Oh-No

Oh-Nein ist zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen der Schwangerschaft bei Frauen angezeigt, die nicht auf konservatives Management ansprechen.

Nutzungsbeschränkungen

Oh-Nein wurde bei Frauen mit Hyperemesis gravidarum nicht untersucht.

Dosierungsinformationen

Nehmen Sie zunächst zwei Oh-No-Tabletten mit verzögerter Freisetzung vor dem Schlafengehen (Tag 1) oral ein. Wenn diese Dosis die Symptome am nächsten Tag angemessen kontrolliert, nehmen Sie vor dem Schlafengehen täglich zwei Tabletten ein. Wenn die Symptome jedoch bis zum Nachmittag des zweiten Tages anhalten, nehmen Sie die übliche Dosis von zwei Tabletten vor dem Schlafengehen in dieser Nacht ein und nehmen Sie ab Tag 3 drei Tabletten ein (eine Tablette morgens und zwei Tabletten vor dem Schlafengehen). Wenn diese drei Tabletten die Symptome am 4. Tag angemessen kontrollieren, nehmen Sie drei Tabletten täglich ein. Andernfalls nehmen Sie ab Tag 4 vier Tabletten ein (eine Tablette morgens, eine Tablette am Nachmittag und zwei Tabletten vor dem Schlafengehen).

Die empfohlene Höchstdosis beträgt täglich vier Tabletten (eine morgens, eine am Nachmittag und zwei vor dem Schlafengehen).

Nehmen Sie mit einem Glas Wasser einen leeren Magen auf. Schluck Tabletten ganz. Nicht zerdrücken, kauen oder teilen Oh-No-Tabletten.

Nehmen Sie als tägliches Rezept und nicht nach Bedarf. Bewerten Sie die Frau erneut für die anhaltende Notwendigkeit von Oh-Nein im Verlauf ihrer Schwangerschaft.

Oh-Nein ist bei Frauen mit einer der folgenden Bedingungen kontraindiziert:

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Doxylaminsuccinat, andere Ethanolaminderivate Antihistaminika, Pyridoxinhydrochlorid oder einen inaktiven Bestandteil der Formulierung
• Monoaminoxidase (MAO) -Inhibitoren verstärken und verlängern die nachteiligen Auswirkungen des Zentralnervensystems von Oh-No.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Aktivitäten, die geistige Wachsamkeit erfordern

Oh-Nein kann aufgrund der anticholinergen Eigenschaften von Doxylaminsuccinat, einem Antihistaminikum, Schläfrigkeit verursachen. Frauen sollten vermeiden, sich an Aktivitäten zu beteiligen, die völlige geistige Wachsamkeit erfordern, wie z. B. Fahren oder Bedienen schwerer Maschinen, während sie Oh-No verwenden, bis sie von ihrem Gesundheitsdienstleister dazu aufgefordert werden.

Oh-Keine Anwendung wird nicht empfohlen, wenn eine Frau gleichzeitig Depressiva des Zentralnervensystems (ZNS) einschließlich Alkohol verwendet. Die Kombination kann zu starker Schläfrigkeit führen, die zu Stürzen oder Unfällen führt.

Begleitende medizinische Bedingungen

Oh-Nein hat anticholinerge Eigenschaften und sollte daher bei Frauen mit Vorsicht angewendet werden mit: Asthma, erhöhtem Augeninnendruck, Engwinkelglaukom, schablonierendem Magengeschwür, pyloroduodenaler Obstruktion und Harnblasen-Halsobstruktion.

Informationen zur Patientenberatung

Sehen Von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (PATIENTENINFORMATIONEN)

Schläfrigkeit und schwere Schläfrigkeit

Informieren Sie Frauen, um Aktivitäten zu vermeiden, die völlige geistige Wachsamkeit erfordern, wie z. B. Fahren oder Bedienen schwerer Maschinen, während Sie Oh-No verwenden, bis dies geklärt ist.

Informieren Sie Frauen darüber, wie wichtig es ist, Oh-Nein nicht mit Alkohol oder Beruhigungsmitteln einzunehmen, einschließlich anderer Antihistaminika (in einigen Husten- und Erkältungsmedikamenten vorhanden), Opiaten und Schlafmittel, da sich die Schläfrigkeit verschlimmern kann, was zu Stürzen oder anderen Unfällen führt.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenität

Zweijährige Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen wurden mit Doxylaminsuccinat durchgeführt. Doxylaminsuccinat hat wahrscheinlich kein menschliches krebserzeugendes Potenzial. Das krebserzeugende Potenzial von Pyridoxinhydrochlorid wurde nicht bewertet.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie A

Oh-Nein ist zur Anwendung bei schwangeren Frauen vorgesehen.

Die Kombination von Doxylaminsuccinat und Pyridoxinhydrochlorid war Gegenstand vieler epidemiologischer Studien (Kohorte, Fallkontrolle und Metaanalysen) zum Nachweis einer möglichen Teratogenität. Eine Metaanalyse von 16 Kohorten- und 11 Fall-Kontroll-Studien, die zwischen 1963 und 1991 veröffentlicht wurden, ergab kein erhöhtes Risiko für Missbildungen durch Expositionen des ersten Trimesters gegenüber Doxylaminsuccinat und Pyridoxinhydrochlorid mit oder ohne Dicyclominhydrochlorid. Eine zweite Metaanalyse von 12 Kohorten- und 5 Fall-Kontroll-Studien, die zwischen 1963 und 1985 veröffentlicht wurden, ergab keine statistisch signifikanten Beziehungen zwischen fetalen Anomalien und der Verwendung der Kombination Doxylaminsuccinat und Pyridoxinhydrochlorid mit oder ohne Dicyclominhydrochlorid im ersten Trimester.

Tierdaten

Die Auswirkungen von Doxylaminsuccinat und Pyridoxinhydrochlorid auf die Embryofetalentwicklung wurden bei Ratten und Affen untersucht.

Einmal führte die tägliche Behandlung schwangerer Ratten mit Doxylaminsuccinat und Pyridoxinhydrochlorid während der Organogenese (Gestationstag (GD) 615) zu erhöhten fetalen Resorptionen, einem verringerten Körpergewicht des Fötus und erhöhten Skelettvariationen mit reduzierter Ossifikation bei Dosen, die das 60- bis 100-fache der höchsten klinischen Dosis betragen basierend auf der Körperoberfläche.

Schwangere Cynomolgus-Affen wurden während der Organogenese einmal täglich mit Doxylaminsuccinat und Pyridoxinhydrochlorid behandelt (GD 2250). Bei der Geburt wurden keine Missbildungen beobachtet und es gab keine Hinweise auf eine Toxizität von Embryonen, Fötus oder Müttern bei Dosen, die bis zum 3,2-fachen der höchsten vorgeschlagenen klinischen Dosis basierend auf der Körperoberfläche lagen. In einer ähnlich gestalteten Studie an trächtigen Cynomolgus- und Rhesusaffen und Pavianen wurden bei den Frühfeten (GD 100) ventrikuläre Septumdefekte (VSDs) beobachtet. Die in dieser Studie verwendeten Dosen waren 0,5-20-mal höher als die klinische Dosis basierend auf der Körperoberfläche, ohne dass ein Zusammenhang zwischen Dosis und Inzidenz von VSD bestand. Es gab keine VSDs bei Säuglingsaffen zum Zeitpunkt der Laufzeit. Bei GD 100 wurden bei Cynomolgus-Affen, denen die Kombination von Doxylaminsuccinat und Pyridoxinhydrochlorid verabreicht wurde, für einen Zeitraum von 4 Tagen zwischen 22 und 41 Trächtigkeitstagen keine VSDs beobachtet.

Stillende Mütter

Frauen sollten während der Anwendung von Oh-No nicht stillen.

Das Molekulargewicht von Doxylaminsuccinat ist niedrig genug, um einen Eintritt in die Muttermilch zu erwarten. Aufregung, Reizbarkeit und Sedierung wurden bei stillenden Säuglingen berichtet, die vermutlich Doxylaminsuccinat durch Muttermilch ausgesetzt waren. Säuglinge mit Apnoe oder anderen respiratorischen Syndromen können besonders anfällig für die sedativen Wirkungen von Oh-No sein, was zu einer Verschlechterung ihrer Apnoe oder Atemwegserkrankungen führt.

Pyridoxinhydrochlorid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Es gab keine Berichte über unerwünschte Ereignisse bei Säuglingen, die vermutlich über die Muttermilch Pyridoxinhydrochlorid ausgesetzt waren.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Oh-No bei Kindern unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Todesfälle wurden durch Überdosierung von Doxylamin bei Kindern berichtet. Die Fälle von Überdosierung waren durch Koma, Grand-Mal-Anfälle und kardiorespiratorische Festnahme gekennzeichnet. Kinder scheinen ein hohes Risiko für eine kardiorespiratorische Verhaftung zu haben. Es wurde über eine toxische Dosis für Kinder von mehr als 1,8 mg / kg berichtet. Ein 3-jähriges Kind starb 18 Stunden nach Einnahme von 1.000 mg Doxylaminsuccinat. Es besteht jedoch keine Korrelation zwischen der aufgenommenen Doxylaminmenge, dem Doxylaminplasmaspiegel und der klinischen Symptomatik.

Die folgenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung erörtert:

• Schläfrigkeit
• Stürze oder andere Unfälle, die sich aus der Wirkung der kombinierten Verwendung von Oh-No mit ZNS-Depressiva einschließlich Alkohol ergeben

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Oh-No wurde in einer doppelblinden, randomisierten, multizentrischen Studie bei 261 Frauen mit Übelkeit und Erbrechen der Schwangerschaft mit Placebo verglichen. Das mittlere Gestationsalter bei der Einschreibung betrug 9,3 Wochen im Bereich von 7 bis 14 Schwangerschaftswochen. Nebenwirkungen von Oh-No, die mit einer Inzidenz von ≥ 5 Prozent auftraten und die Inzidenz für Placebo übertrafen, sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Anzahl (Prozent) der Probanden mit ≥ 5 Prozent Nebenwirkungen in einer 15-tägigen placebokontrollierten Studie von Oh-No (nur diese Nebenwirkungen treten bei einer Inzidenz von ≥ 5 Prozent und bei einer höheren Inzidenz mit DIGLEGIS als Placebo auf sind gezeigt)

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden alphabetisch aufgeführten unerwünschten Ereignisse wurden bei der Verwendung der Kombination von 10 mg Doxylaminsuccinat und 10 mg Pyridoxinhydrochlorid nach der Zulassung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Herzerkrankungen: Atemnot, Herzklopfen, Tachykardie

Ohren- und Labyrinthstörungen: Schwindel

Augenerkrankungen: Sehstörungen, Sehstörungen

Magen-Darm-Erkrankungen: Bauchblähungen, Bauchschmerzen, Verstopfung, Durchfall

Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort: Beschwerden in der Brust, Müdigkeit, Reizbarkeit, Unwohlsein

Störungen des Immunsystems: Überempfindlichkeit

Störungen des Nervensystems: Schwindel, Kopfschmerzen, Migräne, Parästhesie, psychomotorische Hyperaktivität

Psychiatrische Störungen: Angst, Orientierungslosigkeit, Schlaflosigkeit, Albträume

Nieren- und Harnwegserkrankungen: Dysurie, Harnverhaltung

Haut- und Unterhautstörungen: Hyperhidrose, Juckreiz, Hautausschlag, makulopapulös

Anzeichen und Symptome einer Überdosierung

Oh-Nein ist eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung, daher sind Anzeichen und Symptome einer Vergiftung möglicherweise nicht sofort erkennbar.

Anzeichen und Symptome einer Überdosierung können Unruhe, Mundtrockenheit, erweiterte Pupillen, Schläfrigkeit, Schwindel, geistige Verwirrung und Tachykardie sein.

In toxischen Dosen zeigt Doxylamin anticholinerge Wirkungen, einschließlich Krampfanfällen, Rhabdomyolyse, akutem Nierenversagen und Tod.

Management von Überdosierung

Wenn eine Behandlung erforderlich ist, besteht sie aus Magenspülung oder Aktivkohle, Volldarmbewässerung und symptomatischer Behandlung. Weitere Informationen zur Überdosierungsbehandlung erhalten Sie von einem Giftnotrufzentrum (1 800-222-1222).

Die Pharmakokinetik von Oh-No wurde bei gesunden nicht schwangeren erwachsenen Frauen charakterisiert. Die pharmakokinetischen Ergebnisse für Doxylamin und Pyridoxin, einschließlich seiner Vitamin B6-Metaboliten Pyridoxal, Pyridoxal-5'-phosphat, Pyridoxamin und Pyridoxamin-5'-phosphat, sind in den Tabellen 2 bis 5 zusammengefasst.

Absorption

Eine offene Studie mit Einzeldosis (zwei Tabletten) und Mehrfachdosis (vier Tabletten täglich) wurde durchgeführt, um die Sicherheit und das pharmakokinetische Profil von Oh-No zu bewerten, das bei gesunden nicht schwangeren erwachsenen Frauen verabreicht wurde. Einzeldosen (zwei Tabletten vor dem Schlafengehen) wurden an den Tagen 1 und 2 verabreicht. An den Tagen 3-18 wurden Mehrfachdosen (eine Tablette morgens, eine Tablette nachmittags und zwei Tabletten vor dem Schlafengehen) verabreicht.

Blutproben für die pharmakokinetische Analyse wurden an den Tagen 2 und 18 vor und nach der Dosis sowie vor der Schlafenszeit nur (trog) an den Tagen 9, 10, 11, 16, 17 und 18 entnommen.

Doxylamin und Pyridoxin werden im Magen-Darm-Trakt, hauptsächlich im Jejunum, absorbiert.

Die Cmax von Doxylamin und Pyridoxin wird innerhalb von 7,5 bzw. 5,5 Stunden erreicht (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Einzeldosis- und Mehrfachdosis-Pharmakokinetik von Oh-Nein bei gesunden nicht schwangeren erwachsenen Frauen

Einzeldosis Mehrfachdosis Die Mehrfachdosis-Verabreichung von Oh-No führt zu erhöhten Doxylaminkonzentrationen sowie zu einem Anstieg von Doxylamin Cmax und AUC0-last der Absorption. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration wird durch mehrere Dosen nicht beeinflusst. Der mittlere Akkumulationsindex beträgt mehr als 1,0, was darauf hindeutet, dass sich Doxylamin nach Mehrfachdosierung ansammelt (siehe Tabelle 3).

Obwohl für Pyridoxin keine Akkumulation beobachtet wurde, beträgt der mittlere Akkumulationsindex für jeden Metaboliten (Pyridoxal, Pyridoxal-5'-phosphat und Pyridoxamin-5'-phosphat) nach Mehrfachdosisverabreichung von Oh-Nr. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration wird durch mehrere Dosen nicht beeinflusst (siehe Tabelle 2).

Tabelle 3: Pharmakokinetik von Doxylamin und Pyridoxin nach Einzeldosis und Mehrfachdosis Verabreichung von Oh-Nr. An gesunde nicht schwangere erwachsene Frauen

Lebensmitteleffekt

Die Verabreichung von Nahrungsmitteln verzögert die Aufnahme von Doxylamin und Pyridoxin. Diese Verzögerung ist mit einer niedrigeren Spitzenkonzentration an Doxylamin verbunden, das Ausmaß der Absorption wird jedoch nicht beeinflusst (siehe Tabelle 4).

Die Wirkung von Lebensmitteln auf die Spitzenkonzentration und das Ausmaß der Absorption der Pyridoxin-Komponente ist komplexer, da auch die Metaboliten Pyridoxal, Pyridoxamin, Pyridoxal-5'-phosphat und Pyridoxamin-5'-phosphat zur biologischen Aktivität beitragen. Lebensmittel reduzieren die Bioverfügbarkeit von Pyridoxin signifikant und senken Cmax und AUC im Vergleich zu Fastenbedingungen um etwa 50%. In ähnlicher Weise reduziert Lebensmittel die pyridoxale AUC signifikant und reduziert ihre Cmax im Vergleich zu Fastenbedingungen um 50%. Im Gegensatz dazu erhöht das Futter die pyridoxale 5'-Phosphat-Cmax und das Ausmaß der Absorption geringfügig. Bei Pyridoxamin und Pyridoxamin-5'-phosphat scheinen die Absorptionsrate und das Ausmaß der Absorption unter gefütterten Bedingungen abzunehmen.

Tabelle 4: Pharmakokinetik von Doxylamin und Pyridoxin nach Verabreichung von Oh-Nein unter Fed- und Fastbedingungen bei gesunden nicht schwangeren erwachsenen Frauen

Verteilung

Pyridoxin ist stark proteingebunden, hauptsächlich an Albumin. Sein aktiver Hauptmetabolit Pyridoxal-5'-phosphat (PLP) macht mindestens 60% der zirkulierenden Vitamin-B6-Konzentrationen aus.

Stoffwechsel

Doxylamin wird in der Leber durch N-Dealkylierung zu seinen Hauptmetaboliten N-Desmethyldoxylamin und N, Ndidesmethyldoxylamin, biotransformiert.

Pyridoxin ist ein Prodrug, das hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird.

Ausscheidung

Die Hauptmetaboliten von Doxylamin, N-Desmethyldoxylamin und N, N-Didesmethyldoxylamin, werden über die Niere ausgeschieden.

Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Doxylamin und Pyridoxin beträgt 12,5 Stunden bzw. 0,5 Stunden (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Halbwertszeit der Terminalelimination (T 1/2el) für Oh-No, die als Einzeldosis von zwei Tabletten unter Fastenbedingungen bei gesunden nicht schwangeren erwachsenen Frauen verabreicht wird