auf die Wirksamkeit zu ziehen. In allen anderen Endpunkten waren die Ergebnisse dieser Untergruppe mit denen jüngerer Frauen vergleichbar, die an dieser Studie teilgenommen haben. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Verträglichkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet.

SEITENWIRKUNGEN

Nebenwirkungen von Tamoxifen sind relativ mild und selten schwerwiegend genug, um die Behandlung bei Brustkrebspatienten abzubrechen.

Fortgesetzte klinische Studien haben zu weiteren Informationen geführt, die die Inzidenz von Nebenwirkungen mit Tamoxifen im Vergleich zu Placebo besser anzeigen.

In einer pharmakokinetischen Einzeldosisstudie an gesunden Probanden mit perimenopausaler und postmenopausaler Wirkung wurde von 3 von 60 auswertbaren Probanden (5,0%) in den Behandlungsgruppen SOLTAMOX ™ (Tamoxifencitrat) über Halsreizungen berichtet, während keine der Probanden in der Tamoxifen-Referenzgruppe berichtete dieses Ereignis. Alle Ereignisse waren mild und traten innerhalb einer Stunde nach der Dosierung auf. Alle Ereignisse wurden innerhalb von 24 Stunden behoben.

Metastasierter Brustkrebs

Es sind vermehrte Knochen- und Tumorschmerzen sowie lokale Krankheitsausbrüche aufgetreten, die manchmal mit einer guten Tumorreaktion verbunden sind. Patienten mit erhöhten Knochenschmerzen benötigen möglicherweise zusätzliche Analgetika. Patienten mit Weichteilerkrankungen können plötzlich eine Zunahme bereits bestehender Läsionen aufweisen, die manchmal mit einem ausgeprägten Erythem innerhalb und um die Läsionen und / oder der Entwicklung neuer Läsionen verbunden sind. Wenn sie auftreten, treten die Knochenschmerzen oder das Krankheitsflackern kurz nach Beginn der Tamoxifen auf und lassen im Allgemeinen schnell nach.

Bei Patienten, die mit Tamoxifen wegen metastasiertem Brustkrebs behandelt wurden, sind Hitzewallungen die häufigste Nebenwirkung auf Tamoxifen.

Andere Nebenwirkungen, die selten auftreten, sind Hyperkalzämie, periphere Ödeme, Abneigung gegen Lebensmittel, Juckreiz vulvae, Depressionen, Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen, Haarausfall und / oder teilweiser Haarausfall sowie vaginale Trockenheit.

Frauen vor der Menopause

Die folgende Tabelle fasst die Häufigkeit der gemeldeten Nebenwirkungen zusammen mit einer Häufigkeit von 2% oder mehr aus klinischen Studien (Ingle, Pritchard, Buchanan) die Tamoxifen-Therapie mit Ovarialablation bei Patienten vor der Menopause verglichen mit metastasiertem Brustkrebs.

Männlicher Brustkrebs

Tamoxifen wird bei Männern mit Brustkrebs gut vertragen. Berichte aus der Literatur und Fallberichten legen nahe, dass das Sicherheitsprofil von Tamoxifen bei Männern dem bei Frauen ähnlich ist. Der Verlust der Libido und die Impotenz haben bei männlichen Patienten zum Absetzen der Tamoxifen-Therapie geführt. Auch bei oligospermischen Männern, die mit Tamoxifen behandelt wurden, waren die LH-, FSH-, Testosteron- und Östrogenspiegel erhöht. Es wurden keine signifikanten klinischen Veränderungen berichtet.

Adjuvans Brustkrebs

In der NSABP B-14-Studie wurden Frauen mit axillärem Knoten-negativem Brustkrebs nach einer Primäroperation auf 5 Jahre Tamoxifen 20 mg / Tag oder Placebo randomisiert. Die berichteten Nebenwirkungen sind nachstehend aufgeführt (mittlere Nachverfolgung von ungefähr 6,8 Jahren) und zeigen unerwünschte Ereignisse, die bei Tamoxifen häufiger auftreten als bei Placebo. Die Inzidenz von Hitzewallungen (64% vs. 48%), Vaginalausfluss (30% vs. 15%) und unregelmäßige Menstruation (25% vs. 19%) waren mit Tamoxifen höher als mit Placebo. Alle anderen Nebenwirkungen traten in den beiden Behandlungsgruppen mit ähnlicher Häufigkeit auf, mit Ausnahme von thrombotischen Ereignissen; Bei mit Tamoxifen behandelten Patienten wurde eine höhere Inzidenz beobachtet (über 5 Jahre 1,7% vs. 0,4%). Zwei der mit Tamoxifen behandelten Patienten mit thrombotischen Ereignissen starben.

In der adjuvanten Brustkrebsstudie der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Tamoxifen oder Placebo wurde Frauen nach Mastektomie 2 Jahre lang verabreicht. Im Vergleich zu Placebo zeigte Tamoxifen eine signifikant höhere Inzidenz von Hitzewallungen (19% vs. 8% für Placebo). Die Inzidenz aller anderen nachteiligen Die Reaktionen waren in den beiden Behandlungsgruppen mit Ausnahme der Thrombozytopenie ähnlich wo die Inzidenz für Tamoxifen 10% vs. 3% für Placebo, eine Beobachtung von grenzwertiger statistischer Bedeutung.

NSABPB-14-Studie

In anderen adjuvanten Studien, Toronto und Tamoxifen Adjuvant Trial Organization (NATO), erhielten Frauen entweder Tamoxifen oder keine Therapie. In der Toronto-Studie wurden bei 29% der Patienten Hitzewallungen bei Tamoxifen vs. 1% in der unbehandelten Gruppe. In der NATO-Studie wurden bei 2,8% bzw. 2,0% der Frauen Hitzewallungen und Vaginalblutungen bei Tamoxifen vs. 0,2% für jeden in der unbehandelten Gruppe.

Duktales Karzinom in Situ (DCIS)

Art und Häufigkeit unerwünschter Ereignisse in der NSABP B-24-Studie stimmten mit denen überein, die in den anderen mit Tamoxifen durchgeführten adjuvanten Studien beobachtet wurden.

Verringerung der Brustkrebsinzidenz bei Frauen mit hohem Risiko

In der NSABP P-1-Studie gab es einen Anstieg von fünf schwerwiegenden Nebenwirkungen in der Tamoxifen-Gruppe: Endometriumkrebs (33 Fälle in der Tamoxifen-Gruppe vs. 14 in der Placebogruppe); Lungenembolie (18 Fälle im Tamoxifen Gruppe vs. 6 in der Placebogruppe); tiefe Venenthrombose (30 Fälle im Tamoxifen Gruppe vs. 19 in der Placebogruppe); Schlaganfall (34 Fälle in der Tamoxifen-Gruppe vs. 24 in der Placebogruppe); Kataraktbildung (540 Fälle im Tamoxifen Gruppe vs. 483 in der Placebogruppe) und Kataraktoperation (101 Fälle im Tamoxifen Gruppe vs. 63 in der Placebogruppe) (Siehe WARNHINWEISE und Tabelle 3 in KLINISCHER PHARMAKOLOGIE).

Die folgende Tabelle zeigt die unerwünschten Ereignisse, die bei NSABP P-1 durch Behandlung beobachtet wurden Arm. Es werden nur unerwünschte Ereignisse gezeigt, die bei Tamoxifen häufiger auftreten als bei Placebo.

NSABP P-l-Test: Alle unerwünschten Ereignisse

In der NSABP P-1-Studie zogen sich 15,0% und 9,7% der Teilnehmer, die eine Tamoxifen- bzw. Placebo-Therapie erhielten, aus medizinischen Gründen aus der Studie zurück. Die folgenden medizinischen Gründe für den Entzug aus der Tamoxifen- bzw. Placebo-Therapie sind: Hitzewallungen (3,1% vs. 1,5%) und Vaginalentladung (0,5% vs. 0,1%).

In der NSABP P-1-Studie zogen sich 8,7% und 9,6% der Teilnehmer, die eine Tamoxifen- bzw. Placebo-Therapie erhielten, aus nichtmedizinischen Gründen zurück.

In der NSABP P-1-Studie traten bei 68% der Frauen Hitzewallungen jeglicher Schwere auf unter Placebo und bei 80% der Frauen unter Tamoxifen. Es traten schwere Hitzewallungen auf 28% der Frauen unter Placebo und 45% der Frauen unter Tamoxifen. Vaginalausfluss trat auf bei 35% und 55% der Frauen unter Placebo bzw. Tamoxifen; und war schwer in 4,5% bzw. 12,3%. Es gab keinen Unterschied in der Inzidenz von Vaginalblutung zwischen den Behandlungsarmen.

Postmarketing-Erfahrung

Weniger häufig berichtete Nebenwirkungen sind Vaginalblutungen, Vaginalausfluss Menstruationsstörungen, Hautausschlag und Kopfschmerzen. Normalerweise waren das nicht von ausreichender Schwere, um eine Dosisreduktion oder einen Abbruch der Behandlung zu erfordern. Sehr seltene Berichte über Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, bullös Pemphigoid, interstitielle Pneumonitis und seltene Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Angioödem wurde mit Tamoxifen-Therapie berichtet. In einigen von diesen In den Fällen betrug die Zeit bis zum Einsetzen mehr als ein Jahr. Selten die Erhöhung des Serums Triglyceridspiegel, in einigen Fällen mit Pankreatitis, können damit verbunden sein die Verwendung von Tamoxifen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Labortests Sektion).

Drogeninteraktionen

Wenn Tamoxifen in Kombination mit Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ angewendet wird, kann ein signifikanter Anstieg der gerinnungshemmenden Wirkung auftreten. Wenn eine solche gleichzeitige Anwendung vorliegt, wird eine sorgfältige Überwachung der Prothrombinzeit des Patienten empfohlen.

In der NSABP P-1-Studie Frauen, für die Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ benötigt wurden Jeder Grund war für die Teilnahme an der Studie nicht geeignet (siehe KONTRAINDIKATIONEN).

Es besteht ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse, wenn zytotoxische Mittel in Kombination mit Tamoxifen verwendet werden.

Tamoxifen reduzierte die Laetrozol-Plasmakonzentrationen um 37%. Die Wirkung von Tamoxifen auf den Metabolismus und die Ausscheidung anderer antineoplastischer Arzneimittel wie Cyclophosphamid und anderer Arzneimittel, für deren Aktivierung Oxidasen mit gemischter Funktion erforderlich sind, ist nicht bekannt. Es wurde gezeigt, dass die Plasmakonzentrationen von Tamoxifen und N-Desmethyltamoxifen bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampin oder Aminoglutethimid verringert sind. Die Induktion des CYP3A4-vermittelten Metabolismus wird als der Mechanismus angesehen, durch den diese Reduktionen auftreten. Andere CYP3A4-induzierende Mittel wurden nicht untersucht, um diesen Effekt zu bestätigen.

Ein Patient, der Tamoxifen mit gleichzeitigem Phenobarbital erhielt, zeigte einen Steady-State-Serumspiegel von Tamoxifen, der niedriger war als der für andere Patienten beobachtete (d. H.26 ng / ml vs. Mittelwert von 122 ng / ml). Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist jedoch nicht bekannt. Rifampin induzierte den Metabolismus von Tamoxifen und reduzierte die Plasmakonzentrationen von Tamoxifen bei 10 Patienten signifikant. Aminoglutethimid reduziert die Plasmakonzentrationen von Tamoxifen und N-Desmethyltamoxifen. Medroxyprogesteron reduziert die Plasmakonzentrationen von N-Desmethyl, jedoch nicht von Tamoxifen.

Es wurde gezeigt, dass eine gleichzeitige Bromocriptin-Therapie das Serumtamoxifen und das N-Desmethyl-Tamoxifen erhöht.

Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Labortests

Während der Überwachung nach dem Inverkehrbringen wurden für einige Patienten nach der Menopause T4-Erhöhungen gemeldet, die durch einen Anstieg des Schilddrüsenbindungsglobulins erklärt werden können. Diese Erhöhungen gingen nicht mit einer klinischen Hyperthyreose einher.

Variationen im Karyopyknotenindex auf Vaginalabstriche und verschiedene Grade der Östrogenwirkung auf Pap-Abstriche wurden bei Patienten nach der Menopause, denen Tamoxifen verabreicht wurde, selten beobachtet.

In der Postmarketing-Erfahrung mit Tamoxifen selten Fälle von Hyperlipidemien wurden gemeldet. Regelmäßige Überwachung von Plasmatriglyceriden und Cholesterin kann bei Patienten mit vorbestehenden Hyperlipidemien angezeigt sein (siehe NEBENWERK REAKTIONEN Abschnitt über Postmarketing-Erfahrung).

Nebenwirkungen von Tamoxifen sind relativ mild und selten schwerwiegend genug, um die Behandlung bei Brustkrebspatienten abzubrechen.

Fortgesetzte klinische Studien haben zu weiteren Informationen geführt, die die Inzidenz von Nebenwirkungen mit Tamoxifen im Vergleich zu Placebo besser anzeigen.

In einer pharmakokinetischen Einzeldosisstudie an gesunden Probanden mit perimenopausaler und postmenopausaler Wirkung wurde von 3 von 60 auswertbaren Probanden (5,0%) in den Behandlungsgruppen SOLTAMOX ™ (Tamoxifencitrat) über Halsreizungen berichtet, während keine der Probanden in der Tamoxifen-Referenzgruppe berichtete dieses Ereignis. Alle Ereignisse waren mild und traten innerhalb einer Stunde nach der Dosierung auf. Alle Ereignisse wurden innerhalb von 24 Stunden behoben.

Metastasierter Brustkrebs

Es sind vermehrte Knochen- und Tumorschmerzen sowie lokale Krankheitsausbrüche aufgetreten, die manchmal mit einer guten Tumorreaktion verbunden sind. Patienten mit erhöhten Knochenschmerzen benötigen möglicherweise zusätzliche Analgetika. Patienten mit Weichteilerkrankungen können plötzlich eine Zunahme bereits bestehender Läsionen aufweisen, die manchmal mit einem ausgeprägten Erythem innerhalb und um die Läsionen und / oder der Entwicklung neuer Läsionen verbunden sind. Wenn sie auftreten, treten die Knochenschmerzen oder das Krankheitsflackern kurz nach Beginn der Tamoxifen auf und lassen im Allgemeinen schnell nach.

Bei Patienten, die mit Tamoxifen wegen metastasiertem Brustkrebs behandelt wurden, sind Hitzewallungen die häufigste Nebenwirkung auf Tamoxifen.

Andere Nebenwirkungen, die selten auftreten, sind Hyperkalzämie, periphere Ödeme, Abneigung gegen Lebensmittel, Juckreiz vulvae, Depressionen, Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen, Haarausfall und / oder teilweiser Haarausfall sowie vaginale Trockenheit.

Frauen vor der Menopause

Die folgende Tabelle fasst die Häufigkeit der gemeldeten Nebenwirkungen zusammen mit einer Häufigkeit von 2% oder mehr aus klinischen Studien (Ingle, Pritchard, Buchanan) die Tamoxifen-Therapie mit Ovarialablation bei Patienten vor der Menopause verglichen mit metastasiertem Brustkrebs.

Männlicher Brustkrebs

Tamoxifen wird bei Männern mit Brustkrebs gut vertragen. Berichte aus der Literatur und Fallberichten legen nahe, dass das Sicherheitsprofil von Tamoxifen bei Männern dem bei Frauen ähnlich ist. Der Verlust der Libido und die Impotenz haben bei männlichen Patienten zum Absetzen der Tamoxifen-Therapie geführt. Auch bei oligospermischen Männern, die mit Tamoxifen behandelt wurden, waren die LH-, FSH-, Testosteron- und Östrogenspiegel erhöht. Es wurden keine signifikanten klinischen Veränderungen berichtet.

Adjuvans Brustkrebs

In der NSABP B-14-Studie wurden Frauen mit axillärem Knoten-negativem Brustkrebs nach einer Primäroperation auf 5 Jahre Tamoxifen 20 mg / Tag oder Placebo randomisiert. Die berichteten Nebenwirkungen sind nachstehend aufgeführt (mittlere Nachverfolgung von ungefähr 6,8 Jahren) und zeigen unerwünschte Ereignisse, die bei Tamoxifen häufiger auftreten als bei Placebo. Die Inzidenz von Hitzewallungen (64% vs. 48%), Vaginalausfluss (30% vs. 15%) und unregelmäßige Menstruation (25% vs. 19%) waren mit Tamoxifen höher als mit Placebo. Alle anderen Nebenwirkungen traten in den beiden Behandlungsgruppen mit ähnlicher Häufigkeit auf, mit Ausnahme von thrombotischen Ereignissen; Bei mit Tamoxifen behandelten Patienten wurde eine höhere Inzidenz beobachtet (über 5 Jahre 1,7% vs. 0,4%). Zwei der mit Tamoxifen behandelten Patienten mit thrombotischen Ereignissen starben.

In der adjuvanten Brustkrebsstudie der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Tamoxifen oder Placebo wurde Frauen nach Mastektomie 2 Jahre lang verabreicht. Im Vergleich zu Placebo zeigte Tamoxifen eine signifikant höhere Inzidenz von Hitzewallungen (19% vs. 8% für Placebo). Die Inzidenz aller anderen nachteiligen Die Reaktionen waren in den beiden Behandlungsgruppen mit Ausnahme der Thrombozytopenie ähnlich wo die Inzidenz für Tamoxifen 10% vs. 3% für Placebo, eine Beobachtung von grenzwertiger statistischer Bedeutung.

NSABPB-14-Studie

In anderen adjuvanten Studien, Toronto und Tamoxifen Adjuvant Trial Organization (NATO), erhielten Frauen entweder Tamoxifen oder keine Therapie. In der Toronto-Studie wurden bei 29% der Patienten Hitzewallungen bei Tamoxifen vs. 1% in der unbehandelten Gruppe. In der NATO-Studie wurden bei 2,8% bzw. 2,0% der Frauen Hitzewallungen und Vaginalblutungen bei Tamoxifen vs. 0,2% für jeden in der unbehandelten Gruppe.

Duktales Karzinom in Situ (DCIS)

Art und Häufigkeit unerwünschter Ereignisse in der NSABP B-24-Studie stimmten mit denen überein, die in den anderen mit Tamoxifen durchgeführten adjuvanten Studien beobachtet wurden.

Verringerung der Brustkrebsinzidenz bei Frauen mit hohem Risiko

In der NSABP P-1-Studie gab es einen Anstieg von fünf schwerwiegenden Nebenwirkungen in der Tamoxifen-Gruppe: Endometriumkrebs (33 Fälle in der Tamoxifen-Gruppe vs. 14 in der Placebogruppe); Lungenembolie (18 Fälle im Tamoxifen Gruppe vs. 6 in der Placebogruppe); tiefe Venenthrombose (30 Fälle im Tamoxifen Gruppe vs. 19 in der Placebogruppe); Schlaganfall (34 Fälle in der Tamoxifen-Gruppe vs. 24 in der Placebogruppe); Kataraktbildung (540 Fälle im Tamoxifen Gruppe vs. 483 in der Placebogruppe) und Kataraktoperation (101 Fälle im Tamoxifen Gruppe vs. 63 in der Placebogruppe) (Siehe WARNHINWEISE und Tabelle 3 in KLINISCHER PHARMAKOLOGIE).

Die folgende Tabelle zeigt die unerwünschten Ereignisse, die bei NSABP P-1 durch Behandlung beobachtet wurden Arm. Es werden nur unerwünschte Ereignisse gezeigt, die bei Tamoxifen häufiger auftreten als bei Placebo.

NSABP P-l-Test: Alle unerwünschten Ereignisse

In der NSABP P-1-Studie zogen sich 15,0% und 9,7% der Teilnehmer, die eine Tamoxifen- bzw. Placebo-Therapie erhielten, aus medizinischen Gründen aus der Studie zurück. Die folgenden medizinischen Gründe für den Entzug aus der Tamoxifen- bzw. Placebo-Therapie sind: Hitzewallungen (3,1% vs. 1,5%) und Vaginalentladung (0,5% vs. 0,1%).

In der NSABP P-1-Studie zogen sich 8,7% und 9,6% der Teilnehmer, die eine Tamoxifen- bzw. Placebo-Therapie erhielten, aus nichtmedizinischen Gründen zurück.

In der NSABP P-1-Studie traten bei 68% der Frauen Hitzewallungen jeglicher Schwere auf unter Placebo und bei 80% der Frauen unter Tamoxifen. Es traten schwere Hitzewallungen auf 28% der Frauen unter Placebo und 45% der Frauen unter Tamoxifen. Vaginalausfluss trat auf bei 35% und 55% der Frauen unter Placebo bzw. Tamoxifen; und war schwer in 4,5% bzw. 12,3%. Es gab keinen Unterschied in der Inzidenz von Vaginalblutung zwischen den Behandlungsarmen.

Postmarketing-Erfahrung

Weniger häufig berichtete Nebenwirkungen sind Vaginalblutungen, Vaginalausfluss Menstruationsstörungen, Hautausschlag und Kopfschmerzen. Normalerweise waren das nicht von ausreichender Schwere, um eine Dosisreduktion oder einen Abbruch der Behandlung zu erfordern. Sehr seltene Berichte über Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, bullös Pemphigoid, interstitielle Pneumonitis und seltene Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Angioödem wurde mit Tamoxifen-Therapie berichtet. In einigen von diesen In den Fällen betrug die Zeit bis zum Einsetzen mehr als ein Jahr. Selten die Erhöhung des Serums Triglyceridspiegel, in einigen Fällen mit Pankreatitis, können damit verbunden sein die Verwendung von Tamoxifen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Labortests Sektion).

Anzeichen, die bei den höchsten Dosen nach Studien zur Bestimmung der LD beobachtet wurden₅₀ bei Tieren waren Atembeschwerden und Krämpfe.

Eine akute Überdosierung beim Menschen wurde nicht berichtet. In einer Studie über fortgeschrittene Metastasierung Krebspatienten, die speziell die maximal tolerierte Dosis von bestimmten Tamoxifen bei der Bewertung der Verwendung sehr hoher Dosen zur Umkehrung der Multidrug-Resistenz, akute Neurotoxizität, die sich in Zittern, Hyperreflexie, unsteadyem Gang und Schwindel manifestiert wurden notiert. Diese Symptome traten innerhalb von 3-5 Tagen nach Beginn der Tamoxifen und auf innerhalb von 2-5 Tagen nach Beendigung der Therapie geklärt. Keine permanente neurologische Toxizität wurde notiert. Ein Patient hatte einige Tage nach dem Tamoxifen einen Anfall abgesetzt und neurotoxische Symptome waren abgeklungen. Der kausale Zusammenhang von Der Anfall einer Tamoxifen-Therapie ist unbekannt. Bei diesen Patienten wurden Dosen verabreicht alle größer als 400 mg / m² Ladedosis, gefolgt von Wartung Dosen von 150 mg / m² von Tamoxifen zweimal täglich verabreicht.

In derselben Studie Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm wurde festgestellt, wenn Patienten Dosen von mehr als 250 mg / m erhielten² laden Dosis, gefolgt von Erhaltungsdosen von 80 mg / m² von Tamoxifen gegeben zweimal am Tag. Für eine Frau mit einer Körperoberfläche von 1,5 m² das minimale Beladungsdosis und Erhaltungsdosen, bei denen neurologische Symptome und Die aufgetretenen QT-Änderungen waren in Bezug auf das empfohlene Maximum mindestens 6-fach höher Dosis.

Es ist keine spezifische Behandlung für Überdosierung bekannt. Die Behandlung muss symptomatisch sein.