Doximon

Doximon

Doxylamin, Pyridoxinhydrochlorid

Doximon ist indiziert zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen der Schwangerschaft bei Frauen, die nicht auf eine konservative Behandlung ansprechen.

Einschränkungen der Verwendung

Doximon wurde nicht bei Frauen mit Hyperemesis gravidarum untersucht.

Dosierung Informationen

Nehmen Sie zunächst zwei Doximon Delayed-Release-Tabletten oral vor dem Schlafengehen ein (Tag 1). Wenn diese Dosis die Symptome am nächsten Tag angemessen kontrolliert, nehmen Sie vor dem Schlafengehen täglich zwei Tabletten ein. Wenn die Symptome jedoch bis zum Nachmittag des 2. Tages anhalten, nehmen Sie in dieser Nacht die übliche Dosis von zwei Tabletten vor dem Schlafengehen ein und nehmen Sie dann drei Tabletten ab Tag 3 ein (eine Tablette morgens und zwei Tabletten vor dem Schlafengehen). Wenn diese drei Tabletten die Symptome am 4. Tag angemessen kontrollieren, nehmen Sie täglich drei Tabletten ein. Ansonsten nehmen Sie vier Tabletten ab Tag 4 ein (eine Tablette morgens, eine Tablette nachmittags und zwei Tabletten vor dem Schlafengehen).

Die empfohlene Höchstdosis beträgt täglich vier Tabletten (eine morgens, eine nachmittags und zwei vor dem Schlafengehen).

Nehmen Sie einen leeren Magen mit einem Glas Wasser auf. Tabletten ganz schlucken. Doximon-Tabletten nicht zerdrücken, kauen oder spalten.

Nehmen Sie als tägliches Rezept und nicht nach Bedarf ein. Bewerten Sie die Frau im Verlauf ihrer Schwangerschaft erneut auf einen anhaltenden Bedarf an Doximon.

Doximon ist bei Frauen mit einer der folgenden Erkrankungen kontraindiziert:

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Doxylaminsuccinat, andere Ethanolaminderivat-Antihistaminika, Pyridoxinhydrochlorid oder einen inaktiven Bestandteil in der Formulierung
• Monoaminoxidase (MAO) - Hemmer verstärken und verlängern vor sterben nachteiligen Wirkungen von Doximon auf das Zentralnervensystem.

UNWETTERWARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.

VORKEHRUNG

Aktivitäten, die geistige Wachsamkeit erfordern

Doximon kann aufgrund der anticholinergen Eigenschaften von Doxylaminsuccinat, einem Antihistaminikum, Somnolenz verursachen. Frauen sollten vermeiden, sich an Aktivitäten zu beteiligen, die vollständige geistige Wachsamkeit erfordern, z. B. Fahren oder Bedienen schwerer Maschinen, während sie Doximon verwenden, bis dies von ihrem Arzt genehmigt wurde.

Die Anwendung von Doximon wird nicht empfohlen, wenn eine Frau gleichzeitig Depressiva des Zentralnervensystems (ZNS) einschließlich Alkohol verwendet. Die Kombination kann zu schwerer Schläfrigkeit führen, die zu Stürzen oder Unfällen führt.

Begleitende Erkrankungen

Doximon hat anticholinerge Eigenschaften und sollte daher bei Frauen mit Vorsicht angewendet werden: Asthma, erhöhter Augeninnendruck, Engwinkelglaukom, stenosierendes Magengeschwür, pyloroduodenale Obstruktion und Harnblasen-Hals-Obstruktion.

Informationen zur Patientenberatung

Sehen FDA-zugelassene Patientenbeschreibung (PATIENTENINFORMATION)

Schläfrigkeit und schwere Schläfrigkeit

Informieren Sie Frauen, um Aktivitäten zu vermeiden, die vollständige geistige Wachsamkeit erfordern, z. B. das Fahren oder Bedienen schwerer Maschinen, während Sie Doximon verwenden, bis dies genehmigt ist.

Informieren Sie Frauen darüber, wie wichtig es ist, Doximon nicht zusammen mit Alkohol oder Beruhigungsmitteln einzunehmen, einschließlich anderer Antihistaminika (in einigen Husten-und Erkältungsmedikamenten enthalten), Opiaten und Schlafmitteln, da sich die Somnolenz verschlimmern und zu Stürzen oder anderen Unfällen führen kann.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien

Zweijährige Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen wurden mit Doxylaminsuccinat durchgeführt. Doxylaminsuccinat hat wahrscheinlich kein krebserzeugendes Potenzial für den Menschen. Das krebserzeugende Potenzial von Pyridoxinhydrochlorid wurde nicht bewertet.

Die Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie A

Doximon ist für schwangere Frauen bestimmt.

Die Kombination von Doxylaminsuccinat und Pyridoxinhydrochlorid war Gegenstand vieler epidemiologischer Studien (Kohorte, Fallkontrolle und Metaanalysen) zum Nachweis möglicher Teratogenität. Eine Metaanalyse von 16 Kohorten-und 11 Fall-Kontroll-Studien, die zwischen 1963 und 1991 veröffentlicht wurden, berichtete über kein erhöhtes Risiko für Missbildungen aufgrund von Doxylaminsuccinat und Pyridoxinhydrochlorid im ersten Trimester mit oder ohne Dicyclominhydrochlorid. Eine zweite Metaanalyse von 12 Kohorten-und 5 Fall-Kontroll-Studien, die zwischen 1963 und 1985 veröffentlicht wurden, berichtete über keine statistisch signifikanten Beziehungen zwischen fetalen Anomalien und der ersten Trimesteranwendung der Kombination Doxylaminsuccinat und Pyridoxinhydrochlorid mit oder ohne Dicyclominhydrochlorid

Tierdaten

Die Auswirkungen von Doxylaminsuccinat und Pyridoxinhydrochlorid auf die Embryofetalentwicklung wurden bei Ratten und Affen untersucht.

Einmal tägliche Behandlung von schwangeren Ratten mit Doxylaminsuccinat und Pyridoxinhydrochlorid während der Organogenese (Schwangerschaftstag (GD) 615) führte zu erhöhten fetalen Resorptionen, vermindertem Körpergewicht des Fötus und erhöhten Skelettschwankungen mit reduzierter Ossifikation bei Dosen 60 bis 100 mal die höchste klinische Dosis basierend auf Körperoberfläche.

Schwangere Cynomolgus-Affen wurden während der Organogenese einmal täglich mit Doxylaminsuccinat und Pyridoxinhydrochlorid (GD 2250) behandelt). Bei der Geburt gab es keine beobachteten Missbildungen und keine Hinweise auf Embryo -, fötale oder mütterliche Toxizität bei Dosen bis zu 3.2 mal die höchste vorgeschlagene klinische Dosis basierend auf der Körperoberfläche. In einer ähnlich gestalteten Studie an schwangeren Cynomolgus - und Rhesusaffen und Pavianen wurden ventrikuläre Septumdefekte (VSDs) bei Frühgeborenen (GD 100) Föten beobachtet. Die in dieser Studie verwendeten Dosen waren 0.5-20 mal höher als die klinische Dosis basierend auf Körperoberfläche, ohne Beziehung zwischen Dosis und Inzidenz von VSD. Es gab keine VSDs bei Säuglingsaffen bei Term. Bei GD 100 wurden bei Cynomolgus-Affen, die die Kombination von Doxylaminsuccinat und Pyridoxinhydrochlorid über einen Zeitraum von 4 Tagen zwischen 22 und 41 Tagen der Schwangerschaft verabreichten, keine VSDs beobachtet

Stillende Mütter

Frauen sollten während der Anwendung von Doximon nicht stillen.

Das Molekulargewicht von Doxylaminsuccinat ist so niedrig, dass eine Passage in die Muttermilch zu erwarten ist. Aufregung, Reizbarkeit und Sedierung wurden bei stillenden Säuglingen berichtet, die vermutlich Doxylaminsuccinat durch Muttermilch ausgesetzt waren. Säuglinge mit Apnoe oder anderen respiratorischen Syndromen können besonders anfällig für die sedierenden Wirkungen von Doximon sein, was zu einer Verschlechterung ihrer Apnoe oder Atemwegserkrankungen führt.

Pyridoxinhydrochlorid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Es gab keine Berichte über unerwünschte Ereignisse bei Säuglingen, die vermutlich Pyridoxinhydrochlorid über die Muttermilch ausgesetzt waren.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Doximon bei Kindern unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Todesfälle wurden von Doxylamin-Überdosierung bei Kindern berichtet. Die Überdosierungsfälle waren durch Koma, Grand-Mal-Anfälle und kardiorespiratorischen Stillstand gekennzeichnet. Kinder scheinen ein hohes Risiko für einen kardiorespiratorischen Stillstand zu haben. Es wurde über eine toxische Dosis für Kinder von mehr als 1, 8 mg/kg berichtet. Ein 3-jähriges Kind starb 18 Stunden nach Einnahme von 1.000 mg Doxylaminsuccinat. Es besteht jedoch keine Korrelation zwischen der aufgenommenen Doxylaminmenge, dem Doxylaminplasmaspiegel und der klinischen Symptomatik.

Die folgenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert:

• Somnolenz
• Stürze oder andere Unfälle aufgrund der Wirkung der kombinierten Anwendung von Doximon mit ZNS-Depressiva einschließlich Alkohol

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Doximon wurden in einer doppelblinden, randomisierten multizentrischen Studie bei 261 Frauen mit Übelkeit und Erbrechen der Schwangerschaft mit Placebo verglichen. Das mittlere Gestationsalter bei der Einschreibung betrug 9,3 Wochen, Bereich 7 bis 14 Wochen Schwangerschaft. Nebenwirkungen für Doximon, die bei einer Inzidenz ≥ 5 Prozent auftraten und die Inzidenz für Placebo übertrafen, sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Anzahl (Prozent) der Probanden mit ≥ 5 Prozent Nebenwirkungen in einer 15-tägigen placebokontrollierten Studie mit Doximon (Nur die Nebenwirkungen, die bei einer Inzidenz von ≥ 5 Prozent und bei einer höheren Inzidenz mit DIGLEGIS als Placebo auftreten, werden gezeigt)

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen, die alphabetisch aufgeführt sind, wurden bei der Anwendung der Kombination von 10 mg Doxylaminsuccinat und 10 mg Pyridoxinhydrochlorid nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Herzerkrankungen: dyspnoe, Herzklopfen, Tachykardie

Ohr-und Labyrinthstörungen: Höhenangst

Augenerkrankungen: vision verschwommen, Sehstörungen

Gastrointestinale Störungen: bauchdehnung, Bauchschmerzen, Verstopfung, Durchfall

Allgemeine Störungen und Bedingungen des Verabreichungsortes: brustbeschwerden, Müdigkeit, Reizbarkeit, unwohlsein

Störungen des Immunsystems: überempfindlichkeit

Störungen des Nervensystems: schwindel, Kopfschmerzen, Migräne, parästhesien, psychomotorische hyperaktivität

Psychiatrischen Störungen: angst, desorientierung, schlaflosigkeit, albträume

Nieren - und Harnwegserkrankungen: dysurie, Harnverhalt

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: hyperhidrose, Pruritus, Hautausschlag, Hautausschlag makulopapulös

Anzeichen und Symptome einer Überdosierung

Doximon ist eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung, daher sind Anzeichen und Symptome einer Intoxikation möglicherweise nicht sofort ersichtlich.

Anzeichen und Symptome einer Überdosierung können Unruhe, Mundtrockenheit, erweiterte Pupillen, Schläfrigkeit, Schwindel, geistige Verwirrung und Tachykardie sein.

Bei toxischen Dosen zeigt Doxylamin anticholinerge Wirkungen, einschließlich Krampfanfälle, Rhabdomyolyse, akutes Nierenversagen und Tod.

Management von Überdosierung

Wenn eine Behandlung erforderlich ist, besteht sie aus Magenspülung oder Aktivkohle, Volldarmspülung und symptomatischer Behandlung. Weitere Informationen zur Behandlung von Überdosierungen erhalten Sie in einem Giftkontrollzentrum (1 800-222-1222).

Die Pharmakokinetik von Doximon wurde bei gesunden nicht schwangeren erwachsenen Frauen charakterisiert. Pharmakokinetische Ergebnisse für Doxylamin und Pyridoxin, einschließlich seiner Vitamin B6-Metaboliten Pyridoxal, Pyridoxal 5'-phosphat, Pyridoxamin und Pyridoxamin 5' - phosphat, sind in den Tabellen 2 bis 5 zusammengefasst.

Absorption

Eine offene Studie mit einer Einzeldosis (zwei Tabletten) und einer Mehrfachdosis (vier Tabletten täglich) wurde durchgeführt, um die Sicherheit und das pharmakokinetische Profil von Doximon bei gesunden nicht schwangeren erwachsenen Frauen zu bewerten. Einzeldosen (zwei Tabletten vor dem Schlafengehen) wurden an den Tagen 1 und 2 verabreicht. An den Tagen 3-18 wurden Mehrfachdosen (eine Tablette morgens, eine Tablette nachmittags und zwei Tabletten vor dem Schlafengehen) verabreicht.

Blutproben für die pharmakokinetische Analyse wurden an den Tagen vor und nach der Dosis an den Tagen 2 und 18 sowie vor der Dosis nur vor dem Schlafengehen (Trog) an den Tagen gesammelt 9, 10, 11, 16, 17, und 18.

Doxylamin und Pyridoxin werden im Magen-Darm-Trakt absorbiert, hauptsächlich im Jejunum.

Die Cmax von Doxylamin und Pyridoxin werden innerhalb von 7,5 bzw. 5,5 Stunden erreicht (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Einzeldosis und Mehrfachdosis-Pharmakokinetik von Doximon bei gesunden nicht schwangeren erwachsenen Frauen

Einzeldosis Mehrfachdosis Die Mehrfachdosis-Verabreichung von Doximon führt zu erhöhten Doxylaminkonzentrationen sowie zu einer Erhöhung der Doxylamin-Cmax-und AUC0-Absorptionsrate. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration wird durch mehrere Dosen nicht beeinflusst. Der mittlere Akkumulationsindex beträgt mehr als 1,0, was darauf hindeutet, dass sich Doxylamin nach mehrfacher Dosierung ansammelt (siehe Tabelle 3).

Obwohl für Pyridoxin keine Akkumulation beobachtet wurde, beträgt der mittlere Akkumulationsindex für jeden Metaboliten (Pyridoxal, Pyridoxal 5'-phosphat und Pyridoxamin 5'-phosphat) mehr als 1,0 nach Verabreichung von Doximon in mehreren Dosen. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration wird durch mehrere Dosen nicht beeinflusst (siehe Tabelle 2).

Tabelle 3: Pharmakokinetik von Doxylamin und Pyridoxin nach Einzeldosis und Mehrfachdosis von Doximon bei gesunden nicht schwangeren erwachsenen Frauen

Lebensmittel-Effekt

Die Verabreichung von Nahrungsmitteln verzögert die Aufnahme von Doxylamin und Pyridoxin. Diese Verzögerung ist mit einer niedrigeren Spitzenkonzentration von Doxylamin verbunden, das Ausmaß der Absorption wird jedoch nicht beeinflusst (siehe Tabelle 4).

Die Wirkung von Lebensmitteln auf die Spitzenkonzentration und das Ausmaß der Absorption der Pyridoxinkomponente ist komplexer, da die Pyridoxal -, Pyridoxamin -, Pyridoxal-5' - Phosphat-und Pyridoxamin-5' - Phosphatmetaboliten ebenfalls zur biologischen Aktivität beitragen. Nahrung reduziert signifikant die Bioverfügbarkeit von Pyridoxin und senkt seine Cmax und AUC um etwa 50% im Vergleich zu Fasten Bedingungen. In ähnlicher Weise reduziert Nahrung Pyridoxal AUC signifikant und reduziert seine Cmax um 50% im Vergleich zu Fasten Bedingungen. Im Gegensatz dazu erhöht Nahrung leicht Pyridoxal 5' - Phosphat Cmax und Ausmaß der Absorption. Bei Pyridoxamin und Pyridoxamin 5' - phosphat scheinen die Absorptionsrate und das Ausmaß der Absorption unter bestimmten Bedingungen abzunehmen

Tabelle 4: Pharmakokinetik von Doxylamin und Pyridoxin nach Verabreichung von Doximon unter gefütterten und befestigen Bedingungen bei gesunden nicht schwangeren erwachsenen Frauen

Verteilung

Pyridoxin ist stark proteingebunden, hauptsächlich an Albumin. Sein aktiver Hauptmetabolit Pyridoxal 5 ' - phosphat (PLP) macht mindestens 60% der zirkulierenden Vitamin B6-Konzentrationen aus.

Stoffwechsel

Doxylamin wird in der Leber durch N-Dealkylierung zu seinen Hauptmetaboliten N-Desmethyl-Doxylamin und N, Ndidesmethyldoxylamin biotransformiert.

Pyridoxin ist ein Prodrug, das hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird.

Ausscheidung

Die Hauptmetaboliten von Doxylamin, N-Desmethyl-Doxylamin und N, N-Didesmethyldoxylamin, werden über die Niere ausgeschieden.

Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Doxylamin und Pyridoxin beträgt 12,5 Stunden bzw.

Tabelle 5: Terminale Eliminationshalbwertszeit (T 1/2el) für Doximon, verabreicht als Einzeldosis von zwei Tabletten unter Fastenbedingungen bei gesunden nicht schwangeren erwachsenen Frauen