PMS-Baclofen

PMS-Baclofen ist zur Anwendung bei der Behandlung schwerer Spastik bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 4 Jahren indiziert. Die Patienten sollten zuerst auf eine Screening-Dosis von intrathekalem Baclofen ansprechen, bevor eine Langzeitinfusion über eine implantierbare Pumpe in Betracht gezogen wird. Für die Spastik des Rückenmarks sollte die chronische Infusion von PMS-Baclofen über eine implantierbare Pumpe Patienten vorbehalten sein, die nicht auf eine orale Baclofen-Therapie ansprechen, oder Patienten, bei denen bei wirksamen Dosen unerträgliche ZNS-Nebenwirkungen auftreten. Patienten mit Spastik aufgrund einer traumatischen Hirnverletzung sollten mindestens ein Jahr nach der Verletzung warten, bevor eine langfristige intrathekale Baclofen-Therapie in Betracht gezogen wird. PMS-Baclofen ist zur Verwendung auf intrathekaler Ebene in einzelnen Bolus-Testdosen (über Wirbelsäulenkatheter oder Lendenpunktion) und zur chronischen Anwendung nur in Pumpen vorgesehen, die für die intrathekale Verabreichung von PMS-Baclofen gekennzeichnet sind.

Vor der Implantation eines Geräts zur chronischen intrathekalen Infusion von PMS-Baclofen müssen die Patienten in einer Screening-Studie eine Reaktion auf PMS-Baclofen zeigen.

GABLOFEN ist zur Anwendung bei der Behandlung schwerer Spastik bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 4 Jahren indiziert. Die Patienten sollten zuerst auf eine Screening-Dosis von intrathekalem Baclofen ansprechen, bevor eine Langzeitinfusion über eine implantierbare Pumpe in Betracht gezogen wird. Für die Spastik des Rückenmarks sollte die chronische Infusion von GABLOFEN über eine implantierbare Pumpe Patienten vorbehalten sein, die nicht auf eine orale Baclofen-Therapie ansprechen, oder Patienten, bei denen bei wirksamen Dosen unerträgliche ZNS-Nebenwirkungen auftreten. Patienten mit Spastik aufgrund einer traumatischen Hirnverletzung sollten mindestens ein Jahr nach der Verletzung warten, bevor eine langfristige intrathekale Baclofen-Therapie in Betracht gezogen wird. GABLOFEN ist zur Verwendung auf intrathekaler Ebene in einzelnen Bolus-Testdosen (über Wirbelsäulenkatheter oder Lumbalpunktion) und zur chronischen Anwendung nur in Pumpen vorgesehen, die für die intrathekale Verabreichung von GABLOFEN gekennzeichnet sind

Vor der Implantation eines Geräts zur chronischen intrathekalen Infusion von GABLOFEN müssen die Patienten in einer Screening-Studie eine Reaktion auf GABLOFEN zeigen.

PMS-Baclofen Aguettant ist bei Patienten mit schwerer chronischer Spastik infolge eines Traumas, Multipler Sklerose oder anderer Rückenmarksstörungen angezeigt, die nicht auf orales PMS-Baclofen oder andere oral verabreichte Antispastikmittel ansprechen, und / oder bei Patienten, bei denen bei wirksamen oralen Erkrankungen inakzeptable Nebenwirkungen auftreten Dosen.

PMS-Baclofen Aguettant ist bei erwachsenen Patienten mit schwerer chronischer Spastik zerebralen Ursprungs wirksam, was z. von Zerebralparese, Hirntrauma oder zerebrovaskulärem Unfall; Die klinische Erfahrung ist jedoch begrenzt.

Pädiatrische Bevölkerung

PMS-Baclofen Aguettant ist bei Patienten im Alter von 4 bis <18 Jahren mit schwerer chronischer Spastik zerebralen Ursprungs oder spinalen Ursprungs angezeigt (mit Verletzung verbunden, Multiple Sklerose, oder andere Rückenmarkskrankheiten) die nicht auf oral verabreichte Antispastik reagieren (einschließlich oraler PMS-Baclofen) und / oder die bei wirksamen oralen Dosen inakzeptable Nebenwirkungen haben.

PMS-Baclofen ist bei Patienten mit schwerer chronischer Spastik spinalen oder zerebralen Ursprungs (im Zusammenhang mit Verletzungen, Multipler Sklerose, Zerebralparese) angezeigt, die nicht auf orales Baclofen oder andere oral verabreichte Antispastikmittel ansprechen, und / oder bei Patienten, bei denen inakzeptable Nebenwirkungen auftreten bei wirksamen oralen Dosen.

Bei Patienten mit Spastik aufgrund von Kopfverletzungen wird eine Verzögerung von mindestens einem Jahr vor der Behandlung mit PMS-Baclofen empfohlen, damit sich die Symptome der Spastik stabilisieren können.

PMS-Baclofen kann als Alternative zu ablativen neurochirurgischen Eingriffen angesehen werden.

Pädiatrische Bevölkerung

PMS-Baclofen ist bei Patienten im Alter von 4 bis <18 Jahren mit schwerer chronischer Spastik zerebralen Ursprungs oder spinalen Ursprungs angezeigt (mit Verletzung verbunden, Multiple Sklerose, oder andere Rückenmarkskrankheiten) die nicht auf oral verabreichte Antispastik reagieren (einschließlich orales Baclofen) und / oder die bei wirksamen oralen Dosen inakzeptable Nebenwirkungen haben.

Use Only In Pumps Labeled For Intrathecal Administration Of PMS-Baclofen

PMS-Baclofen is approved only for use in implantable pumps labeled for intrathecal administration of PMS-Baclofen. Refer to the manufacturer’s manual for specific instructions and precautions for programming the pump and/or refilling the reservoir. It is important to select the appropriate refill kit for the pump used to administer PMS-Baclofen. PMS-Baclofen is not to be compounded with other medications.

Screening Phase

Prior to pump implantation and initiation of chronic infusion of PMS-Baclofen, patients must demonstrate a positive clinical response to a PMS-Baclofen bolus dose administered intrathecally in a screening trial. The screening trial employs PMS-Baclofen at a concentration of 50 mcg/mL. A 1 mL syringe (50 mcg/mL) is available for use in the screening trial. The screening procedure is as follows. An initial bolus containing 50 micrograms in a volume of 1 milliliter is administered into the intrathecal space by barbotage over a period of not less than one minute. The patient is observed over the ensuing 4 to 8 hours. A positive response consists of a significant decrease in muscle tone and/or frequency and/or severity of spasms. If the initial response is less than desired, a second bolus injection may be administered 24 hours after the first. The second screening bolus dose consists of 75 micrograms in 1.5 milliliters. Again, the patient should be observed for an interval of 4 to 8 hours. If the response is still inadequate, a final bolus screening dose of 100 micrograms in 2 milliliters may be administered 24 hours later.

Pediatric Patients

The starting screening dose for pediatric patients is the same as in adult patients, i.e., 50 mcg. However, for very small patients, a screening dose of 25 mcg may be tried first. Patients who do not respond to a 100 mcg intrathecal bolus should not be considered candidates for an implanted pump for chronic infusion.

Preparation Information

Screening

Use the 1 mL screening syringe only (50 mcg/mL) for bolus injection into the subarachnoid space. For a 50 mcg bolus dose, use 1 mL of the screening syringe. Use 1.5 mL of 50 mcg/mL baclofen injection for a 75 mcg bolus dose. For the maximum screening dose of 100 mcg, use 2 mL of 50 mcg/mL baclofen injection (2 screening syringes).

Maintenance

The specific concentration that should be used depends upon the total daily dose required as well as the delivery rate of the pump. For patients who require concentrations other than 500 mcg/mL, 1,000 mcg/mL, 2,000 mcg/mL, or 3,000 mcg/mL, PMS-Baclofen must be diluted with sterile preservative free Sodium Chloride for Injection, USP.

Administration Information

Parenteral drug products should be inspected for particulate matter and discoloration prior to administration, whenever solution and container permit.

The external surface of PMS-Baclofen prefilled syringes (all strengths, including the 50 mcg/mL strength) are non-sterile. The use of PMS-Baclofen prefilled syringe in an aseptic setting (i.e., operating room) to fill sterile intrathecal pumps prior to implantation in patients is not recommended. For outpatient use, modify aseptic procedures to avoid contamination of sterile surfaces through contact with the non-sterile exterior of the PMS-Baclofen prefilled syringe when filling the pump reservoir.

Delivery Regimen

PMS-Baclofen is most often administered in a continuous infusion mode immediately following implant. For those patients implanted with programmable pumps who have achieved relatively satisfactory control on continuous infusion, further benefit may be attained using more complex schedules of PMS-Baclofen delivery. For example, patients who have increased spasms at night may require a 20% increase in their hourly infusion rate. Changes in flow rate should be programmed to start two hours before the time of desired clinical effect.

Dose Titration

Post-Implant Dose Titration Period

To determine the initial total daily dose of PMS-Baclofen following implant, the screening dose that gave a positive effect should be doubled and administered over a 24-hour period, unless the efficacy of the bolus dose was maintained for more than 8 hours, in which case the starting daily dose should be the screening dose delivered over a 24-hour period. No dose increases should be given in the first 24 hours (i.e., until the steady state is achieved). In most patients, it will be necessary to increase the dose gradually over time to maintain effectiveness; a sudden requirement for substantial dose escalation typically indicates a catheter complication (i.e., catheter kink or dislodgement).

Adult Patients With Spasticity Of Spinal Cord Origin

After the first 24 hours, for adult patients, the daily dosage should be increased slowly by 10% to 30% increments and only once every 24 hours, until the desired clinical effect is achieved.

Adult Patients With Spasticity Of Cerebral Origin

After the first 24 hours, the daily dose should be increased slowly by 5% to 15% only once every 24 hours, until the desired clinical effect is achieved.

Pediatric Patients

After the first 24 hours, the daily dose should be increased slowly by 5% to 15% only once every 24 hours, until the desired clinical effect is achieved. If there is not a substantive clinical response to increases in the daily dose, check for proper pump function and catheter patency. Patients must be monitored closely in a fully equipped and staffed environment during the screening phase and dosetitration period immediately following implant. Resuscitative equipment should be immediately available for use in case of life-threatening or intolerable side effects.

Additional Considerations Pertaining To Dosage Adjustment

Careful dose titration of PMS-Baclofen is needed when spasticity is necessary to sustain upright posture and balance in locomotion or whenever spasticity is used to obtain optimal function and care. It may be important to titrate the dose to maintain some degree of muscle tone and allow occasional spasms to: 1) help support circulatory function, 2) possibly prevent the formation of deep vein thrombosis, 3) optimize activities of daily living and ease of care.

Except in overdose related emergencies, the dose of PMS-Baclofen should ordinarily be reduced slowly if the drug is discontinued for any reason.

An attempt should be made to discontinue concomitant oral antispasticity medication to avoid possible overdose or adverse drug interactions, either prior to screening or following implant and initiation of chronic PMS-Baclofen infusion. Reduction and discontinuation of oral anti-spasmotics should be done slowly and with careful monitoring by the physician. Abrupt reduction or discontinuation of concomitant antispastics should be avoided.

Maintenance Therapy

Spasticity Of Spinal Cord Origin Patients

The clinical goal is to maintain muscle tone as close to normal as possible, and to minimize the frequency and severity of spasms to the extent possible, without inducing intolerable side effects. Very often, the maintenance dose needs to be adjusted during the first few months of therapy while patients adjust to changes in lifestyle due to the alleviation of spasticity. During periodic refills of the pump, the daily dose may be increased by 10% to 40%, but no more than 40%, to maintain adequate symptom control. The daily dose may be reduced by 10% to 20% if patients experience side effects. Most patients require gradual increases in dose over time to maintain optimal response during chronic therapy. A sudden large requirement for dose escalation suggests a catheter complication (i.e., catheter kink or dislodgement).

Maintenance dosage for long term continuous infusion of intrathecal baclofen has ranged from 12 mcg/day to 2,003 mcg/day, with most patients adequately maintained on 300 micrograms to 800 micrograms per day. There is limited experience with daily doses greater than 1,000 mcg/day. Determination of the optimal PMS-Baclofen dose requires individual titration. The lowest dose with an optimal response should be used.

Spasticity Of Cerebral Origin Patients

The clinical goal is to maintain muscle tone as close to normal as possible and to minimize the frequency and severity of spasms to the extent possible, without inducing intolerable side effects, or to titrate the dose to the desired degree of muscle tone for optimal functions. Very often the maintenance dose needs to be adjusted during the first few months of therapy while patients adjust to changes in lifestyle due to the alleviation of spasticity.

During periodic refills of the pump, the daily dose may be increased by 5% to 20%, but no more than 20%, to maintain adequate symptom control. The daily dose may be reduced by 10% to 20% if patients experience side effects. Many patients require gradual increases in dose over time to maintain optimal response during chronic therapy. A sudden large requirement for dose escalation suggests a catheter complication (i.e., catheter kink or dislodgement).

Maintenance dosage for long term continuous infusion of intrathecal baclofen has ranged from 22 mcg/day to 1,400 mcg/day, with most patients adequately maintained on 90 micrograms to 703 micrograms per day. In clinical trials, only 3 of 150 patients required daily doses greater than 1,000 mcg/day.

Pediatric Patients

Use same dosing recommendations for patients with spasticity of cerebral origin. Pediatric patients under 12 years seemed to require a lower daily dose in clinical trials. Average daily dose for patients under 12 years was 274 mcg/day, with a range of 24 mcg/day to 1,199 mcg/day. Dosage requirement for pediatric patients over 12 years does not seem to be different from that of adult patients. Determination of the optimal PMS-Baclofen dose requires individual titration. The lowest dose with an optimal response should be used.

Potential Need For Dose Adjustments In Chronic Use

During long term treatment, approximately 5% (28/627) of patients become refractory to increasing doses. There is not sufficient experience to make firm recommendations for tolerance treatment; however, this “tolerance” has been treated on occasion, in hospital, by a “drug holiday” consisting of the gradual reduction of intrathecal baclofen over a 2 to 4 week period and switching to alternative methods of spasticity management. After the “drug holiday,” intrathecal baclofen may be restarted at the initial continuous infusion dose.

Use Only In Pumps Labeled For Intrathecal Administration Of GABLOFEN

GABLOFEN is approved only for use in implantable pumps labeled for intrathecal administration of GABLOFEN. Refer to the manufacturer’s manual for specific instructions and precautions for programming the pump and/or refilling the reservoir. It is important to select the appropriate refill kit for the pump used to administer GABLOFEN. GABLOFEN is not to be compounded with other medications.

Screening Phase

Prior to pump implantation and initiation of chronic infusion of GABLOFEN, patients must demonstrate a positive clinical response to a GABLOFEN bolus dose administered intrathecally in a screening trial. The screening trial employs GABLOFEN at a concentration of 50 mcg/mL. A 1 mL syringe (50 mcg/mL) is available for use in the screening trial. The screening procedure is as follows. An initial bolus containing 50 micrograms in a volume of 1 milliliter is administered into the intrathecal space by barbotage over a period of not less than one minute. The patient is observed over the ensuing 4 to 8 hours. A positive response consists of a significant decrease in muscle tone and/or frequency and/or severity of spasms. If the initial response is less than desired, a second bolus injection may be administered 24 hours after the first. The second screening bolus dose consists of 75 micrograms in 1.5 milliliters. Again, the patient should be observed for an interval of 4 to 8 hours. If the response is still inadequate, a final bolus screening dose of 100 micrograms in 2 milliliters may be administered 24 hours later.

Pediatric Patients

The starting screening dose for pediatric patients is the same as in adult patients, i.e., 50 mcg. However, for very small patients, a screening dose of 25 mcg may be tried first. Patients who do not respond to a 100 mcg intrathecal bolus should not be considered candidates for an implanted pump for chronic infusion.

Preparation Information

Screening

Use the 1 mL screening syringe only (50 mcg/mL) for bolus injection into the subarachnoid space. For a 50 mcg bolus dose, use 1 mL of the screening syringe. Use 1.5 mL of 50 mcg/mL baclofen injection for a 75 mcg bolus dose. For the maximum screening dose of 100 mcg, use 2 mL of 50 mcg/mL baclofen injection (2 screening syringes).

Maintenance

The specific concentration that should be used depends upon the total daily dose required as well as the delivery rate of the pump. For patients who require concentrations other than 500 mcg/mL, 1,000 mcg/mL, 2,000 mcg/mL, or 3,000 mcg/mL, GABLOFEN must be diluted with sterile preservative free Sodium Chloride for Injection, USP.

Administration Information

Parenteral drug products should be inspected for particulate matter and discoloration prior to administration, whenever solution and container permit.

The external surface of GABLOFEN prefilled syringes (all strengths, including the 50 mcg/mL strength) are non-sterile. The use of GABLOFEN prefilled syringe in an aseptic setting (i.e., operating room) to fill sterile intrathecal pumps prior to implantation in patients is not recommended. For outpatient use, modify aseptic procedures to avoid contamination of sterile surfaces through contact with the non-sterile exterior of the GABLOFEN prefilled syringe when filling the pump reservoir.

Delivery Regimen

GABLOFEN is most often administered in a continuous infusion mode immediately following implant. For those patients implanted with programmable pumps who have achieved relatively satisfactory control on continuous infusion, further benefit may be attained using more complex schedules of GABLOFEN delivery. For example, patients who have increased spasms at night may require a 20% increase in their hourly infusion rate. Changes in flow rate should be programmed to start two hours before the time of desired clinical effect.

Dose Titration

Post-Implant Dose Titration Period

To determine the initial total daily dose of GABLOFEN following implant, the screening dose that gave a positive effect should be doubled and administered over a 24-hour period, unless the efficacy of the bolus dose was maintained for more than 8 hours, in which case the starting daily dose should be the screening dose delivered over a 24-hour period. No dose increases should be given in the first 24 hours (i.e., until the steady state is achieved). In most patients, it will be necessary to increase the dose gradually over time to maintain effectiveness; a sudden requirement for substantial dose escalation typically indicates a catheter complication (i.e., catheter kink or dislodgement).

Adult Patients With Spasticity Of Spinal Cord Origin

After the first 24 hours, for adult patients, the daily dosage should be increased slowly by 10% to 30% increments and only once every 24 hours, until the desired clinical effect is achieved.

Adult Patients With Spasticity Of Cerebral Origin

After the first 24 hours, the daily dose should be increased slowly by 5% to 15% only once every 24 hours, until the desired clinical effect is achieved.

Pediatric Patients

After the first 24 hours, the daily dose should be increased slowly by 5% to 15% only once every 24 hours, until the desired clinical effect is achieved. If there is not a substantive clinical response to increases in the daily dose, check for proper pump function and catheter patency. Patients must be monitored closely in a fully equipped and staffed environment during the screening phase and dosetitration period immediately following implant. Resuscitative equipment should be immediately available for use in case of life-threatening or intolerable side effects.

Additional Considerations Pertaining To Dosage Adjustment

Careful dose titration of GABLOFEN is needed when spasticity is necessary to sustain upright posture and balance in locomotion or whenever spasticity is used to obtain optimal function and care. It may be important to titrate the dose to maintain some degree of muscle tone and allow occasional spasms to: 1) help support circulatory function, 2) possibly prevent the formation of deep vein thrombosis, 3) optimize activities of daily living and ease of care.

Except in overdose related emergencies, the dose of GABLOFEN should ordinarily be reduced slowly if the drug is discontinued for any reason.

An attempt should be made to discontinue concomitant oral antispasticity medication to avoid possible overdose or adverse drug interactions, either prior to screening or following implant and initiation of chronic GABLOFEN infusion. Reduction and discontinuation of oral anti-spasmotics should be done slowly and with careful monitoring by the physician. Abrupt reduction or discontinuation of concomitant antispastics should be avoided.

Maintenance Therapy

Spasticity Of Spinal Cord Origin Patients

The clinical goal is to maintain muscle tone as close to normal as possible, and to minimize the frequency and severity of spasms to the extent possible, without inducing intolerable side effects. Very often, the maintenance dose needs to be adjusted during the first few months of therapy while patients adjust to changes in lifestyle due to the alleviation of spasticity. During periodic refills of the pump, the daily dose may be increased by 10% to 40%, but no more than 40%, to maintain adequate symptom control. The daily dose may be reduced by 10% to 20% if patients experience side effects. Most patients require gradual increases in dose over time to maintain optimal response during chronic therapy. A sudden large requirement for dose escalation suggests a catheter complication (i.e., catheter kink or dislodgement).

Maintenance dosage for long term continuous infusion of intrathecal baclofen has ranged from 12 mcg/day to 2,003 mcg/day, with most patients adequately maintained on 300 micrograms to 800 micrograms per day. There is limited experience with daily doses greater than 1,000 mcg/day. Determination of the optimal GABLOFEN dose requires individual titration. The lowest dose with an optimal response should be used.

Spasticity Of Cerebral Origin Patients

The clinical goal is to maintain muscle tone as close to normal as possible and to minimize the frequency and severity of spasms to the extent possible, without inducing intolerable side effects, or to titrate the dose to the desired degree of muscle tone for optimal functions. Very often the maintenance dose needs to be adjusted during the first few months of therapy while patients adjust to changes in lifestyle due to the alleviation of spasticity.

During periodic refills of the pump, the daily dose may be increased by 5% to 20%, but no more than 20%, to maintain adequate symptom control. The daily dose may be reduced by 10% to 20% if patients experience side effects. Many patients require gradual increases in dose over time to maintain optimal response during chronic therapy. A sudden large requirement for dose escalation suggests a catheter complication (i.e., catheter kink or dislodgement).

Maintenance dosage for long term continuous infusion of intrathecal baclofen has ranged from 22 mcg/day to 1,400 mcg/day, with most patients adequately maintained on 90 micrograms to 703 micrograms per day. In clinical trials, only 3 of 150 patients required daily doses greater than 1,000 mcg/day.

Pediatric Patients

Potential Need For Dose Adjustments In Chronic Use

During long term treatment, approximately 5% (28/627) of patients become refractory to increasing doses. There is not sufficient experience to make firm recommendations for tolerance treatment; however, this “tolerance” has been treated on occasion, in hospital, by a “drug holiday” consisting of the gradual reduction of intrathecal baclofen over a 2 to 4 week period and switching to alternative methods of spasticity management. After the “drug holiday,” intrathecal baclofen may be restarted at the initial continuous infusion dose.

PMS-Baclofen Aguettant is intended for administration in single bolus test doses (via spinal catheter or lumbar puncture) and, for chronic use, in implantable pumps suitable for continuous administration of PMS-Baclofen Aguettant into the intrathecal space (EU certified pumps). Establishment of the optimum dose schedule requires that each patient undergoes an initial screening phase with intrathecal bolus, followed by a very careful individual dose titration prior to maintenance therapy. Intrathecal administration of PMS-Baclofen Aguettant through an implanted delivery system should only be undertaken by physicians with the necessary knowledge and experience. Specific instructions for implantation, programming and/or refilling of the implantable pump are given by the pump manufacturers, and must be strictly adhered to.

Efficacy of PMS-Baclofen intrathecal has been demonstrated in controller randomised studies with an EU certified pump. This is an implantable administration systems: a refillable reservoir is implanted beneath the skin, mostly into the abdominal wall. This system is connected to an intrathecal catheter that passes subcutaneously into the subarachnoid space.

Test phase.

Prior to administering PMS-Baclofen as a continuous intrathecal infusion, patients must show a positive response to administration of an intrathecal test dose in an initial test phase. Usually, a bolus test dose is administered via lumbar puncture or an intrathecal catheter, in order to provoke a response. Patients should be infection-free prior to screening, as the presence of a sistemic infection may prevent an accurate assessment of the response. The initial dose is generally 25 or 50 micrograms; the dose is generally increased in increments of 25 micrograms at intervals of at least 24 hours, until a response lasting approximately 4 to 8 hours is obtained. The dose must be injected over at least one minute via barbotage.

Low-dose ampoules (0.05 mg/ml) are available for this test phase.

Resuscitative equipment must be on hand during injection of the first dose.

Patients are considered to be positive responders if they show a significant decrease in muscle tone and/or frequency and/or severity of spasms.

There is much variability with regard to sensitivity to intrathecal PMS-Baclofen.

Signs of severe overdose (coma) have been observed in an adult after a single test dose of 25 micrograms.

Patients who do not respond to a 100-microgram test dose must not be given further doses and are not eligible for continuous intrathecal infusions.

Monitoring of respiratory and cardiac function is essential during this phase, especially in patients with cardiopulmonary disease and respiratory muscle weakness or those being treated with benzodiazepine-type preparations or opiates, who are at higher risk of respiratory depressions.

Paediatric population

Screening phase

The initial lumbar puncture test dose for patients 4 to <18 years of age should be 25-50 μg/day based upon age and size of the child. Patients who do not experience a response may receive a 25 μg/day dose escalation every 24 hours. The maximum screening dose should not exceed 100 μg/day in paediatric patients.

Titration phase.

Once the patient's response to PMS-Baclofen Aguettant has been established as positive via test doses, intrathecal infusion with a suitable administration system is introduced. Infection may increase the risk of surgical complications and complicate attempts to adjust the dose.

Following implantation, the initial total daily dose should be determined by doubling the dose that gave a positive effect in the test phase and administering it over a 24-hour period, unless the effect of the bolus dose is maintained for more than 12 hours. In this latter case, the initial daily dose should be similar to the dose in the test phase and should be administered over a 24-hour periodo The dose must not be increased during the first 24 hours. After the first 24 hours the dose is adjusted slowly on a daily basis, to obtain the desired effect. To avoid any overdose, increments must not exceed l0-30%. Patients with spasticity of cerebral genesis: After the first 24 hours the dose is adjusted slowly on a daily basis, to obtain the desired effect. To avoid any overdose, increments must not exceed 5 - 15%.

If a programmable pump is used, dosage should only be increased once every 24 hours. For non-programmable pumps attached to a 76 cm catheter and with a delivery rate of 1 mI/day, it is recommended that the response should only be evaluated at 48-hour intervals. If the daily dosage has been significantly increased without any clinical effect having been observed, pump functioning and catheter permeability should be verified.

Only limited experience is available with doses exceeding 1000 micrograms/day.

During the test phase, as well as during the titration period following implantation, patients should be closely monitored at an institution with all the necessary equipment and personnel. Resuscitative equipment must be on immediate stand-by in the event of any reaction that threatens the vital prognosis, or onset of very serious undesirable effects. In order to limit risks in the perioperative phase, the pump must only be implanted at centres with experienced personnel.

Maintenance therapy.

The clinical goal is to maintain as normal a muscle tone as possible, and to minimise the frequency and severity of spasms without inducing intolerable side effects. The lowest dose producing an adequate response should be used. The retention of some spasticity is desirable to avoid a sensation of “paralysis” on the part of the patient. In addition, a degree of muscle tone and occasional spasms may help support circulatory function and possibly prevent the formation of deep vein thrombosis.

In patients with spasticity of spinai origin the daily dose may be increased gradually by 10-30% to maintain adequate symptom controI. Where the spasticity is of cerebral origin any increase in dose should be limited to 20% (range: 5-20%).

In both cases the daily dose may also be reduces by 10-20% if patients suffer side effects.

If a significant dose increase should suddenly be necessary, this is indicative of a catheter complication (kink or dislodgement) or pump malfunction.

For Iong-term maintenance treatment via continuous infusion, the intrathecal PMS-Baclofen dosage for patients with spasticity of spinal genesis is between 10 and 1000 micrograms/day, with an adequate response being achieved in most patients with 300-800 micrograms/day.

In patients with spasticity of cerebral origin maintenance dosage has been found to range from 22 to 1400 micrograms/day, with a mean daily dosage of 276 micrograms per day at 12 months and 307 micrograms per day at 24 months.

Pediatric population:

In children aged 4 to <18 years with spasticity of cerebral and spinal origin, the initial maintenance dosage for long-term continuous infusion of PMS-Baclofen Aguettant ranges from 25 to 200 mcg/day (median dose: 100 mcg/day). The total daily dose tends to increase over the first year of therapy, therefore the maintenance dose needs to be adjusted based on individual clinical response. There is limited experience with doses greater than 1,000 micrograms/day.

The safety and efficacy of Intrathecal PMS-Baclofen for the treatment of severe spasticity of cerebral or spinal origin in children younger than 4 years of age have not been established.

Around 5% of patients receiving long-term treatment become refractory to dose escalation. This may be due to therapeutic failure. There is insufficient experience available to make any recommendations on dealing with treatment failure. However, this phenomenon has occasionally been treated in hospital by a "drug holiday" consisting of the gradual reduction off PMS-Baclofen intrathecal over a period of 2 to 4 weeks and switching to alternative methods of spasticity therapy (e.g. intrathecal preservative-free morphine sulphate). After this period, sensitivity to PMS-Baclofen intrathecal may be re-established: treatment should be resumed at the initial continuous infusion dose, followed by a titration phase to avoid overdose.

Caution should be exercised when switching from PMS-Baclofen intrathecal to morphine and vice versa (see "Interactions").

Regular clinical monitoring is needed to assess the patient's dosage requirements, to check that the administration system is working properly and to note any undesirable effects or the presence of infection.

Discontinuation oftreatment.

Except in emergency cases associated with an overdose, treatment shouId be discontinued gradually with successive dose reductions. PMS-Baclofen Aguettant should not be abruptly discontinued (see "Special wamings and precautions").

Administration: particular specifications.

Ampoules of 10mg/5ml, 40mg/20ml and l0mg/20ml PMS-Baclofen Aguettant have been specially developed for infusion pumps.

The exact concentration to be selected depends on the total daily dose needed, as well as the minimum infusion rate of the pump. Please refer to the manufacturer's manual, which contains all specific recommendations.

Method ofadministration.

In most cases, PMS-Baclofen Aguettant is administered as a continuous infusion directly after implantation. Once the patient is stabilised in terms of daily dosage and functional aspects, and provided that the pump allows it, a switch can be made to a more complex method of administration, to allow optimal control over spasticity at different times of the day. For example, patients with increased night-time spasms may require a 20% increase in the hourly infusion rate. This altered rate of infusion must be programmed about 2 hours in advance of the expected clinical effect.

Every ampoule is exclusively single-use. Do not resterilize.

The medicinal product has to be visually inspected prior to use. Only clear solutions practically free from particles should be used.

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Intrathecal administration of Lioresal through an implanted delivery system should only be undertaken by physicians with the necessary knowledge and experience. Specific instructions for implantation, programming and/or refilling of the implantable pump are given by the pump manufacturers, and must be strictly adhered to.

PMS-Baclofen 50 micrograms/1ml is intended for administration in single bolus test doses (via spinal catheter or lumbar puncture) and, for chronic use, in implantable pumps suitable for continuous administration of PMS-Baclofen 10mg/20ml and 10mg/5ml into the intrathecal space (EU certified pumps). Establishment of the optimum dose schedule requires that each patient undergoes an initial screening phase with intrathecal bolus, followed by a very careful individual dose titration prior to maintenance therapy.

Respiratory function should be monitored and appropriate resuscitation facilities should be available during the introduction of treatment with PMS-Baclofen. Intrathecal administration using an implanted delivery system should only be undertaken by physicians with appropriate knowledge and experience. Specific instructions for using the implantable pump should be obtained from the pump manufacturers. Only pumps constructed of material known to be compatible with the product and incorporating an in-line bacterial retentive filter should be used.

Adult Screening Phase

Prior to initiation of a chronic infusion, the patient's response to intrathecal bolus doses administered via a catheter or lumbar puncture must be assessed. Low concentration ampoules containing 50 micrograms baclofen in 1ml are available for the purpose. Patients should be infection-free prior to screening, as the presence of a systemic infection may prevent an accurate assessment of the response.

The usual initial test dose in adults is 25 or 50 micrograms, increasing step-wise by 25 microgram increments at intervals of not less than 24 hours until a response of approximately 4 to 8 hours duration is observed. Each dose should be given slowly (over at least one minute). In order to be considered a responder the patient must demonstrate a significant decrease in muscle tone and/or frequency and/or severity of muscle spasms.

The variability in sensitivity to intrathecal baclofen between patients is emphasised. Signs of severe overdose (coma) have been observed in an adult after a single test dose of 25 micrograms. It is recommended that the initial test dose is administered with resuscitative equipment on hand.

Patients who do not respond to a 100 micrograms test dose should not be given further dose increments or considered for continuous intrathecal infusion.

Monitoring of respiratory and cardiac function is essential during this phase, especially in patients with cardiopulmonary disease and respiratory muscle weakness or those being treated with benzodiazepine-type preparations or opiates, who are at higher risk of respiratory depression.

Paediatric population Screening Phase

The initial lumbar puncture test dose for patients 4 to <18 years of age should be 25-50 micrograms/day based upon age and size of the child. Patients who do not experience a response may receive a 25 microgram/day dose escalation every 24 hours. The maximum screening dose should not exceed 100 micrograms/day in paediatric patients.

Dose-Titration Phase

Once the patient's responsiveness to PMS-Baclofen has been established, an intrathecal infusion may be introduced. PMS-Baclofen is most often administered using an infusion pump which is implanted in the chest wall or abdominal wall tissues. Implantation of pumps should only be performed in experienced centres to minimise risks during the perioperative phase.

Infection may increase the risk of surgical complications and complicate attempts to adjust the dose.

The initial total daily infused dose is determined by doubling the bolus dose which gave a significant response in the initial screening phase and administering it over a 24 hour period.

However, if a prolonged effect (i.e. lasting more than 12 hours) is observed during screening the starting dose should be the unchanged screening dose delivered over 24 hours. No dose increases should be attempted during the first 24 hours.

After the initial 24 hour period dosage should be adjusted slowly to achieve the desired clinical effect. If a programmable pump is used the dose should be increased only once every 24 hours; for non-programmable multi-dose reservoir pumps intervals of 48 hours between dose adjustments are recommended. In either case increments should be limited as follows to avoid possible overdosage:

If the dose has been significantly increased without apparent clinical effect pump function and catheter patency should be investigated.

There is limited clinical experience using doses greater than 1000 micrograms/day.

It is important that patients are monitored closely in an appropriately equipped and staffed environment during screening and immediately following pump implantation. Resuscitative equipment should be available for immediate use in case of life-threatening adverse reactions.

Adult Maintenance Therapy

The clinical goal is to maintain as normal a muscle tone as possible, and to minimise the frequency and severity of spasms without inducing intolerable side effects. The lowest dose producing an adequate response should be used. The retention of some spasticity is desirable to avoid a sensation of "paralysis" on the part of the patient. In addition, a degree of muscle tone and occasional spasms may help support circulatory function and possibly prevent the formation of deep vein thrombosis.

In patients with spasticity of spinal origin maintenance dosing for long-term continuous infusions of intrathecal baclofen has been found to range from 12 to 2003 micrograms/day, with most patients being adequately maintained on 300 to 800 micrograms/day.

In patients with spasticity of cerebral origin maintenance dosage has been found to range from 22 to 1400 micrograms/day, with a mean daily dosage of 276 micrograms per day at 12 months and 307 micrograms per day at 24 months.

Paediatric population Maintenance Therapy

In children aged 4 to <18 years with spasticity of cerebral and spinal origin, the initial maintenance dosage for long-term continuous infusion of PMS-Baclofen ranges from 25 to 200 micrograms/day (median dose: 100 micrograms/day). The total daily dose tends to increase over the first year of therapy, therefore the maintenance dose needs to be adjusted based on individual clinical response. There is limited experience with doses greater than 1,000 micrograms/day.

The safety and efficacy of PMS-Baclofen for the treatment of severe spasticity of cerebral or spinal origin in children younger than 4 years of age have not been established.

Delivery specifications

PMS-Baclofen ampoules of 20ml containing 500 micrograms/ml and 5ml containing 2mg (2000micrograms)/ml are intended for use with infusion pumps. The concentration to be used depends on the dose requirements and size of pump reservoir. Use of the more concentrated solution obviates the need for frequent re-filling in patients with high dosage requirements.

Delivery regimen

PMS-Baclofen is most often administered in a continuous infusion mode immediately following implant. After the patient has stabilised with regard to daily dose and functional status, and provided the pump allows it, a more complex mode of delivery may be started to optimise control of spasticity at different times of the day. For example, patients who have increased spasm at night may require a 20 % increase in their hourly infusion rate. Changes in flow rate should be programmed to start two hours before the desired onset of clinical effect.

Most patients require gradual dose increases to maintain optimum response during chronic therapy due to decreased responsiveness or disease progression. In patients with spasticity of spinal origin the daily dose may be increased gradually by 10-30% to maintain adequate symptom control. Where the spasticity is of cerebral origin any increase in dose should be limited to 20% (range: 5-20%). In both cases the daily dose may also be reduced by 10-20% if patients suffer side effects.

A sudden requirement for substantial dose escalation is indicative of a catheter complication (i.e. a kink or dislodgement) or pump malfunction.

In order to prevent excessive weakness the dosage of PMS-Baclofen should be adjusted with caution whenever spasticity is required to maintain function.

During long-term treatment approximately 5% of patients become refractory to increasing doses due to tolerance or drug delivery failure (see Section 4.4 - Special Warnings and Precautions for Use “Treatment Withdrawal” section). This “tolerance” may be treated by gradually reducing PMS-Baclofen dose over 2 to 4 week period and switching to alternative methods of spasticity management (e.g. Intrathecal preservative-free morphine sulphate). PMS-Baclofen should be resumed at the initial continuous infusion dose. Caution should be exercised when switching from PMS-Baclofen to morphine and vice versa.

Discontinuation

Special populations

Renal impairment

No studies have been performed in patients with renal impairment receiving PMS-Baclofen therapy. Because baclofen is primarily excreted unchanged by the kidneys it should be given with special care and caution in patients with impaired renal function.

Hepatic impairment

No studies have been performed in patients with hepatic impairment receiving PMS-Baclofen therapy. No dosage adjustment is recommended as the liver does not play any significant role in the metabolism of baclofen after intrathecal administration of Lioresal. Therefore, hepatic impairment is not expected to impact the drug systemic exposure.

Elderly population

Several patients over the age of 65 years have been treated with PMS-Baclofen during the clinical trials without increased risks compared to younger patients. Problems specific to this age group are not expected as doses are individually titrated.

PMS-Baclofen ist bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Baclofen kontraindiziert. Verwenden Sie PMS-Baclofen nicht zur intravenösen, intramuskulären, subkutanen oder epiduralen Verabreichung.

GABLOFEN ist bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Baclofen kontraindiziert. Verwenden Sie GABLOFEN nicht zur intravenösen, intramuskulären, subkutanen oder epiduralen Verabreichung.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.

Epilepsie refraktär zur Therapie.

Das Medikament sollte nur intrathekal verabreicht werden.

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Baclofen oder einen seiner Hilfsstoffe.

Das Medikament sollte nur intrathekal verabreicht werden.

WARNINGS

Included as part of the "PRECAUTIONS" Section

PRECAUTIONS

Risk Of Life-Threatening Overdose During Pump Refills

Use extreme caution when filling pumps equipped with an injection port that allows direct access to the intrathecal catheter. Direct injection into the catheter through the catheter access port may cause a lifethreatening overdose.

Reservoir refilling must be performed by fully trained and qualified personnel following the directions provided by the pump manufacturer. Carefully calculate refill intervals to prevent depletion of the reservoir, as this would result in the return of severe spasticity and possibly symptoms of withdrawal.

Strict aseptic technique in filling is required to avoid bacterial contamination and serious infection. A period of observation appropriate to the clinical situation should follow each refill or manipulation of the drug reservoir.

Potential For Contamination Due To Non-Sterile External Surface Of Prefilled Syringe

Although the drug solution and pathway in the PMS-Baclofen prefilled syringes are sterile, the external surface of the prefilled syringes (all strengths, including the 50 mcg/mL strength) are non-sterile. This has the potential to lead to contamination and consequent adverse reactions. The use of PMS-Baclofen prefilled syringe in an aseptic setting (e.g., operating room) to fill sterile intrathecal pumps prior to implantation in patients is not recommended, unless the external surface of the prefilled syringe is treated to ensure sterility. PMS-Baclofen supplied in vials may be used with conventional aseptic technique to fill intrathecal pumps prior to implantation. Procedures should also be put in place while refilling implantable intrathecal pumps in an outpatient setting to avoid contamination of sterile surfaces through contact with the non-sterile exterior of the PMS-Baclofen prefilled syringe.

Prescriber, Caregiver And Patient Training And Screening Procedure/Post-Implantation Environment

PMS-Baclofen is for use in single bolus intrathecal injections (via a catheter placed in the lumbar intrathecal space or injection by lumbar puncture) and in implantable pumps labeled for intrathecal administration of PMS-Baclofen. Because of the possibility of potentially life-threatening CNS depression, cardiovascular collapse, and/or respiratory failure, physicians must be adequately trained and educated in chronic intrathecal infusion therapy.

The pump system should not be implanted until the patient's response to bolus PMS-Baclofen injection is adequately evaluated. Evaluation (consisting of a screening procedure) requires that PMS-Baclofen be administered into the intrathecal space via a catheter or lumbar puncture. Because of the risks associated with the screening procedure and the adjustment of dosage following pump implantation, these phases must be conducted in a medically supervised and adequately equipped environment following the instructions outlined in the Dosage and Administration section.

Resuscitative equipment should be available.

Following surgical implantation of the pump, particularly during the initial phases of pump use, the patient should be monitored closely until it is certain that the patient's response to the infusion is acceptable and reasonably stable.

On each occasion that the dosing rate of the pump and/or the concentration of PMS-Baclofen in the reservoir is adjusted, close medical monitoring is required until it is certain that the patient’s response to the infusion is acceptable and reasonably stable.

It is mandatory that the patient, all patient caregivers, and the physicians responsible for the patient receive adequate information regarding the risks of this mode of treatment. All medical personnel and caregivers should be instructed in 1) the signs and symptoms of overdose, 2) procedures to be followed in the event of overdose and 3) proper home care of the pump and insertion site.

Overdose

Signs of overdose may appear suddenly or insidiously. Acute massive overdose may present as coma. Less sudden and/or less severe forms of overdose may present with signs of drowsiness, lightheadedness, dizziness, somnolence, respiratory depression, seizures, rostral progression of hypotonia and loss of consciousness progressing to coma. Should overdose appear likely, the patient should be taken immediately to a hospital for assessment and emptying of the pump reservoir. In cases reported to date, overdose has generally been related to pump malfunction or dosing error

Extreme caution must be used when filling the implantable pump.

Pumps should only be refilled through the reservoir refill septum. Use extreme caution when filling a pump which is equipped with an injection port that allows direct access to the intrathecal catheter. Direct injection into this catheter access port may cause a life-threatening overdose.

Withdrawal

Abrupt withdrawal of intrathecal baclofen, regardless of the cause, has resulted in sequelae that included high fever, altered mental status, exaggerated rebound spasticity and muscle rigidity that in rare cases progressed to rhabdomyolysis, multiple organ-system failure, and death. In the first 9 years of post-marketing experience, 27 cases of withdrawal temporally related to the cessation of baclofen therapy were reported; six patients died. In most cases, symptoms of withdrawal appeared within hours to a few days following interruption of baclofen therapy. Common reasons for abrupt interruption of intrathecal baclofen therapy included malfunction of the catheter (especially disconnection), low volume in the pump reservoir, and end of pump battery life; human error may have played a causal or contributing role in some cases. Cases of intrathecal mass at the tip of the implanted catheter leading to withdrawal symptoms have also been reported, most of them involving pharmacy compounded analgesic admixtures.

Prevention of abrupt discontinuation of intrathecal baclofen requires careful attention to programming and monitoring of the infusion system, refill scheduling and procedures, and pump alarms. Patients and caregivers should be advised of the importance of keeping scheduled refill visits and should be educated on the early symptoms of baclofen withdrawal.

All patients receiving intrathecal baclofen therapy are potentially at risk for withdrawal. Early symptoms of baclofen withdrawal may include return of baseline spasticity, pruritus, hypotension, and paresthesias. Some clinical characteristics of the advanced intrathecal baclofen withdrawal syndrome may resemble autonomic dysreflexia, infection (sepsis), malignant hyperthermia, neuroleptic-malignant syndrome, or other conditions associated with a hypermetabolic state or widespread rhabdomyolysis.

Rapid, accurate diagnosis and treatment in an emergency-room or intensive-care setting are important in order to prevent the potentially life-threatening central nervous system and systemic effects of intrathecal baclofen withdrawal. The suggested treatment for intrathecal baclofen withdrawal is the restoration of intrathecal baclofen at or near the same dosage as before therapy was interrupted. However, if restoration of intrathecal delivery is delayed, treatment with GABA-ergic agonist drugs such as oral or enteral baclofen, or oral, enteral, or intravenous benzodiazepines may prevent potentially fatal sequelae. Oral or enteral baclofen alone should not be relied upon to halt the progression of intrathecal baclofen withdrawal.

Seizures have been reported during overdose and with withdrawal from intrathecal baclofen as well as in patients maintained on therapeutic doses of intrathecal baclofen.

Possible Exacerbation Of Psychotic Disorders, Schizophrenia, Or Confusional States

Patients suffering from psychotic disorders, schizophrenia, or confusional states should be treated cautiously with PMS-Baclofen and kept under careful surveillance, because exacerbations of these conditions have been observed with oral administration.

Fatalities

Spasticity Of Spinal Cord Origin

There were 16 deaths reported among the 576 U.S. patients treated with intrathecal baclofen in pre- and post-marketing studies evaluated as of December 1992. Because these patients were treated under uncontrolled clinical settings, it is impossible to determine definitively what role, if any, intrathecal baclofen played in their deaths. As a group, the patients who died were relatively young (mean age was 47 with a range from 25 to 63), but the majority suffered from severe spasticity of many years duration, were nonambulatory, had various medical complications such as pneumonia, urinary tract infections, and decubiti, and/or had received multiple concomitant medications. A case-by-case review of the clinical course of the 16 patients who died failed to reveal any unique signs, symptoms, or laboratory results that would suggest that treatment with intrathecal baclofen caused their deaths. Two patients, however, did suffer sudden and unexpected death within 2 weeks of pump implantation and one patient died unexpectedly after screening.

One patient, a 44 year-old male with Multiple Sclerosis, died in hospital on the second day following pump implantation. An autopsy demonstrated severe fibrosis of the coronary conduction system. A second patient, a 52 year-old woman with MS and a history of an inferior wall myocardial infarction, was found dead in bed 12 days after pump implantation, 2 hours after having had documented normal vital signs. An autopsy revealed pulmonary congestion and bilateral pleural effusions. It is impossible to determine whether intrathecal baclofen contributed to these deaths. The third patient underwent three baclofen screening trials. His medical history included spinal cord injury, aspiration pneumonia, septic shock, disseminated intravascular coagulopathy, severe metabolic acidosis, hepatic toxicity, and status epilepticus. Twelve days after screening (he was not implanted), he again experienced status epilepticus with subsequent significant neurological deterioration. Based upon prior instruction, extraordinary resuscitative measures were not pursued and the patient died.

Spasticity Of Cerebral Origin

There were three deaths occurring among the 211 patients treated with intrathecal baclofen in premarketing studies as of March 1996. These deaths were not attributed to the therapy.

Use With Caution In Patients With A History Of Autonomic Dysreflexia

PMS-Baclofen should be used with caution in patients with a history of autonomic dysreflexia. The presence of nociceptive stimuli or abrupt withdrawal of PMS-Baclofen may cause an autonomic dysreflexic episode.

Infections

Patients should be infection-free prior to the screening trial with PMS-Baclofen because the presence of a systemic infection may interfere with an assessment of the patient’s response to bolus PMS-Baclofen. Patients should be infection-free prior to implantation of the pump because the presence of infection may increase the risk of surgical complications. Moreover, a systemic infection may complicate dosing.

Drowsiness

Drowsiness has been reported in patients on intrathecal baclofen. Patients should be cautioned regarding the operation of automobiles or other dangerous machinery, and activities made hazardous by decreased alertness. Patients should also be cautioned that the central nervous system depressant effects of intrathecal baclofen may be additive to those of alcohol and other CNS depressants.

Intrathecal Mass Formation

Cases of intrathecal mass at the tip of the implanted catheter have been reported, most of them involving pharmacy compounded analgesic admixtures. The most frequent symptoms associated with intrathecal mass are: 1) decreased therapeutic response (worsening spasticity, return of spasticity when previously well controlled, withdrawal symptoms, poor response to escalating doses, or frequent or large dosage increases), 2) pain, 3) neurological deficit/dysfunction. Clinicians should monitor patients on intraspinal therapy carefully for any new neurological signs or symptoms. In patients with new neurological signs or symptoms suggestive of an intrathecal mass, consider a neurosurgical consultation, since many of the symptoms of inflammatory mass are not unlike the symptoms experienced by patients with severe spasticity from their disease. In some cases, performance of an imaging procedure may be appropriate to confirm or rule-out the diagnosis of an intrathecal mass.

Ovarian Cysts

A dose-related increase in incidence of ovarian cysts was observed in female rats treated chronically with oral baclofen. Ovarian cysts have been found by palpation in about 4% of the multiple sclerosis patients who were treated with oral baclofen for up to one year. In most cases these cysts disappeared spontaneously while patients continued to receive the drug. Ovarian cysts are estimated to occur spontaneously in approximately 1% to 5% of the normal female population.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis & Mutagenesis & Impairment Of Fertility

No increase in tumors was seen in rats receiving baclofen orally for two years at approximately 30 to 60 times on a mg/kg basis, or 10 to 20 times on a mg/m² basis, the maximum oral dose recommended for human use. Mutagenicity assays with baclofen have not been performed.

Use In Specific Populations

Pregnancy

Pregnancy Category C

There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. PMS-Baclofen should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Baclofen given orally has been shown to increase the incidence of omphaloceles (ventral hernias) in fetuses of rats given approximately 13 times on a mg/kg basis, or 3 times on a mg/m² basis, the maximum oral dose recommended for human use; this dose also caused reductions in food intake and weight gain in the dams. This abnormality was not seen in mice or rabbits.

Labor & Delivery

The effect of baclofen on labor and delivery is unknown.

Nursing Mothers

At therapeutic oral doses, baclofen is excreted in human milk. It is not known whether detectable levels of drug are present in milk of nursing mothers receiving PMS-Baclofen. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from PMS-Baclofen, a decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.

Pediatric Use

Children should be of sufficient body mass to accommodate the implantable pump for chronic infusion. Please consult pump manufacturer’s manual for specific recommendations.

Safety and effectiveness in pediatric patients below the age of 4 have not been established.

WARNINGS

Included as part of the "PRECAUTIONS" Section

PRECAUTIONS

Risk Of Life-Threatening Overdose During Pump Refills

Use extreme caution when filling pumps equipped with an injection port that allows direct access to the intrathecal catheter. Direct injection into the catheter through the catheter access port may cause a lifethreatening overdose.

Reservoir refilling must be performed by fully trained and qualified personnel following the directions provided by the pump manufacturer. Carefully calculate refill intervals to prevent depletion of the reservoir, as this would result in the return of severe spasticity and possibly symptoms of withdrawal.

Strict aseptic technique in filling is required to avoid bacterial contamination and serious infection. A period of observation appropriate to the clinical situation should follow each refill or manipulation of the drug reservoir.

Potential For Contamination Due To Non-Sterile External Surface Of Prefilled Syringe

Although the drug solution and pathway in the GABLOFEN prefilled syringes are sterile, the external surface of the prefilled syringes (all strengths, including the 50 mcg/mL strength) are non-sterile. This has the potential to lead to contamination and consequent adverse reactions. The use of GABLOFEN prefilled syringe in an aseptic setting (e.g., operating room) to fill sterile intrathecal pumps prior to implantation in patients is not recommended, unless the external surface of the prefilled syringe is treated to ensure sterility. GABLOFEN supplied in vials may be used with conventional aseptic technique to fill intrathecal pumps prior to implantation. Procedures should also be put in place while refilling implantable intrathecal pumps in an outpatient setting to avoid contamination of sterile surfaces through contact with the non-sterile exterior of the GABLOFEN prefilled syringe.

Prescriber, Caregiver And Patient Training And Screening Procedure/Post-Implantation Environment

GABLOFEN is for use in single bolus intrathecal injections (via a catheter placed in the lumbar intrathecal space or injection by lumbar puncture) and in implantable pumps labeled for intrathecal administration of GABLOFEN. Because of the possibility of potentially life-threatening CNS depression, cardiovascular collapse, and/or respiratory failure, physicians must be adequately trained and educated in chronic intrathecal infusion therapy.

The pump system should not be implanted until the patient's response to bolus GABLOFEN injection is adequately evaluated. Evaluation (consisting of a screening procedure) requires that GABLOFEN be administered into the intrathecal space via a catheter or lumbar puncture. Because of the risks associated with the screening procedure and the adjustment of dosage following pump implantation, these phases must be conducted in a medically supervised and adequately equipped environment following the instructions outlined in the Dosage and Administration section.

Resuscitative equipment should be available.

Following surgical implantation of the pump, particularly during the initial phases of pump use, the patient should be monitored closely until it is certain that the patient's response to the infusion is acceptable and reasonably stable.

On each occasion that the dosing rate of the pump and/or the concentration of GABLOFEN in the reservoir is adjusted, close medical monitoring is required until it is certain that the patient’s response to the infusion is acceptable and reasonably stable.

It is mandatory that the patient, all patient caregivers, and the physicians responsible for the patient receive adequate information regarding the risks of this mode of treatment. All medical personnel and caregivers should be instructed in 1) the signs and symptoms of overdose, 2) procedures to be followed in the event of overdose and 3) proper home care of the pump and insertion site.

Overdose

Signs of overdose may appear suddenly or insidiously. Acute massive overdose may present as coma. Less sudden and/or less severe forms of overdose may present with signs of drowsiness, lightheadedness, dizziness, somnolence, respiratory depression, seizures, rostral progression of hypotonia and loss of consciousness progressing to coma. Should overdose appear likely, the patient should be taken immediately to a hospital for assessment and emptying of the pump reservoir. In cases reported to date, overdose has generally been related to pump malfunction or dosing error

Extreme caution must be used when filling the implantable pump.

Pumps should only be refilled through the reservoir refill septum. Use extreme caution when filling a pump which is equipped with an injection port that allows direct access to the intrathecal catheter. Direct injection into this catheter access port may cause a life-threatening overdose.

Withdrawal

Prevention of abrupt discontinuation of intrathecal baclofen requires careful attention to programming and monitoring of the infusion system, refill scheduling and procedures, and pump alarms. Patients and caregivers should be advised of the importance of keeping scheduled refill visits and should be educated on the early symptoms of baclofen withdrawal.

All patients receiving intrathecal baclofen therapy are potentially at risk for withdrawal. Early symptoms of baclofen withdrawal may include return of baseline spasticity, pruritus, hypotension, and paresthesias. Some clinical characteristics of the advanced intrathecal baclofen withdrawal syndrome may resemble autonomic dysreflexia, infection (sepsis), malignant hyperthermia, neuroleptic-malignant syndrome, or other conditions associated with a hypermetabolic state or widespread rhabdomyolysis.

Rapid, accurate diagnosis and treatment in an emergency-room or intensive-care setting are important in order to prevent the potentially life-threatening central nervous system and systemic effects of intrathecal baclofen withdrawal. The suggested treatment for intrathecal baclofen withdrawal is the restoration of intrathecal baclofen at or near the same dosage as before therapy was interrupted. However, if restoration of intrathecal delivery is delayed, treatment with GABA-ergic agonist drugs such as oral or enteral baclofen, or oral, enteral, or intravenous benzodiazepines may prevent potentially fatal sequelae. Oral or enteral baclofen alone should not be relied upon to halt the progression of intrathecal baclofen withdrawal.

Seizures have been reported during overdose and with withdrawal from intrathecal baclofen as well as in patients maintained on therapeutic doses of intrathecal baclofen.

Possible Exacerbation Of Psychotic Disorders, Schizophrenia, Or Confusional States

Patients suffering from psychotic disorders, schizophrenia, or confusional states should be treated cautiously with GABLOFEN and kept under careful surveillance, because exacerbations of these conditions have been observed with oral administration.

Fatalities

Spasticity Of Spinal Cord Origin

There were 16 deaths reported among the 576 U.S. patients treated with intrathecal baclofen in pre- and post-marketing studies evaluated as of December 1992. Because these patients were treated under uncontrolled clinical settings, it is impossible to determine definitively what role, if any, intrathecal baclofen played in their deaths. As a group, the patients who died were relatively young (mean age was 47 with a range from 25 to 63), but the majority suffered from severe spasticity of many years duration, were nonambulatory, had various medical complications such as pneumonia, urinary tract infections, and decubiti, and/or had received multiple concomitant medications. A case-by-case review of the clinical course of the 16 patients who died failed to reveal any unique signs, symptoms, or laboratory results that would suggest that treatment with intrathecal baclofen caused their deaths. Two patients, however, did suffer sudden and unexpected death within 2 weeks of pump implantation and one patient died unexpectedly after screening.

One patient, a 44 year-old male with Multiple Sclerosis, died in hospital on the second day following pump implantation. An autopsy demonstrated severe fibrosis of the coronary conduction system. A second patient, a 52 year-old woman with MS and a history of an inferior wall myocardial infarction, was found dead in bed 12 days after pump implantation, 2 hours after having had documented normal vital signs. An autopsy revealed pulmonary congestion and bilateral pleural effusions. It is impossible to determine whether intrathecal baclofen contributed to these deaths. The third patient underwent three baclofen screening trials. His medical history included spinal cord injury, aspiration pneumonia, septic shock, disseminated intravascular coagulopathy, severe metabolic acidosis, hepatic toxicity, and status epilepticus. Twelve days after screening (he was not implanted), he again experienced status epilepticus with subsequent significant neurological deterioration. Based upon prior instruction, extraordinary resuscitative measures were not pursued and the patient died.

Spasticity Of Cerebral Origin

There were three deaths occurring among the 211 patients treated with intrathecal baclofen in premarketing studies as of March 1996. These deaths were not attributed to the therapy.

Use With Caution In Patients With A History Of Autonomic Dysreflexia

GABLOFEN should be used with caution in patients with a history of autonomic dysreflexia. The presence of nociceptive stimuli or abrupt withdrawal of GABLOFEN may cause an autonomic dysreflexic episode.

Infections

Patients should be infection-free prior to the screening trial with GABLOFEN because the presence of a systemic infection may interfere with an assessment of the patient’s response to bolus GABLOFEN. Patients should be infection-free prior to implantation of the pump because the presence of infection may increase the risk of surgical complications. Moreover, a systemic infection may complicate dosing.

Drowsiness

Drowsiness has been reported in patients on intrathecal baclofen. Patients should be cautioned regarding the operation of automobiles or other dangerous machinery, and activities made hazardous by decreased alertness. Patients should also be cautioned that the central nervous system depressant effects of intrathecal baclofen may be additive to those of alcohol and other CNS depressants.

Intrathecal Mass Formation

Cases of intrathecal mass at the tip of the implanted catheter have been reported, most of them involving pharmacy compounded analgesic admixtures. The most frequent symptoms associated with intrathecal mass are: 1) decreased therapeutic response (worsening spasticity, return of spasticity when previously well controlled, withdrawal symptoms, poor response to escalating doses, or frequent or large dosage increases), 2) pain, 3) neurological deficit/dysfunction. Clinicians should monitor patients on intraspinal therapy carefully for any new neurological signs or symptoms. In patients with new neurological signs or symptoms suggestive of an intrathecal mass, consider a neurosurgical consultation, since many of the symptoms of inflammatory mass are not unlike the symptoms experienced by patients with severe spasticity from their disease. In some cases, performance of an imaging procedure may be appropriate to confirm or rule-out the diagnosis of an intrathecal mass.

Ovarian Cysts

A dose-related increase in incidence of ovarian cysts was observed in female rats treated chronically with oral baclofen. Ovarian cysts have been found by palpation in about 4% of the multiple sclerosis patients who were treated with oral baclofen for up to one year. In most cases these cysts disappeared spontaneously while patients continued to receive the drug. Ovarian cysts are estimated to occur spontaneously in approximately 1% to 5% of the normal female population.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis & Mutagenesis & Impairment Of Fertility

No increase in tumors was seen in rats receiving baclofen orally for two years at approximately 30 to 60 times on a mg/kg basis, or 10 to 20 times on a mg/m² basis, the maximum oral dose recommended for human use. Mutagenicity assays with baclofen have not been performed.

Use In Specific Populations

Pregnancy

Pregnancy Category C

There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. GABLOFEN should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Baclofen given orally has been shown to increase the incidence of omphaloceles (ventral hernias) in fetuses of rats given approximately 13 times on a mg/kg basis, or 3 times on a mg/m² basis, the maximum oral dose recommended for human use; this dose also caused reductions in food intake and weight gain in the dams. This abnormality was not seen in mice or rabbits.

Labor & Delivery

The effect of baclofen on labor and delivery is unknown.

Nursing Mothers

At therapeutic oral doses, baclofen is excreted in human milk. It is not known whether detectable levels of drug are present in milk of nursing mothers receiving GABLOFEN. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from GABLOFEN, a decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.

Pediatric Use

Children should be of sufficient body mass to accommodate the implantable pump for chronic infusion. Please consult pump manufacturer’s manual for specific recommendations.

Safety and effectiveness in pediatric patients below the age of 4 have not been established.

Medical management.

The pump should only be implanted after strict evaluation of the patient's response to PMS-Baclofen intrathecal bolus injections and/or dose titration. Given the risks associated with initial administration and dose adjustment of PMS-Baclofen intrathecal (general depression of CNS functions, cardiovascular collapse and/or respiratory depression), these steps must only be performed under medical surveillance at a centre with the required equipment, in compliance with the directives given in section "Posology and method of administration". Resuscitative equipment must be on immediate stand-by in the event of overdose symptoms that threaten the vital prognosis. Doctors must be adequately experienced in the chronic treatment with intrathecal infusions.

Patient surveillance.

The patient must be closely monitored after surgical implantation of the pump, especially during the initial phase of pump use and each time that its delivery rate and/or the PMS-Baclofen concentration in the reservoir are readjusted, until the patient's response to the infusion is acceptable and stabilised within reasonable limits.

It is essential that the risks of such a method of treatment are precisely known by the patient, doctors in charge of him/her and all caregivers. Ali persons participating in the treatment or care given to the patient must be clearly informed about the symptoms of under- and overdosing, procedures to be implemented in the event of intoxication, as well as the measures to be taken at home with regard to the pump and the insertion site.

For patients with spasticity due to head injury, it is recommended not to proceed to long-term PMS-Baclofen Aguettant therapy until the symptoms of spasticity are stable (i.e. at least one year after the injury).

Test phase.

Close monitoring of respiratory and cardiovascular functions is essential during the initial test phase, particularly in the presence of a cardiopulmonary condition or respiratory muscle weakness, as well as in patients concomitantly receiving benzodiazepine- or opiate-type medications, as the risk of respiratory depression is increased in such cases.

Any infection must be excluded prior to the test phase with PMS-Baclofen Aguettant, as a systemic infection might falsify the evaluation of the patient's response to the PMS-Baclofen Aguettant injection.

Pump implantation.

The patient must be free from infection prior to pump implantation, as the risk of postoperative complications would be increased. Furthermore, a systemic infection could complicate dose adjustment. A local infection or catheter misplacement can also cause interruption of drug delivery, which may result in abrupt PMS-Baclofen Aguettant withdrawal, accompanied by its symptoms (see "Interruption of treatment").

Filling the reservoir.

This must be performed by trained and fully qualified personnel, in accordance with the manufacturer's instructions. Intervals between each refill should be carefully calculated to avoid depletion of the reservoir, which would lead to severe recurrence of spasticity or potentially life-threatening symptoms of PMS-Baclofen Aguettant withdrawal (see "Interruption of treatment"). Filling should be performed under strictly aseptic conditions, in order to avoid any microbial contamination or any serious CNS infection. There should be an observation period, adapted to the clinical situation, after each refill or handling of the reservoir.

Extreme caution is required when filling an implantable pump fitted with a port with direct access to the intrathecal catheter, as direct injection into the catheter may lead to an overdose threatening the vital prognosis.

Dose adjustment: additional comments.

PMS-Baclofen Aguettant must be used with caution to avoid excessive weakness or a fall when a certain degree of spasticity is needed for standing up and gait balance, or whenever spasticity contributes to functional maintenance. It may be important to retain a certain amount of muscle tone and to tolerate occasional spasms, in order to facilitate circulatory function and prevent possible formation of deep vein thrombosis.

Whenever possible, all concomitant oral antispasmodic medications shouId be discontinued to avoid a possible overdose or undesirable interactions; preferably prior to initiating the PMS-Baclofen Aguettant infusion and under close medical surveillance. However, any abrupt reduction or discontinuation of the concomitant antispasmodic medication should be avoided during chronic treatment with PMS-Baclofen Aguettant.

Precautions in special populations.

Precautions in paediatric patients

Children should be of sufficient body mass to accommodate the implantable pump for chronic infusion. Use of intrathecal PMS-Baclofen in the paediatric population should be only prescribed by medical specialists with the necessary knowledge and experience. There is very limited clinical data regarding the safety and efficacy of the use of PMS-Baclofen Intrathecal in children under the age of four years.

Trascutaneous catheter insertion during the pump implantation and the presence of a PEG tube increase the incidence of infections in children.

Special patient groups

In patients with slowed CSF circulation due, for exampIe, to blockage caused by inflammation or trauma, the delayed migration of PMS-Baclofen Aguettant can reduce the antispastic efficacy and boost the adverse reactions.

In patients with impaired renal function, the dosage may need to be reduced to take account of the clinical condition or the level of reduced renal clearance.

Patients with psychotic disorders, schizophrenia, confusional states or Parkinson' s disease must be cautiously treated with PMS-Baclofen Aguettant and undergo strict surveillance whenever exacerbation of such conditions has been observed following oral PMS-Baclofen administration. Patients with epilepsy must be particularly monitored, as seizures may occasionally occur in the event of an overdose or withdrawal of the medication and even during maintenance treatment at therapeutic doses of PMS-Baclofen Aguettant.

PMS-Baclofen Aguettant must be used with caution in patients with a history of autonomic dysreflexia. Nociceptive stimulation or abrupt withdrawal of PMS-Baclofen Aguettant may precipitate such episodes.

The same caution is required in the presence of cerebrovascular or respiratory insufficiency, as PMS-Baclofen can aggravate such states.

PMS-Baclofen Aguettant is unlikely to have any effect on underlying, non-CNS related diseases, as systemic bioavailability of the product following intrathecal administration is considerably lower than with the oral route.

Based on observations made during PMS-Baclofen treatment via the oral route, caution is recommended in the following cases: history of gastro duodenal ulcers, pre-existing sphincter hypertonia, renal impairment.

With oral PMS-Baclofen, rare cases of elevated SGOT (AST), alkaline phosphatase and blood glucose levels have been recorded.

Elderly Patients

Several patients over 65 years of age have been treated with PMS-Baclofen intrathecal during clinical studies without any specific problems. Elderly patients are more likely to experience undesirable effects with oral PMS-Baclofen in the titration phase and this may also apply to PMS-Baclofen Aguettant. However, as optimal dose finding is individualised, treatment of elderly patients is unlikely to pose any specific problems.

This medicinal product contains less than 1 mmol sodium (23 mg) per maximum daily dose, i.e. essentialIy "sodium free".

Interruption of treatment.

Abrupt discontinuation of PMS-Baclofen intrathecal, for whatever reason, manifested by increased spasticity, pruritus, paraesthesia and hypotension, has given rise to sequelae including a hyperactive state with rapid uncontrolled spasms, hyperthermia and symptoms consistent with neuroleptic malignant syndrome (NMS), e.g. confused mental state and muscle rigidity. In rare cases, this has progressed to epileptic seizures/status epilepticus, rhabdomyolysis, coagulopathy, multiple organ failure and death. All patients receiving treatment with intrathecal PMS-Baclofen are potentially at risk for withdrawal. Some clinical characteristics associated with intrathecal PMS-Baclofen withdrawal can resemble autonomic dysreflexia, infection (sepsis), malignant hyperthermia, neuroleptic malignant syndrome (NMS) or other conditions associated with status hypermetabolicus or extensive rhabdomyolysis.

Patients and their caregivers must be advised of the importance of keeping a timetable for refill visits and must be alerted to the signs and symptoms of PMS-Baclofen withdrawal, particularly those that appear early on during the withdrawal syndrome.

In most cases, withdrawal symptoms appeared within a few hours after discontinuation of intrathecal PMS-Baclofen treatment. Common reasons for abrupt withdrawal of intrathecal PMS-Baclofen treatment included catheter malfunctioning (especially disconnection), excessively low volume in the pump reservoir and end of pump battery life; in some cases, human error may have been to blame or played a contributing role. Prevention of abrupt withdrawal of intrathecal PMS-Baclofen requires careful attention to programming and surveillance of the infusion system, refill scheduling/procedures and pump alarms.

It is extremely important that the manufacturer' s instructions for implantation, pump programming and/or refilling of the reservoir should be strictly followed.

Discontinuation

Except in overdose-related emergencies, the treatment with PMS-Baclofen should always be gradually discontinued by successively reducing the dosage. PMS-Baclofen should not be discontinued suddenly.

Special populations

Renal impairment

No studies have been performed in patients with renal impairment receiving PMS-Baclofen therapy. Because baclofen is primarily excreted unchanged by the kidneys it should be given with special care and caution in patients with impaired renal function.

Hepatic impairment

No studies have been performed in patients with hepatic impairment receiving PMS-Baclofen therapy. No dosage adjustment is recommended as the liver does not play any significant role in the metabolism of baclofen after intrathecal administration of Lioresal. Therefore, hepatic impairment is not expected to impact the drug systemic exposure.

Elderly population

Several patients over the age of 65 years have been treated with PMS-Baclofen during the clinical trials without increased risks compared to younger patients. Problems specific to this age group are not expected as doses are individually titrated.

Known hypersensitivity to baclofen or any of its excipients.

The drug should not be administered by any route other than intrathecal.

The patient must be given adequate information regarding the risks of this mode of treatment, and be physically and psychologically able to cope with the pump. It is essential that the responsible physicians and all those involved in the care of the patient receive adequate instruction on the signs and symptoms of overdose, procedures to be followed in the event of an overdose and the proper home care of the pump and insertion site.

Inflammatory mass at the tip of the implanted catheter: cases of inflammatory mass at the tip of the implanted catheter that can result in serious neurological impairment, including paralysis, have been reported. Although they have been reported with PMS-Baclofen, they have not been confirmed by contrast MRI or histopathology. The most frequent symptoms associated with inflammatory mass are: 1) decreased therapeutic response (worsening spasticity, return of spasticity when previously well controlled, withdrawal symptoms, poor response to escalating doses, or frequent or large dosage increases), 2) pain, 3) neurological deficit/dysfunction. Clinicians should monitor patients on intraspinal therapy carefully for any new neurological signs or symptoms. Clinicians should use their medical judgement regarding the most appropriate monitoring specific to their patients' medical needs to identify prodromal signs and symptoms for inflammatory mass especially if using pharmacy compounded drugs or admixtures that include opioids. In patients with new neurological signs or symptoms suggestive of an inflammatory mass, consider a neurosurgical consultation since many of the symptoms of inflammatory mass are not unlike the symptoms experienced by patients with severe spasticity from their disease. In some cases, performance of an imaging procedure may be appropriate to confirm or rule-out the diagnosis of an inflammatory mass.

Pump Implantation

Patients should be infection-free prior to pump implantation because the presence of infection may increase the risk of surgical complications.- Special Precautions for Use “Treatment Withdrawal” section).

Reservoir refilling

Reservoir refilling must be performed by trained and qualified personnel in accordance with the instructions provided by the pump manufacturer. Refills should be timed to avoid excessive depletion of the reservoir, as this would result in the return of spasticity or potentially life-threatening symptoms of - Special Precautions for Use “Treatment Withdrawal” section).

When refilling the pump care should be taken to avoid discharging the contents of the catheter into the intrathecal space.

Strict asepsis is required to avoid microbial contamination and infection.

Extreme caution must be taken when filling a pump equipped with an injection port that allows direct access to the intrathecal catheter as a direct injection into the catheter through the access port could cause a life-threatening overdose.

Precautions in paediatric patients

For patients with spasticity due to head injury, it is recommended not to proceed to long-term PMS-Baclofen therapy until the symptoms of spasticity are stable (i.e. at least one year after the injury).

Children should be of sufficient body mass to accommodate the implantable pump for chronic infusion. Use of PMS-Baclofen in the paediatric population should be only prescribed by medical specialists with the necessary knowledge and experience. There is very limited clinical data regarding the safety and efficacy of the use of PMS-Baclofen in children under the age of four years

Precautions in special patient populations

In patients with abnormal CSF flow the circulation of drug and hence antispastic activity may be inadequate.

Psychotic disorders, schizophrenia, confusional states or Parkinson's disease may be exacerbated by treatment with oral Lioresal. Patients suffering from these conditions should therefore be treated cautiously and kept under close surveillance.

Special attention should be given to patients known to suffer from epilepsy as seizures have occasionally been reported during overdose with, and withdrawal from, PMS-Baclofen as well as in patients maintained on therapeutic doses.

PMS-Baclofen should be used with caution in patients with a history of autonomic dysreflexia. The presence of nociceptive stimuli or abrupt withdrawal of PMS-Baclofen may precipitate an autonomic dysreflexic episode.

Lioresal should be used with caution in patients with cerebrovascular or respiratory insufficiency.

An effect of PMS-Baclofen on underlying, non-CNS related diseases is unlikely because its systemic availability is substantially lower than after oral administration. Observations after oral baclofen therapy suggest that caution should be exercised in patients with a history of peptic ulcers and pre-existing sphincter hypertonia.

Renal impairment

After oral Lioresal dosing severe neurological outcomes have been reported in patients with renal impairment. Thus caution should be exercised while administering PMS-Baclofen in patients with renal impairment.

In rare instances elevated SGOT, alkaline phosphatase and glucose levels in the serum have been recorded when using oral Lioresal.

Treatment withdrawal

Abrupt discontinuation of PMS-Baclofen, regardless of cause, manifested by increased spasticity, pruritus, paraesthesia and hypotension, has resulted in sequelae including a hyperactive state with rapid uncontrolled spasms, hyperthermia and symptoms consistent with neuroleptic malignant syndrome, e.g. altered mental status and muscle rigidity. In rare cases this has advanced to seizures/status epilepticus, rhabdomyolysis, coagulopathy, multiple organ failure and death. All patients receiving intrathecal baclofen therapy are potentially at risk for withdrawal.

Some clinical characteristics associated with intrathecal baclofen withdrawal may resemble autonomic dysreflexia, infection (sepsis), malignant hyperthermia, neuroleptic-malignant syndrome, or other conditions associated with a hypermetabolic state or widespread rhabdomyolysis.

Patients and caregivers should be advised of the importance of keeping scheduled refill visits and should be educated on the signs and symptoms of baclofen withdrawal particularly those seen early in the withdrawal syndrome (e.g. priapism).

In most cases, symptoms of withdrawal appeared within hours to a few days following interruption of baclofen therapy. Common reasons for abrupt interruption of intrathecal baclofen therapy included malfunction of the catheter (especially disconnection), low volume in the pump reservoir and end of pump battery life.

Prevention of abrupt discontinuation of intrathecal baclofen requires careful attention to programming and monitoring of the infusion system, refill scheduling and procedures, and pump alarms. The suggested treatment for intrathecal Lioresal withdrawal is the restoration of intrathecal Lioresal at or near the same dosage as before therapy was interrupted. However, if restoration of intrathecal delivery is delayed, treatment with GABA-ergic agonist drugs such as oral or enteral Lioresal, or oral, enteral, or intravenous benzodiazepines may prevent potentially fatal sequelae. Oral or enteral Lioresal alone should not be relied upon to halt the progression of intrathecal baclofen withdrawal.

Scoliosis

The onset of scoliosis or worsening of a pre-existing scoliosis has been reported in patients treated with PMS-Baclofen. Signs of scoliosis should be monitored during treatment with PMS-Baclofen.

Bei einigen Patienten unter intrathekaler Behandlung mit PMS-Baclofen wurde über einen Anstieg der Schläfrigkeit berichtet. Patienten müssen aufgefordert werden, beim Fahren ihres Autos, beim Verwenden gefährlicher Maschinen oder bei potenziell gefährlicher Wachsamkeit Vorsicht walten zu lassen.

Bei einigen Patienten, die intrathekales Baclofen erhielten, wurde über depressive Wirkungen des Zentralnervensystems (ZNS) wie Schläfrigkeit und Sedierung berichtet, und den Patienten sollte geraten werden, gebührende Vorsicht walten zu lassen. Andere aufgeführte Ereignisse sind Ataxie, Halluzinationen, verschwommenes Sehen, Diplopie und Entzugssymptome. Betriebsmittel oder Maschinen können gefährlich sein.

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtete Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

In einer kürzlich durchgeführten klinischen Studie wurden 153 erwachsene und pädiatrische Patienten mit einer Spastik des Rückenmarks oder des Gehirnherkunft mit PMS-Baclofen 3.000 µg / ml behandelt. Die in dieser Studie beobachteten Nebenwirkungen waren ähnlich wie bei niedrigeren PMS-Baclofen-Konzentrationen.

Spastik des Rückenmarks Ursprungs

Häufigste Nebenwirkungen bei Patienten mit spastischer Herkunft

In klinischen Studien vor und nach dem Inverkehrbringen waren die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von intrathekalischem Baclofen, die bei mit Placebo behandelten Patienten nicht gleichwertig beobachtet wurden: Schläfrigkeit, Schwindel, Übelkeit, Hypotonie, Kopfschmerzen, Krämpfe und Hypotonie.

Unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit dem Absetzen der Behandlung

8/474 Patienten mit Spastik des Rückenmarks, die in klinischen Studien vor und nach dem Inverkehrbringen in den USA eine Langzeitinfusion von intrathekalem Baclofen erhielten, brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Dazu gehören: Pumpentascheninfektionen (3), Meningitis (2), Wunddehiszenz (1), gynäkologische Myome (1) und Pumpenüberdruck (1) mit unbekannter, falls vorhandener Folge. Elf Patienten, die nach einer Überdosierung ein Koma entwickelten, wurden vorübergehend suspendiert, aber alle wurden anschließend wieder aufgenommen und wurden daher nicht als echte Abbrüche angesehen.

Todesfälle -.

Inzidenz kontrollierter Prozesse

Die Erfahrung mit intrathekalischem Baclofen, die in parallelen, placebokontrollierten, randomisierten Studien erhalten wurde, bietet nur eine begrenzte Grundlage für die Abschätzung der Inzidenz von Nebenwirkungen, da die Studien eine sehr kurze Dauer hatten (bis zu drei Infusionstage) und nur insgesamt 63 Patienten umfassten . Die folgenden Ereignisse traten bei den 31 Patienten auf, die in zwei randomisierten, placebokontrollierten Studien intrathekales Baclofen erhielten: Hypotonie (2), Schwindel (2), Kopfschmerzen (2), Atemnot (1). In diesen Studien wurden keine Nebenwirkungen bei den 32 Patienten berichtet, die Placebo erhielten.

Ereignisse, die während der Bewertung von intrathekalem Baclofen vor und nach dem Inverkehrbringen beobachtet wurden

Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Verwendung von intrathekalem Baclofen spiegeln die Erfahrungen mit 576 Patienten wider, die in den USA prospektiv beobachtet wurden. Sie erhielten intrathekales Baclofen für einen Zeitraum von einem Tag (Screening) (N = 576) bis über acht Jahren (Wartung) (N = 10). Die übliche Screening-Bolus-Dosis, die vor der Pumpenimplantation in diesen Studien verabreicht wurde, betrug typischerweise 50 µg. Die Erhaltungsdosis lag zwischen 12 µg und 2.003 µg pro Tag. Aufgrund des offenen, unkontrollierten Charakters der Erfahrung kann ein Kausalzusammenhang zwischen den beobachteten Ereignissen und der Verabreichung von intrathekalem Baclofen in vielen Fällen nicht zuverlässig bewertet werden, und es ist bekannt, dass viele der gemeldeten Nebenwirkungen in Verbindung mit den behandelten zugrunde liegenden Bedingungen auftreten. Dennoch viele der am häufigsten berichteten Reaktionen. Hypotonie, Schläfrigkeit, Schwindel, Parästhesie, Übelkeit / Erbrechen und Kopfschmerzen. erscheinen eindeutig drogenbedingt.

Unerwünschte Erfahrungen, die während aller US-Studien (sowohl kontrolliert als auch unkontrolliert) gemeldet wurden, sind in Tabelle 1 gezeigt. Acht von 474 Patienten, die über implantierte Pumpen eine chronische Infusion erhielten, hatten unerwünschte Erfahrungen, die in den Vor- und Nachmarketingstudien zu einem Abbruch der Langzeitbehandlung führten.

Tabelle 1: Häufigste (≥ 1%) Nebenwirkungen bei Patienten mit spastischer Herkunft der Wirbelsäule in prospektiv überwachten klinischen Studien

Zusätzlich zu den häufigeren (1% oder mehr) Nebenwirkungen, die in den prospektiv verfolgten 576 inländischen Patienten in Vor- und Nachmarketingstudien berichtet wurden, wurden Erfahrungen von weiteren 194 Patienten berichtet, die intrathekalem Baclofen aus ausländischen Studien ausgesetzt waren. Die folgenden Nebenwirkungen, die in der Tabelle nicht beschrieben und in absteigender Reihenfolge der Häufigkeit angeordnet und nach Körpersystem klassifiziert wurden, wurden gemeldet:

Nervensystem: Abnormaler Gang, abnormales Denken, Zittern, Amnesie, Zucken, Vasodilatation, zerebrovaskulärer Unfall, Nystagmus, Persönlichkeitsstörung, psychotische Depression, zerebrale Ischämie, emotionale Labilität, Euphorie, Hypertonie, Ileus, Drogenabhängigkeit, Inkoordination, paranoide Reaktion und Ptosis.

Verdauungssystem: Blähungen, Dysphagie, Dyspepsie und Gastroenteritis.

Herz-Kreislauf: Posturale Hypotonie, Bradykardie, Herzklopfen, Synkope, ventrikuläre Arrhythmie, tiefe Thrombophlebitis, Blässe und Tachykardie.

Atemwege: Atemwegserkrankung, Aspirationspneumonie, Hyperventilation, Lungenembolie und Rhinitis.

Urogenital: Hämaturie und Nierenversagen.

Haut und Gliedmaßen: Alopezie und Schwitzen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Gewichtsverlust, Albuminurie, Dehydration und Hyperglykämie.

Besondere Sinne: Anormales Sehen, Anomalie der Unterkunft, Photophobie, Geschmacksverlust und Tinnitus.

Körper als Ganzes: Selbstmord, mangelnde Arzneimittelwirkung, Bauchschmerzen, Unterkühlung, Nackensteifheit, Brustschmerzen, Schüttelfrost, Gesichtsödem, Grippesyndrom und Überdosierung.

Hämisches und Lymphsystem: Anämie.

Spastik zerebralen Ursprungs

Häufigste unerwünschte Reaktionen

In klinischen Studien vor dem Inverkehrbringen waren die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung von intrathekalem Baclofen, die bei mit Placebo behandelten Patienten nicht mit einer äquivalenten Inzidenz beobachtet wurden,: Unruhe, Verstopfung, Schläfrigkeit, Leukozytose, Schüttelfrost, Harnverhaltung und Hypotonie.

Unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit dem Absetzen der Behandlung

Neun von 211 Patienten, die in klinischen Studien vor dem Inverkehrbringen in den USA intrathekales Baclofen erhielten, brachen die Langzeitinfusion aufgrund von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der intrathekalen Therapie ab.

Die neun Nebenwirkungen, die zum Absetzen führten, waren: Infektion (3), CSF-Lecks (2), Meningitis (2), Drainage (1) und unüberschaubare Stammkontrolle (1).

Todesfälle

Drei Todesfälle, von denen keiner auf intrathekales Baclofen zurückzuführen war, wurden bei Patienten in klinischen Studien mit Patienten mit Spastik zerebraler Herkunft berichtet. Siehe Warnungen zu anderen Todesfällen, die bei Patienten mit Wirbelsäulenspastik gemeldet wurden.

Inzidenz kontrollierter Prozesse

Die Erfahrung mit intrathekalischem Baclofen, die in parallelen, placebokontrollierten, randomisierten Studien erhalten wurde, bietet nur eine begrenzte Grundlage für die Abschätzung der Inzidenz von Nebenwirkungen, da die Studien insgesamt 62 Patienten umfassten, die einem einzelnen intrathekalen Bolus von 50 µg ausgesetzt waren. Die folgenden Nebenwirkungen traten bei den 62 Patienten auf, die intrathekales Baclofen in zwei randomisierten, placebokontrollierten Studien mit Zerebralparese- bzw. Kopfverletzungspatienten erhielten: Unruhe, Verstopfung, Schläfrigkeit, Leukozytose, Übelkeit, Erbrechen, Nystagmus, Schüttelfrost, Harnverhaltung und Hypotonie.

Ereignisse, die während der Bewertung von intrathekalem Baclofen vor dem Inverkehrbringen beobachtet wurden

Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Verwendung von intrathekalem Baclofen spiegeln die Erfahrungen wider, die bei insgesamt 211 US-Patienten mit Spastik zerebralen Ursprungs gesammelt wurden, von denen 112 pädiatrische Patienten waren (unter 16 Jahren bei der Einschreibung). Sie erhielten intrathekales Baclofen für einen Zeitraum von einem Tag (Screening) (N = 211) bis 84 Monaten (Wartung) (N = 1). Die in diesen Studien vor der Pumpenimplantation verabreichte übliche Screening-Bolus-Dosis betrug 50 µg bis 75 µg. Die Erhaltungsdosis lag zwischen 22 µg und 1.400 µg pro Tag. Die in dieser Patientenpopulation für die Langzeitinfusion verwendeten Dosen sind im Allgemeinen niedriger als die für Patienten mit Spastik des Rückenmarks erforderlichen.

Aufgrund des offenen, unkontrollierten Charakters der Erfahrung kann ein Kausalzusammenhang zwischen den beobachteten Ereignissen und der Verabreichung von intrathekalem Baclofen in vielen Fällen nicht zuverlässig beurteilt werden. Dennoch viele der am häufigsten berichteten Reaktionen. Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit, Hypotonie, Hypotonie und Koma. erscheinen eindeutig drogenbedingt.

Die häufigsten (≥ 1%) Nebenwirkungen, die während aller klinischen Studien gemeldet wurden, sind in Tabelle 2 gezeigt. Neun Patienten brachen die Langzeitbehandlung wegen Nebenwirkungen ab.

Tabelle 2: Häufigste (≥ 1%) Nebenwirkungen bei Patienten mit Spastik zerebraler Herkunft

Die häufigsten (1% oder mehr) Nebenwirkungen, die in den prospektiv verfolgten 211 Patienten gemeldet wurden, die intrathekalem Baclofen ausgesetzt waren, wurden berichtet. In der Gesamtkohorte wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet, die in Tabelle 2 nicht beschrieben und in absteigender Reihenfolge der Häufigkeit angeordnet und nach Körpersystemen klassifiziert wurden:

Nervensystem: Akathisie, Ataxie, Verwirrung, Depression, Opisthotonos, Amnesie, Angstzustände, Halluzinationen, Hysterie, Schlaflosigkeit, Nystagmus, Persönlichkeitsstörung, verminderte Reflexe und Vasodilitation.

Verdauungssystem: Dysphagie, Stuhlinkontinenz, Magen-Darm-Blutung und Zungenstörung.

Herz-Kreislauf: Bradykardie.

Atemwege: Apnoe, Atemnot und Hyperventilation.

Urogenital: Abnormale Ejakulation, Nierenrechnung, Oligurie und Vaginitis.

Haut und Gliedmaßen: Hautausschlag, Schwitzen, Alopezie, Kontaktdermatitis und Hautgeschwür.

Besondere Sinne: Unnormalität der Unterkunft.

Körper als Ganzes: Tod, Fieber, Bauchschmerzen, Karzinom, Unwohlsein und Unterkühlung.

Hämisches und Lymphsystem: Leukozytose und petechialer Ausschlag.

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtete Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

In einer kürzlich durchgeführten klinischen Studie wurden 153 erwachsene und pädiatrische Patienten mit einer Spastik des Rückenmarks oder des Gehirnursprungs mit 3.000 µg / ml Gabel behandelt. Die in dieser Studie beobachteten Nebenwirkungen waren ähnlich wie bei niedrigeren Gablofen-Konzentrationen.

Spastik des Rückenmarks Ursprungs

Häufigste Nebenwirkungen bei Patienten mit spastischer Herkunft

In klinischen Studien vor und nach dem Inverkehrbringen waren die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von intrathekalischem Baclofen, die bei mit Placebo behandelten Patienten nicht gleichwertig beobachtet wurden: Schläfrigkeit, Schwindel, Übelkeit, Hypotonie, Kopfschmerzen, Krämpfe und Hypotonie.

Unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit dem Absetzen der Behandlung

8/474 Patienten mit Spastik des Rückenmarks, die in klinischen Studien vor und nach dem Inverkehrbringen in den USA eine Langzeitinfusion von intrathekalem Baclofen erhielten, brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Dazu gehören: Pumpentascheninfektionen (3), Meningitis (2), Wunddehiszenz (1), gynäkologische Myome (1) und Pumpenüberdruck (1) mit unbekannter, falls vorhandener Folge. Elf Patienten, die nach einer Überdosierung ein Koma entwickelten, wurden vorübergehend suspendiert, aber alle wurden anschließend wieder aufgenommen und wurden daher nicht als echte Abbrüche angesehen.

Todesfälle -.

Inzidenz kontrollierter Prozesse

Die Erfahrung mit intrathekalischem Baclofen, die in parallelen, placebokontrollierten, randomisierten Studien erhalten wurde, bietet nur eine begrenzte Grundlage für die Abschätzung der Inzidenz von Nebenwirkungen, da die Studien eine sehr kurze Dauer hatten (bis zu drei Infusionstage) und nur insgesamt 63 Patienten umfassten . Die folgenden Ereignisse traten bei den 31 Patienten auf, die in zwei randomisierten, placebokontrollierten Studien intrathekales Baclofen erhielten: Hypotonie (2), Schwindel (2), Kopfschmerzen (2), Atemnot (1). In diesen Studien wurden keine Nebenwirkungen bei den 32 Patienten berichtet, die Placebo erhielten.

Ereignisse, die während der Bewertung von intrathekalem Baclofen vor und nach dem Inverkehrbringen beobachtet wurden

Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Verwendung von intrathekalem Baclofen spiegeln die Erfahrungen mit 576 Patienten wider, die in den USA prospektiv beobachtet wurden. Sie erhielten intrathekales Baclofen für einen Zeitraum von einem Tag (Screening) (N = 576) bis über acht Jahren (Wartung) (N = 10). Die übliche Screening-Bolus-Dosis, die vor der Pumpenimplantation in diesen Studien verabreicht wurde, betrug typischerweise 50 µg. Die Erhaltungsdosis lag zwischen 12 µg und 2.003 µg pro Tag. Aufgrund des offenen, unkontrollierten Charakters der Erfahrung kann ein Kausalzusammenhang zwischen den beobachteten Ereignissen und der Verabreichung von intrathekalem Baclofen in vielen Fällen nicht zuverlässig bewertet werden, und es ist bekannt, dass viele der gemeldeten Nebenwirkungen in Verbindung mit den behandelten zugrunde liegenden Bedingungen auftreten. Dennoch viele der am häufigsten berichteten Reaktionen. Hypotonie, Schläfrigkeit, Schwindel, Parästhesie, Übelkeit / Erbrechen und Kopfschmerzen. erscheinen eindeutig drogenbedingt.

Unerwünschte Erfahrungen, die während aller US-Studien (sowohl kontrolliert als auch unkontrolliert) gemeldet wurden, sind in Tabelle 1 gezeigt. Acht von 474 Patienten, die über implantierte Pumpen eine chronische Infusion erhielten, hatten unerwünschte Erfahrungen, die in den Vor- und Nachmarketing-Studien zum Absetzen der Langzeitbehandlung führten.

Tabelle 1: Häufigste (≥ 1%) Nebenwirkungen bei Patienten mit spastischer Herkunft der Wirbelsäule in prospektiv überwachten klinischen Studien

Zusätzlich zu den häufigeren (1% oder mehr) Nebenwirkungen, die in den prospektiv verfolgten 576 inländischen Patienten in Vor- und Nachmarketingstudien berichtet wurden, wurden Erfahrungen von weiteren 194 Patienten berichtet, die intrathekalem Baclofen aus ausländischen Studien ausgesetzt waren. Die folgenden Nebenwirkungen, die in der Tabelle nicht beschrieben und in absteigender Reihenfolge der Häufigkeit angeordnet und nach Körpersystem klassifiziert wurden, wurden gemeldet:

Nervensystem: Abnormaler Gang, abnormales Denken, Zittern, Amnesie, Zucken, Vasodilatation, zerebrovaskulärer Unfall, Nystagmus, Persönlichkeitsstörung, psychotische Depression, zerebrale Ischämie, emotionale Labilität, Euphorie, Hypertonie, Ileus, Drogenabhängigkeit, Inkoordination, paranoide Reaktion und Ptosis.

Verdauungssystem: Blähungen, Dysphagie, Dyspepsie und Gastroenteritis.

Herz-Kreislauf: Posturale Hypotonie, Bradykardie, Herzklopfen, Synkope, ventrikuläre Arrhythmie, tiefe Thrombophlebitis, Blässe und Tachykardie.

Atemwege: Atemwegserkrankung, Aspirationspneumonie, Hyperventilation, Lungenembolie und Rhinitis.

Urogenital: Hämaturie und Nierenversagen.

Haut und Gliedmaßen: Alopezie und Schwitzen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Gewichtsverlust, Albuminurie, Dehydration und Hyperglykämie.

Besondere Sinne: Anormales Sehen, Anomalie der Unterkunft, Photophobie, Geschmacksverlust und Tinnitus.

Körper als Ganzes: Selbstmord, mangelnde Arzneimittelwirkung, Bauchschmerzen, Unterkühlung, Nackensteifheit, Brustschmerzen, Schüttelfrost, Gesichtsödem, Grippesyndrom und Überdosierung.

Hämisches und Lymphsystem: Anämie.

Spastik zerebralen Ursprungs

Häufigste unerwünschte Reaktionen

In klinischen Studien vor dem Inverkehrbringen waren die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung von intrathekalem Baclofen, die bei mit Placebo behandelten Patienten nicht mit einer äquivalenten Inzidenz beobachtet wurden,: Unruhe, Verstopfung, Schläfrigkeit, Leukozytose, Schüttelfrost, Harnverhaltung und Hypotonie.

Unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit dem Absetzen der Behandlung

Neun von 211 Patienten, die in klinischen Studien vor dem Inverkehrbringen in den USA intrathekales Baclofen erhielten, brachen die Langzeitinfusion aufgrund von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der intrathekalen Therapie ab.

Die neun Nebenwirkungen, die zum Absetzen führten, waren: Infektion (3), CSF-Lecks (2), Meningitis (2), Drainage (1) und unüberschaubare Stammkontrolle (1).

Todesfälle

Drei Todesfälle, von denen keiner auf intrathekales Baclofen zurückzuführen war, wurden bei Patienten in klinischen Studien mit Patienten mit Spastik zerebraler Herkunft berichtet. Siehe Warnungen zu anderen Todesfällen, die bei Patienten mit Wirbelsäulenspastik gemeldet wurden.

Inzidenz kontrollierter Prozesse

Die Erfahrung mit intrathekalischem Baclofen, die in parallelen, placebokontrollierten, randomisierten Studien erhalten wurde, bietet nur eine begrenzte Grundlage für die Abschätzung der Inzidenz von Nebenwirkungen, da die Studien insgesamt 62 Patienten umfassten, die einem einzelnen intrathekalen Bolus von 50 µg ausgesetzt waren. Die folgenden Nebenwirkungen traten bei den 62 Patienten auf, die intrathekales Baclofen in zwei randomisierten, placebokontrollierten Studien mit Zerebralparese- bzw. Kopfverletzungspatienten erhielten: Unruhe, Verstopfung, Schläfrigkeit, Leukozytose, Übelkeit, Erbrechen, Nystagmus, Schüttelfrost, Harnverhaltung und Hypotonie.

Ereignisse, die während der Bewertung von intrathekalem Baclofen vor dem Inverkehrbringen beobachtet wurden

Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Verwendung von intrathekalem Baclofen spiegeln die Erfahrungen wider, die bei insgesamt 211 US-Patienten mit Spastik zerebralen Ursprungs gesammelt wurden, von denen 112 pädiatrische Patienten waren (unter 16 Jahren bei der Einschreibung). Sie erhielten intrathekales Baclofen für einen Zeitraum von einem Tag (Screening) (N = 211) bis 84 Monaten (Wartung) (N = 1). Die in diesen Studien vor der Pumpenimplantation verabreichte übliche Screening-Bolus-Dosis betrug 50 µg bis 75 µg. Die Erhaltungsdosis lag zwischen 22 µg und 1.400 µg pro Tag. Die in dieser Patientenpopulation für die Langzeitinfusion verwendeten Dosen sind im Allgemeinen niedriger als die für Patienten mit Spastik des Rückenmarks erforderlichen.

Aufgrund des offenen, unkontrollierten Charakters der Erfahrung kann ein Kausalzusammenhang zwischen den beobachteten Ereignissen und der Verabreichung von intrathekalem Baclofen in vielen Fällen nicht zuverlässig beurteilt werden. Dennoch viele der am häufigsten berichteten Reaktionen. Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit, Hypotonie, Hypotonie und Koma. erscheinen eindeutig drogenbedingt.

Die häufigsten (≥ 1%) Nebenwirkungen, die während aller klinischen Studien gemeldet wurden, sind in Tabelle 2 gezeigt. Neun Patienten brachen die Langzeitbehandlung wegen Nebenwirkungen ab.

Tabelle 2: Häufigste (≥ 1%) Nebenwirkungen bei Patienten mit Spastik zerebraler Herkunft

Die häufigsten (1% oder mehr) Nebenwirkungen, die in den prospektiv verfolgten 211 Patienten gemeldet wurden, die intrathekalem Baclofen ausgesetzt waren, wurden berichtet. In der Gesamtkohorte wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet, die in Tabelle 2 nicht beschrieben und in absteigender Reihenfolge der Häufigkeit angeordnet und nach Körpersystemen klassifiziert wurden:

Nervensystem: Akathisie, Ataxie, Verwirrung, Depression, Opisthotonos, Amnesie, Angstzustände, Halluzinationen, Hysterie, Schlaflosigkeit, Nystagmus, Persönlichkeitsstörung, verminderte Reflexe und Vasodilitation.

Verdauungssystem: Dysphagie, Stuhlinkontinenz, Magen-Darm-Blutung und Zungenstörung.

Herz-Kreislauf: Bradykardie.

Atemwege: Apnoe, Atemnot und Hyperventilation.

Urogenital: Abnormale Ejakulation, Nierenrechnung, Oligurie und Vaginitis.

Haut und Gliedmaßen: Hautausschlag, Schwitzen, Alopezie, Kontaktdermatitis und Hautgeschwür.

Besondere Sinne: Unnormalität der Unterkunft.

Körper als Ganzes: Tod, Fieber, Bauchschmerzen, Karzinom, Unwohlsein und Unterkühlung.

Hämisches und Lymphsystem: Leukozytose und petechialer Ausschlag.

In vielen Fällen kann kein Kausalzusammenhang zwischen den beobachteten Effekten und der Verabreichung von PMS-Baclofen festgestellt werden, da die meisten gemeldeten unerwünschten Wirkungen auch mit der Grunderkrankung verbunden sein können. Dennoch scheinen einige häufig berichtete Reaktionen (Driness, Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit, Hypotonie, Hypotonie) drogenbedingt zu sein. Diese Effekte sind meist vorübergehend und treten hauptsächlich während der Testphase oder bei Konzentrationsänderungen auf.

Tabelle 1.

Unerwünschte Wirkungen werden nach Systemklasse und Häufigkeit innerhalb jeder Frequenzgruppe eingestuft. Unerwünschte Wirkungen werden gemäß der folgenden Konvention in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis <1 / 10), ungewöhnlich (> 1/1000 bis <1/100), selten (> 1/100000

Unerwünschte Wirkungen aufgrund des Verabreichungssystems (z. Katheterversorgungen, lokale Infektionen, Meningitis, Überdosierungen aufgrund falscher Manipulation des Systems) werden hier nicht erwähnt.

In einer Screening-Studie erhöhte das Vorhandensein eines PEG-Röhrchens die Inzidenz tiefer Infektionen bei Kindern.

Einige der nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen wurden bei Patienten mit Spastik spinalen Ursprungs berichtet, könnten aber auch bei Patienten mit Spastik zerebralen Ursprungs auftreten. Nebenwirkungen, die in beiden Populationen häufiger auftreten, sind nachstehend aufgeführt.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Tabelle 1) sind nach Systemorganklassen in MedDRA aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen unter den Überschriften Häufigkeit eingestuft, wobei die häufigsten Reaktionen zuerst auftreten. Innerhalb jeder Frequenzgruppierung werden unerwünschte Arzneimittelwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt. Zusätzlich, die entsprechende Frequenzkategorie unter Verwendung der folgenden Konvention (CIOMS III) wird auch für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung bereitgestellt: sehr häufig (> 1/10) gemeinsam ( > 1/100 bis <1/10) ungewöhnlich ( > 1 / 1.000 bis <1/100) selten ( > 1 / 10.000 bis <1 / 1.000) sehr selten (<1 / 10.000) und nicht bekannt (kann nicht aus verfügbaren Daten geschätzt werden).

Tabelle 1 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Liefersystem

Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Abgabesystem (entzündliche Masse an der Spitze des Katheters, Versetzung des Katheters mit möglichen Komplikationen, Tascheninfektion, Meningitis, Überdosierung aufgrund falscher Manipulation des Geräts) wurden berichtet.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card Scheme (www.mhra.gov.uk/yellowcard) zu melden

Besonderes Augenmerk muss auf das Erkennen der Anzeichen und Symptome einer Überdosierung gelegt werden, insbesondere während der ersten Screening- und Dosis-Titrationsphase der Behandlung, aber auch während der Wiedereinführung von PMS-Baclofen nach einer Zeit der Unterbrechung der Therapie.

Symptome einer intrathekalen Baclofen-Überdosis

Schläfrigkeit, Benommenheit, Schwindel, Schläfrigkeit, Atemdepression, Krampfanfälle, rostrales Fortschreiten der Hypotonie und Bewusstlosigkeit, die bis zu einer Dauer von 72 Stunden im Koma aufsteigen. In den meisten gemeldeten Fällen war das Koma ohne Folgen reversibel, nachdem das Medikament abgesetzt worden war. Symptome einer intrathekalen Baclofen-Überdosierung wurden bei einem empfindlichen erwachsenen Patienten nach Erhalt eines intrathekalen Bolus von 25 µg berichtet.

Behandlungsvorschläge für Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel zur Behandlung von Überdosierungen von PMS-Baclofen. Normalerweise sollten jedoch die folgenden Schritte unternommen werden:

1. Die verbleibende intrathekale Baclofenlösung sollte so schnell wie möglich aus der Pumpe entfernt werden.
2. Patienten mit Atemdepression sollten bei Bedarf intubiert werden, bis das Medikament ausgeschieden ist.

Anekdotenberichte legen nahe, dass intravenöses Physostigmin zentrale Nebenwirkungen, insbesondere Schläfrigkeit und Atemdepression, umkehren kann. Vorsicht bei der Verabreichung von Physostigmin wird jedoch empfohlen, da seine Verwendung mit der Induktion von Anfällen und Bradykardie in Verbindung gebracht wurde.

Physostigmin-Dosen für erwachsene Patienten

2 mg Physostigmin intramuskulär oder intravenös mit einer langsam kontrollierten Rate von nicht mehr als 1 mg pro Minute verabreichen. Die Dosierung kann wiederholt werden, wenn lebensbedrohliche Anzeichen wie Arrhythmie, Krämpfe oder Koma auftreten.

Physostigmin-Dosen für pädiatrische Patienten

0,02 mg / kg Physostigmin intramuskulär oder intravenös verabreichen, nicht mehr als 0,5 mg pro Minute verabreichen. Die Dosierung kann in Intervallen von 5 bis 10 Minuten wiederholt werden, bis eine therapeutische Wirkung erzielt oder eine maximale Dosis von 2 mg erreicht ist.

Physostigmin ist möglicherweise nicht wirksam bei der Umkehrung großer Überdosierungen, und Patienten müssen möglicherweise mit Atemunterstützung behandelt werden.

Wenn die Lendenpunktion nicht kontraindiziert ist, sollte erwogen werden, 30 bis 40 ml CSF zurückzuziehen, um die CSF-Baclofen-Konzentration zu verringern.

Besonderes Augenmerk muss auf das Erkennen der Anzeichen und Symptome einer Überdosierung gelegt werden, insbesondere während der ersten Screening- und Dosis-Titrationsphase der Behandlung, aber auch während der Wiedereinführung von GABLOFEN nach einer Zeit der Unterbrechung der Therapie.

Symptome einer intrathekalen Baclofen-Überdosis

Schläfrigkeit, Benommenheit, Schwindel, Schläfrigkeit, Atemdepression, Krampfanfälle, rostrales Fortschreiten der Hypotonie und Bewusstlosigkeit, die bis zu einer Dauer von 72 Stunden im Koma aufsteigen. In den meisten gemeldeten Fällen war das Koma ohne Folgen reversibel, nachdem das Medikament abgesetzt worden war. Symptome einer intrathekalen Baclofen-Überdosierung wurden bei einem empfindlichen erwachsenen Patienten nach Erhalt eines intrathekalen Bolus von 25 µg berichtet.

Behandlungsvorschläge für Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel zur Behandlung von Überdosierungen von GABLOFEN. Normalerweise sollten jedoch die folgenden Schritte unternommen werden:

1. Die verbleibende intrathekale Baclofenlösung sollte so schnell wie möglich aus der Pumpe entfernt werden.
2. Patienten mit Atemdepression sollten bei Bedarf intubiert werden, bis das Medikament ausgeschieden ist.

Anekdotenberichte legen nahe, dass intravenöses Physostigmin zentrale Nebenwirkungen, insbesondere Schläfrigkeit und Atemdepression, umkehren kann. Vorsicht bei der Verabreichung von Physostigmin wird jedoch empfohlen, da seine Verwendung mit der Induktion von Anfällen und Bradykardie in Verbindung gebracht wurde.

Physostigmin-Dosen für erwachsene Patienten

2 mg Physostigmin intramuskulär oder intravenös mit einer langsam kontrollierten Rate von nicht mehr als 1 mg pro Minute verabreichen. Die Dosierung kann wiederholt werden, wenn lebensbedrohliche Anzeichen wie Arrhythmie, Krämpfe oder Koma auftreten.

Physostigmin-Dosen für pädiatrische Patienten

0,02 mg / kg Physostigmin intramuskulär oder intravenös verabreichen, nicht mehr als 0,5 mg pro Minute verabreichen. Die Dosierung kann in Intervallen von 5 bis 10 Minuten wiederholt werden, bis eine therapeutische Wirkung erzielt oder eine maximale Dosis von 2 mg erreicht ist.

Physostigmin ist möglicherweise nicht wirksam bei der Umkehrung großer Überdosierungen, und Patienten müssen möglicherweise mit Atemunterstützung behandelt werden.

Wenn die Lendenpunktion nicht kontraindiziert ist, sollte erwogen werden, 30 bis 40 ml CSF zurückzuziehen, um die CSF-Baclofen-Konzentration zu verringern.

Der Patient muss während der gesamten Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Überdosierung überwacht werden, insbesondere während der ersten Testphase und der Titrationsphase, aber auch, wenn die Verabreichung von PMS-Baclofen Aguettant nach kurzer Suspension wieder aufgenommen wird.

Anzeichen einer Überdosierung können plötzlich oder heimtückisch auftreten.

Symptome einer Überdosierung: übermäßige Muskelhypotonie, Schläfrigkeit, Benommenheit, Schwindel, Beruhigung, epileptische Anfälle, Bewusstlosigkeit, Ptyalismus, Übelkeit und Erbrechen.

Atemdepressionen, Apnoe und Koma treten im Falle einer größeren Überdosierung auf.

Eine ernsthafte Überdosierung kann beispielsweise auftreten, wenn der Katheterinhalt während der Überprüfung der Permeabilität / Positionierung des Katheters versehentlich in den intrathekalen Raum gelangt. Programmierfehler, übermäßig schnelle Dosiserhöhungen und die gleichzeitige Behandlung mit oralem PMS-Baclofen stellen andere mögliche Ursachen für eine Überdosierung dar. Pumpenstörungen sollten ebenfalls untersucht werden.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für die Behandlung einer Überdosierung mit PMS-Baclofen Aguettant. Folgende Maßnahmen werden normalerweise ergriffen:

1) Lassen Sie den verbleibenden BacIofen so schnell wie möglich von der Pumpe ab.

2) Falls erforderlich, intubieren Sie Patienten mit Atemdepression, bis das Medikament ausgeschieden ist.

Bestimmte Berichte legen nahe, dass Physostigmin in der Lage ist, die zentralnervenösen Wirkungen, insbesondere Schläfrigkeit und Atemdepression, abzuschaffen.

Bei der intravenösen Injektion von Physostigmin ist jedoch Vorsicht geboten, da dies zu epileptischen Anfällen, Bradykardie und Herzleitungsstörungen führen kann. Ein Test kann mit 1-2 mg Physostigmin IV über einen Zeitraum von 5 bis 10 Minuten durchgeführt werden. Während dieser Zeit sollten Patienten einer strengen Überwachung unterzogen werden. Wiederholte Dosen von 1 mg können in Abständen von 30 bis 60 Minuten verabreicht werden, um eine angemessene Belüftung und Wachsamkeit aufrechtzuerhalten, wenn der Patient positiv reagiert.

Physostigmin kann bei massiver Überdosierung unwirksam sein und der Patient muss möglicherweise künstlich belüftet werden.

Sofern die Lendenstörung nicht kontraindiziert ist, kann die Evakuierung von 30-40 ml CSF in einem frühen Stadium der Vergiftung in Betracht gezogen werden, um die PMS-Baclofen-Konzentration innerhalb des CSF zu verringern

Aufrechterhaltung der kardiovaskulären Funktion. Bei Anfällen: vorsichtige IV-Injektion von Diazepam.

Physostigmin wird nur bei schwerer Toxizität empfohlen, die nicht auf unterstützende Maßnahmen reagiert.

Bei Kindern kann eine Dosis von 0,02 mg / kg Physostigmin iv mit einer Rate von nicht mehr als 0,5 mg pro Minute verabreicht werden. Diese Dosis kann in Intervallen von 5 bis 10 Minuten wiederholt werden, bis eine therapeutische Wirkung erzielt oder eine Gesamtdosis von 2 mg verabreicht wurde.

Besonderes Augenmerk sollte auf das Erkennen der Anzeichen und Symptome einer Überdosierung zu jeder Zeit gelegt werden, insbesondere jedoch während der anfänglichen "Screening" - und "Dosis-Titration" -Phase sowie während der Wiedereinführung von PMS-Baclofen nach einer Unterbrechung der Therapie.

Anzeichen einer Überdosierung können plötzlich oder (normaler) heimtückisch auftreten.

Symptome einer Überdosierung: übermäßige Muskelhypotonie, Schläfrigkeit, Benommenheit, Schwindel, Schläfrigkeit, Krampfanfälle, Bewusstlosigkeit, Unterkühlung, übermäßiger Speichelfluss, Übelkeit und Erbrechen.

Atemdepressionen, Apnoe und Koma resultieren aus einer schweren Überdosierung. Krampfanfälle können bei zunehmender Dosierung oder häufiger während der Erholung von einer Überdosierung auftreten. Eine ernsthafte Überdosierung kann durch versehentliche Abgabe des Katheterinhalts, Fehler bei der Pumpenprogrammierung, übermäßig schnelle Dosiserhöhungen oder die gleichzeitige Behandlung mit oralem Baclofen auftreten. Mögliche Pumpenfehlfunktionen sollten ebenfalls untersucht werden.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel zur Behandlung von Überdosierungen von intrathekalem Baclofen. Alle Anweisungen des Pumpenherstellers sollten befolgt werden, und die folgenden Schritte sollten im Allgemeinen durchgeführt werden:

- Wenn eine programmierbare kontinuierliche Infusionspumpe verwendet wird, sollte die weitere Abgabe von Baclofen sofort durch Entfernen der restlichen Arzneimittellösung aus dem Reservoir gestoppt werden.

- Wenn dies ohne chirurgischen Eingriff möglich ist, sollte der intrathekale Katheter so schnell wie möglich von der Pumpe getrennt werden, und die Infusionsflüssigkeit darf zusammen mit etwas Liquor zurückfließen (es wird empfohlen, bis zu 30-40 ml).

- Patienten mit Atemdepression sollten bei Bedarf intubiert und bei Bedarf künstlich belüftet werden. Herz-Kreislauf-Funktionen sollten unterstützt und im Falle von Krämpfen iv diazepam vorsichtig verabreicht werden.

- Blutdruck, Puls, Körpertemperatur, Herzrhythmus und Atemfrequenz sollten überwacht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antispastik mit einer Wirbelsäulenangriffsstelle

Muskelrelaxantien, andere zentral wirkende Mittel

ATC-Code: M03B X01

Pharmakodynamik.

PMS-Baclofen verlangsamt die mono- und polysynaptische Reflexübertragung im Rückenmark, indem es GABA stimuliert_B Rezeptoren. Die chemische Struktur von PMS-Baclofen ist analog zu der von Gamma-Aminobuttersäure (GABA), einem Neurotransmitter-Inhibitor.

Die neuromuskuläre Übertragung wird durch PMS-Baclofen nicht verändert. PMS-Baclofen hat eine antinokizeptive Wirkung. Bei neurologischen Erkrankungen, die von Erkrankungen des Bewegungsapparates begleitet werden, manifestieren sich die Eigenschaften von PMS-Baclofen nicht nur in Form einer Wirkung auf Reflexmuskelkontraktionen, sondern auch als deutliche Verringerung der Intensität schmerzhafter Krämpfe und Clonus. PMS-Baclofen verbessert die Patientenmobilität, bietet ihnen eine größere Autonomie und erleichtert die Physiotherapie.

PMS-Baclofen drückt das ZNS im Allgemeinen und verursacht Sedierung, Schläfrigkeit sowie Atem- und Herz-Kreislauf-Depression.

PMS-Baclofen Aguettant kann als Alternative zu zerstörerischen neurochirurgischen Eingriffen angesehen werden.

PMS-Baclofen, das direkt in den intrathekalen Raum eingeführt wird, ermöglicht die Behandlung von Spastik in Dosen, die mindestens 400- bis 1.000-mal niedriger sind als dies auf oralem Weg der Fall wäre.

Intrathekaler Bolus.

Das Arzneimittel wirkt normalerweise eine halbe bis eine Stunde nach Verabreichung einer einzelnen intrathekalen Dosis. Der maximale spasmolytische Effekt manifestiert sich etwa 4 Stunden nach der Dosis und seine Wirkung hält 4 bis 8 Stunden an. Wirkungsstörungen, Spitzenreaktion und Wirkungsdauer können zwischen einzelnen Patienten variieren, abhängig von der Dosis, der Schwere der Symptome sowie der Methode und der Verabreichungsrate.

Kontinuierliche Infusion.

Die krampflösende Wirkung von PMS-Baclofen beginnt 6 bis 8 Stunden nach Beginn der kontinuierlichen Infusion und erreicht innerhalb von 24 bis 48 Stunden ihren Höhepunkt.

Antispastik mit einer Wirbelsäulenangriffsstelle: (ATC-Code: M03B X01).

Baclofen drückt sowohl die monosynaptische als auch die polysynaptische Reflexübertragung im Rückenmark durch Stimulierung der GABA_ß Rezeptoren. Baclofen ist ein chemisches Analogon des hemmenden Neurotransmitters Gamma-Aminobuttersäure (GABA).

Die neuromuskuläre Übertragung wird durch Baclofen nicht beeinflusst. Baclofen übt eine antinokizeptive Wirkung aus. Bei neurologischen Erkrankungen, die mit einem Krampf der Skelettmuskeln verbunden sind, treten die klinischen Wirkungen von Lioresal in Form einer vorteilhaften Wirkung auf Reflexmuskelkontraktionen und einer deutlichen Linderung von schmerzhaftem Krampf, Automatismus und Klonus auf. Lioresal verbessert die Mobilität des Patienten, erleichtert ihm die Behandlung ohne Hilfe und erleichtert die Physiotherapie.

Zu den daraus resultierenden wichtigen Errungenschaften zählen eine verbesserte Ambulation, Prävention und Heilung von Dekubitusgeschwüren sowie bessere Schlafmuster aufgrund der Beseitigung schmerzhafter Muskelkrämpfe. Darüber hinaus wird bei Patienten eine Verbesserung der Blasen- und Schließmuskelfunktion festgestellt, und die Katheterisierung wird erleichtert, was eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität des Patienten darstellt. Es wurde gezeigt, dass Baclofen allgemeine ZNS-depressive Eigenschaften aufweist, die Sedierung, Schläfrigkeit sowie Atem- und Herz-Kreislauf-Depressionen verursachen.

Wenn Baclofen direkt in den intrathekalen Raum eingeführt wird, ermöglicht es eine wirksame Behandlung der Spastik mit Dosen, die mindestens 100-mal kleiner sind als die zur oralen Verabreichung.

Intrathekaler Bolus:

Der Wirkungseintritt beträgt in der Regel eine halbe bis eine Stunde nach Verabreichung einer einzelnen intrathekalen Dosis. Die maximale spasmolytische Wirkung tritt ungefähr 4 Stunden nach der Dosierung auf, wobei die Wirkung 4 bis 8 Stunden anhält. Onset, Spitzenreaktion und Wirkdauer können bei einzelnen Patienten je nach Dosis und Schweregrad der Symptome sowie der Methode und Geschwindigkeit der Arzneimittelverabreichung variieren.

Kontinuierliche Infusion:

Baclofens antispastische Wirkung wird erstmals 6 bis 8 Stunden nach Beginn der kontinuierlichen Infusion beobachtet. Die maximale Wirksamkeit wird innerhalb von 24 bis 48 Stunden beobachtet.

Die intrathekale Natur der Verabreichung und der verlangsamten Zirkulation von Liquor cerebrospinalis (CSF) muss bei der Interpretation der folgenden kinetischen Parameter berücksichtigt werden.

Absorption.

Durch direkte Infusion in die Liquor cerebrospinalis können Absorptionsprozesse vermieden werden und die Substanz kann über Adsorption mit Rezeptorstellen im Rückenhorn des Rückenmarks in Kontakt kommen.

Verteilung.

Nach einer einzelnen intrathekalen Bolusinjektion / Kurzzeitinfusion, Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 22 und 157 ml, berechnet aus den im CSF vorhandenen Werten. Bei Verabreichung als kontinuierliche intrathekale Infusionen, Tagesdosen von 50 bis 1200 Mikrogramm erzeugen PMS-Baclofen-Steady-State-Konzentrationen von 130 - 1240 ng / ml in Lendenwirbelsäule. Entsprechend der im CSF gemessenen Halbwertszeit, Steady-State-CSF-Konzentrationen werden innerhalb von 1 bis 2 Tagen erreicht. Während der intrathekalen Infusion überschreiten die Plasmakonzentrationen 5 ng / ml nicht, was bestätigt, dass der Durchgang von PMS-Baclofen durch die Blut-Hirn-Schranke langsam ist.

Beseitigung.

Nach einer einzelnen intrathekalen Bolusinjektion / Kurzzeitinfusion von 50 bis 136 Mikrogramm PMS-Baclofen liegt die Halbwertszeit der CSF-Elimination zwischen 1 und 5 Stunden. Die CSF-Eliminationshalbwertszeit von PMS-Baclofen im stationären Zustand wurde nicht bestimmt.

Die mittlere CSF-Clearance beträgt ungefähr 30 ml / h nach einer einzelnen Bolusinjektion und einer kontinuierlichen Infusion in den Subarachnoidraum der Lendenwirbelsäule unter Verwendung einer implantierbaren Pumpe.

Während der kontinuierlichen intrathekalen Infusion, sobald der stationäre Zustand erreicht ist, Ein PMS-Baclofen-Konzentrationsgradienten wird im Bereich zwischen 1,8: 1 und 8,7: 1 aufgebaut (Mittelwert = 4: 1) zwischen lumbalem Liquor und subarachnoidem cisternalem Liquor. Dies ist von klinischer Bedeutung, da die Spastik der unteren Extremitäten effektiv behandelt werden kann, ohne die oberen Gliedmaßen stark zu beeinflussen, mit weniger nachteiligen zentraischen nervösen Wirkungen aufgrund der Wirkung des Arzneimittels auf die Gehirnzentren.

Aufgrund der langsamen CSF-Zirkulation und des Baclofen-Konzentrationsgradienten von der Lendenwirbelsäule bis zur cisternalen CSF sollten die in dieser Flüssigkeit beobachteten pharmakokinetischen Parameter und wie nachstehend beschrieben unter Berücksichtigung einer hohen Variabilität zwischen und innerhalb der Patienten interpretiert werden.

Absorption

Die direkte Infusion in den subarachnoiden Raum der Wirbelsäule umgeht Absorptionsprozesse und ermöglicht die Exposition gegenüber den Rezeptorstellen im Rückenhorn des Rückenmarks.

Verteilung

Nach einmaliger intrathekaler Bolusinjektion / Kurzzeitinfusion liegt das aus CSF-Spiegeln berechnete Verteilungsvolumen zwischen 22 und 157 ml.

Bei kontinuierlicher intrathekaler Infusion führen tägliche Dosen von 50 bis 1200 Mikrogramm im stationären Zustand zu lumbalen Liquorkonzentrationen von Baclofen von bis zu 130 bis 1240 ng / ml. Entsprechend der im CSF gemessenen Halbwertszeit werden die CSF-Steady-State-Konzentrationen innerhalb von 1-2 Tagen erreicht.

Während der intrathekalen Infusion überschreiten die Plasmakonzentrationen 5 ng / ml nicht, was bestätigt, dass Baclofen nur langsam über die Blut-Hirn-Schranke gelangt.

Beseitigung

Die Eliminationshalbwertszeit im Liquor nach einmaliger intrathekaler Bolusinjektion / Kurzzeitinfusion von 50 bis 136 Mikrogramm Baclofen liegt zwischen 1 und 5 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit von Baclofen nach Erreichen des stationären Zustands im CSF wurde nicht bestimmt.

Nach sowohl der Einzelbolusinjektion als auch der chronischen Subarachnoidinfusion mit einem implantierbaren Pumpensystem betrug die mittlere CSF-Clearance etwa 30 ml / h.

Bei stationären Bedingungen während der kontinuierlichen intrathekalen Infusion, Ein Baclofen-Konzentrationsgradient wird im Bereich zwischen 1,8: 1 und 8,7: 1 aufgebaut (Mittelwert: 4: 1) von Lendenwirbelsäule bis Zisternen-CSF. Dies ist insofern von klinischer Bedeutung, als die Spastik in den unteren Extremitäten aufgrund von Auswirkungen auf die Gehirnzentren mit geringen Auswirkungen auf die oberen Extremitäten und mit weniger ZNS-Nebenwirkungen wirksam behandelt werden kann.

Spezielle Populationen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten liegen nach Verabreichung von PMS-Baclofen keine pharmakokinetischen Daten vor. Wenn eine Einzeldosis der oral Die Formulierung wird verabreicht. Daten legen nahe, dass ältere Patienten eine langsamere Elimination, aber eine ähnliche systemische Exposition gegenüber Baclofen im Vergleich zu jungen Erwachsenen haben. Die Extrapolation dieser Ergebnisse auf eine Behandlung mit mehreren Dosen deutet jedoch auf keinen signifikanten pharmakokinetischen Unterschied zwischen jungen Erwachsenen und älteren Patienten hin.

Pädiatrie

Bei pädiatrischen Patienten liegen die jeweiligen Plasmakonzentrationen bei oder unter 10 ng / ml

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nach Verabreichung von PMS-Baclofen liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Da die Leber jedoch keine signifikante Rolle bei der Disposition von Baclofen spielt, ist es unwahrscheinlich, dass ihre Pharmakokinetik bei Patienten mit Leberfunktionsstörung auf ein klinisch signifikantes Niveau verändert wird.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nach Verabreichung von PMS-Baclofen liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Da Baclofen unverändert über die Nieren stark eliminiert wird, kann eine Akkumulation eines unveränderten Arzneimittels bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht ausgeschlossen werden.

Eine 2-Jahres-Studie mit Ratten (oral Route) hat gezeigt, dass PMS-Baclofen nicht krebserregend ist. Diese Studie zeigte einen dosisabhängigen Anstieg der Inzidenz von Ovarialzysten und einen weniger deutlichen Anstieg der Inzidenz von hypertrophen und / oder hämorrhagischen Nebennieren. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt. In vivo und in vitro Mutagenesetests haben keine mutagene Wirkung gezeigt.

Orales PMS-Baclofen erhöht die Inzidenz von Omphalozelen (ventrale Hemien) in den Feten von Ratten in hohen Dosen. Bei Mäusen wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt.

Eine erhöhte Inzidenz unvollständiger Stängel-Ossifikation bei Rattenfeten mit hohen Dosen orales PMS-Baclofen wurde beobachtet. Hohe Dosen orales PMS-Baclofen erhöhten auch die Inzidenz nicht kossifizierter Phalangealkerne von Vorder- und Hinterbeinen in Kaninchenfeten.

Lokale Toleranz

Subakute und subchronische Studien mit kontinuierlicher intrathekaler Baclofen-Infusion bei zwei Arten (Ratte, Hund) ergaben bei histologischer Untersuchung keine Anzeichen einer lokalen Reizung oder Entzündung. Präklinische Studien in Tiermodellen haben gezeigt, dass die Bildung einer Entzündungsmasse in direktem Zusammenhang mit einer hohen Dosis und / oder einer hohen Konzentration intrathekaler Opioide steht und mit intrathekalem Baclofen als alleinigem Mittel keine Entzündungsmasse gebildet wird.

Mutagenität und Karzinogenität

Baclofen war bei Tests in Bakterien, Säugetierzellen, Hefen und chinesischen Hamstern negativ für das mutagene und genotoxische Potenzial. Es gab keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von Baclofen

Eine 2-jährige Rattenstudie (oralische Verabreichung) zeigte, dass Baclofen nicht krebserregend ist. In derselben Studie wurde ein dosisabhängiger Anstieg der Inzidenz von Ovarialzysten und ein weniger deutlicher Anstieg der vergrößerten und / oder hämorrhagischen Nebennieren beobachtet.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Die wiederholte intrathekale Verabreichung von Baclofen war in Studien an Ratten und Hunden nicht mit der Entwicklung entzündlicher Massen verbunden. Bei beiden Arten wurden keine Veränderungen des Rückenmarks und des angrenzenden Gewebes sowie keine Anzeichen einer Reizung oder Entzündung des Rückenmarks und des umgebenden Gewebes festgestellt.

Reproduktionstoxizität

Es ist unwahrscheinlich, dass intrathekales Baclofen die Fruchtbarkeit oder die pränatale oder postnatale Entwicklung beeinträchtigt oral Studien an Ratten und Kaninchen. Baclofen ist bei Mäusen, Ratten und Kaninchen in Dosen, die mindestens das 125-fache der maximalen intrathekalen mg / kg-Dosis betragen, nicht teratogen. Lioresal gegeben oral Es wurde gezeigt, dass es die Inzidenz von Omphalozelen (ventralen Hernien) bei Feten von Ratten erhöht, denen ungefähr das 500-fache der maximalen intrathekalen Dosis, ausgedrückt als mg / kg-Dosis, verabreicht wurde. Diese Abnormalität wurde bei Mäusen oder Kaninchen nicht beobachtet. Lioresal dosierte oral Es wurde gezeigt, dass es bei Dosen, die auch bei Ratten und Kaninchen maternale Toxizität verursachten, ein verzögertes Wachstum des Fötus (Verdossierung von Knochen) verursacht. Baclofen verursachte eine Verbreiterung des Wirbelbogens bei Rattenfeten bei einer hohen intraperitonealen Dosis.

Es wurde gezeigt, dass Dextrose mit PMS-Baclofen nicht kompatibel ist, da zwischen den beiden Substanzen eine chemische Reaktion auftritt.

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Wenn alternative Baclofen-Konzentrationen erforderlich sind, kann PMS-Baclofen unter aseptischen Bedingungen mit sterilem konservierungsmittelfreiem Natriumchlorid für Injektionen verdünnt werden. Die Ampullen sollten nicht mit anderen Injektions- oder Infusionslösungen gemischt werden (Dextrose hat sich aufgrund einer chemischen Reaktion mit Baclofen als unvereinbar erwiesen).

Die Verträglichkeit von PMS-Baclofen mit den Komponenten der Infusionspumpe (einschließlich der chemischen Stabilität von Baclofen im Reservoir) und das Vorhandensein eines Inline-Bakterien-Retentivfilters sollten vor der Verwendung beim Pumpenhersteller bestätigt werden.

Das verbleibende Produkt muss entsorgt werden.

Anweisungen für Useloperationsanweisungen.

PMS-Baclofen Aguettant ist für intrathekale Injektionen und kontinuierliche Infusionen konzipiert und wird gemäß den Spezifikationen verabreicht, die jedem Infusionssystem beiliegen.

Stabilität.

Es hat sich gezeigt, dass PMS-Baclofen-intrathekal in implantierbaren EU-zertifizierten Pumpen 180 Tage lang stabil ist.

Wo immer möglich, sollten Arzneimittel zur parenteralen Anwendung vor ihrer Verabreichung auf das Vorhandensein von Partikeln und etwaige Farbveränderungen überprüft werden.

Spezifische Anweisungen zur Verabreichung

Die genaue zu wählende Konzentration hängt von der benötigten täglichen Gesamtdosis sowie der minimalen Infusionsrate der Pumpe ab. Alle spezifischen Empfehlungen finden Sie in der Bedienungsanleitung des Herstellers.

Verdünnung.

Wenn Benutzer andere Konzentrationen als 50, 500 oder 2000 Mikrogramm / ml erhalten möchten, muss PMS-Baclofen Aguettant unter aseptischen Bedingungen in einer sterilen und konservierungsmittelfreien Natriumchloridlösung für Injektionen verdünnt werden.

Verwaltungssysteme.

Für die langfristige Verabreichung von PMS-Baclofen-intrathekal wurden mehrere Systeme verwendet. Unter diesen können EU-zertifizierte Pumpen erwähnt werden, bei denen es sich um implantierbare Systeme handelt, die mit einem nachfüllbaren Reservoir ausgestattet sind und die - unter örtlicher oder Vollnarkose - unter der Haut oder in eine Tasche hauptsächlich in der Bauchdecke implantiert werden. Diese Systeme sind mit einem intrathekalen Katheter verbunden, der subkutan in den Subarachnoidraum gelangt.

Vor der Verwendung dieser Systeme sollten die Benutzer sicherstellen, dass die Tecnica-Spezifikationen sowie die chemische Stabilität von PMS-Baclofen im Reservoir die Bedingungen erfüllen, die für die intrathekale Verabreichung von PMS-Baclofen intrathekal erforderlich sind.

Jede Ampulle ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt, und nicht verwendete Lösungen sollten verworfen werden. Ampullen dürfen weder gefroren noch autoklaviert werden.