Intacape

Intacape Accord ist angezeigt für die Behandlung von:

-für die adjuvante Behandlung von Patienten nach einer Operation des Dickdarmkrebses im Stadium III (Herzöge im Stadium C).

- metastasierter Darmkrebs.

- Erstbehandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs in Kombination mit einem Platin-basierten Regime.

in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen der zytotoxischen Chemotherapie. Die vorherige Therapie sollte ein Anthracyclin enthalten.

als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen von Taxanen und einem Anthracyclin-haltigen Chemotherapien oder für die eine weitere Anthracyclin-Therapie nicht angezeigt ist.

Intacape ist angezeigt für die Behandlung von:

-für die adjuvante Behandlung von Patienten nach einer Operation des Dickdarmkrebses im Stadium III (Herzöge im Stadium C).

- metastasierter Darmkrebs.

- Erstbehandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs in Kombination mit einem Platin-basierten Regime.

in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen der zytotoxischen Chemotherapie. Die vorherige Therapie sollte ein Anthracyclin enthalten.

als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen von Taxanen und einem Anthracyclin-haltigen Chemotherapien oder für die eine weitere Anthracyclin-Therapie nicht angezeigt ist.

Darmkrebs

• Intacape ist als Einzelwirkstoff für die adjuvante Behandlung bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Dukes C angezeigt, die eine vollständige Resektion des Primärtumors erfahren haben, wenn eine Behandlung mit Fluorpyrimidintherapie allein bevorzugt wird. Intacape war 5-Fluorouracil und Leucovorin (5-FU / LV) für das krankheitsfreie Überleben (DFS) nicht unterlegen. Ärzte sollten Ergebnisse von Kombinationschemotherapie-Studien berücksichtigen, die eine Verbesserung der DFS und des OS gezeigt haben, wenn sie Intacape mit einem Agenten bei der adjuvanten Behandlung von Dickdarmkrebs mit Herzögen verschreiben.
• Intacape ist als Erstbehandlung von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom angezeigt, wenn eine Behandlung mit einer Fluorpyrimidintherapie allein bevorzugt wird. Die Kombinationschemotherapie hat einen Überlebensvorteil im Vergleich zu 5-FU / LV allein gezeigt. Ein Überlebensvorteil von über 5-FU / LV wurde mit Intacape-Monotherapie nicht nachgewiesen. Die Verwendung von Intacape anstelle von 5-FU / LV in Kombinationen wurde nicht ausreichend untersucht, um die Sicherheit oder Erhaltung des Überlebensvorteils zu gewährleisten.

Brustkrebs

• Intacape in Kombination mit Docetaxel ist zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer vorherigen Anthracyclin-haltigen Chemotherapie indiziert.
• Die Intacape-Monotherapie ist auch zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Brustkrebs indiziert, die sowohl gegen Paclitaxel als auch gegen ein Anthracyclin-haltiges Chemotherapie-Regime resistent oder gegen Paclitaxel resistent sind und für die eine weitere Anthracyclin-Therapie nicht angezeigt ist (z.Patienten, die kumulative Dosen von 400 mg / m erhalten haben² von Doxorubicin- oder Doxorubicinäquivalenten). Resistenz ist definiert als fortschreitende Krankheit während der Behandlung mit oder ohne anfängliches Ansprechen oder Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung mit einem Anthracyclin-haltigen Adjuvans-Regime.

Intacape Accord sollte nur von einem qualifizierten Arzt verschrieben werden, der Erfahrung in der Verwendung von antineoplastischen Arzneimitteln hat. Eine sorgfältige Überwachung während des ersten Behandlungszyklus wird allen Patienten empfohlen.

Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn eine fortschreitende Krankheit oder eine unerträgliche Toxizität beobachtet wird. Standard- und reduzierte Dosisberechnungen nach Körperoberfläche für Anfangsdosen von Intacape Accord von 1250 mg / m² und 1000 mg / m² sind in den Tabellen 1 bzw. 2 angegeben.

Posologie

Empfohlene Posologie

Monotherapie

Darm-, Darm- und Brustkrebs

Als Monotherapie verabreicht, beträgt die empfohlene Anfangsdosis für Intacape bei der adjuvanten Behandlung von Dickdarmkrebs, bei der Behandlung von metastasiertem Kolorektalkarzinom oder von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs 1250 mg / m² zweimal täglich verabreicht (morgens und abends; entsprechend 2500 mg / m² tägliche Gesamtdosis) für 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit. Eine adjuvante Behandlung bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III wird für insgesamt 6 Monate empfohlen.

Kombinationstherapie

Darm-, Darm- und Magenkrebs

In der Kombinationsbehandlung sollte die empfohlene Anfangsdosis von Intacape auf 800-1000 mg / m reduziert werden² bei zweimal täglicher Verabreichung über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit oder bis zu 625 mg / m² zweimal täglich bei kontinuierlicher Verabreichung. In Kombination mit Irinotecan beträgt die empfohlene Anfangsdosis 800 mg / m² bei zweimal täglicher Verabreichung über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit in Kombination mit 200 mg Irinotecan / m² am Tag 1. Die Aufnahme von Bevacizumab in ein Kombinationsschema hat keinen Einfluss auf die Anfangsdosis von Intacape. Die Prämedikation zur Aufrechterhaltung einer angemessenen Flüssigkeitszufuhr und Anti-Emesis gemäß der Cisplatin-Zusammenfassung der Produkteigenschaften sollte vor der Verabreichung von Cisplatin für Patienten begonnen werden, die die Intacape plus Cisplatin-Kombination erhalten. Bei Patienten, die die Intacape plus Oxaliplatin-Kombination erhalten, wird eine Prämedikation mit Antiemetika gemäß der Oxaliplatin-Zusammenfassung der Produkteigenschaften empfohlen.

Eine adjuvante Behandlung bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III wird für eine Dauer von 6 Monaten empfohlen.

Brustkrebs

In Kombination mit Docetaxel beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Intacape bei der Behandlung von metastasiertem Brustkrebs 1250 mg / m² zweimal täglich für 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit, kombiniert mit Docetaxel bei 75 mg / m² als 1 Stunde intravenöse Infusion alle 3 Wochen. Die Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid wie Dexamethason gemäß der Docetaxel-Zusammenfassung der Produkteigenschaften sollte vor der Verabreichung von Docetaxel bei Patienten begonnen werden, die die Intacape plus Docetaxel-Kombination erhalten.

Intacape Accord-Dosisberechnungen

Tabelle 1 Standard- und reduzierte Dosisberechnungen nach Körperoberfläche für eine Anfangsdosis von Intacape von 1250 mg / m².

Tabelle 2 Standard- und reduzierte Dosisberechnungen nach Körperoberfläche für eine Anfangsdosis von Intacape von 1000 mg / m²

Posologieanpassungen während der Behandlung

Allgemeines

Die Toxizität aufgrund der Verabreichung von Intacape kann durch symptomatische Behandlung und / oder Änderung der Dosis (Behandlungsunterbrechung oder Dosisreduktion) behandelt werden. Sobald die Dosis reduziert wurde, sollte sie zu einem späteren Zeitpunkt nicht mehr erhöht werden. Für diejenigen Toxizitäten, die vom behandelnden Arzt als unwahrscheinlich angesehen werden, dass sie schwerwiegend oder lebensbedrohlich werden, z. Alopezie, veränderter Geschmack, Nagelveränderungen, Behandlung kann bei gleicher Dosis ohne Reduktion oder Unterbrechung fortgesetzt werden. Patienten, die Intacape einnehmen, sollten über die Notwendigkeit informiert werden, die Behandlung sofort zu unterbrechen, wenn eine mäßige oder schwere Toxizität auftritt. Intacape-Dosen, die wegen Toxizität weggelassen wurden, werden nicht ersetzt. Im Folgenden sind die empfohlenen Dosisänderungen für die Toxizität aufgeführt:

Intacape Accord 150 mg und 500 mg Filmtabletten

Tabelle 3 Zeitplan zur Reduzierung der Intacape-Dosis (3-wöchentlicher Zyklus oder kontinuierliche Behandlung).

Intacape Accord 300 mg Filmtabletten

Tabelle 4 Intacape-Dosisreduzierungsplan (3-wöchentlicher Zyklus oder kontinuierliche Behandlung).

* Gemäß den Common Toxicity Criteria (Version 1) der National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) oder den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, Version 4.0.

Hämatologie

Patienten mit Neutrophilenzahlen zu Studienbeginn von <1,5 x 10⁹/ L- und / oder Thrombozytenzahlen von <100 x 10⁹/ L sollte nicht mit Intacape behandelt werden. Wenn außerplanmäßige Laboruntersuchungen während eines Behandlungszyklus zeigen, dass die Neutrophilenzahl unter 1,0 x 10 fällt⁹/ L oder dass die Thrombozytenzahl unter 75 x 10 fällt⁹/ L, die Behandlung mit Intacape sollte unterbrochen werden.

Dosisänderungen wegen Toxizität, wenn Intacape in Kombination mit anderen Arzneimitteln als 3-wöchentlicher Zyklus verwendet wird

Dosisänderungen wegen Toxizität bei Verwendung von Intacape als 3-wöchentlicher Zyklus in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten gemäß Tabelle 3 oben für Intacape und gemäß der entsprechenden Zusammenfassung der Produkteigenschaften für die anderen Arzneimittel vorgenommen werden.

Wenn zu Beginn eines Behandlungszyklus eine Behandlungsverzögerung für Intacape oder das andere Arzneimittel angezeigt ist, sollte die Verabreichung der gesamten Therapie verzögert werden, bis die Anforderungen für den Neustart aller Arzneimittel erfüllt sind.

Während eines Behandlungszyklus für die Toxizitäten, die der behandelnde Arzt als nicht mit Intacape verwandt ansieht, sollte Intacape fortgesetzt und die Dosis des anderen Arzneimittels gemäß den entsprechenden Verschreibungsinformationen angepasst werden.

Wenn die anderen Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden müssen, kann die Intacape-Behandlung wieder aufgenommen werden, wenn die Anforderungen für den Neustart von Intacape erfüllt sind.

Dieser Rat gilt für alle Indikationen und für alle speziellen Populationen.

Dosisänderungen wegen Toxizität, wenn Intacape kontinuierlich in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird

Dosisänderungen wegen Toxizität bei kontinuierlicher Anwendung von Intacape in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten gemäß Tabelle 3 oben für Intacape und gemäß der entsprechenden Zusammenfassung der Produkteigenschaften für die anderen Arzneimittel vorgenommen werden.

Posologieanpassungen für spezielle Populationen

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen nicht genügend Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten vor, um eine Empfehlung zur Dosisanpassung abzugeben. Es liegen keine Informationen zur Leberfunktionsstörung aufgrund von Zirrhose oder Hepatitis vor.

Nierenfunktionsstörung

Intacape ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert (Kreatinin-Clearance unter 30 ml / min [Cockcroft und Gault] zu Studienbeginn). Die Inzidenz von Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-50 ml / min zu Studienbeginn) ist im Vergleich zur Gesamtpopulation erhöht. Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn eine Dosisreduktion auf 75% bei einer Anfangsdosis von 1250 mg / m² wird empfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn ist für eine Anfangsdosis von 1000 mg / m keine Dosisreduktion erforderlich² Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 51-80 ml / min zu Studienbeginn) wird keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen. Eine sorgfältige Überwachung und sofortige Unterbrechung der Behandlung wird empfohlen, wenn der Patient während der Behandlung und der anschließenden Dosisanpassung ein unerwünschtes Ereignis vom Grad 2, 3 oder 4 entwickelt, wie in Tabelle 3 oben beschrieben. Wenn die berechnete Kreatinin-Clearance während der Behandlung auf einen Wert unter 30 ml / min abnimmt, sollte Intacape Accord abgesetzt werden. Diese Empfehlungen zur Dosisanpassung für Nierenfunktionsstörungen gelten sowohl für die Monotherapie als auch für die Kombination (siehe auch Abschnitt „Älterly“ weiter unten).

Ältere

Während der Intacape-Monotherapie ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades waren jedoch bei Patienten> 60 Jahre häufiger als bei jüngeren Patienten.

Bei Anwendung von Intacape in Kombination mit anderen Arzneimitteln traten bei älteren Patienten (> 65 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten stärkere unerwünschte Arzneimittelwirkungen 3. und 4. Grades auf, einschließlich solcher, die zum Absetzen führten. Eine sorgfältige Überwachung von Patienten> 60 Jahre ist ratsam.

- In Kombination mit Docetaxel: Bei Patienten ab 60 Jahren wurde eine erhöhte Inzidenz behandlungsbedingter Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades und behandlungsbedingter schwerwiegender Nebenwirkungen beobachtet. Bei Patienten ab 60 Jahren eine Reduzierung der Intacape-Startdosis auf 75% (950 mg / m)² zweimal täglich) wird empfohlen. Wenn bei Patienten> 60 Jahre, die mit einer reduzierten Intacape-Anfangsdosis in Kombination mit Docetaxel behandelt wurden, keine Toxizität beobachtet wird, kann die Intacape-Dosis vorsichtig auf 1250 mg / m erhöht werden² zweimal täglich.

Pädiatrische Bevölkerung

Intacape ist in der pädiatrischen Bevölkerung in den Indikationen Dickdarm-, Darm-, Magen- und Brustkrebs nicht relevant.

Art der Verabreichung

Intacape Accord-Tabletten sollten innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit mit Wasser geschluckt werden.

Intacape sollte nur von einem qualifizierten Arzt verschrieben werden, der Erfahrung in der Verwendung von antineoplastischen Arzneimitteln hat. Eine sorgfältige Überwachung während des ersten Behandlungszyklus wird allen Patienten empfohlen.

Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn eine fortschreitende Krankheit oder eine unerträgliche Toxizität beobachtet wird. Standard- und reduzierte Dosisberechnungen nach Körperoberfläche für Anfangsdosen von Intacape von 1250 mg / m² und 1000 mg / m² sind in den Tabellen 1 bzw. 2 angegeben.

Posologie

Empfohlene Posologie

Monotherapie

Darm-, Darm- und Brustkrebs

Als Monotherapie verabreicht, beträgt die empfohlene Anfangsdosis für Capecitabin bei der adjuvanten Behandlung von Dickdarmkrebs, bei der Behandlung von metastasiertem Kolorektalkarzinom oder von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs 1250 mg / m² zweimal täglich verabreicht (morgens und abends; entsprechend 2500 mg / m² tägliche Gesamtdosis) für 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit. Eine adjuvante Behandlung bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III wird für insgesamt 6 Monate empfohlen.

Kombinationstherapie

Darm-, Darm- und Magenkrebs

In der Kombinationsbehandlung sollte die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin auf 800-1000 mg / m reduziert werden² bei zweimal täglicher Verabreichung über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit oder bis zu 625 mg / m² zweimal täglich bei kontinuierlicher Verabreichung. In Kombination mit Irinotecan beträgt die empfohlene Anfangsdosis 800 mg / m² bei zweimal täglicher Verabreichung über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit in Kombination mit 200 mg Irinotecan / m² am Tag 1. Die Aufnahme von Bevacizumab in ein Kombinationsschema hat keinen Einfluss auf die Anfangsdosis von Capecitabin. Die Prämedikation zur Aufrechterhaltung einer angemessenen Hydratation und Antiemesis gemäß der Cisplatin-Zusammenfassung der Produkteigenschaften sollte vor der Verabreichung von Cisplatin für Patienten begonnen werden, die die Kombination aus Capecitabin und Cisplatin erhalten. Bei Patienten, die die Kombination aus Capecitabin und Oxaliplatin erhalten, wird eine Prämedikation mit Antiemetika gemäß der Oxaliplatin-Zusammenfassung der Produkteigenschaften empfohlen.

Eine adjuvante Behandlung bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III wird für eine Dauer von 6 Monaten empfohlen.

Brustkrebs

In Kombination mit Docetaxel beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin bei der Behandlung von metastasiertem Brustkrebs 1250 mg / m² zweimal täglich für 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit, kombiniert mit Docetaxel bei 75 mg / m² als 1 Stunde intravenöse Infusion alle 3 Wochen. Die Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid wie Dexamethason gemäß der Docetaxel-Zusammenfassung der Produkteigenschaften sollte vor der Verabreichung von Docetaxel bei Patienten begonnen werden, die die Kombination aus Capecitabin und Docetaxel erhalten.

Intacape-Dosisberechnungen

Tabelle 1 Standard- und reduzierte Dosisberechnungen nach Körperoberfläche für eine Anfangsdosis von Capecitabin von 1250 mg / m².

Tabelle 2 Standard- und reduzierte Dosisberechnungen nach Körperoberfläche für eine Anfangsdosis von Capecitabin von 1000 mg / m²

Posologieanpassungen während der Behandlung

Allgemeines

Die Toxizität aufgrund der Verabreichung von Capecitabin kann durch symptomatische Behandlung und / oder Modifikation der Dosis (Behandlungsunterbrechung oder Dosisreduktion) behandelt werden. Sobald die Dosis reduziert wurde, sollte sie zu einem späteren Zeitpunkt nicht mehr erhöht werden. Für diejenigen Toxizitäten, die vom behandelnden Arzt als unwahrscheinlich angesehen werden, dass sie schwerwiegend oder lebensbedrohlich werden, z. Alopezie, veränderter Geschmack, Nagelveränderungen, Behandlung kann bei gleicher Dosis ohne Reduktion oder Unterbrechung fortgesetzt werden. Patienten, die Capecitabin einnehmen, sollten über die Notwendigkeit informiert werden, die Behandlung sofort zu unterbrechen, wenn eine mäßige oder schwere Toxizität auftritt. Capecitabin-Dosen, die wegen Toxizität weggelassen wurden, werden nicht ersetzt. Im Folgenden sind die empfohlenen Dosisänderungen für die Toxizität aufgeführt:

Intacape 150 mg und 500 mg Filmtabletten

Tabelle 3 Zeitplan zur Reduzierung der Capecitabin-Dosis (3-wöchentlicher Zyklus oder kontinuierliche Behandlung).

Intacape 300 mg Filmtabletten

Tabelle 4 Zeitplan zur Reduzierung der Capecitabin-Dosis (3-wöchentlicher Zyklus oder kontinuierliche Behandlung).

* Gemäß den Common Toxicity Criteria (Version 1) der National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) oder den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, Version 4.0.

Hämatologie

Patienten mit Neutrophilenzahlen zu Studienbeginn von <1,5 x 10⁹/ L- und / oder Thrombozytenzahlen von <100 x 10⁹/ L sollte nicht mit Capecitabin behandelt werden. Wenn außerplanmäßige Laboruntersuchungen während eines Behandlungszyklus zeigen, dass die Neutrophilenzahl unter 1,0 x 10 fällt⁹/ L oder dass die Thrombozytenzahl unter 75 x 10 fällt⁹/ L, die Behandlung mit Capecitabin sollte unterbrochen werden.

Dosisänderungen wegen Toxizität, wenn Capecitabin in Kombination mit anderen Arzneimitteln als 3-wöchentlicher Zyklus verwendet wird

Dosisänderungen wegen Toxizität bei Verwendung von Capecitabin als 3-wöchentlicher Zyklus in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten gemäß Tabelle 3 oben für Capecitabin und gemäß der entsprechenden Zusammenfassung der Produkteigenschaften für die anderen Arzneimittel vorgenommen werden.

Wenn zu Beginn eines Behandlungszyklus eine Behandlungsverzögerung für Capecitabin oder das andere Arzneimittel angezeigt ist, sollte die Verabreichung der gesamten Therapie verzögert werden, bis die Anforderungen für den Neustart aller Arzneimittel erfüllt sind.

Während eines Behandlungszyklus für die Toxizitäten, die der behandelnde Arzt als nicht mit Capecitabin verwandt ansieht, sollte Capecitabin fortgesetzt und die Dosis des anderen Arzneimittels gemäß den entsprechenden Verschreibungsinformationen angepasst werden.

Wenn die anderen Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden müssen, kann die Behandlung mit Capecitabin wieder aufgenommen werden, wenn die Anforderungen für den Neustart von Capecitabin erfüllt sind.

Dieser Rat gilt für alle Indikationen und für alle speziellen Populationen.

Dosisänderungen wegen Toxizität, wenn Capecitabin kontinuierlich in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird

Dosisänderungen wegen Toxizität bei kontinuierlicher Anwendung von Capecitabin in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten gemäß Tabelle 3 oben für Capecitabin und gemäß der entsprechenden Zusammenfassung der Produkteigenschaften für die anderen Arzneimittel vorgenommen werden.

Posologieanpassungen für spezielle Populationen

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen nicht genügend Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten vor, um eine Empfehlung zur Dosisanpassung abzugeben. Es liegen keine Informationen zur Leberfunktionsstörung aufgrund von Zirrhose oder Hepatitis vor.

Nierenfunktionsstörung

Capecitabin ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert (Kreatinin-Clearance unter 30 ml / min [Cockcroft und Gault] zu Studienbeginn). Die Inzidenz von Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-50 ml / min zu Studienbeginn) ist im Vergleich zur Gesamtpopulation erhöht. Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn eine Dosisreduktion auf 75% bei einer Anfangsdosis von 1250 mg / m² wird empfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn ist für eine Anfangsdosis von 1000 mg / m keine Dosisreduktion erforderlich² Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 51-80 ml / min zu Studienbeginn) wird keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen. Eine sorgfältige Überwachung und sofortige Unterbrechung der Behandlung wird empfohlen, wenn der Patient während der Behandlung und der anschließenden Dosisanpassung ein unerwünschtes Ereignis vom Grad 2, 3 oder 4 entwickelt, wie in Tabelle 3 oben beschrieben. Wenn die berechnete Kreatinin-Clearance während der Behandlung auf einen Wert unter 30 ml / min abnimmt, sollte Intacape abgesetzt werden. Diese Empfehlungen zur Dosisanpassung für Nierenfunktionsstörungen gelten sowohl für die Monotherapie als auch für die Kombination (siehe auch Abschnitt „Älterly“ weiter unten).

Ältere

Während der Monotherapie mit Capecitabin ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades waren jedoch bei Patienten> 60 Jahre häufiger als bei jüngeren Patienten.

Wenn Capecitabin in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wurde, traten bei älteren Patienten (> 65 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten stärkere unerwünschte Arzneimittelwirkungen 3. und 4. Grades auf, einschließlich solcher, die zum Absetzen führten. Eine sorgfältige Überwachung von Patienten> 60 Jahre ist ratsam.

- In Kombination mit Docetaxel: Bei Patienten ab 60 Jahren wurde eine erhöhte Inzidenz behandlungsbedingter Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades und behandlungsbedingter schwerwiegender Nebenwirkungen beobachtet. Bei Patienten ab 60 Jahren eine Anfangsdosisreduktion von Capecitabin auf 75% (950 mg / m)² zweimal täglich) wird empfohlen. Wenn bei Patienten> 60 Jahre, die mit einer reduzierten Capecitabin-Anfangsdosis in Kombination mit Docetaxel behandelt wurden, keine Toxizität beobachtet wird, kann die Capecitabin-Dosis vorsichtig auf 1250 mg / m erhöht werden² zweimal täglich.

Pädiatrische Bevölkerung

Es gibt keine relevante Verwendung von Capecitabin in der pädiatrischen Bevölkerung in den Indikationen Dickdarm-, Darm-, Magen- und Brustkrebs.

Art der Verabreichung

Intacape-Tabletten sollten innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit mit Wasser geschluckt werden.

Intacape-Tabletten sollten innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit vollständig mit Wasser geschluckt werden. Intacape-Tabletten nicht zerdrücken oder schneiden. Die Intacape-Dosis wird entsprechend der Körperoberfläche berechnet.

Standardstartdosis

Monotherapie (metastasierter Darmkrebs, adjuvanter Darmkrebs, metastasierter Brustkrebs)

Die empfohlene Dosis von Intacape beträgt 1250 mg / m² zweimal täglich oral verabreicht (morgens und abends; entsprechend 2500 mg / m² tägliche Gesamtdosis) für 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Ruhezeit, die als 3-Wochen-Zyklen angegeben wird (siehe Tabelle 1).

Eine adjuvante Behandlung bei Patienten mit Dickes-C-Kolonkrebs wird für insgesamt 6 Monate empfohlen [dh Intacape 1250 mg / m² oral zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit, die als 3-Wochen-Zyklen für insgesamt 8 Zyklen (24 Wochen) angegeben wird].

Tabelle 1 Berechnung der Intacape-Dosis nach Körperoberfläche

In Kombination mit Docetaxel (Metastasierter Brustkrebs)

In Kombination mit Docetaxel beträgt die empfohlene Intacape-Dosis 1250 mg / m² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit, kombiniert mit Docetaxel bei 75 mg / m² als 1-stündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen. Die Vormedikation sollte gemäß der Docetaxel-Kennzeichnung vor der Verabreichung von Docetaxel bei Patienten begonnen werden, die die Intacape plus Docetaxel-Kombination erhalten. Tabelle 1 zeigt die tägliche Gesamtdosis von Intacape nach Körperoberfläche und die Anzahl der Tabletten, die bei jeder Dosis eingenommen werden müssen.

Dosismanagement-Richtlinien

Allgemeines

Die Intacape-Dosierung muss möglicherweise individualisiert werden, um das Patientenmanagement zu optimieren. Die Patienten sollten sorgfältig auf Toxizität überwacht werden, und die Dosen von Intacape sollten nach Bedarf geändert werden, um die individuelle Verträglichkeit des Patienten gegenüber der Behandlung zu berücksichtigen. Die Toxizität aufgrund der Verabreichung von Intacape kann durch symptomatische Behandlung, Dosisunterbrechungen und Anpassung der Intacape-Dosis behandelt werden. Sobald die Dosis reduziert wurde, sollte sie zu einem späteren Zeitpunkt nicht mehr erhöht werden. Intacape-Dosen, die wegen Toxizität weggelassen wurden, werden nicht ersetzt oder wiederhergestellt. Stattdessen sollte der Patient die geplanten Behandlungszyklen fortsetzen.

Die Phenytoin-Dosis und die Dosis von Cumarin-derivativen Antikoagulanzien müssen möglicherweise reduziert werden, wenn eines der Arzneimittel gleichzeitig mit Intacape verabreicht wird.

Monotherapie (metastasierter Darmkrebs, adjuvanter Darmkrebs, metastasierter Brustkrebs)

Das unten beschriebene Intacape-Dosismodifizierungsschema (siehe Tabelle 2) wird für die Behandlung von Nebenwirkungen empfohlen.

Tabelle 2 Empfohlene Dosisänderungen von Intacape

In Kombination mit Docetaxel (Metastasierter Brustkrebs)

Dosisänderungen von Intacape für die Toxizität sollten gemäß Tabelle 2 oben für Intacape vorgenommen werden. Wenn zu Beginn eines Behandlungszyklus eine Behandlungsverzögerung für Intacape oder Docetaxel angezeigt ist, sollte die Verabreichung beider Wirkstoffe verzögert werden, bis die Anforderungen für den Neustart beider Arzneimittel erfüllt sind.

Der Dosisreduktionsplan für Docetaxel in Kombination mit Intacape zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs ist in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3 Zeitplan zur Reduzierung der Docetaxel-Dosis in Kombination mit Intacape

Anpassung der Anfangsdosis in speziellen Populationen

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance = 51 bis 80 ml / min [Cockroft und Gault, wie unten gezeigt]) wird keine Anpassung der Anfangsdosis von Intacape empfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Baseline-Clearance = 30 bis 50 ml / min) eine Dosisreduktion auf 75% der Intacape-Anfangsdosis bei Verwendung als Monotherapie oder in Kombination mit Docetaxel (ab 1250 mg / m)² bis 950 mg / m² zweimal täglich) wird empfohlen. Eine nachfolgende Dosisanpassung wird empfohlen, wie in Tabelle 2 und Tabelle 3 (je nach Regime) beschrieben, wenn ein Patient ein unerwünschtes Ereignis vom Grad 2 bis 4 entwickelt. Die Empfehlungen zur Anpassung der Anfangsdosis für Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung gelten sowohl für die Intacape-Monotherapie als auch für Intacape in Kombination mit Docetaxel.

Kakerlaken- und Gault-Gleichung:

Geriatrie

Ärzte sollten bei der Überwachung der Auswirkungen von Intacape bei älteren Menschen Vorsicht walten lassen. Es liegen nicht genügend Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung abzugeben.

Dosisbegrenzung der Toxizitäten

Dosisbegrenzende Toxizitäten umfassen Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit, Stomatitis und Hand-Fuß-Syndrom (Hand-Fuß-Hautreaktion, palmar-plantare Erythrodysästhesie). Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel und erfordern keinen dauerhaften Abbruch der Therapie, obwohl Dosen möglicherweise zurückgehalten oder reduziert werden müssen.

Durchfall

Patienten mit schwerem Durchfall sollten sorgfältig überwacht und durch Flüssigkeits- und Elektrolytersatz ersetzt werden, wenn sie dehydriert werden. Standard-Antidiarrhoeal-Behandlungen (z. loperamid) kann verwendet werden. NCIC CTC-Durchfall Grad 2 ist definiert als eine Zunahme von 4 bis 6 Hockern / Tag oder nächtlichen Hockern, Durchfall Grad 3 als eine Zunahme von 7 bis 9 Hockern / Tag oder Inkontinenz und Malabsorption. Durchfall Grad 4 ist eine Zunahme von> 10 Stühlen / Tag oder grob blutigem Durchfall oder die Notwendigkeit parenteraler Unterstützung. Bei Bedarf sollte eine Dosisreduktion angewendet werden.

Dehydration

Dehydration sollte zu Beginn verhindert oder korrigiert werden. Patienten mit Anorexie, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall können schnell dehydriert werden. Dehydration kann ein akutes Nierenversagen verursachen, insbesondere bei Patienten mit bereits bestehender eingeschränkter Nierenfunktion oder wenn Intacape gleichzeitig mit bekannten nephrotoxischen Arzneimitteln verabreicht wird. Akutes Nierenversagen infolge von Dehydration kann möglicherweise tödlich sein. Wenn eine Dehydration vom Grad 2 (oder höher) auftritt, sollte die Intacape-Behandlung sofort unterbrochen und die Dehydration korrigiert werden. Die Behandlung sollte erst wieder aufgenommen werden, wenn der Patient rehydratisiert und die auslösenden Ursachen korrigiert oder kontrolliert wurden. Bei Bedarf sollten Dosisänderungen für das auslösende unerwünschte Ereignis angewendet werden.

Hand-Fuß-Syndrom

Hand- und Fußsyndrom, auch bekannt als Hand-Fuß-Hautreaktion oder palmar-plantare Erythrodysästhesie oder Chemotherapie induziertes akrales Erythem.

Das Hand-Fuß-Syndrom Grad 1 ist definiert als Taubheitsgefühl, Dysästhesie / Parästhesie, Kribbeln, schmerzlose Schwellung oder Erythem der Hände und / oder Füße und / oder Beschwerden, das die normalen Aktivitäten des Patienten nicht stört.

Das Hand-Fuß-Syndrom Grad 2 ist ein schmerzhaftes Erythem und eine Schwellung der Hände und / oder Füße und / oder ein Unbehagen, das die Aktivitäten des Patienten im täglichen Leben beeinflusst.

Das Hand-Fuß-Syndrom Grad 3 ist feuchte Abschuppung, Geschwüre, Blasenbildung und starke Schmerzen der Hände und / oder Füße und / oder starke Beschwerden, die dazu führen, dass der Patient nicht in der Lage ist, zu arbeiten oder Aktivitäten des täglichen Lebens auszuführen. Ein anhaltendes oder schweres Hand-Fuß-Syndrom (Klasse 2 und höher) kann schließlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen, die sich auf die Identifizierung des Patienten auswirken können. Wenn ein Hand-Fuß-Syndrom vom Grad 2 oder 3 auftritt, sollte die Verabreichung von Intacape unterbrochen werden, bis sich das Ereignis auf den Grad 1 auflöst oder dessen Intensität abnimmt. Nach dem Hand-Fuß-Syndrom Grad 3 sollten nachfolgende Dosen von Intacape verringert werden. Wenn Intacape und Cisplatin in Kombination angewendet werden, wird die Verwendung von Vitamin B6 (Pyridoxin) für die symptomatische oder sekundäre prophylaktische Behandlung des Hand-Fuß-Syndroms nicht empfohlen, da veröffentlichte Berichte vorliegen, dass dies die Wirksamkeit von Cisplatin verringern könnte. Es gibt Hinweise darauf, dass Dexpanthenol bei Patienten, die mit Intacape Accord behandelt werden, zur Prophylaxe des Hand-Fuß-Syndroms wirksam ist.

Kardiotoxizität

Kardiotoxizität wurde mit einer Fluorpyrimidintherapie in Verbindung gebracht, einschließlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, Rhythmien, kardiogenem Schock, plötzlichem Tod und elektrokardiographischen Veränderungen (einschließlich sehr seltener Fälle von QT-Verlängerung). Diese Nebenwirkungen können bei Patienten mit einer Erkrankung der Koronararterien in der Vorgeschichte häufiger auftreten. Bei Patienten, die Intacape erhielten, wurde über Herzrhythmusstörungen (einschließlich Kammerflimmern, Torsade de Pointes und Bradykardie), Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie berichtet.

Bei Patienten mit signifikanten Herzerkrankungen, Arrhythmien und Angina pectoris in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Hypo- oder Hyperkalzämie

Während der Intacape-Behandlung wurde über Hypo- oder Hyperkalzämie berichtet. Bei Patienten mit vorbestehender Hypo- oder Hyperkalzämie ist Vorsicht geboten.

Zentral- oder periphere Nervensystemkrankheit

Bei Patienten mit Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, z. Gehirnmetastasierung oder Neuropathie.

Diabetes mellitus- oder Elektrolytstörungen

Bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Elektrolytstörungen ist Vorsicht geboten, da diese während der Intacape-Behandlung verschlimmert werden können.

Cumarin-derivative Antikoagulation

In einer Interaktionsstudie mit der Einzeldosis-Warfarin-Verabreichung war ein signifikanter Anstieg der mittleren AUC (+ 57%) von S-Warfarin zu verzeichnen. Diese Ergebnisse legen eine Wechselwirkung nahe, wahrscheinlich aufgrund einer Hemmung des Cytochrom P450 2C9-Isoenzymsystems durch Intacape. Bei Patienten, die gleichzeitig eine Intacape- und eine orale Cumarin-Derivat-Antikoagulanzien-Therapie erhalten, sollte das Antikoagulans-Ansprechen (INR- oder Prothrombinzeit) genau überwacht und die Antikoagulans-Dosis entsprechend angepasst werden.

Leberfunktionsstörung

In Ermangelung von Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung sollte die Intacape-Anwendung bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung sorgfältig überwacht werden, unabhängig von der Anwesenheit oder Abwesenheit einer Lebermetastasierung. Die Verabreichung von Intacape sollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte Erhöhungen des Bilirubins von> 3,0 x ULN oder behandlungsbedingte Erhöhungen der hepatischen Aminotransferasen (ALT, AST) von> 2,5 x ULN auftreten. Die Behandlung mit Intacape-Monotherapie kann fortgesetzt werden, wenn Bilirubin auf 3,0 x ULN · ¤ abnimmt oder hepatische Aminotransferasen auf 2,5 x ULN abnehmen

Nierenfunktionsstörung

Die Inzidenz von Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-50 ml / min) ist im Vergleich zur Gesamtpopulation erhöht.

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) -Mangel

Selten unerwartete schwere Toxizität (z. Stomatitis, Durchfall, Schleimhautentzündung, Neutropenie und Neurotoxizität) im Zusammenhang mit 5-FU wurden auf einen Mangel an DPD-Aktivität zurückgeführt.

Patienten mit geringer oder fehlender DPD-Aktivität, einem Enzym, das am Fluorouracil-Abbau beteiligt ist, haben ein erhöhtes Risiko für schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Nebenwirkungen, die durch Fluorouracil verursacht werden. Obwohl DPD-Mangel nicht genau definiert werden kann, ist bekannt, dass Patienten mit bestimmten homozygoten oder bestimmten zusammengesetzten heterozygoten Mutationen in der DPYD Der Genlocus, der eine vollständige oder nahezu vollständige Abwesenheit der enzymatischen DPD-Aktivität verursachen kann (wie aus Labortests bestimmt), weist das höchste Risiko einer lebensbedrohlichen oder tödlichen Toxizität auf und sollte nicht mit Intacape Accord behandelt werden. Bei Patienten ohne DPD-Aktivität wurde keine Dosis als sicher erwiesen.

Für Patienten mit partiellem DPD-Mangel (z. B. Patienten mit heterozygoten Mutationen in der DPYD Gen) und wo die Vorteile von Intacape Accord die Risiken überwiegen (unter Berücksichtigung der Eignung eines alternativen Chemotherapeutikums ohne Fluoropyrimidin) Diese Patienten müssen mit äußerster Vorsicht und häufiger Überwachung mit Dosisanpassung entsprechend der Toxizität behandelt werden. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine spezifische Dosis bei Patienten mit partieller DPD-Aktivität zu empfehlen, die durch einen bestimmten Test gemessen wurden.

Bei Patienten mit nicht erkanntem DPD-Mangel, die mit Intacape behandelt wurden, können lebensbedrohliche Toxizitäten auftreten, die sich als akute Überdosierung manifestieren. Bei akuter Toxizität 2-4 muss die Behandlung sofort abgebrochen werden. Ein dauerhafter Abbruch sollte auf der Grundlage einer klinischen Beurteilung des Beginns, der Dauer und des Schweregrads der beobachteten Toxizitäten in Betracht gezogen werden.

Ophthalmologische Komplikationen

Die Patienten sollten sorgfältig auf ophthalmologische Komplikationen wie Keratitis und Hornhautstörungen überwacht werden, insbesondere wenn in der Vorgeschichte Augenerkrankungen aufgetreten sind. Die Behandlung von Augenerkrankungen sollte klinisch angemessen eingeleitet werden.

Schwere Hautreaktionen

Intacape kann schwere Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse hervorrufen. Intacape sollte bei Patienten, bei denen während der Behandlung eine schwere Hautreaktion auftritt, dauerhaft abgesetzt werden.

Hilfsstoffe

Da dieses Arzneimittel wasserfreie Lactose als Hilfsstoff enthält, sollten Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Galaktoseintoleranz, des Lapp-Laktasemangels oder der Glukose-Galaktose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dosisbegrenzung der Toxizitäten

Dosisbegrenzende Toxizitäten umfassen Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit, Stomatitis und Hand-Fuß-Syndrom (Hand-Fuß-Hautreaktion, palmar-plantare Erythrodysästhesie). Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel und erfordern keinen dauerhaften Abbruch der Therapie, obwohl Dosen möglicherweise zurückgehalten oder reduziert werden müssen.

Durchfall

Patienten mit schwerem Durchfall sollten sorgfältig überwacht und durch Flüssigkeits- und Elektrolytersatz ersetzt werden, wenn sie dehydriert werden. Standard-Antidiarrhoeal-Behandlungen (z. loperamid) kann verwendet werden. NCIC CTC-Durchfall Grad 2 ist definiert als eine Zunahme von 4 bis 6 Hockern / Tag oder nächtlichen Hockern, Durchfall Grad 3 als eine Zunahme von 7 bis 9 Hockern / Tag oder Inkontinenz und Malabsorption. Durchfall Grad 4 ist eine Zunahme von> 10 Stühlen / Tag oder grob blutigem Durchfall oder die Notwendigkeit parenteraler Unterstützung. Bei Bedarf sollte eine Dosisreduktion angewendet werden.

Dehydration

Dehydration sollte zu Beginn verhindert oder korrigiert werden. Patienten mit Anorexie, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall können schnell dehydriert werden. Dehydration kann ein akutes Nierenversagen verursachen, insbesondere bei Patienten mit bereits bestehender eingeschränkter Nierenfunktion oder wenn Capecitabin gleichzeitig mit bekannten nephrotoxischen Arzneimitteln verabreicht wird. Akutes Nierenversagen infolge von Dehydration kann möglicherweise tödlich sein. Wenn eine Dehydration vom Grad 2 (oder höher) auftritt, sollte die Behandlung mit Capecitabin sofort unterbrochen und die Dehydration korrigiert werden. Die Behandlung sollte erst wieder aufgenommen werden, wenn der Patient rehydratisiert und die auslösenden Ursachen korrigiert oder kontrolliert wurden. Bei Bedarf sollten Dosisänderungen für das auslösende unerwünschte Ereignis angewendet werden.

Hand-Fuß-Syndrom

Hand- und Fußsyndrom, auch bekannt als Hand-Fuß-Hautreaktion oder palmar-plantare Erythrodysästhesie oder Chemotherapie induziertes akrales Erythem.

Das Hand-Fuß-Syndrom Grad 1 ist definiert als Taubheitsgefühl, Dysästhesie / Parästhesie, Kribbeln, schmerzlose Schwellung oder Erythem der Hände und / oder Füße und / oder Beschwerden, das die normalen Aktivitäten des Patienten nicht stört.

Das Hand-Fuß-Syndrom Grad 2 ist ein schmerzhaftes Erythem und eine Schwellung der Hände und / oder Füße und / oder ein Unbehagen, das die Aktivitäten des Patienten im täglichen Leben beeinflusst.

Das Hand-Fuß-Syndrom Grad 3 ist feuchte Abschuppung, Geschwüre, Blasenbildung und starke Schmerzen der Hände und / oder Füße und / oder starke Beschwerden, die dazu führen, dass der Patient nicht in der Lage ist, zu arbeiten oder Aktivitäten des täglichen Lebens auszuführen. Ein anhaltendes oder schweres Hand-Fuß-Syndrom (Klasse 2 und höher) kann schließlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen, die sich auf die Identifizierung des Patienten auswirken können. Wenn ein Hand-Fuß-Syndrom vom Grad 2 oder 3 auftritt, sollte die Verabreichung von Capecitabin unterbrochen werden, bis sich das Ereignis auf den Grad 1 auflöst oder dessen Intensität abnimmt. Nach dem Hand-Fuß-Syndrom Grad 3 sollten die nachfolgenden Dosen von Capecitabin verringert werden. Wenn Capecitabin und Cisplatin in Kombination angewendet werden, wird die Verwendung von Vitamin B6 (Pyridoxin) für die symptomatische oder sekundäre prophylaktische Behandlung des Hand-Fuß-Syndroms aufgrund veröffentlichter Berichte, dass es die Wirksamkeit von Cisplatin verringern könnte, nicht empfohlen. Es gibt Hinweise darauf, dass Dexpanthenol bei mit Intacape behandelten Patienten wirksam gegen die Prophylaxe des Hand-Fuß-Syndroms ist.

Kardiotoxizität

Kardiotoxizität wurde mit einer Fluorpyrimidintherapie in Verbindung gebracht, einschließlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, Rhythmien, kardiogenem Schock, plötzlichem Tod und elektrokardiographischen Veränderungen (einschließlich sehr seltener Fälle von QT-Verlängerung). Diese Nebenwirkungen können bei Patienten mit einer Erkrankung der Koronararterien in der Vorgeschichte häufiger auftreten. Bei Patienten, die Capecitabin erhielten, wurde über Herzrhythmusstörungen (einschließlich Kammerflimmern, Torsade de Pointes und Bradykardie), Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie berichtet.

Bei Patienten mit signifikanten Herzerkrankungen, Arrhythmien und Angina pectoris in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Hypo- oder Hyperkalzämie

Während der Behandlung mit Capecitabin wurde über Hypo- oder Hyperkalzämie berichtet. Bei Patienten mit vorbestehender Hypo- oder Hyperkalzämie ist Vorsicht geboten.

Zentral- oder periphere Nervensystemkrankheit

Bei Patienten mit Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, z. Gehirnmetastasierung oder Neuropathie.

Diabetes mellitus- oder Elektrolytstörungen

Bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Elektrolytstörungen ist Vorsicht geboten, da diese während der Behandlung mit Capecitabin verschlimmert werden können.

Cumarin-derivative Antikoagulation

In einer Interaktionsstudie mit der Einzeldosis-Warfarin-Verabreichung war ein signifikanter Anstieg der mittleren AUC (+ 57%) von S-Warfarin zu verzeichnen. Diese Ergebnisse legen eine Wechselwirkung nahe, wahrscheinlich aufgrund einer Hemmung des Cytochrom P450 2C9-Isoenzymsystems durch Capecitabin. Bei Patienten, die gleichzeitig Capecitabin und eine orale Cumarin-Derivat-Antikoagulanzien-Therapie erhalten, sollte das Antikoagulans-Ansprechen (INR- oder Prothrombinzeit) genau überwacht und die Antikoagulans-Dosis entsprechend angepasst werden.

Leberfunktionsstörung

In Ermangelung von Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung von Capecitabin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung unabhängig von Vorhandensein oder Fehlen einer Lebermetastasierung sorgfältig überwacht werden. Die Verabreichung von Capecitabin sollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte Erhöhungen des Bilirubins von> 3,0 x ULN oder behandlungsbedingte Erhöhungen der hepatischen Aminotransferasen (ALT, AST) von> 2,5 x ULN auftreten. Die Behandlung mit Capecitabin-Monotherapie kann fortgesetzt werden, wenn Bilirubin auf 3,0 x ULN abnimmt oder hepatische Aminotransferasen auf 2,5 x ULN abnehmen

Nierenfunktionsstörung

Die Inzidenz von Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-50 ml / min) ist im Vergleich zur Gesamtpopulation erhöht.

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) -Mangel

Selten unerwartete schwere Toxizität (z. Stomatitis, Durchfall, Schleimhautentzündung, Neutropenie und Neurotoxizität) im Zusammenhang mit 5-FU wurden auf einen Mangel an DPD-Aktivität zurückgeführt.

Patienten mit geringer oder fehlender DPD-Aktivität, einem Enzym, das am Fluorouracil-Abbau beteiligt ist, haben ein erhöhtes Risiko für schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Nebenwirkungen, die durch Fluorouracil verursacht werden. Obwohl DPD-Mangel nicht genau definiert werden kann, ist bekannt, dass Patienten mit bestimmten homozygoten oder bestimmten zusammengesetzten heterozygoten Mutationen in der DPYD Der Genlocus, der eine vollständige oder nahezu vollständige Abwesenheit der enzymatischen DPD-Aktivität verursachen kann (wie aus Labortests bestimmt), weist das höchste Risiko einer lebensbedrohlichen oder tödlichen Toxizität auf und sollte nicht mit Intacape behandelt werden. Bei Patienten ohne DPD-Aktivität wurde keine Dosis als sicher erwiesen.

Für Patienten mit partiellem DPD-Mangel (z. B. Patienten mit heterozygoten Mutationen in der DPYD Gen) und wo die Vorteile von Intacape die Risiken überwiegen (unter Berücksichtigung der Eignung eines alternativen Chemotherapeutikums ohne Fluoropyrimidin) Diese Patienten müssen mit äußerster Vorsicht und häufiger Überwachung mit Dosisanpassung entsprechend der Toxizität behandelt werden. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine spezifische Dosis bei Patienten mit partieller DPD-Aktivität zu empfehlen, die durch einen bestimmten Test gemessen wurden.

Bei Patienten mit nicht erkanntem DPD-Mangel, die mit Capecitabin behandelt wurden, können lebensbedrohliche Toxizitäten auftreten, die sich als akute Überdosierung manifestieren. Bei akuter Toxizität 2-4 muss die Behandlung sofort abgebrochen werden. Ein dauerhafter Abbruch sollte auf der Grundlage einer klinischen Beurteilung des Beginns, der Dauer und des Schweregrads der beobachteten Toxizitäten in Betracht gezogen werden.

Ophthalmologische Komplikationen

Die Patienten sollten sorgfältig auf ophthalmologische Komplikationen wie Keratitis und Hornhautstörungen überwacht werden, insbesondere wenn in der Vorgeschichte Augenerkrankungen aufgetreten sind. Die Behandlung von Augenerkrankungen sollte klinisch angemessen eingeleitet werden.

Schwere Hautreaktionen

Capecitabin kann schwere Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse hervorrufen. Capecitabin sollte bei Patienten, bei denen während der Behandlung eine schwere Hautreaktion auftritt, dauerhaft abgesetzt werden.

Hilfsstoffe

Da dieses Arzneimittel wasserfreie Lactose als Hilfsstoff enthält, sollten Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Galaktoseintoleranz, des Lapp-Laktasemangels oder der Glukose-Galaktose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion

VORSICHTSMASSNAHMEN

Allgemeines

Patienten, die eine Therapie mit Intacape erhalten, sollten von einem Arzt überwacht werden, der Erfahrung in der Verwendung von Chemotherapeutika gegen Krebs hat. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel und müssen nicht zum Absetzen führen, obwohl Dosen möglicherweise zurückgehalten oder reduziert werden müssen.

Koagulopathie

Bei Patienten, die gleichzeitig Capecitabin und eine orale Cumarin-Derivat-Antikoagulanzien-Therapie erhalten, sollte das Antikoagulans-Ansprechen (INR- oder Prothrombinzeit) mit großer Häufigkeit genau überwacht und die Antikoagulans-Dosis entsprechend angepasst werden.

Durchfall

Intacape kann Durchfall hervorrufen, manchmal schwerwiegend. Patienten mit schwerem Durchfall sollten sorgfältig überwacht und durch Flüssigkeits- und Elektrolytersatz ersetzt werden, wenn sie dehydriert werden. Bei 875 Patienten mit metastasierter Brust oder Darmkrebs, die eine Intacape-Monotherapie erhielten, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Durchfall 2. bis 4. Grades 34 Tage (Bereich von 1 bis 369 Tagen). Die mittlere Dauer von Durchfall 3. bis 4. Grades betrug 5 Tage. National Cancer Institute of Canada (NCIC) Durchfall Grad 2 ist definiert als eine Zunahme von 4 bis 6 Stühlen / Tag oder nächtlichen Stühlen, Durchfall Grad 3 als Anstieg von 7 bis 9 Stühlen / Tag oder Inkontinenz und Malabsorption, und Durchfall Grad 4 als Anstieg von = 10 Stühlen / Tag oder grob blutigem Durchfall oder als Notwendigkeit parenteraler Unterstützung. Wenn Durchfall 2, 3 oder 4 Grad auftritt, sollte die Verabreichung von Intacape sofort unterbrochen werden, bis der Durchfall seine Intensität auf Grad 1 auflöst oder verringert. Standard-Antidiarrheal-Behandlungen (z. B. Loperamid) werden empfohlen.

Es wurde über nekrotisierende Enterokolitis (Typhlitis) berichtet.

Kardiotoxizität

Die bei Intacape beobachtete Kardiotoxizität umfasst Myokardinfarkt / Ischämie, Angina pectoris, Rhythmien, Herzstillstand, Herzversagen, plötzlichen Tod, elektrokardiographische Veränderungen und Kardiomyopathie. Diese Nebenwirkungen können bei Patienten mit einer Erkrankung der Koronararterien in der Vorgeschichte häufiger auftreten.

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel

Basierend auf Postmarketing-Berichten besteht bei Patienten mit bestimmten homozygoten oder bestimmten zusammengesetzten heterozygoten Mutationen im DPD-Gen, die zu einer vollständigen oder nahezu vollständigen Abwesenheit der DPD-Aktivität führen, ein erhöhtes Risiko für eine akute frühzeitige Toxizität und schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Nebenwirkungen durch Intacape (z., Mukositis, Durchfall, Neutropenie und Neurotoxizität). Patienten mit teilweiser DPD-Aktivität haben möglicherweise auch ein erhöhtes Risiko für schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Nebenwirkungen, die durch Intacape verursacht werden.

Intacape zurückhalten oder dauerhaft absetzen, basierend auf der klinischen Beurteilung des Beginns, der Dauer und des Schweregrads der beobachteten Toxizitäten bei Patienten mit Anzeichen einer akuten früh einsetzenden oder ungewöhnlich schweren Toxizität, die auf ein nahezu vollständiges oder vollständiges Fehlen der DPD-Aktivität hinweisen können. Bei Patienten ohne DPD-Aktivität hat sich keine Intacape-Dosis als sicher erwiesen. Es liegen nicht genügend Daten vor, um eine bestimmte Dosis bei Patienten mit teilweiser DPD-Aktivität zu empfehlen, gemessen durch einen bestimmten Test.

Dehydration und Nierenversagen

Dehydration wurde beobachtet und kann ein akutes Nierenversagen verursachen, das tödlich sein kann. Patienten mit bereits bestehender eingeschränkter Nierenfunktion oder die gleichzeitig Intacape mit bekannten nephrotoxischen Mitteln erhalten, haben ein höheres Risiko. Patienten mit Anorexie, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall können schnell dehydriert werden. Überwachen Sie Patienten, wenn Intacape verabreicht wird, um Dehydration zu Beginn zu verhindern und zu korrigieren. Wenn eine Dehydration vom Grad 2 (oder höher) auftritt, sollte die Intacape-Behandlung sofort unterbrochen und die Dehydration korrigiert werden. Die Behandlung sollte erst wieder aufgenommen werden, wenn der Patient rehydratisiert und die auslösenden Ursachen korrigiert oder kontrolliert wurden. Bei Bedarf sollten Dosisänderungen für das auslösende unerwünschte Ereignis angewendet werden.

Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn benötigen eine Dosisreduktion. Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn sollten sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht werden. Eine sofortige Unterbrechung der Therapie mit nachfolgenden Dosisanpassungen wird empfohlen, wenn ein Patient ein unerwünschtes Ereignis vom Grad 2 bis 4 entwickelt, wie in Tabelle 2 beschrieben.

Schwangerschaft

Intacape kann bei einer schwangeren Frau fetalen Schaden anrichten. Capecitabin verursachte Embryolethalität und Teratogenität bei Mäusen und Embryolethalität bei Affen, wenn es während der Organogenese verabreicht wurde. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn eine Patientin während der Aufnahme von Intacape schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

Mukokutane und dermatologische Toxizität

Bei Patienten, die mit Intacape behandelt werden, können schwere mukokutane Reaktionen auftreten, von denen einige tödlich verlaufen, wie das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse (TEN). Intacape sollte bei Patienten mit einer schweren mukokutanen Reaktion, die möglicherweise auf die Intacape-Behandlung zurückzuführen ist, dauerhaft abgesetzt werden.

Das Hand-Fuß-Syndrom (Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie oder chemotherapieinduziertes akrales Erythem) ist eine kutane Toxizität. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 79 Tage (Bereich von 11 bis 360 Tagen) mit einem Schweregradbereich von Grad 1 bis 3 für Patienten, die eine Intacape-Monotherapie in der metastasierten Umgebung erhielten. Grad 1 ist durch Folgendes gekennzeichnet: Taubheitsgefühl, Dysästhesie / Parästhesie, Kribbeln, schmerzlose Schwellung oder Erythem der Hände und / oder Füße und / oder Beschwerden, die die normalen Aktivitäten nicht stören. Das Hand-Fuß-Syndrom Grad 2 ist definiert als schmerzhaftes Erythem und Schwellung der Hände und / oder Füße und / oder Unbehagen, das die Aktivitäten des Patienten im täglichen Leben beeinflusst. Das Hand-Fuß-Syndrom Grad 3 ist definiert als feuchte Abschuppung, Geschwürbildung, Blasenbildung oder starke Schmerzen der Hände und / oder Füße und / oder starke Beschwerden, die dazu führen, dass der Patient nicht in der Lage ist, zu arbeiten oder Aktivitäten des täglichen Lebens auszuführen. Wenn ein Hand-Fuß-Syndrom vom Grad 2 oder 3 auftritt, sollte die Verabreichung von Intacape unterbrochen werden, bis sich das Ereignis auf den Grad 1 auflöst oder dessen Intensität abnimmt. Nach dem Hand-und-Fuß-Syndrom der Klasse 3 sollten die nachfolgenden Intacape-Dosen verringert werden.

Hyperbilirubinämie

Bei 875 Patienten mit metastasierter Brust oder Darmkrebs, die mindestens eine Dosis Intacape 1250 mg / m erhielten² zweimal täglich als Monotherapie für 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit, einer Hyperbilirubinämie vom Grad 3 (1,5-3 Ã - ULN) bei 15,2% (n = 133) der Patienten und einer Hyperbilirubinämie vom Grad 4 (> 3 Ã - ULN) trat bei 3,9% (n = 34) der Patienten auf. Von 566 Patienten mit Lebermetastasen zu Studienbeginn und 309 Patienten ohne Lebermetastasen zu Studienbeginn trat eine Hyperbilirubinämie 3. oder 4. Grades bei 22,8% bzw. 12,3% auf. Von den 167 Patienten mit Hyperbilirubinämie 3. oder 4. Grades hatten 18,6% (n = 31) auch postbaseline-Erhöhungen (Klassen 1 bis 4, ohne Erhöhungen zu Studienbeginn) in alkalischer Phosphatase und 27,5% (n = 46) hatten postbaseline Erhöhungen in Transaminasen zu jeder Zeit (nicht unbedingt gleichzeitig). Die Mehrheit dieser Patienten, 64,5% (n = 20) und 71,7% (n = 33), hatte zu Studienbeginn Lebermetastasen. Zusätzlich hatten 57,5% (n = 96) und 35,3% (n = 59) der 167 Patienten Erhöhungen (Klassen 1 bis 4) sowohl in der Präbaseline als auch in der Postbaseline in alkalischer Phosphatase bzw. Transaminasen. Nur 7,8% (n = 13) und 3,0% (n = 5) hatten Erhöhungen der alkalischen Phosphatase oder Transaminasen vom Grad 3 oder 4.

Bei den 596 Patienten, die mit Intacape als Erstlinientherapie bei metastasiertem Kolorektalkarzinom behandelt wurden, war die Inzidenz von Hyperbilirubinämie 3. oder 4. Grades ähnlich der gesamten Sicherheitsdatenbank für klinische Studien zur Intacape-Monotherapie. Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen für Hyperbilirubinämie Grad 3 oder 4 in der Darmkrebspopulation betrug 64 Tage, und das mittlere Gesamtbilirubin stieg während der Behandlung mit Intacape von 8 um / l zu Studienbeginn auf 13 um / l. Von den 136 Patienten mit Darmkrebs mit Hyperbilirubinämie 3. oder 4. Grades hatten 49 Patienten eine Hyperbilirubinämie 3. oder 4. Grades als letzten gemessenen Wert, von denen 46 zu Studienbeginn Lebermetastasen hatten.

Bei 251 Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, die eine Kombination aus Intacape und Docetaxel erhielten, trat bei 7% (n = 17) und Grad 4 (> 3 Ã - ULN) Hyperbilirubinämie vom Grad 3 (1,5 bis 3 Ã - ULN) auf 2% (n = 5).

Wenn drogenbedingte Erhöhungen des Bilirubins vom Grad 3 bis 4 auftreten, sollte die Verabreichung von Intacape sofort unterbrochen werden, bis die Hyperbilirubinämie auf = 3,0 Ã - ULN abnimmt

Hämatologisch

Bei 875 Patienten mit metastasierter Brust oder Darmkrebs, die eine Dosis von 1250 mg / m erhielten² zweimal täglich als Monotherapie für 2 Wochen verabreicht, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit, 3,2%, 1,7% und 2,4% der Patienten hatten Neutropenie Grad 3 oder 4, Thrombozytopenie bzw. Abnahme des Hämoglobins. Bei 251 Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, die in Kombination mit Docetaxel eine Dosis Intacape erhielten, hatten 68% Neutropenie Grad 3 oder 4, 2,8% Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 und 9,6% Anämie Grad 3 oder 4.

Patienten mit Neutrophilenzahlen zu Studienbeginn von <1,5 ° - 10 / l und / oder Thrombozytenzahlen von <100 Ã - 10 / l sollten nicht mit Intacape behandelt werden. Wenn außerplanmäßige Laboruntersuchungen während eines Behandlungszyklus eine hämatologische Toxizität 3. oder 4. Grades zeigen, sollte die Behandlung mit Intacape unterbrochen werden.

Geriatrische Patienten

Bei Patienten im Alter von 80 Jahren kann es zu einer höheren Inzidenz von Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades kommen. Bei 875 Patienten mit metastasierter Brust oder Darmkrebs, die eine Intacape-Monotherapie erhielten, 62% der 21 mit Intacape behandelten Patienten im Alter von 80 Jahren hatten ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis vom Grad 3 oder 4: Durchfall in 6 Jahren (28,6%) Übelkeit in 3 (14,3%) Hand-Fuß-Syndrom in 3 (14,3%) und Erbrechen in 2 (9,5%) Patienten. Unter den 10 Patienten ab 70 Jahren (Keine Patienten waren> 80 Jahre alt) mit Intacape in Kombination mit Docetaxel behandelt, 30% (3 von 10) Bei den Patienten traten Durchfall und Stomatitis 3. oder 4. Grades auf, und 40% (4 von 10) erfahrenes Hand-Fuß-Syndrom Grad 3.

Unter den 67 Patienten = 60 Jahre, die Intacape in Kombination mit Docetaxel erhalten, die Inzidenz behandlungsbedingter Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades, behandlungsbedingte schwerwiegende Nebenwirkungen, Entnahmen aufgrund von Nebenwirkungen, Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen und Behandlungsabbrüchen innerhalb der ersten beiden Behandlungszyklen waren höher als in der Patientengruppe <60 Jahre.

Bei 995 Patienten, die Intacape als adjuvante Therapie für Darm-C-Doppelkrebs nach Resektion des Primärtumors erhielten, 41% der 398 mit Intacape behandelten Patienten im Alter von 65 Jahren hatten ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis vom Grad 3 oder 4: Hand-Fuß-Syndrom bei 75 (18,8%) Durchfall in 52 (13,1%) Stomatitis in 12 (3,0%) Neutropenie / Granulozytopenie in 11 (2,8%) Erbrechen in 6 (1,5%) und Übelkeit in 5 (1,3%) Patienten. Bei Patienten ab 65 Jahren (alle randomisierten Bevölkerungsgruppen; Capecitabin 188 Patienten, 5-FU / LV 208 Patienten) nach Resektion des Primärtumors wegen Darmkrebs behandelt, Die Hazard Ratios für krankheitsfreies Überleben und das Gesamtüberleben für Intacape im Vergleich zu 5-FU / LV betrugen 1,01 (95% C.I. 0,80 - 1,27) und 1.04 (95% C.I. 0,79 - 1,37) beziehungsweise.

Leberinsuffizienz

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung aufgrund von Lebermetastasen sollten bei Verabreichung von Intacape sorgfältig überwacht werden. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Disposition von Intacape ist nicht bekannt.

Kombination mit anderen Drogen

Die Verwendung von Intacape in Kombination mit Irinotecan wurde nicht ausreichend untersucht.

Informationen zur Patientenberatung

Informationen für Patienten (siehe FDA-zugelassene Patientenkennzeichnung)

Patienten und Pflegekräfte sollten über die erwarteten Nebenwirkungen von Intacape, insbesondere Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Hand-und-Fuß-Syndrom, informiert und darauf aufmerksam gemacht werden, dass patientenspezifische Dosisanpassungen während der Therapie erwartet und notwendig sind. Wie nachstehend beschrieben, sollten Patienten, die Intacape einnehmen, über die Notwendigkeit informiert werden, die Behandlung zu unterbrechen und ihren Arzt sofort anzurufen, wenn eine mäßige oder schwere Toxizität auftritt. Die Patienten sollten aufgefordert werden, die mit der Intacape-Behandlung verbundenen Toxizitäten des 2. Grades zu erkennen. Siehe FDA-zugelassene Patientenkennzeichnung (Patienteninformationen).

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel

Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie einen bekannten DPD-Mangel haben. Informieren Sie Patienten, wenn sie vollständig oder nahezu vollständig keine DPD-Aktivität haben und ein erhöhtes Risiko für akute frühzeitige Toxizität und schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Nebenwirkungen haben, die durch Intacape verursacht werden (z., Mukositis, Durchfall, Neutropenie und Neurotoxizität).

Durchfall

Patienten mit Durchfall 2. Grades (ein Anstieg von 4 bis 6 Stühlen / Tag oder nachtaktiver Stuhl) oder mehr oder schwerem blutigem Durchfall mit starken Bauchschmerzen und Fieber sollten angewiesen werden, die Einnahme von Intacape abzubrechen und ihren Arzt unverzüglich anzurufen. Standard-Antidiarrheal-Behandlungen (z. B. Loperamid) werden empfohlen.

Dehydration

Patienten mit Dehydration 2. Grades oder höher sollten angewiesen werden, die Einnahme von Intacape sofort abzubrechen und die Dehydration zu korrigieren. Die Behandlung sollte erst wieder aufgenommen werden, wenn der Patient rehydratisiert und die auslösenden Ursachen korrigiert oder kontrolliert wurden.

Übelkeit

Patienten mit Übelkeit 2. Grades (Nahrungsmittelaufnahme signifikant verringert, aber intermittierend essen können) oder höher sollten angewiesen werden, die Einnahme von Intacape sofort abzubrechen. Der Beginn einer symptomatischen Behandlung wird empfohlen.

Erbrechen

Patienten mit Erbrechen 2. Grades (2 bis 5 Folgen innerhalb von 24 Stunden) oder höher sollten angewiesen werden, die Einnahme von Intacape sofort abzubrechen. Der Beginn einer symptomatischen Behandlung wird empfohlen.

Hand-und-Fuß-Syndrom

Patienten mit Hand-Fuß-Syndrom 2. Grades (schmerzhaftes Erythem und Schwellung der Hände und / oder Füße und / oder Beschwerden, die die Aktivitäten des täglichen Lebens der Patienten beeinträchtigen) oder höher sollten angewiesen werden, die Einnahme von Intacape sofort abzubrechen. Der Beginn einer symptomatischen Behandlung wird empfohlen.

Stomatitis

Patienten mit Stomatitis Grad 2 (schmerzhaftes Erythem, Ödem oder Geschwüre des Mundes oder der Zunge, aber in der Lage zu essen) oder höher sollten angewiesen werden, die Einnahme von Intacape sofort abzubrechen und ihren Arzt anzurufen. Der Beginn einer symptomatischen Behandlung wird empfohlen.

Fieber und Neutropenie

Patienten, bei denen Fieber von 100,5 ° F oder mehr oder andere Hinweise auf eine mögliche Infektion auftreten, sollten angewiesen werden, ihren Arzt unverzüglich anzurufen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Angemessene Studien zum krebserzeugenden Potenzial von Intacape wurden nicht durchgeführt. Capecitabin war nicht mutagen in vitro an Bakterien (Ames-Test) oder Säugetierzellen (Genmutationstest des chinesischen Hamsters V79 / HPRT). Capecitabin war klastogen in vitro zu menschlichen peripheren Blutlymphozyten, aber nicht klastogen in vivo zu Maus Knochenmark (Mikronukleus-Test). Fluorouracil verursacht Mutationen in Bakterien und Hefen. Fluorouracil verursacht auch Chromosomenanomalien im Maus-Mikronukleus-Test in vivo.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In Studien zur Fruchtbarkeit und allgemeinen Reproduktionsleistung bei weiblichen Mäusen wurden orale Capecitabin-Dosen von 760 mg / kg / Tag (ca. 2300 mg / m) verabreicht² / Tag) gestörte Östrus und verursachte folglich eine Abnahme der Fruchtbarkeit. Bei Mäusen, die schwanger wurden, überlebten keine Feten diese Dosis. Die Störung des Östrus war reversibel. Bei Männern verursachte diese Dosis degenerative Veränderungen in den Hoden, einschließlich einer Abnahme der Anzahl von Spermatozyten und Spermatiden. In getrennten pharmakokinetischen Studien erzeugte diese Dosis bei Mäusen 5'-DFUR-AUC-Werte, die etwa das 0,7-fache der entsprechenden Werte bei Patienten erreichten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Kategorie D

Intacape kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Capecitabin in Dosen von 198 mg / kg / Tag während der Organogenese verursachte Missbildungen und Embryotod bei Mäusen. In getrennten pharmakokinetischen Studien erzeugte diese Dosis bei Mäusen 5'-DFUR-AUC-Werte, die etwa das 0,2-fache der entsprechenden Werte bei Patienten erreichten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde. Zu den Missbildungen bei Mäusen gehörten Gaumenspalten, Anophthalmie, Mikrophthalmie, Oligodaktylie, Polydaktylie, Syndaktylie, versauter Schwanz und Erweiterung der zerebralen Ventrikel. In Dosen von 90 mg / kg / Tag verursachte Capecitabin, das trächtigen Affen während der Organogenese verabreicht wurde, den Tod des Fötus. Diese Dosis ergab 5'-DFUR-AUC-Werte, die etwa das 0,6-fache der entsprechenden Werte bei Patienten erreichten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde.

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zu Intacape bei schwangeren Frauen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn eine Patientin während der Aufnahme von Intacape schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden. Frauen sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Intacape nicht schwanger zu werden.

Stillende Mütter

Stillende Mäuse, denen eine orale Einzeldosis Capecitabin verabreicht wurde, schieden signifikante Mengen an Capecitabin-Metaboliten in die Milch aus. Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen und schwerwiegende Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen aus Capecitabin auftreten können, sollte entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Medikament abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Intacape bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen. In zwei Einarmstudien bei pädiatrischen Patienten mit neu diagnostizierten Hirnstammgliomen und hochgradigen Gliomen wurde kein klinischer Nutzen nachgewiesen. In beiden Studien erhielten pädiatrische Patienten gleichzeitig mit und nach Abschluss der Strahlentherapie eine pädiatrische Untersuchungsformulierung von Capecitabin (Gesamtdosis von 5580 cGy in 180 cGy-Fraktionen). Die relative Bioverfügbarkeit der Untersuchungsformulierung zu Intacape war ähnlich.

Die erste Studie wurde an 22 pädiatrischen Patienten (Durchschnittsalter 8 Jahre, Bereich 5-17 Jahre) mit neu diagnostizierten nicht disseminierten intrinsischen diffusen Hirnstammgliomen und hochwertigen Gliomen durchgeführt. Im Dosisfindungsbereich der Studie erhielten die Patienten Capecitabin mit gleichzeitiger Strahlentherapie in Dosen von 500 mg / m² bis 850 mg / m² alle 12 Stunden für bis zu 9 Wochen. Nach einer zweiwöchigen Pause erhielten die Patienten 1250 mg / m² Capecitabin alle 12 Stunden an den Tagen 1-14 eines 21-Tage-Zyklus für bis zu 3 Zyklen. Die maximal tolerierte Dosis (MTD) von Capecitabin, die gleichzeitig mit der Strahlentherapie verabreicht wurde, betrug 650 mg / m² alle 12 Stunden. Die Hauptdosisbegrenzungstoxizitäten waren die Erhöhung der Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie und der Alaninaminotransferase (ALT).

Die zweite Studie wurde an 34 zusätzlichen pädiatrischen Patienten mit neu diagnostizierten nicht besamten intrinsischen diffusen Hirnstammgliomen (Medianalter 7 Jahre, Bereich 3-16 Jahre) und 10 pädiatrischen Patienten durchgeführt, die in der Dosisfindungsstudie die MTD von Capecitabin erhielten und die Zulassungskriterien erfüllten für diese Studie. Alle Patienten erhielten 650 mg / m² Capecitabin alle 12 Stunden mit gleichzeitiger Strahlentherapie für bis zu 9 Wochen. Nach einer zweiwöchigen Pause erhielten die Patienten 1250 mg / m² Capecitabin alle 12 Stunden an den Tagen 1-14 eines 21-Tage-Zyklus für bis zu 3 Zyklen.

Bei pädiatrischen Patienten mit neu diagnostizierten intrinsischen Hirnstammgliomen, die Capecitabin erhielten, gab es keine Verbesserung der einjährigen progressionsfreien Überlebensrate und der einjährigen Gesamtüberlebensrate im Vergleich zu einer ähnlichen Population pädiatrischer Patienten, die an anderen klinischen Studien teilnahmen.

Das Nebenwirkungsprofil von Capecitabin stimmte mit dem bekannten Nebenwirkungsprofil bei Erwachsenen überein, mit Ausnahme von Laboranomalien, die bei pädiatrischen Patienten häufiger auftraten. Die am häufigsten berichteten Laboranomalien (Inzidenz pro Patient = 40%) waren erhöhte ALT (75%), Lymphozytopenie (73%), Leukopenie (73%), Hypokaliämie (68%), Thrombozytopenie (57%), Hypoalbuminämie (55%), Neutropenie (50%).

Geriatrische Anwendung

Ärzte sollten besonders darauf achten, die nachteiligen Auswirkungen von Intacape bei älteren Menschen zu überwachen.

Leberinsuffizienz

Seien Sie vorsichtig, wenn Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung aufgrund von Lebermetastasen mit Intacape behandelt werden. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf Intacape ist nicht bekannt.

Niereninsuffizienz

Patienten mit mittelschwerer (Kreatinin-Clearance = 30 bis 50 ml / min) und schwerer (Kreatinin-Clearance <30 ml / min) Nierenfunktionsstörung zeigten eine höhere Exposition für Capecitabin, 5-DFUR und FBAL als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Intacape hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen. Intacape kann Schwindel, Müdigkeit und Übelkeit verursachen.

Capecitabin hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen. Capecitabin kann Schwindel, Müdigkeit und Übelkeit verursachen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Intacape basiert auf Daten von über 3.000 Patienten, die mit Intacape als Monotherapie oder Intacape in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien bei mehreren Indikationen behandelt wurden.

Die am häufigsten berichteten und / oder klinisch relevanten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (UAW) waren gastrointestinale Störungen (insbesondere Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Stomatitis), Hand-Fuß-Syndrom (Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie), Müdigkeit, Asthenie, Anorexie, Kardiotoxizität, erhöhte Nierenfunktionsstörung bei Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung und eingeschränkter Nierenfunktion.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

UAW, die vom Prüfer als möglicherweise, wahrscheinlich oder in entfernter Beziehung zur Verabreichung von Intacape angesehen werden, sind in Tabelle 5 für Intacape als Monotherapie und in Tabelle 6 für Intacape in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien in mehreren Indikationen aufgeführt. Die folgenden Überschriften werden verwendet, um die UAW nach Häufigkeit zu ordnen: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis <1/10) ungewöhnlich (> 1/1000 bis <1/100), selten (> 1 / 10.000 bis <1 / 1.000) und sehr selten (0 (0). Innerhalb jeder Frequenzgruppierung werden UAW in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.

Intacape-Monotherapie

In Tabelle 5 sind UAW aufgeführt, die mit der Anwendung der Intacape-Monotherapie verbunden sind, basierend auf einer gepoolten Analyse von Sicherheitsdaten aus drei Hauptstudien, an denen über 1900 Patienten teilnahmen (Studien M66001, SO14695 und SO14796). UAW werden der entsprechenden Frequenzgruppierung entsprechend der Gesamtinzidenz aus der gepoolten Analyse hinzugefügt.

Tabelle 5 Zusammenfassung der verwandten UAW, die bei Patienten berichtet wurden, die mit Intacape-Monotherapie behandelt wurden

** Aufgrund der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen kann ein anhaltendes oder schweres palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom schließlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen

Intacape in Kombinationstherapie

In Tabelle 6 sind UAW aufgeführt, die mit der Verwendung von Intacape in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien in mehreren Indikationen verbunden sind, basierend auf Sicherheitsdaten von über 3000 Patienten. UAW werden der entsprechenden Frequenzgruppierung (sehr häufig oder häufig) entsprechend der höchsten Inzidenz in einer der wichtigsten klinischen Studien hinzugefügt und nur hinzugefügt, wenn sie gesehen wurden zusätzlich zu diejenigen, die mit Intacape-Monotherapie gesehen oder bei gesehen wurden eine höhere Frequenzgruppierung im Vergleich zur Intacape-Monotherapie (siehe Tabelle 5). Gelegentliche UAW, die für Intacape in Kombinationstherapie gemeldet wurden, stimmen mit den UAW überein, die für die Intacape-Monotherapie oder für die Monotherapie mit dem Kombinationspräparat gemeldet wurden (in der Literatur und / oder in der jeweiligen Zusammenfassung der Produkteigenschaften).

Einige der UAW sind Reaktionen, die üblicherweise mit dem Kombinationsarzneimittel beobachtet werden (z. periphere sensorische Neuropathie mit Docetaxel oder Oxaliplatin, Hypertonie mit Bevacizumab); Eine Exazerbation durch Intacape-Therapie kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Tabelle 6 Zusammenfassung der verwandten UAW, die bei Patienten berichtet wurden, die mit Intacape in Kombination behandelt wurden zusätzlich zu diejenigen, die mit Intacape-Monotherapie gesehen oder bei gesehen wurden eine höhere Frequenzgruppierung im Vergleich zur Intacape-Monotherapie

⁺ Für jeden Begriff basierte die Häufigkeitszählung auf UAW aller Klassen. Für Begriffe, die mit einem „+“ gekennzeichnet sind, basierte die Frequenzanzahl auf ADRs der Klassen 3-4. UAW werden entsprechend der höchsten Inzidenz in einer der Hauptkombinationsversuche hinzugefügt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hand-Fuß-Syndrom (HFS)

Für die Intacape-Dosis von 1250 mg / m² zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 alle 3 Wochen, In Intacape-Monotherapie-Studien wurde eine Häufigkeit von 53% bis 60% des HFS aller Klassen beobachtet (umfassend Studien zur adjuvanten Therapie bei Dickdarmkrebs, Behandlung von metastasiertem Darmkrebs, und Behandlung von Brustkrebs) und eine Häufigkeit von 63% wurde im Intacape / Docetaxel-Arm zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs beobachtet. Für die Intacape-Dosis von 1000 mg / m² zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 alle 3 Wochen wurde bei der Intacape-Kombinationstherapie eine Häufigkeit von 22% bis 30% des All-Grade-HFS beobachtet.

Eine Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von über 4700 Patienten, die mit Intacape-Monotherapie oder Intacape in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien bei mehreren Indikationen behandelt wurden (Dickdarm, kolorektal, Magen- und Brustkrebs) zeigte, dass HFS (alle Noten) trat im Jahr 2066 auf (43%) Patienten nach einer mittleren Zeit von 239 [95% CI 201, 288] Tage nach Beginn der Behandlung mit Intacape. In allen Studien zusammen, Die folgenden Kovariaten waren statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von HFS verbunden: Erhöhung der Intacape-Anfangsdosis (Gramm) Verringerung der kumulativen Intacape-Dosis (0,1 * kg) Erhöhung der relativen Dosisintensität in den ersten sechs Wochen, zunehmende Dauer der Studienbehandlung (Wochen) zunehmendes Alter (um 10 Jahre in Schritten) weibliches Geschlecht, und guter ECOG-Leistungsstatus zu Studienbeginn (0 gegen> 1).

Durchfall

Intacape kann das Auftreten von Durchfall hervorrufen, der bei bis zu 50% der Patienten beobachtet wurde.

Die Ergebnisse einer Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von über 4700 mit Intacape behandelten Patienten zeigten dies in allen Studien zusammen, Die folgenden Kovariaten waren statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko für Durchfall verbunden: Erhöhung der Intacape-Anfangsdosis (Gramm) zunehmende Dauer der Studienbehandlung (Wochen) zunehmendes Alter (um 10 Jahre in Schritten) und weibliches Geschlecht. Die folgenden Kovariaten waren statistisch signifikant mit einem verringerten Risiko für Durchfall verbunden: Erhöhung der kumulativen Intacape-Dosis (0,1 * kg) und Erhöhung der relativen Dosisintensität in den ersten sechs Wochen.

Kardiotoxizität

Zusätzlich zu den in den Tabellen 4 und 5 beschriebenen UAW, Die folgenden UAW mit einer Inzidenz von weniger als 0,1% waren mit der Anwendung der Intacape-Monotherapie verbunden, basierend auf einer gepoolten Analyse aus klinischen Sicherheitsdaten aus 7 klinischen Studien, darunter 949 Patienten (2 klinische Phase-III- und 5-Phase-II-Studien bei metastasiertem Kolorektalkarzinom und metastasiertem Brustkrebs): Kardiomyopathie, Herzversagen, plötzlicher Tod, und ventrikuläre Extrasystolen.

Enzephalopathie

Zusätzlich zu den in den Tabellen 4 und 5 beschriebenen UAW und basierend auf der obigen gepoolten Analyse aus klinischen Sicherheitsdaten aus 7 klinischen Studien war die Enzephalopathie auch mit der Anwendung der Intacape-Monotherapie mit einer Inzidenz von weniger als 0,1% verbunden.

Spezielle Populationen

Ältere Patienten

Eine Analyse der Sicherheitsdaten bei Patienten> 60 Jahre, die mit Intacape-Monotherapie behandelt wurden, und eine Analyse von Patienten, die mit Intacape plus Docetaxel-Kombinationstherapie behandelt wurden, zeigten einen Anstieg der Inzidenz behandlungsbedingter Nebenwirkungen 3. und 4. Grades und behandlungsbedingter schwerwiegender Nebenwirkungen Reaktionen Reaktionen im Vergleich zu Patienten <60 Jahre alt. Patienten> 60 Jahre, die mit Intacape plus Docetaxel behandelt wurden, hatten aufgrund von Nebenwirkungen auch frühere Entnahmen aus der Behandlung im Vergleich zu Patienten <60 Jahre.

Die Ergebnisse einer Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von über 4700 mit Intacape behandelten Patienten zeigten dies in allen Studien zusammen, zunehmendes Alter (um 10 Jahre in Schritten) war statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von HFS und Durchfall verbunden und mit einem verringerten Risiko für die Entwicklung von Neutropenie.

Geschlecht

Die Ergebnisse einer Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von über 4700 mit Intacape behandelten Patienten zeigten, dass das weibliche Geschlecht in allen Studien zusammen statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von HFS und Durchfall und einem verringerten Risiko für die Entwicklung von Neutropenie verbunden war .

Patienten mit Nierenfunktionsstörung :

Eine Analyse der Sicherheitsdaten bei Patienten, die mit Intacape-Monotherapie (Kolorektalkarzinom) mit Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn behandelt wurden, zeigte einen Anstieg der Inzidenz behandlungsbedingter Nebenwirkungen 3. und 4. Grades im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (36% bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung) n = 268, vs. 41% in milden n = 257 und 54% in moderaten n = 59). Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion zeigen eine erhöhte Dosisreduktionsrate (44%) gegenüber. 33% und 32% bei Patienten ohne oder mit leichter Nierenfunktionsstörung und einer Zunahme der vorzeitigen Entnahmen aus der Behandlung (21% Entnahmen während der ersten beiden Zyklen) vs. 5% und 8% bei Patienten ohne oder mit leichter Nierenfunktionsstörung.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über die Website des Yellow Card Scheme zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Capecitabin basiert auf Daten von über 3.000 Patienten, die mit Capecitabin als Monotherapie oder Capecitabin in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien bei mehreren Indikationen behandelt wurden.

Die am häufigsten berichteten und / oder klinisch relevanten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (UAW) waren gastrointestinale Störungen (insbesondere Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Stomatitis), Hand-Fuß-Syndrom (Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie), Müdigkeit, Asthenie, Anorexie, Kardiotoxizität, erhöhte Nierenfunktionsstörung bei Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung und eingeschränkter Nierenfunktion.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

UAW, die vom Prüfer als möglicherweise, wahrscheinlich oder in entfernter Beziehung zur Verabreichung von Capecitabin angesehen werden, sind in Tabelle 5 für Capecitabin, das als Monotherapie verabreicht wird, und in Tabelle 6 für Capecitabin aufgeführt, das in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien in mehreren Indikationen verabreicht wird. Die folgenden Überschriften werden verwendet, um die UAW nach Häufigkeit zu ordnen: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis <1/10) ungewöhnlich (> 1/1000 bis <1/100), selten (> 1 / 10.000 bis <1 / 1.000) und sehr selten (0 (0). Innerhalb jeder Frequenzgruppierung werden UAW in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.

Capecitabin-Monotherapie

In Tabelle 5 sind UAW aufgeführt, die mit der Anwendung der Capecitabin-Monotherapie verbunden sind, basierend auf einer gepoolten Analyse von Sicherheitsdaten aus drei Hauptstudien, an denen über 1900 Patienten teilnahmen (Studien M66001, SO14695 und SO14796). UAW werden der entsprechenden Frequenzgruppierung entsprechend der Gesamtinzidenz aus der gepoolten Analyse hinzugefügt.

Tabelle 5 Zusammenfassung der verwandten UAW, die bei Patienten berichtet wurden, die mit Capecitabin-Monotherapie behandelt wurden

** Aufgrund der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen kann ein anhaltendes oder schweres palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom schließlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen

Capecitabin in Kombinationstherapie

In Tabelle 6 sind UAW aufgeführt, die mit der Verwendung von Capecitabin in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien bei mehreren Indikationen verbunden sind, basierend auf Sicherheitsdaten von über 3000 Patienten. UAW werden der entsprechenden Frequenzgruppierung (sehr häufig oder häufig) entsprechend der höchsten Inzidenz in einer der wichtigsten klinischen Studien hinzugefügt und nur hinzugefügt, wenn sie gesehen wurden zusätzlich zu diejenigen, die mit Capecitabin-Monotherapie gesehen oder bei gesehen wurden eine höhere Frequenzgruppierung im Vergleich zur Capecitabin-Monotherapie (siehe Tabelle 5). Gelegentliche UAW, die für Capecitabin in Kombinationstherapie gemeldet wurden, stimmen mit den UAW überein, die für die Capecitabin-Monotherapie gemeldet oder für die Monotherapie mit dem Kombinationspräparat gemeldet wurden (in der Literatur und / oder der jeweiligen Zusammenfassung der Produkteigenschaften).

Einige der UAW sind Reaktionen, die üblicherweise mit dem Kombinationsarzneimittel beobachtet werden (z. periphere sensorische Neuropathie mit Docetaxel oder Oxaliplatin, Hypertonie mit Bevacizumab); Eine Exazerbation durch Capecitabin-Therapie kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Tabelle 6 Zusammenfassung der verwandten UAW, die bei Patienten berichtet wurden, die mit Capecitabin in Kombination behandelt wurden zusätzlich zu diejenigen, die mit Capecitabin-Monotherapie gesehen oder bei gesehen wurden eine höhere Frequenzgruppierung im Vergleich zur Capecitabin-Monotherapie

⁺ Für jeden Begriff basierte die Häufigkeitszählung auf UAW aller Klassen. Für Begriffe, die mit einem „+“ gekennzeichnet sind, basierte die Frequenzanzahl auf ADRs der Klassen 3-4. UAW werden entsprechend der höchsten Inzidenz in einer der Hauptkombinationsversuche hinzugefügt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hand-Fuß-Syndrom (HFS)

Für die Capecitabin-Dosis von 1250 mg / m² zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 alle 3 Wochen, In Capecitabin-Monotherapie-Studien wurde eine Häufigkeit von 53% bis 60% des HFS aller Klassen beobachtet (umfassend Studien zur adjuvanten Therapie bei Dickdarmkrebs, Behandlung von metastasiertem Darmkrebs, und Behandlung von Brustkrebs) und eine Häufigkeit von 63% wurde im Capecitabin / Docetaxel-Arm zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs beobachtet. Für die Capecitabin-Dosis von 1000 mg / m² zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 alle 3 Wochen wurde bei der Capecitabin-Kombinationstherapie eine Häufigkeit von 22% bis 30% des All-Grade-HFS beobachtet.

Eine Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von über 4700 Patienten, die mit Capecitabin-Monotherapie oder Capecitabin in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien bei mehreren Indikationen behandelt wurden (Dickdarm, kolorektal, Magen- und Brustkrebs) zeigte, dass HFS (alle Noten) trat im Jahr 2066 auf (43%) Patienten nach einer mittleren Zeit von 239 [95% CI 201, 288] Tage nach Beginn der Behandlung mit Capecitabin. In allen Studien zusammen, Die folgenden Kovariaten waren statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von HFS verbunden: Erhöhung der Capecitabin-Anfangsdosis (Gramm) Verringerung der kumulativen Capecitabin-Dosis (0,1 * kg) Erhöhung der relativen Dosisintensität in den ersten sechs Wochen, zunehmende Dauer der Studienbehandlung (Wochen) zunehmendes Alter (um 10 Jahre in Schritten) weibliches Geschlecht, und guter ECOG-Leistungsstatus zu Studienbeginn (0 gegen> 1).

Durchfall

Capecitabin kann das Auftreten von Durchfall induzieren, der bei bis zu 50% der Patienten beobachtet wurde.

Die Ergebnisse einer Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von über 4700 mit Capecitabin behandelten Patienten zeigten dies in allen Studien zusammen, Die folgenden Kovariaten waren statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko für Durchfall verbunden: Erhöhung der Capecitabin-Anfangsdosis (Gramm) zunehmende Dauer der Studienbehandlung (Wochen) zunehmendes Alter (um 10 Jahre in Schritten) und weibliches Geschlecht. Die folgenden Kovariaten waren statistisch signifikant mit einem verringerten Risiko für Durchfall verbunden: Erhöhung der kumulativen Capecitabin-Dosis (0,1 * kg) und Erhöhung der relativen Dosisintensität in den ersten sechs Wochen.

Kardiotoxizität

Zusätzlich zu den in den Tabellen 4 und 5 beschriebenen UAW, Die folgenden UAW mit einer Inzidenz von weniger als 0,1% waren mit der Anwendung der Capecitabin-Monotherapie verbunden, basierend auf einer gepoolten Analyse aus klinischen Sicherheitsdaten aus 7 klinischen Studien, darunter 949 Patienten (2 klinische Phase-III- und 5-Phase-II-Studien bei metastasiertem Kolorektalkarzinom und metastasiertem Brustkrebs): Kardiomyopathie, Herzversagen, plötzlicher Tod, und ventrikuläre Extrasystolen.

Enzephalopathie

Zusätzlich zu den in den Tabellen 4 und 5 beschriebenen UAW und basierend auf der obigen gepoolten Analyse aus klinischen Sicherheitsdaten aus 7 klinischen Studien war die Enzephalopathie auch mit der Anwendung der Capecitabin-Monotherapie mit einer Inzidenz von weniger als 0,1% verbunden.

Spezielle Populationen

Ältere Patienten

Eine Analyse der Sicherheitsdaten bei Patienten> 60 Jahre, die mit Capecitabin-Monotherapie behandelt wurden, und eine Analyse von Patienten, die mit Capecitabin plus Docetaxel-Kombinationstherapie behandelt wurden, zeigten einen Anstieg der Inzidenz behandlungsbedingter Nebenwirkungen 3. und 4. Grades und behandlungsbedingter schwerwiegender Nebenwirkungen Reaktionen im Vergleich zu Patienten <60 Jahre alt. Patienten> 60 Jahre, die mit Capecitabin plus Docetaxel behandelt wurden, hatten aufgrund von Nebenwirkungen auch frühere Entnahmen aus der Behandlung im Vergleich zu Patienten <60 Jahre.

Die Ergebnisse einer Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von über 4700 mit Capecitabin behandelten Patienten zeigten dies in allen Studien zusammen, zunehmendes Alter (um 10 Jahre in Schritten) war statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von HFS und Durchfall verbunden und mit einem verringerten Risiko für die Entwicklung von Neutropenie.

Geschlecht

Die Ergebnisse einer Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von über 4700 mit Capecitabin behandelten Patienten zeigten, dass das weibliche Geschlecht in allen Studien zusammen statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von HFS und Durchfall und einem verringerten Risiko für die Entwicklung von Neutropenie verbunden war .

Patienten mit Nierenfunktionsstörung :

Eine Analyse der Sicherheitsdaten bei Patienten, die mit Capecitabin-Monotherapie (Kolorektalkarzinom) mit Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn behandelt wurden, zeigte einen Anstieg der Inzidenz behandlungsbedingter Nebenwirkungen 3. und 4. Grades im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (36% bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung) n = 268, vs. 41% in milden n = 257 und 54% in moderaten n = 59). Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion zeigen eine erhöhte Dosisreduktionsrate (44%) gegenüber. 33% und 32% bei Patienten ohne oder mit leichter Nierenfunktionsstörung und einer Zunahme der vorzeitigen Entnahmen aus der Behandlung (21% Entnahmen während der ersten beiden Zyklen) vs. 5% und 8% bei Patienten ohne oder mit leichter Nierenfunktionsstörung.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über die Website des Yellow Card Scheme zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Adjuvans-Kolonkrebs

Tabelle 4 zeigt die Nebenwirkungen, die bei = 5% der Patienten aus einer Phase-3-Studie bei Patienten mit Dickes-C-Doppelkrebs auftraten, die mindestens eine Dosis Studienmedikamente erhielten und mindestens eine Sicherheitsbewertung hatten. Insgesamt 995 Patienten wurden mit 1250 mg / m behandelt² zweimal täglich Intacape 2 Wochen lang verabreicht, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit, und 974 Patienten wurden 5-FU und Leucovorin (20 mg / m) verabreicht² Leucovorin IV gefolgt von 425 mg / m² IV Bolus 5-FU an den Tagen 1-5 alle 28 Tage). Die mediane Behandlungsdauer betrug 164 Tage für mit Capecitabin behandelte Patienten und 145 Tage für mit 5-FU / LV behandelte Patienten. Insgesamt 112 (11%) und 73 (7%) Capecitabin und 5-FU / LV-behandelte Patienten brachen die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab. Insgesamt 18 Todesfälle aufgrund aller Ursachen traten entweder in der Studie oder innerhalb von 28 Tagen nach Erhalt des Studienarzneimittels auf: 8 (0,8%) Patienten, die nach Intacape randomisiert wurden, und 10 (1,0%), die auf 5-FU / LV randomisiert wurden

Tabelle 5 zeigt Laboranomalien 3/4 Grad 3/4, die bei = 1% der Patienten aus einer Phase-3-Studie bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Dukes-C auftraten, die mindestens eine Dosis Studienmedikament erhielten und mindestens eine Sicherheitsbewertung hatten.

Tabelle 4 Prozentuale Inzidenz von Nebenwirkungen, die bei = 5% der mit Intacape behandelten Patienten oder 5-FU / LV bei Darmkrebs in der adjuvanten Einstellung (Sicherheitspopulation) gemeldet wurden

Tabelle 5 Prozent Inzidenz von Laboranomalien 3./4. Grades, die bei = 1% der Patienten gemeldet wurden, die eine Intacape-Monotherapie zur adjuvanten Behandlung von Darmkrebs erhalten (Sicherheitspopulation)

Metastasierter Darmkrebs

Monotherapie

Tabelle 6 zeigt die Nebenwirkungen, die bei = 5% der Patienten auftreten, die die beiden Phase-3-Studien bei metastasiertem Kolorektalkarzinom der ersten Linie zusammengefasst haben. Insgesamt 596 Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom wurden mit 1250 mg / m behandelt² zweimal täglich Intacape 2 Wochen lang verabreicht, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit, und 593 Patienten wurden im Mayo-Regime (20 mg / m) 5-FU und Leucovorin verabreicht² Leucovorin IV gefolgt von 425 mg / m² IV Bolus 5-FU, an den Tagen 1-5, alle 28 Tage). In der gepoolten kolorektalen Datenbank betrug die mediane Behandlungsdauer 139 Tage für mit Capecitabin behandelte Patienten und 140 Tage für mit 5-FU / LV behandelte Patienten. Insgesamt 78 (13%) und 63 (11%) Capecitabin und 5-FU / LV-behandelte Patienten brachen die Behandlung wegen Nebenwirkungen / Zwischenerkrankungen ab. Insgesamt 82 Todesfälle aufgrund aller Ursachen traten entweder in der Studie oder innerhalb von 28 Tagen nach Erhalt des Studienarzneimittels auf: 50 (8,4%) Patienten, die nach Intacape randomisiert wurden, und 32 (5,4%), die auf 5-FU / LV randomisiert wurden

Tabelle 6 Gepoolte kolorektale Phase-3-Studien: Prozentuale Inzidenz von Nebenwirkungen bei = 5% der Patienten

Brustkrebs

In Kombination mit Docetaxel

Die folgenden Daten sind für die Kombinationsstudie mit Intacape und Docetaxel bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs in Tabelle 7 und Tabelle 8 gezeigt. Im Intacape- und Docetaxel-Kombinationsarm wurde Intacape oral mit 1250 mg / m verabreicht² zweimal täglich als intermittierende Therapie (2 Wochen Behandlung, gefolgt von 1 Woche ohne Behandlung) für mindestens 6 Wochen und Docetaxel als 1-stündige intravenöse Infusion in einer Dosis von 75 mg / m verabreicht² am ersten Tag jedes 3-Wochen-Zyklus für mindestens 6 Wochen. Im Monotherapiearm wurde Docetaxel als 1-stündige intravenöse Infusion in einer Dosis von 100 mg / m verabreicht² am ersten Tag jedes 3-Wochen-Zyklus für mindestens 6 Wochen. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 129 Tage im Kombinationsarm und 98 Tage im Monotherapiearm. Insgesamt 66 Patienten (26%) im Kombinationsarm und 49 (19%) im Monotherapiearm zogen sich wegen Nebenwirkungen aus der Studie zurück. Der Prozentsatz der Patienten, die aufgrund von Nebenwirkungen eine Dosisreduktion benötigten, betrug 65% im Kombinationsarm und 36% im Monotherapiearm. Der Prozentsatz der Patienten, die aufgrund von Nebenwirkungen im Kombinationsarm Behandlungsunterbrechungen benötigten, betrug 79%. Behandlungsunterbrechungen waren Teil des Dosismodifizierungsschemas für den Kombinationstherapiearm, jedoch nicht für die mit Docetaxel-Monotherapie behandelten Patienten.

Tabelle 7 Prozentuale Inzidenz unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit oder im Zusammenhang mit der Behandlung bei = 5% der Patienten, die an der Intacape- und Docetaxel-Kombinations- oder Docetaxel-Monotherapie-Studie teilnehmen

Tabelle 8 Prozent der Patienten mit Laboranomalien, die an der Intacape- und Docetaxel-Kombinations- und Docetaxel-Monotherapie-Studie teilnehmen

Monotherapie

Die folgenden Daten werden für die Studie bei Brustkrebspatienten im Stadium IV gezeigt, die eine Dosis von 1250 erhielten

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastika, Antimetaboliten, Pyrimidinanaloga, ATC-Code: L01BC06

Intacape ist ein nicht zytotoxisches Fluorpyrimidincarbamat, das als oral verabreichter Vorläufer der zytotoxischen Einheit 5-Fluorouracil (5-FU) fungiert. Intacape wird über mehrere enzymatische Schritte aktiviert. Das an der endgültigen Umwandlung in 5-FU beteiligte Enzym, Thymidinphosphorylase (ThyPase), kommt in Tumorgeweben, aber auch in normalen Geweben vor, wenn auch normalerweise in niedrigeren Mengen. Bei humanem Krebs zeigten Xenotransplantatmodelle Intacape eine synergistische Wirkung in Kombination mit Docetaxel, die mit der Aufregulierung der Thymidinphosphorylase durch Docetaxel zusammenhängen kann.

Es gibt Hinweise darauf, dass der Metabolismus von 5-FU im anabolen Weg die Methylierungsreaktion von Desoxyuridylsäure auf Thymidylsäure blockiert und dadurch die Synthese von Desoxyribonukleinsäure (DNA) stört. Der Einbau von 5-FU führt auch zur Hemmung der RNA- und Proteinsynthese. Da DNA und RNA für die Zellteilung und das Zellwachstum unerlässlich sind, kann die Wirkung von 5-FU darin bestehen, einen Thymidinmangel zu erzeugen, der ein unausgeglichenes Wachstum und den Tod einer Zelle hervorruft. Die Auswirkungen von DNA- und RNA-Entzug sind am stärksten auf jene Zellen ausgeprägt, die sich schneller vermehren und 5-FU schneller metabolisieren.

Darm- und Darmkrebs

Monotherapie mit Intacape bei adjuvantem Dickdarmkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III (Herzöge C) unterstützen die Verwendung von Intacape zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Dickdarmkrebs (XACT-Studie; M66001). In dieser Studie wurden 1987 Patienten randomisiert mit Intacape (1250 mg / m) behandelt² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Ruhezeit und als 3-wöchige Zyklen für 24 Wochen) oder 5-FU und Leukovorin (Mayo Clinic Regime: 20 mg / m)² Leukovorin intravenös gefolgt von 425 mg / m² intravenöser Bolus 5-FU an den Tagen 1 bis 5 alle 28 Tage für 24 Wochen). Intacape entsprach mindestens dem intravenösen 5-FU / LV beim krankheitsfreien Überleben pro Protokollpopulation (Hazard Ratio 0,92; 95% CI 0,80-1,06). In der allrandomisierten Population zeigten Tests auf Unterschiede zwischen Intacape und 5-FU / LV in Bezug auf krankheitsfreies und Gesamtüberleben Gefahrenverhältnisse von 0,88 (95% CI 0,77 - 1,01; p = 0,068) bzw. 0,86 (95% CI 0,74 - 1,01; p = 0,0,0,0. Das mediane Follow-up zum Zeitpunkt der Analyse betrug 6,9 Jahre. In einer vorgeplanten multivariaten Cox-Analyse wurde eine Überlegenheit von Intacape gegenüber Bolus 5-FU / LV nachgewiesen. Die folgenden Faktoren wurden im statistischen Analyseplan für die Aufnahme in das Modell vorab festgelegt: Alter, Zeit von der Operation bis zur Randomisierung, Geschlecht, CEA-Spiegel zu Studienbeginn, Lymphknoten zu Studienbeginn und Land. In der allrandomisierten Population wurde gezeigt, dass Intacape für ein krankheitsfreies Überleben (Hazard Ratio 0,849; 95% CI 0,739 - 0,976; p = 0,0212) sowie für das Gesamtüberleben (Hazard Ratio 0,828; 95% CI 0.

Kombinationstherapie bei adjuvantem Dickdarmkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-3-Studie bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III (Herzöge C) unterstützen die Verwendung von Intacape in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Dickdarmkrebs (NO16968-Studie). In dieser Studie wurden 944 Patienten 24 Wochen lang mit Intacape (1000 mg / m) zu 3-Wochen-Zyklen randomisiert² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg / m² intravenöse Infusion über 2 Stunden am Tag 1 alle 3 Wochen); 942 Patienten wurden randomisiert auf Bolus 5-FU und Leukovorin behandelt. In der Primäranalyse für DFS in der ITT-Population wurde gezeigt, dass XELOX 5-FU / LV signifikant überlegen ist (HR = 0,80, 95% CI = [0,69; 0,93]; p = 0,0045). Die 3-Jahres-DFS-Rate betrug 71% für XELOX gegenüber 67% für 5-FU / LV. Die Analyse für den sekundären Endpunkt von RFS unterstützt diese Ergebnisse mit einer HR von 0,78 (95% CI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) für XELOX vs. 5-FU / LV. XELOX zeigte einen Trend zu einem überlegenen Betriebssystem mit einer HR von 0,87 (95% CI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486), was einer Verringerung des Todesrisikos um 13% entspricht. Die 5-Jahres-Betriebssystemrate betrug 78% für XELOX gegenüber 74% für 5-FU / LV. Die Wirksamkeitsdaten basieren auf einer mittleren Beobachtungszeit von 59 Monaten für OS und 57 Monaten für DFS. Die Entzugsrate aufgrund unerwünschter Ereignisse war im XELOX-Kombinationstherapiearm höher 21%) im Vergleich zu dem des 5-FU / LV-Monotherapiearms (9%) in der ITT-Bevölkerung.

Monotherapie mit Intacape bei metastasiertem Kolorektalkarzinom

Daten aus zwei identisch gestalteten, multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studien (SO14695; SO14796) unterstützen die Verwendung von Intacape zur Erstbehandlung von metastasiertem Kolorektalkarzinom. In diesen Studien wurden 603 Patienten randomisiert mit Intacape (1250 mg / m) behandelt² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit und als 3-wöchige Zyklen angegeben). 604 Patienten wurden randomisiert mit 5-FU und Leukovorin behandelt (Mayo-Regime: 20 mg / m² Leukovorin intravenös gefolgt von 425 mg / m² intravenöser Bolus 5-FU an den Tagen 1 bis 5 alle 28 Tage). Die objektiven Gesamtansprechraten in der allrandomisierten Bevölkerung (Bewertung der Ermittler) betrugen 25,7% (Intacape) gegenüber. 16,7% (Mayo-Regime); p <0,0002. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 140 Tage (Intacape) vs. 144 Tage (Mayo Regime). Das mediane Überleben betrug 392 Tage (Intacape) vs. 391 Tage (Mayo Regime). Derzeit liegen keine Vergleichsdaten zur Intacape-Monotherapie bei Darmkrebs im Vergleich zu First-Line-Kombinationsschemata vor.

Kombinationstherapie bei der Erstbehandlung von metastasiertem Kolorektalkarzinom

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie (NO16966) unterstützen die Verwendung von Intacape in Kombination mit Oxaliplatin oder in Kombination mit Oxaliplatin und Bevacizumab zur Erstbehandlung von metastasiertem Kolorektalkarzinom. Die Studie enthielt zwei Teile: einen anfänglichen 2-Arm-Teil, in dem 634 Patienten zu zwei verschiedenen Behandlungsgruppen randomisiert wurden, einschließlich XELOX oder FOLFOX-4, und ein nachfolgender 2x2-Faktorteil, in dem 1401 Patienten in vier verschiedene Behandlungsgruppen randomisiert wurden, einschließlich XELOX plus Placebo, FOLFOX-4 plus Placebo, XELOX plus Bevacizumab, und FOLFOX-4 plus Bevacizumab. In Tabelle 7 finden Sie Behandlungsschemata.

Tabelle 7 Behandlungsschemata in Studie NO16966 (mCRC)

Die Nichtunterlegenheit der XELOX-haltigen Arme im Vergleich zu den FOLFOX-4-haltigen Armen im Gesamtvergleich wurde hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens in der berechtigten Patientenpopulation und der Behandlungsabsicht nachgewiesen (siehe Tabelle 8). Die Ergebnisse zeigen, dass XELOX hinsichtlich des Gesamtüberlebens FOLFOX-4 entspricht (siehe Tabelle 8). Ein Vergleich von XELOX plus Bevacizumab mit FOLFOX-4 plus Bevacizumab war eine vorab festgelegte explorative Analyse. Bei diesem Vergleich der Behandlungsuntergruppe war XELOX plus Bevacizumab im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben ähnlich wie FOLFOX-4 plus Bevacizumab (Hazard Ratio 1,01; 97,5% CI 0,84 - 1,22). Das mediane Follow-up zum Zeitpunkt der Primäranalysen in der Intent-to-Treat-Population betrug 1,5 Jahre; Daten aus Analysen nach einem zusätzlichen Follow-up von 1 Jahr sind ebenfalls in Tabelle 8 enthalten. Die PFS-Analyse während der Behandlung bestätigte jedoch nicht die Ergebnisse der allgemeinen PFS- und OS-Analyse: Die Hazard Ratio von XELOX gegenüber FOLFOX-4 betrug 1,24 mit 97,5% CI 1,07 - 1,44. Obwohl Sensitivitätsanalysen zeigen, dass Unterschiede in den Regimeplänen und im Zeitpunkt der Tumorbewertung die PFS-Analyse während der Behandlung beeinflussen, wurde keine vollständige Erklärung für dieses Ergebnis gefunden.

Tabelle 8 Wichtige Wirksamkeitsergebnisse für die Nicht-Minderwertigkeitsanalyse der Studie NO16966

* EPP = förderfähige Patientenpopulation; ** ITT = Behandlungsabsicht.

In einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (CAIRO) wurde die Wirkung der Verwendung von Intacape in einer Anfangsdosis von 1000 mg / m² 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan zur Erstbehandlung von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom wurde untersucht. 820 Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder eine sequentielle Behandlung (n = 410) oder eine Kombinationsbehandlung (n = 410). Die sequentielle Behandlung bestand aus Intacape der ersten Linie (1250 mg / m)² zweimal täglich für 14 Tage), Irinotecan der zweiten Linie (350 mg / m² am Tag 1) und dritte Kombination von Intacape (1000 mg / m² zweimal täglich für 14 Tage) mit Oxaliplatin (130 mg / m² am Tag 1). Die Kombinationsbehandlung bestand aus Intacape der ersten Linie (1000 mg / m)² zweimal täglich für 14 Tage) kombiniert mit Irinotecan (250 mg / m² am Tag 1) (XELIRI) und Intacape der zweiten Zeile (1000 mg / m² zweimal täglich für 14 Tage) plus Oxaliplatin (130 mg / m2 am Tag 1). Alle Behandlungszyklen wurden in Abständen von 3 Wochen verabreicht. Bei der Erstbehandlung betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der Behandlungsabsicht 5,8 Monate (95% CI 5,1 - 6,2 Monate) für Intacape-Monotherapie und 7,8 Monate (95% CI 7,0 - 8,3 Monate; p = 0,0002) für XELIRI. Dies war jedoch mit einer erhöhten Inzidenz von gastrointestinaler Toxizität und Neutropenie während der Erstbehandlung mit XELIRI verbunden (26% und 11% für XELIRI bzw. Intacape der ersten Zeile).

Der XELIRI wurde in drei randomisierten Studien bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom mit 5-FU + Irinotecan (FOLFIRI) verglichen. Die XELIRI-Therapien umfassten Intacape 1000 mg / m² zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines dreiwöchigen Zyklus kombiniert mit Irinotecan 250 mg / m² am Tag1. In der größten Studie (BICC-C) wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder offenes FOLFIRI (n = 144), Bolus 5-FU (mIFL) (n = 145) oder XELIRI (n = 141) und wurden zusätzlich randomisiert entweder doppelblinde Behandlung mit Celecoxib oder Placebo erhalten. Das mittlere PFS betrug 7,6 Monate für FOLFIRI, 5,9 Monate für mIFL (p = 0,004) für den Vergleich mit FOLFIRI) und 5,8 Monate für XELIRI (p = 0,015). Median OS betrug 23,1 Monate für FOLFIRI, 17,6 Monate für mIFL (p = 0,09) und 18,9 Monate für XELIRI (p = 0,27). Bei mit XELIRI behandelten Patienten trat im Vergleich zu FOLFIRI eine übermäßige gastrointestinale Toxizität auf (Durchfall 48% bzw. 14% für XELIRI bzw. FOLFIRI).

In der EORTC-Studie wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder offenes FOLFIRI (n = 41) oder XELIRI (n = 44) mit zusätzlicher Randomisierung zur Doppelblindbehandlung mit Celecoxib oder Placebo. Die mediane PFS- und Gesamtüberlebenszeit (OS) war für XELIRI kürzer als für FOLFIRI (PFS 5,9 gegenüber 9,6 Monaten und OS 14,8 gegenüber 19,9 Monaten), zusätzlich wurden bei Patienten, die das XELIRI-Regime erhielten, übermäßige Durchfallraten berichtet (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

In der von Skof et al. Veröffentlichten Studie wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder FOLFIRI oder XELIRI

Die Gesamtansprechrate betrug 49% im XELIRI und 48% im FOLFIRI-Arm (p = 0,76). Am Ende der Behandlung waren 37% der Patienten im XELIRI und 26% der Patienten im FOLFIRI-Arm ohne Anzeichen der Krankheit (p = 0,56). Toxcity war zwischen den Behandlungen ähnlich, mit Ausnahme der Neutropenie, über die häufiger bei mit FOLFIRI behandelten Patienten berichtet wurde

Montagnani et al. Verwendeten die Ergebnisse der oben genannten drei Studien, um eine Gesamtanalyse randomisierter Studien zu liefern, in denen FOLFIRI- und XELIRI-Behandlungsschemata bei der Behandlung von mCRC verglichen wurden. Eine signifikante Verringerung des Progressionsrisikos war mit FOLFIRI verbunden (HR, 0,76; 95% CI, 0,62-0,95; P <0,01) ein Ergebnis, das teilweise auf eine schlechte Toleranz gegenüber den verwendeten XELIRI-Therapien zurückzuführen ist.

Daten aus einer randomisierten klinischen Studie (Souglakos et al., 2012), in der FOLFIRI + Bevacizumab mit XELIRI + Bevacizumab verglichen wurde, zeigten keine signifikanten Unterschiede in PFS oder OS zwischen den Behandlungen. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder FOLFIRI plus Bevacizumab (Arm-A, n = 167) oder XELIRI plus Bevacizumab (Arm-B, n-166). Für Arm B verwendete das XELIRI-Regime Intacape 1000 mg / m² zweimal täglich für 14 Tage + Irinotecan 250 mg / m² am Tag 1. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 10,0 und 8,9 Monate; p = 0,64, Gesamtüberleben 25,7 und 27,5 Monate; p = 0,55 und Ansprechraten 45,5 und 39,8%; p = 0,32 für FOLFIRI-Bev bzw. XELIRI-Bev. Patienten, die mit XELIRI + Bevacizumab behandelt wurden, berichteten von einer signifikant höheren Inzidenz von Durchfall, fieberhafter Neutropenie und Hand-Fuß-Hautreaktionen als Patienten, die mit FOLFIRI + Bevacizumab behandelt wurden, mit signifikant erhöhten Behandlungsverzögerungen, Dosisreduktionen und Behandlungsabbrüchen.

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-II-Studie (AIO KRK 0604) unterstützen die Verwendung von Intacape bei einer Anfangsdosis von 800 mg / m² für 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab zur Erstbehandlung von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom. 120 Patienten wurden mit Intacape 800 mg / m randomisiert auf ein modifiziertes XELIRI-Regime umgestellt² zweimal täglich für zwei Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit), Irinotecan (200 mg / m² als 30-minütige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg / kg als 30- bis 90-minütige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen); 127 Patienten wurden randomisiert mit Intacape behandelt (1000 mg / m² zweimal täglich für zwei Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit), Oxaliplatin (130 mg / m² als 2-stündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg / kg als 30- bis 90-minütige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen). Nach einer mittleren Follow-up-Dauer für die Studienpopulation von 26,2 Monaten waren die Behandlungsreaktionen wie folgt dargestellt:

Tabelle 9 Wichtige Wirksamkeitsergebnisse für die AIO KRK-Studie

Kombinationstherapie bei der Zweitlinienbehandlung von metastasiertem Kolorektalkarzinom

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie (NO16967) unterstützen die Verwendung von Intacape in Kombination mit Oxaliplatin zur Zweitlinienbehandlung von metastastastastasiertem Kolorektalkarzinom. In dieser Studie wurden 627 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die zuvor mit Irinotecan in Kombination mit einem Fluorpyrimidin-Regime als Erstlinientherapie behandelt wurden, randomisiert mit XELOX oder FOLFOX-4 behandelt. Informationen zum Dosierungsplan von XELOX und FOLFOX-4 (ohne Zugabe von Placebo oder Bevacizumab) finden Sie in Tabelle 7. Es wurde gezeigt, dass XELOX FOLFOX-4 hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens in der Pro-Protokoll-Population und der Behandlungsabsicht nicht unterlegen ist (siehe Tabelle 10). Die Ergebnisse zeigen, dass XELOX hinsichtlich des Gesamtüberlebens FOLFOX-4 entspricht (siehe Tabelle 10). Das mediane Follow-up zum Zeitpunkt der Primäranalysen in der Intent-to-Treat-Population betrug 2,1 Jahre; Daten aus Analysen nach weiteren 6 Monaten Follow-up sind ebenfalls in Tabelle 10 enthalten.

Tabelle 10 Wichtige Wirksamkeitsergebnisse für die Nicht-Minderwertigkeitsanalyse der Studie NO16967

* PPP = pro Protokollpopulation; ** ITT = Intent-to-Treat-Population.

Fortgeschrittener Magenkrebs:

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs unterstützen die Verwendung von Intacape zur Erstbehandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs (ML17032). In dieser Studie wurden 160 Patienten randomisiert mit Intacape (1000 mg / m) behandelt² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit) und Cisplatin (80 mg / m² als 2-stündige Infusion alle 3 Wochen). Insgesamt 156 Patienten wurden randomisiert mit 5-FU (800 mg / m) behandelt² pro Tag, kontinuierliche Infusion an den Tagen 1 bis 5 alle 3 Wochen) und Cisplatin (80 mg / m² als 2-stündige Infusion am ersten Tag alle 3 Wochen). Intacape in Kombination mit Cisplatin war in Kombination mit Cisplatin hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens in der Pro-Protokoll-Analyse (Hazard Ratio 0,81; 95% CI 0,63 - 1,04) nicht unterlegen. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5,6 Monate (Intacape + Cisplatin) gegenüber 5,0 Monaten (5-FU + Cisplatin). Das Hazard Ratio für die Überlebensdauer (Gesamtüberleben) war ähnlich dem Hazard Ratio für das progressionsfreie Überleben (Hazard Ratio 0,85; 95% CI 0,64 - 1,13). Die mittlere Überlebensdauer betrug 10,5 Monate (Intacape + Cisplatin) gegenüber 9,3 Monaten (5-FU + Cisplatin).

Daten aus einer randomisierten multizentrischen Phase-III-Studie zum Vergleich von Intacape mit 5-FU und Oxaliplatin mit Cisplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs unterstützen die Verwendung von Intacape zur Erstbehandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs (REAL-2). In dieser Studie wurden 1002 Patienten in einem 2x2-Faktordesign zu einem der folgenden 4 Arme randomisiert:

- ECF: Epirubicin (50 mg / m² als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Cisplatin (60 mg / m² als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und 5-FU (200 mg / m² täglich durch kontinuierliche Infusion über eine Mittellinie).

- ECX: Epirubicin (50 mg / m² als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Cisplatin (60 mg / m² als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und Intacape (625 mg / m² zweimal täglich ununterbrochen).

- EOF: Epirubicin (50 mg / m² als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen) Oxaliplatin (130 mg / m² alle drei Wochen als 2-stündige Infusion am ersten Tag verabreicht) und 5-FU (200 mg / m² täglich durch kontinuierliche Infusion über eine Mittellinie).

- EOX: Epirubicin (50 mg / m² als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen) Oxaliplatin (130 mg / m² alle drei Wochen als 2-stündige Infusion am ersten Tag verabreicht) und Intacape (625 mg / m² zweimal täglich ununterbrochen).

Die primären Wirksamkeitsanalysen in der Pro-Protokoll-Population zeigten eine Nichtunterlegenheit des Gesamtüberlebens für Intacape- gegenüber 5-FU-basierte Therapien (Hazard Ratio 0,86; 95% CI 0,8 - 0,99) und für Oxaliplatin- und Cisplatin-basierte Therapien (Hazard Ratio 0,92; 95% CI 0.8. Das mittlere Gesamtüberleben betrug 10,9 Monate in Intacape-basierten Therapien und 9,6 Monate in 5-FU-basierten Therapien. Das mittlere Gesamtüberleben betrug 10,0 Monate in Cisplatin-basierten Therapien und 10,4 Monate in Oxaliplatin-basierten Therapien.

Intacape wurde auch in Kombination mit Oxaliplatin zur Behandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs angewendet. Studien mit Intacape-Monotherapie zeigen, dass Intacape bei fortgeschrittenem Magenkrebs aktiv ist.

Darm-, Darm- und fortgeschrittener Magenkrebs: Metaanalyse

Eine Metaanalyse von sechs klinischen Studien (Studien SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) unterstützt Intacape beim Ersetzen von 5-FU bei der Mono- und Kombinationsbehandlung bei Magen-Darm-Krebs. Die gepoolte Analyse umfasst 3097 Patienten, die mit Intacape-haltigen Therapien behandelt wurden, und 3074 Patienten, die mit 5-FU-haltigen Therapien behandelt wurden. Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 703 Tage (95% CI: 671; 745) bei Patienten, die mit Intacape-haltigen Therapien behandelt wurden, und 683 Tage (95% CI: 646; 715) bei Patienten, die mit 5-FU-haltigen Therapien behandelt wurden. Die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben betrug 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p = 0,0489), was darauf hinweist, dass Intacape-haltige Therapien 5-FU-haltigen Therapien nicht unterlegen sind.

Brustkrebs:

Kombinationstherapie mit Intacape und Docetaxel bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie unterstützen die Verwendung von Intacape in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie, einschließlich Anthracyclin. In dieser Studie wurden 255 Patienten randomisiert mit Intacape (1250 mg / m) behandelt² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von 1 Woche Ruhezeit und Docetaxel 75 mg / m² als 1 Stunde intravenöse Infusion alle 3 Wochen). 256 Patienten wurden randomisiert mit Docetaxel allein behandelt (100 mg / m)² als 1 Stunde intravenöse Infusion alle 3 Wochen). Das Überleben war im Intacape + Docetaxel-Kombinationsarm überlegen (p = 0,0126). Das mediane Überleben betrug 442 Tage (Intacape + Docetaxel) vs. 352 Tage (Docetaxel allein). Die objektiven Gesamtansprechraten in der allrandomisierten Bevölkerung (Bewertung des Prüfers) betrugen 41,6% (Intacape + Docetaxel) gegenüber. 29,7% (Docetaxel allein); p = 0,0058. Die Zeit bis zur fortschreitenden Erkrankung war im Intacape + Docetaxel-Kombinationsarm (p <0,0001) überlegen. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 186 Tage (Intacape + Docetaxel) vs. 128 Tage (Docetaxel allein).

Monotherapie mit Intacape nach Versagen von Taxanen, Anthracyclin-haltiger Chemotherapie, und für die eine Anthracyclin-Therapie nicht angezeigt ist

Daten aus zwei multizentrischen klinischen Phase-II-Studien unterstützen die Anwendung der Intacape-Monotherapie zur Behandlung von Patienten nach Versagen von Taxanen und einem Anthracyclin-haltigen Chemotherapien, für die eine weitere Anthracyclin-Therapie nicht angezeigt ist. In diesen Studien wurden insgesamt 236 Patienten mit Intacape (1250 mg / m) behandelt² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit). Die objektiven Gesamtansprechraten (Bewertung des Prüfers) betrugen 20% (erste Studie) und 25% (zweite Studie). Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 93 und 98 Tage. Das mediane Überleben betrug 384 und 373 Tage.

Alle Angaben

Eine Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von über 4700 Patienten, die mit Intacape-Monotherapie oder Intacape in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien bei mehreren Indikationen behandelt wurden (Dickdarm, kolorektal, Magen- und Brustkrebs) zeigte, dass Patienten unter Intacape, die ein Hand-Fuß-Syndrom entwickelten (HFS) hatte ein längeres Gesamtüberleben im Vergleich zu Patienten, die kein HFS entwickelten: Medianes Gesamtüberleben 1100 Tage (95% CI 1007;1200) vs 691 Tage (95% CI 638;754) mit einer Hazard Ratio von 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

Pädiatrische Bevölkerung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastika, Antimetaboliten, Pyrimidinanaloga, ATC-Code: L01BC06

Capecitabin ist ein nicht zytotoxisches Fluorpyrimidincarbamat, das als oral verabreichter Vorläufer der zytotoxischen Einheit 5-Fluorouracil (5-FU) fungiert. Capecitabin wird über mehrere enzymatische Schritte aktiviert. Das an der endgültigen Umwandlung in 5-FU beteiligte Enzym, Thymidinphosphorylase (ThyPase), kommt in Tumorgeweben, aber auch in normalen Geweben vor, wenn auch normalerweise in niedrigeren Mengen. Bei menschlichen Krebsarten zeigten Xenotransplantatmodelle Capecitabin in Kombination mit Docetaxel einen synergistischen Effekt, der mit der Aufregulierung der Thymidinphosphorylase durch Docetaxel zusammenhängen kann.

Es gibt Hinweise darauf, dass der Metabolismus von 5-FU im anabolen Weg die Methylierungsreaktion von Desoxyuridylsäure auf Thymidylsäure blockiert und dadurch die Synthese von Desoxyribonukleinsäure (DNA) stört. Der Einbau von 5-FU führt auch zur Hemmung der RNA- und Proteinsynthese. Da DNA und RNA für die Zellteilung und das Zellwachstum unerlässlich sind, kann die Wirkung von 5-FU darin bestehen, einen Thymidinmangel zu erzeugen, der ein unausgeglichenes Wachstum und den Tod einer Zelle hervorruft. Die Auswirkungen von DNA- und RNA-Entzug sind am stärksten auf jene Zellen ausgeprägt, die sich schneller vermehren und 5-FU schneller metabolisieren.

Darm- und Darmkrebs

Monotherapie mit Capecitabin bei adjuvantem Dickdarmkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III (Herzöge C) unterstützen die Verwendung von Capecitabin zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Dickdarmkrebs (XACT-Studie; M66001). In dieser Studie wurden 1987 Patienten randomisiert mit Capecitabin (1250 mg / m) behandelt² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Ruhezeit und als 3-wöchige Zyklen für 24 Wochen) oder 5-FU und Leukovorin (Mayo Clinic Regime: 20 mg / m)² Leukovorin intravenös gefolgt von 425 mg / m² intravenöser Bolus 5-FU an den Tagen 1 bis 5 alle 28 Tage für 24 Wochen). Capecitabin entsprach mindestens dem intravenösen 5-FU / LV beim krankheitsfreien Überleben pro Protokollpopulation (Hazard Ratio 0,92; 95% CI 0,80-1,06). In der allrandomisierten Population zeigten Tests auf Differenz von Capecitabin gegenüber 5-FU / LV in krankheitsfreiem und Gesamtüberleben Gefahrenverhältnisse von 0,88 (95% CI 0,77 - 1,01; p = 0,068) bzw. 0,86 (95% CI 0,74 - 1,01; p =. Das mediane Follow-up zum Zeitpunkt der Analyse betrug 6,9 Jahre. In einer vorgeplanten multivariaten Cox-Analyse wurde eine Überlegenheit von Capecitabin gegenüber Bolus 5-FU / LV nachgewiesen. Die folgenden Faktoren wurden im statistischen Analyseplan für die Aufnahme in das Modell vorab festgelegt: Alter, Zeit von der Operation bis zur Randomisierung, Geschlecht, CEA-Spiegel zu Studienbeginn, Lymphknoten zu Studienbeginn und Land. In der allrandomisierten Population wurde gezeigt, dass Capecitabin für ein krankheitsfreies Überleben (Hazard Ratio 0,849; 95% CI 0,739 - 0,976; p = 0,0212) sowie für das Gesamtüberleben (Hazard Ratio 0,828; 95% CI0) überlegen ist.

Kombinationstherapie bei adjuvantem Dickdarmkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-3-Studie bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III (Herzöge C) unterstützen die Verwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Dickdarmkrebs (NO16968-Studie). In dieser Studie wurden 944 Patienten 24 Wochen lang mit Capecitabin (1000 mg / m) zu 3-Wochen-Zyklen randomisiert² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg / m² intravenöse Infusion über 2 Stunden am Tag 1 alle 3 Wochen); 942 Patienten wurden randomisiert auf Bolus 5-FU und Leukovorin behandelt. In der Primäranalyse für DFS in der ITT-Population wurde gezeigt, dass XELOX 5-FU / LV signifikant überlegen ist (HR = 0,80, 95% CI = [0,69; 0,93]; p = 0,0045). Die 3-Jahres-DFS-Rate betrug 71% für XELOX gegenüber 67% für 5-FU / LV. Die Analyse für den sekundären Endpunkt von RFS unterstützt diese Ergebnisse mit einer HR von 0,78 (95% CI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) für XELOX vs. 5-FU / LV. XELOX zeigte einen Trend zu einem überlegenen Betriebssystem mit einer HR von 0,87 (95% CI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486), was einer Verringerung des Todesrisikos um 13% entspricht. Die 5-Jahres-Betriebssystemrate betrug 78% für XELOX gegenüber 74% für 5-FU / LV. Die Wirksamkeitsdaten basieren auf einer mittleren Beobachtungszeit von 59 Monaten für OS und 57 Monaten für DFS. Die Entzugsrate aufgrund unerwünschter Ereignisse war im XELOX-Kombinationstherapiearm höher 21%) im Vergleich zu dem des 5-FU / LV-Monotherapiearms (9%) in der ITT-Bevölkerung.

Monotherapie mit Capecitabin bei metastasiertem Kolorektalkarzinom

Daten aus zwei identisch gestalteten, multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studien (SO14695; SO14796) unterstützen die Verwendung von Capecitabin zur Erstbehandlung von metastasiertem Kolorektalkarzinom. In diesen Studien wurden 603 Patienten randomisiert mit Capecitabin (1250 mg / m) behandelt² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit und als 3-wöchige Zyklen angegeben). 604 Patienten wurden randomisiert mit 5-FU und Leukovorin behandelt (Mayo-Regime: 20 mg / m² Leukovorin intravenös gefolgt von 425 mg / m² intravenöser Bolus 5-FU an den Tagen 1 bis 5 alle 28 Tage). Die objektiven Gesamtansprechraten in der allrandomisierten Bevölkerung (Bewertung der Ermittler) betrugen 25,7% (Capecitabin) gegenüber. 16,7% (Mayo-Regime); p <0,0002. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 140 Tage (Capecitabin) vs. 144 Tage (Mayo Regime). Das mediane Überleben betrug 392 Tage (Capecitabin) vs. 391 Tage (Mayo Regime). Derzeit liegen keine Vergleichsdaten zur Capecitabin-Monotherapie bei Darmkrebs im Vergleich zu First-Line-Kombinationsschemata vor.

Kombinationstherapie bei der Erstbehandlung von metastasiertem Kolorektalkarzinom

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie (NO16966) unterstützen die Verwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin oder in Kombination mit Oxaliplatin und Bevacizumab zur Erstbehandlung von metastasiertem Kolorektalkarzinom. Die Studie enthielt zwei Teile: einen anfänglichen 2-Arm-Teil, in dem 634 Patienten zu zwei verschiedenen Behandlungsgruppen randomisiert wurden, einschließlich XELOX oder FOLFOX-4, und ein nachfolgender 2x2-Faktorteil, in dem 1401 Patienten in vier verschiedene Behandlungsgruppen randomisiert wurden, einschließlich XELOX plus Placebo, FOLFOX-4 plus Placebo, XELOX plus Bevacizumab, und FOLFOX-4 plus Bevacizumab. In Tabelle 7 finden Sie Behandlungsschemata.

Tabelle 7 Behandlungsschemata in Studie NO16966 (mCRC)

Die Nichtunterlegenheit der XELOX-haltigen Arme im Vergleich zu den FOLFOX-4-haltigen Armen im Gesamtvergleich wurde hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens in der berechtigten Patientenpopulation und der Behandlungsabsicht nachgewiesen (siehe Tabelle 8). Die Ergebnisse zeigen, dass XELOX hinsichtlich des Gesamtüberlebens FOLFOX-4 entspricht (siehe Tabelle 8). Ein Vergleich von XELOX plus Bevacizumab mit FOLFOX-4 plus Bevacizumab war eine vorab festgelegte explorative Analyse. Bei diesem Vergleich der Behandlungsuntergruppe war XELOX plus Bevacizumab im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben ähnlich wie FOLFOX-4 plus Bevacizumab (Hazard Ratio 1,01; 97,5% CI 0,84 - 1,22). Das mediane Follow-up zum Zeitpunkt der Primäranalysen in der Intent-to-Treat-Population betrug 1,5 Jahre; Daten aus Analysen nach einem zusätzlichen Follow-up von 1 Jahr sind ebenfalls in Tabelle 8 enthalten. Die PFS-Analyse während der Behandlung bestätigte jedoch nicht die Ergebnisse der allgemeinen PFS- und OS-Analyse: Die Hazard Ratio von XELOX gegenüber FOLFOX-4 betrug 1,24 mit 97,5% CI 1,07 - 1,44. Obwohl Sensitivitätsanalysen zeigen, dass Unterschiede in den Regimeplänen und im Zeitpunkt der Tumorbewertung die PFS-Analyse während der Behandlung beeinflussen, wurde keine vollständige Erklärung für dieses Ergebnis gefunden.

Tabelle 8 Wichtige Wirksamkeitsergebnisse für die Nicht-Minderwertigkeitsanalyse der Studie NO16966

* EPP = förderfähige Patientenpopulation; ** ITT = Behandlungsabsicht.

In einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (CAIRO) wurde die Wirkung der Verwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosis von 1000 mg / m² 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan zur Erstbehandlung von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom wurde untersucht. 820 Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder eine sequentielle Behandlung (n = 410) oder eine Kombinationsbehandlung (n = 410). Die sequentielle Behandlung bestand aus Capecitabin der ersten Linie (1250 mg / m)² zweimal täglich für 14 Tage), Irinotecan der zweiten Linie (350 mg / m² am Tag 1) und dritte Kombination von Capecitabin (1000 mg / m² zweimal täglich für 14 Tage) mit Oxaliplatin (130 mg / m² am Tag 1). Die Kombinationsbehandlung bestand aus Capecitabin der ersten Linie (1000 mg / m)² zweimal täglich für 14 Tage) kombiniert mit Irinotecan (250 mg / m² am Tag 1) (XELIRI) und Capecitabin der zweiten Linie (1000 mg / m)² zweimal täglich für 14 Tage) plus Oxaliplatin (130 mg / m2 am Tag 1). Alle Behandlungszyklen wurden in Abständen von 3 Wochen verabreicht. Bei der Erstbehandlung betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der Behandlungsabsicht 5,8 Monate (95% CI 5,1 - 6,2 Monate) für die Capecitabin-Monotherapie und 7,8 Monate (95% CI 7,0 - 8,3 Monate; p = 0,0002) für XELIRI. Dies war jedoch mit einer erhöhten Inzidenz von gastrointestinaler Toxizität und Neutropenie während der Erstbehandlung mit XELIRI verbunden (26% und 11% für XELIRI bzw. Capecitabin der ersten Linie).

Der XELIRI wurde in drei randomisierten Studien bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom mit 5-FU + Irinotecan (FOLFIRI) verglichen. Die XELIRI-Therapien umfassten Capecitabin 1000 mg / m² zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines dreiwöchigen Zyklus kombiniert mit Irinotecan 250 mg / m² am Tag1. In der größten Studie (BICC-C) wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder offenes FOLFIRI (n = 144), Bolus 5-FU (mIFL) (n = 145) oder XELIRI (n = 141) und wurden zusätzlich randomisiert entweder doppelblinde Behandlung mit Celecoxib oder Placebo erhalten. Das mittlere PFS betrug 7,6 Monate für FOLFIRI, 5,9 Monate für mIFL (p = 0,004) für den Vergleich mit FOLFIRI) und 5,8 Monate für XELIRI (p = 0,015). Median OS betrug 23,1 Monate für FOLFIRI, 17,6 Monate für mIFL (p = 0,09) und 18,9 Monate für XELIRI (p = 0,27). Bei mit XELIRI behandelten Patienten trat im Vergleich zu FOLFIRI eine übermäßige gastrointestinale Toxizität auf (Durchfall 48% bzw. 14% für XELIRI bzw. FOLFIRI).

In der EORTC-Studie wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder offenes FOLFIRI (n = 41) oder XELIRI (n = 44) mit zusätzlicher Randomisierung zur Doppelblindbehandlung mit Celecoxib oder Placebo. Die mediane PFS- und Gesamtüberlebenszeit (OS) war für XELIRI kürzer als für FOLFIRI (PFS 5,9 gegenüber 9,6 Monaten und OS 14,8 gegenüber 19,9 Monaten), zusätzlich wurden bei Patienten, die das XELIRI-Regime erhielten, übermäßige Durchfallraten berichtet (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

In der von Skof et al. Veröffentlichten Studie wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder FOLFIRI oder XELIRI

Die Gesamtansprechrate betrug 49% im XELIRI und 48% im FOLFIRI-Arm (p = 0,76). Am Ende der Behandlung waren 37% der Patienten im XELIRI und 26% der Patienten im FOLFIRI-Arm ohne Anzeichen der Krankheit (p = 0,56). Toxcity war zwischen den Behandlungen ähnlich, mit Ausnahme der Neutropenie, über die häufiger bei mit FOLFIRI behandelten Patienten berichtet wurde

Montagnani et al. Verwendeten die Ergebnisse der oben genannten drei Studien, um eine Gesamtanalyse randomisierter Studien zu liefern, in denen FOLFIRI- und XELIRI-Behandlungsschemata bei der Behandlung von mCRC verglichen wurden. Eine signifikante Verringerung des Progressionsrisikos war mit FOLFIRI verbunden (HR, 0,76; 95% CI, 0,62-0,95; P <0,01) ein Ergebnis, das teilweise auf eine schlechte Toleranz gegenüber den verwendeten XELIRI-Therapien zurückzuführen ist.

Daten aus einer randomisierten klinischen Studie (Souglakos et al., 2012), in der FOLFIRI + Bevacizumab mit XELIRI + Bevacizumab verglichen wurde, zeigten keine signifikanten Unterschiede in PFS oder OS zwischen den Behandlungen. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder FOLFIRI plus Bevacizumab (Arm-A, n = 167) oder XELIRI plus Bevacizumab (Arm-B, n-166). Für Arm B verwendete das XELIRI-Regime Capecitabin 1000 mg / m² zweimal täglich für 14 Tage + Irinotecan 250 mg / m² am Tag 1. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 10,0 und 8,9 Monate; p = 0,64, Gesamtüberleben 25,7 und 27,5 Monate; p = 0,55 und Ansprechraten 45,5 und 39,8%; p = 0,32 für FOLFIRI-Bev bzw. XELIRI-Bev. Patienten, die mit XELIRI + Bevacizumab behandelt wurden, berichteten von einer signifikant höheren Inzidenz von Durchfall, fieberhafter Neutropenie und Hand-Fuß-Hautreaktionen als Patienten, die mit FOLFIRI + Bevacizumab behandelt wurden, mit signifikant erhöhten Behandlungsverzögerungen, Dosisreduktionen und Behandlungsabbrüchen.

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-II-Studie (AIO KRK 0604) unterstützen die Verwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosis von 800 mg / m² für 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab zur Erstbehandlung von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom. 120 Patienten wurden randomisiert zu einem modifizierten XELIRI-Regime mit Capecitabin 800 mg / m² zweimal täglich für zwei Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit), Irinotecan (200 mg / m² als 30-minütige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg / kg als 30- bis 90-minütige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen); 127 Patienten wurden randomisiert mit Capecitabin (1000 mg / m) behandelt² zweimal täglich für zwei Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit), Oxaliplatin (130 mg / m² als 2-stündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg / kg als 30- bis 90-minütige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen). Nach einer mittleren Follow-up-Dauer für die Studienpopulation von 26,2 Monaten waren die Behandlungsreaktionen wie folgt dargestellt:

Tabelle 9 Wichtige Wirksamkeitsergebnisse für die AIO KRK-Studie

Kombinationstherapie bei der Zweitlinienbehandlung von metastasiertem Kolorektalkarzinom

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie (NO16967) unterstützen die Verwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin zur Zweitlinienbehandlung von metastastastastasiertem Kolorektalkarzinom. In dieser Studie wurden 627 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die zuvor mit Irinotecan in Kombination mit einem Fluorpyrimidin-Regime als Erstlinientherapie behandelt wurden, randomisiert mit XELOX oder FOLFOX-4 behandelt. Informationen zum Dosierungsplan von XELOX und FOLFOX-4 (ohne Zugabe von Placebo oder Bevacizumab) finden Sie in Tabelle 7. Es wurde gezeigt, dass XELOX FOLFOX-4 hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens in der Pro-Protokoll-Population und der Behandlungsabsicht nicht unterlegen ist (siehe Tabelle 10). Die Ergebnisse zeigen, dass XELOX hinsichtlich des Gesamtüberlebens FOLFOX-4 entspricht (siehe Tabelle 10). Das mediane Follow-up zum Zeitpunkt der Primäranalysen in der Intent-to-Treat-Population betrug 2,1 Jahre; Daten aus Analysen nach weiteren 6 Monaten Follow-up sind ebenfalls in Tabelle 10 enthalten.

Tabelle 10 Wichtige Wirksamkeitsergebnisse für die Nicht-Minderwertigkeitsanalyse der Studie NO16967

* PPP = pro Protokollpopulation; ** ITT = Intent-to-Treat-Population.

Fortgeschrittener Magenkrebs:

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs unterstützen die Verwendung von Capecitabin zur Erstbehandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs (ML17032). In dieser Studie wurden 160 Patienten randomisiert mit Capecitabin (1000 mg / m) behandelt² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit) und Cisplatin (80 mg / m² als 2-stündige Infusion alle 3 Wochen). Insgesamt 156 Patienten wurden randomisiert mit 5-FU (800 mg / m) behandelt² pro Tag, kontinuierliche Infusion an den Tagen 1 bis 5 alle 3 Wochen) und Cisplatin (80 mg / m² als 2-stündige Infusion am ersten Tag alle 3 Wochen). Capecitabin in Kombination mit Cisplatin war in Kombination mit Cisplatin hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens in der Pro-Protokoll-Analyse (Hazard Ratio 0,81; 95% CI 0,63 - 1,04) nicht unterlegen. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5,6 Monate (Capecitabin + Cisplatin) gegenüber 5,0 Monaten (5-FU + Cisplatin). Das Hazard Ratio für die Überlebensdauer (Gesamtüberleben) war ähnlich dem Hazard Ratio für das progressionsfreie Überleben (Hazard Ratio 0,85; 95% CI 0,64 - 1,13). Die mittlere Überlebensdauer betrug 10,5 Monate (Capecitabin + Cisplatin) gegenüber 9,3 Monaten (5-FU + Cisplatin).

Daten aus einer randomisierten multizentrischen Phase-III-Studie zum Vergleich von Capecitabin mit 5-FU und Oxaliplatin mit Cisplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs unterstützen die Verwendung von Capecitabin zur Erstbehandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs (REAL-2). In dieser Studie wurden 1002 Patienten in einem 2x2-Faktordesign zu einem der folgenden 4 Arme randomisiert:

- ECF: Epirubicin (50 mg / m² als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Cisplatin (60 mg / m² als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und 5-FU (200 mg / m² täglich durch kontinuierliche Infusion über eine Mittellinie).

- ECX: Epirubicin (50 mg / m² als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Cisplatin (60 mg / m² als zweistündige Infusion am ersten Tag alle 3 Wochen) und Capecitabin (625 mg / m² zweimal täglich ununterbrochen).

- EOF: Epirubicin (50 mg / m² als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen) Oxaliplatin (130 mg / m² alle drei Wochen als 2-stündige Infusion am ersten Tag verabreicht) und 5-FU (200 mg / m² täglich durch kontinuierliche Infusion über eine Mittellinie).

- EOX: Epirubicin (50 mg / m² als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen) Oxaliplatin (130 mg / m² alle drei Wochen als 2-stündige Infusion am ersten Tag verabreicht) und Capecitabin (625 mg / m)² zweimal täglich ununterbrochen).

Die primären Wirksamkeitsanalysen in der Pro-Protokoll-Population zeigten eine Nichtunterlegenheit des Gesamtüberlebens für Capecitabin- gegenüber 5-FU-basierten Therapien (Hazard Ratio 0,86; 95% CI 0,8 - 0,99) und für Oxaliplatin- und Cisplatin-basierte Therapien (Hazard Ratio 0,92; 95% CI 95% CI. Das mittlere Gesamtüberleben betrug 10,9 Monate in Capecitabin-basierten Therapien und 9,6 Monate in 5-FU-basierten Therapien. Das mittlere Gesamtüberleben betrug 10,0 Monate in Cisplatin-basierten Therapien und 10,4 Monate in Oxaliplatin-basierten Therapien.

Capecitabin wurde auch in Kombination mit Oxaliplatin zur Behandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs angewendet. Studien mit Capecitabin-Monotherapie zeigen, dass Capecitabin bei fortgeschrittenem Magenkrebs aktiv ist.

Darm-, Darm- und fortgeschrittener Magenkrebs: Metaanalyse

Eine Metaanalyse von sechs klinischen Studien (Studien SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) unterstützt Capecitabin, das 5-FU bei der Mono- und Kombinationsbehandlung bei Magen-Darm-Krebs ersetzt. Die gepoolte Analyse umfasst 3097 Patienten, die mit Capecitabin-haltigen Therapien behandelt wurden, und 3074 Patienten, die mit 5-FU-haltigen Therapien behandelt wurden. Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 703 Tage (95% CI: 671; 745) bei Patienten, die mit Capecitabin-haltigen Therapien behandelt wurden, und 683 Tage (95% CI: 646; 715) bei Patienten, die mit 5-FU-haltigen Therapien behandelt wurden. Die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben betrug 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p = 0,0489), was darauf hinweist, dass Capecitabin-haltige Therapien 5-FU-haltigen Therapien nicht unterlegen sind.

Brustkrebs:

Kombinationstherapie mit Capecitabin und Docetaxel bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie unterstützen die Verwendung von Capecitabin in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen der zytotoxischen Chemotherapie, einschließlich eines Anthracyclins. In dieser Studie wurden 255 Patienten randomisiert mit Capecitabin (1250 mg / m) behandelt² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von 1 Woche Ruhezeit und Docetaxel 75 mg / m² als 1 Stunde intravenöse Infusion alle 3 Wochen). 256 Patienten wurden randomisiert mit Docetaxel allein behandelt (100 mg / m)² als 1 Stunde intravenöse Infusion alle 3 Wochen). Das Überleben war im Kombinationsarm Capecitabin + Docetaxel überlegen (p = 0,0126). Das mediane Überleben betrug 442 Tage (Capecitabin + Docetaxel) vs. 352 Tage (Docetaxel allein). Die objektiven Gesamtansprechraten in der allrandomisierten Bevölkerung (Bewertung der Ermittler) betrugen 41,6% (Capecitabin + Docetaxel) gegenüber. 29,7% (Docetaxel allein); p = 0,0058. Die Zeit bis zur fortschreitenden Erkrankung war im Kombinationsarm Capecitabin + Docetaxel (p <0,0001) überlegen. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 186 Tage (Capecitabin + Docetaxel) vs. 128 Tage (Docetaxel allein).

Monotherapie mit Capecitabin nach Versagen von Taxanen, Anthracyclin-haltiger Chemotherapie, und für die keine Anthracyclin-Therapie angezeigt ist

Daten aus zwei multizentrischen klinischen Phase-II-Studien unterstützen die Anwendung der Capecitabin-Monotherapie zur Behandlung von Patienten nach Versagen von Taxanen und einem Anthracyclin-haltigen Chemotherapien oder für die eine weitere Anthracyclin-Therapie nicht angezeigt ist. In diesen Studien wurden insgesamt 236 Patienten mit Capecitabin (1250 mg / m) behandelt² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit). Die objektiven Gesamtansprechraten (Bewertung des Prüfers) betrugen 20% (erste Studie) und 25% (zweite Studie). Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 93 und 98 Tage. Das mediane Überleben betrug 384 und 373 Tage.

Alle Angaben

Eine Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von über 4700 Patienten, die mit Capecitabin-Monotherapie oder Capecitabin in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien bei mehreren Indikationen behandelt wurden (Dickdarm, kolorektal, Magen- und Brustkrebs) zeigten, dass Patienten unter Capecitabin, die ein Hand-Fuß-Syndrom entwickelten (HFS) hatte ein längeres Gesamtüberleben im Vergleich zu Patienten, die kein HFS entwickelten: Medianes Gesamtüberleben 1100 Tage (95% CI 1007;1200) vs 691 Tage (95% CI 638;754) mit einer Hazard Ratio von 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

Pädiatrische Bevölkerung

).

Die Pharmakokinetik von Intacape wurde über einen Dosisbereich von 502-3514 mg / m bewertet²/ Tag. Die an den Tagen 1 und 14 gemessenen Parameter von Intacape, 5'-Desoxy-5-fluorcytidin (5'-DFCR) und 5'-Desoxy-5-fluorouridin (5'-DFUR) waren ähnlich. Die AUC von 5-FU war am 14. Tag um 30% bis 35% höher. Die Reduzierung der Intacape-Dosis verringert die systemische Exposition gegenüber 5-FU aufgrund der nichtlinearen Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten mehr als dosisproportional.

Absorption

Nach oraler Verabreichung, Intacape wird schnell und umfassend absorbiert, gefolgt von einer umfassenden Umwandlung in die Metaboliten, 5'-DFCR und 5'-DFUR. Die Verabreichung mit Nahrungsmitteln verringert die Intacape-Absorptionsrate, führt jedoch nur zu einer geringfügigen Auswirkung auf die AUC von 5'-DFUR, und auf die AUC des nachfolgenden Metaboliten 5-FU. In der Dosis von 1250 mg / m² am Tag 14 mit Verabreichung nach Nahrungsaufnahme die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max in µg / ml) für Intacape betrugen 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und FBAL 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 bzw. 5,46. Die Zeit bis zu den maximalen Plasmakonzentrationen (T_max in Stunden) waren 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 und 3,34. Die AUC_0-∞ Die Werte in Î1⁄4g-h / ml betrugen 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 und 36,3.

Verteilung

In vitro Studien zum menschlichen Plasma haben gezeigt, dass Intacape, 5'-DFCR, 5'-DFUR und 5-FU 54%, 10%, 62% und 10% Protein sind, hauptsächlich an Albumin gebunden.

Biotransformation

Intacape wird zuerst durch hepatische Carboxylesterase zu 5'-DFCR metabolisiert, die dann durch Cytidindeaminase, die sich hauptsächlich im Leber- und Tumorgewebe befindet, in 5'-DFUR umgewandelt wird. Eine weitere katalytische Aktivierung von 5'-DFUR erfolgt dann durch Thymidinphosphorylase (ThyPase). Die an der katalytischen Aktivierung beteiligten Enzyme befinden sich in Tumorgeweben, aber auch in normalen Geweben, wenn auch normalerweise in niedrigeren Mengen. Die sequentielle enzymatische Biotransformation von Intacape zu 5-FU führt zu höheren Konzentrationen im Tumorgewebe. Im Fall von kolorektalen Tumoren scheint die 5-FU-Generation zu einem großen Teil in Tumorstromzellen lokalisiert zu sein. Nach oraler Verabreichung von Intacape an Patienten mit Darmkrebs betrug das Verhältnis der 5-FU-Konzentration in kolorektalen Tumoren zu benachbarten Geweben 3,2 (im Bereich von 0,9 bis 8,0). Das Verhältnis der 5-FU-Konzentration in Tumor zu Plasma betrug 21,4 (im Bereich von 3,9 bis 59,9, n = 8), während das Verhältnis in gesunden Geweben zu Plasma 8,9 betrug (im Bereich von 3,0 bis 25,8, n = 8). Die Thymidinphosphorylase-Aktivität wurde gemessen und im primären kolorektalen Tumor viermal höher als im benachbarten normalen Gewebe. Nach immunhistochemischen Studien scheint Thymidinphosphorylase zu einem großen Teil in Tumorstromzellen lokalisiert zu sein.

5-FU wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) weiter zu dem viel weniger toxischen Dihydro-5-fluorouracil (FUH) katabolisiert₂). Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidinring, um 5-Fluor-Ureidopropionsäure (FUPA) zu ergeben. Schließlich spaltet die β-Ureido-Propionase FUPA an α -fluor-β-Alanin (FBAL), das im Urin ausgeschieden wird. Die Aktivität von Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt. Ein Mangel an DPD kann zu einer erhöhten Toxizität von Intacape führen.

Beseitigung

Die Eliminationshalbwertszeit (t_1/2 in Stunden) von Intacape, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und FBAL waren 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 bzw. 3,23. Intacape und seine Metaboliten werden überwiegend im Urin ausgeschieden; 95,5% der verabreichten Intacape-Dosis werden im Urin zurückgewonnen. Die Stuhlausscheidung ist minimal (2,6%). Der im Urin ausgeschiedene Hauptmetabolit ist FBAL, was 57% der verabreichten Dosis entspricht. Etwa 3% der verabreichten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden

Kombinationstherapie

Phase-I-Studien zur Bewertung der Wirkung von Intacape auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel und umgekehrt zeigten keine Wirkung von Intacape auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel (C_max und AUC) und keine Wirkung von Docetaxel oder Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR .

Pharmakokinetik in speziellen Populationen

Eine populationspharmakokinetische Analyse wurde nach Intacape-Behandlung von 505 Patienten mit Darmkrebs mit 1250 mg / m durchgeführt² zweimal täglich. Geschlecht, Vorhandensein oder Fehlen einer Lebermetastasierung zu Studienbeginn, Karnofsky-Leistungsstatus, Gesamtbilirubin, Serumalbumin, ASAT und ALAT hatten keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR, 5-FU und FBAL

Patienten mit Leberfunktionsstörung aufgrund von Lebermetastasen: Laut einer pharmakokinetischen Studie bei Krebspatienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung aufgrund von Lebermetastasen kann die Bioverfügbarkeit von Intacape und die Exposition gegenüber 5-FU im Vergleich zu Patienten ohne Leberfunktionsstörung zunehmen. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung: Basierend auf einer pharmakokinetischen Studie bei Krebspatienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung, Es gibt keine Hinweise auf eine Wirkung der Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik des intakten Arzneimittels und der 5-FU. Es wurde festgestellt, dass die Kreatinin-Clearance die systemische Exposition gegenüber 5'-DFUR beeinflusst (Erhöhung der AUC um 35%, wenn die Kreatinin-Clearance um 50% abnimmt) und zu FBAL (114% Anstieg der AUC, wenn die Kreatinin-Clearance um 50% abnimmt). FBAL ist ein Metabolit ohne antiproliferative Aktivität.

Ältere: Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse, Dazu gehörten Patienten mit einem weiten Altersspektrum (27 bis 86 Jahre) und enthalten 234 (46%) Patienten größer oder gleich 65, Das Alter hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR und 5-FU. Die AUC von FBAL stieg mit zunehmendem Alter an (Eine Erhöhung des Alters um 20% führt zu einem Anstieg der AUC von FBAL um 15%). Dieser Anstieg ist wahrscheinlich auf eine Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen.

Ethnische Faktoren: Nach oraler Verabreichung von 825 mg / m² Japanische Patienten (n = 18) hatten 14 Tage lang zweimal täglich eine Belastung von etwa 36%_max und 24% niedrigere AUC für Intacape als kaukasische Patienten (n = 22). Japanische Patienten hatten auch etwa 25% weniger C_max und 34% niedrigere AUC für FBAL als kaukasische Patienten. Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist unbekannt. Es traten keine signifikanten Unterschiede in der Exposition gegenüber anderen Metaboliten (5'-DFCR, 5'-DFUR und 5-FU) auf.

Die Pharmakokinetik von Capecitabin wurde über einen Dosisbereich von 502-3514 mg / m bewertet²/ Tag. Die an den Tagen 1 und 14 gemessenen Parameter von Capecitabin, 5'-Desoxy-5-fluorcytidin (5'-DFCR) und 5'-Desoxy-5-fluorouridin (5'-DFUR) waren ähnlich. Die AUC von 5-FU war am 14. Tag um 30% bis 35% höher. Die Dosisreduktion von Capecitabin verringert die systemische Exposition gegenüber 5-FU aufgrund der nichtlinearen Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten mehr als dosisproportional.

Absorption

Nach oraler Verabreichung, Capecitabin wird schnell und umfassend resorbiert, gefolgt von einer umfassenden Umwandlung in die Metaboliten, 5'-DFCR und 5'-DFUR. Die Verabreichung mit Nahrungsmitteln verringert die Geschwindigkeit der Capecitabin-Absorption, führt jedoch nur zu einer geringfügigen Auswirkung auf die AUC von 5'-DFUR, und auf die AUC des nachfolgenden Metaboliten 5-FU. In der Dosis von 1250 mg / m² am Tag 14 mit Verabreichung nach Nahrungsaufnahme die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max in µg / ml) für Capecitabin betrugen 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und FBAL 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 bzw. 5,46. Die Zeit bis zu den maximalen Plasmakonzentrationen (T_max in Stunden) waren 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 und 3,34. Die AUC_0-∞ Die Werte in Î1⁄4g-h / ml betrugen 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 und 36,3.

Verteilung

In vitro Studien zum menschlichen Plasma haben gezeigt, dass Capecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR und 5-FU 54%, 10%, 62% und 10% Protein sind, hauptsächlich an Albumin gebunden.

Biotransformation

Capecitabin wird zuerst durch hepatische Carboxylesterase zu 5'-DFCR metabolisiert, die dann durch Cytidindeaminase, die sich hauptsächlich im Leber- und Tumorgewebe befindet, in 5'-DFUR umgewandelt wird. Eine weitere katalytische Aktivierung von 5'-DFUR erfolgt dann durch Thymidinphosphorylase (ThyPase). Die an der katalytischen Aktivierung beteiligten Enzyme befinden sich in Tumorgeweben, aber auch in normalen Geweben, wenn auch normalerweise in niedrigeren Mengen. Die sequentielle enzymatische Biotransformation von Capecitabin zu 5-FU führt zu höheren Konzentrationen im Tumorgewebe. Im Fall von kolorektalen Tumoren scheint die 5-FU-Generation zu einem großen Teil in Tumorstromzellen lokalisiert zu sein. Nach oraler Verabreichung von Capecitabin an Patienten mit Darmkrebs betrug das Verhältnis der 5-FU-Konzentration in kolorektalen Tumoren zu benachbarten Geweben 3,2 (im Bereich von 0,9 bis 8,0). Das Verhältnis der 5-FU-Konzentration in Tumor zu Plasma betrug 21,4 (im Bereich von 3,9 bis 59,9, n = 8), während das Verhältnis in gesunden Geweben zu Plasma 8,9 betrug (im Bereich von 3,0 bis 25,8, n = 8). Die Thymidinphosphorylase-Aktivität wurde gemessen und war im primären kolorektalen Tumor viermal höher als im benachbarten normalen Gewebe. Nach immunhistochemischen Studien scheint Thymidinphosphorylase zu einem großen Teil in Tumorstromzellen lokalisiert zu sein.

5-FU wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) weiter zu dem viel weniger toxischen Dihydro-5-fluorouracil (FUH) katabolisiert₂). Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidinring, um 5-Fluorureidopropionsäure (FUPA) zu ergeben. Schließlich spaltet die β-Ureido-Propionase FUPA an α -fluor-β-Alanin (FBAL), das im Urin ausgeschieden wird. Die Aktivität von Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt. Ein Mangel an DPD kann zu einer erhöhten Toxizität von Capecitabin führen.

Beseitigung

Die Eliminationshalbwertszeit (t_1/2 in Stunden) waren Capecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und FBAL 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 bzw. 3,23. Capecitabin und seine Metaboliten werden überwiegend im Urin ausgeschieden; 95,5% der verabreichten Capecitabin-Dosis werden im Urin zurückgewonnen. Die Stuhlausscheidung ist minimal (2,6%). Der im Urin ausgeschiedene Hauptmetabolit ist FBAL, was 57% der verabreichten Dosis entspricht. Etwa 3% der verabreichten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden

Kombinationstherapie

Phase-I-Studien zur Bewertung der Wirkung von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel und umgekehrt zeigten keine Auswirkung von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel (C_max und AUC) und keine Wirkung von Docetaxel oder Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR .

Pharmakokinetik in speziellen Populationen

Eine populationspharmakokinetische Analyse wurde nach Behandlung von Capecitabin bei 505 Patienten mit Darmkrebs mit einer Dosis von 1250 mg / m durchgeführt² zweimal täglich. Geschlecht, Vorhandensein oder Fehlen einer Lebermetastasierung zu Studienbeginn, Karnofsky-Leistungsstatus, Gesamtbilirubin, Serumalbumin, ASAT und ALAT hatten keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR, 5-FU und FBAL

Patienten mit Leberfunktionsstörung aufgrund von Lebermetastasen: Laut einer pharmakokinetischen Studie bei Krebspatienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung aufgrund von Lebermetastasen kann die Bioverfügbarkeit von Capecitabin und die Exposition gegenüber 5-FU im Vergleich zu Patienten ohne Leberfunktionsstörung zunehmen. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung: Basierend auf einer pharmakokinetischen Studie bei Krebspatienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung, Es gibt keine Hinweise auf eine Wirkung der Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik des intakten Arzneimittels und der 5-FU. Es wurde festgestellt, dass die Kreatinin-Clearance die systemische Exposition gegenüber 5'-DFUR beeinflusst (Erhöhung der AUC um 35%, wenn die Kreatinin-Clearance um 50% abnimmt) und zu FBAL (114% Anstieg der AUC, wenn die Kreatinin-Clearance um 50% abnimmt). FBAL ist ein Metabolit ohne antiproliferative Aktivität.

Ältere: Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse, Dazu gehörten Patienten mit einem weiten Altersspektrum (27 bis 86 Jahre) und enthalten 234 (46%) Patienten größer oder gleich 65, Das Alter hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR und 5-FU. Die AUC von FBAL stieg mit zunehmendem Alter an (Eine Erhöhung des Alters um 20% führt zu einem Anstieg der AUC von FBAL um 15%). Dieser Anstieg ist wahrscheinlich auf eine Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen.

Ethnische Faktoren: Nach oraler Verabreichung von 825 mg / m² Capecitabin zweimal täglich für 14 Tage, japanische Patienten (n = 18) hatten etwa 36% niedrigeres C_max und 24% niedrigere AUC für Capecitabin als kaukasische Patienten (n = 22). Japanische Patienten hatten auch etwa 25% weniger C_max und 34% niedrigere AUC für FBAL als kaukasische Patienten. Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist unbekannt. Es traten keine signifikanten Unterschiede in der Exposition gegenüber anderen Metaboliten (5'-DFCR, 5'-DFUR und 5-FU) auf.

Absorption

Nach oraler Verabreichung von 1255 mg / m² BID für Krebspatienten, Capecitabin erreichte in etwa 1,5 Stunden (Tmax) maximale Blutspiegel, wobei die maximalen 5-FU-Spiegel etwas später nach 2 Stunden auftraten. Lebensmittel reduzierten sowohl die Absorptionsrate als auch das Ausmaß der Absorption von Capecitabin, wobei der mittlere C und die AUC um 60% bzw. 35% zurückgingen. Die Cmax und AUC0-8 von 5-FU wurden ebenfalls durch Lebensmittel um 43% bzw. 21% reduziert. Das Essen verzögerte Tmax sowohl des Elternteils als auch der 5-FU um 1,5 Stunden.

Die Pharmakokinetik von Intacape und seinen Metaboliten wurde bei etwa 200 Krebspatienten über einen Dosierungsbereich von 500 bis 3500 mg / m untersucht² / Tag. In diesem Bereich war die Pharmakokinetik von Intacape und seinem Metaboliten 5'-DFCR dosisproportional und änderte sich im Laufe der Zeit nicht. Der Anstieg der AUCs von 5'-DFUR und 5-FU war jedoch größer als proportional zum Dosisanstieg und die AUC von 5-FU war am Tag 14 um 34% höher als am Tag 1. Die interpatienten Variabilität in Cmax und AUC von 5-FU war größer als 85%.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Capecitabin und seinen Metaboliten beträgt weniger als 60% und ist nicht konzentrationsabhängig. Capecitabin war hauptsächlich an menschliches Albumin gebunden (ungefähr 35%). Intacape hat ein geringes Potenzial für pharmakokinetische Wechselwirkungen im Zusammenhang mit der Plasmaproteinbindung.

Bioaktivierung und Stoffwechsel

Capecitabin wird enzymatisch weitgehend zu 5-FU metabolisiert. In der Leber hydrolysiert eine 60-kDa-Carboxylesterase einen Großteil der Verbindung zu 5'-Desoxy-5-fluorocytidin (5'-DFCR). Cytidindeaminase, ein Enzym, das in den meisten Geweben, einschließlich Tumoren, gefunden wird, wandelt anschließend 5'-DFCR in 5'-DFUR um. Das Enzym Thymidinphosphorylase (dThdPase) hydrolysiert dann 5'-DFUR zum Wirkstoff 5-FU. Viele Gewebe im ganzen Körper exprimieren Thymidinphosphorylase. Einige menschliche Karzinome exprimieren dieses Enzym in höheren Konzentrationen als das umgebende normale Gewebe. Nach oraler Verabreichung von Intacape 7 Tage vor der Operation bei Patienten mit Darmkrebs betrug das mittlere Verhältnis der 5-FU-Konzentration in kolorektalen Tumoren zu benachbarten Geweben 2,9 (Bereich von 0,9 bis 8,0). Diese Verhältnisse wurden bei Brustkrebspatienten nicht bewertet oder mit einer 5-FU-Infusion verglichen.

Stoffwechselweg von Capecitabin zu 5-FU

Das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase hydriert 5-FU, das Produkt des Capecitabin-Metabolismus, zu dem viel weniger toxischen 5-Fluor-5,6-dihydro-fluorouracil (FUH)₂). Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidinring, um 5-Fluor-Ureido-Propionsäure (FUPA) zu ergeben. Schließlich spaltet die β-Ureidopropionase FUPA an ein Fluor-β-Alanin (FBAL), das im Urin ausgeschieden wird.

In vitro enzymatische Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass Capecitabin und seine Metaboliten (5'-DFUR, 5'-DFCR, 5-FU und FBAL) den Metabolismus von Testsubstraten durch Cytochrom P450-Isoenzyme 1A2, 2A6, 3A4, 2C19 nicht hemmten , 2D6 und 2.

Ausscheidung

Capecitabin und seine Metaboliten werden überwiegend im Urin ausgeschieden; 95,5% der verabreichten Capecitabin-Dosis werden im Urin zurückgewonnen. Die Stuhlausscheidung ist minimal (2,6%). Der im Urin ausgeschiedene Hauptmetabolit ist FBAL, was 57% der verabreichten Dosis entspricht. Etwa 3% der verabreichten Dosis werden als unverändertes Arzneimittel im Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit sowohl von Eltern-Capecitabin als auch von 5-FU betrug etwa 0,75 Stunden.

Auswirkung von Alter, Geschlecht und Rasse auf die Pharmakokinetik von Capecitabin

Eine Populationsanalyse gepoolter Daten aus den beiden großen kontrollierten Studien bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (n = 505), denen Intacape mit 1250 mg / m verabreicht wurde² zweimal am Tag gab dieses Geschlecht an (202 Frauen und 303 Männer) und Rennen (455 weiße / kaukasische Patienten, 22 schwarze Patienten, und 28 Patienten anderer Rassen) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR haben, 5-FU und FBAL. Das Alter hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR und 5-FU im Bereich von 27 bis 86 Jahren. Ein Anstieg des Alters um 20% führt zu einem Anstieg der AUC von FBAL um 15%

Nach oraler Verabreichung von 825 mg / m² Capecitabin zweimal täglich über 14 Tage, japanische Patienten (n = 18) hatten etwa 36% weniger Cmax und 24% weniger AUC für Capecitabin als die kaukasischen Patienten (n = 22). Japanische Patienten hatten auch etwa 25% weniger Cmax und 34% weniger AUC für FBAL als die kaukasischen Patienten. Die klinische Bedeutung dieser Unterschiede ist unbekannt. Es traten keine signifikanten Unterschiede in der Exposition gegenüber anderen Metaboliten (5'-DFCR, 5'-DFUR und 5-FU) auf.

Wirkung der Leberinsuffizienz

Intacape wurde bei 13 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung aufgrund von Lebermetastasen untersucht, die durch einen zusammengesetzten Score definiert wurden, einschließlich Bilirubin, AST / ALT und alkalischer Phosphatase nach einer einzelnen 1255 mg / m² Dosis Intacape. Sowohl AUC0-8 als auch Cmax von Capecitabin stiegen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung um 60% im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 14). Die AUC0-8 und Cmax von 5-FU waren nicht betroffen. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung aufgrund von Lebermetastasen ist bei der Verabreichung von Intacape Vorsicht geboten. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf Intacape ist nicht bekannt.

Wirkung der Niereninsuffizienz

Nach oraler Verabreichung von 1250 mg / m² Capecitabin zweimal täglich bei Krebspatienten mit unterschiedlich starker Nierenfunktionsstörung, Patienten mit mittelschwerer (Kreatinin-Clearance = 30 bis 50 ml / min) und schwer (Kreatinin-Clearance <30 ml / min) Eine Nierenfunktionsstörung zeigte am Tag 1 eine um 85% und 258% höhere systemische Exposition gegenüber FBAL im Vergleich zu normalen Patienten mit Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance> 80 ml / min). Die systemische Exposition gegenüber 5'-DFUR war bei Patienten mit mäßiger bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung um 42% bzw. 71% höher als bei normalen Patienten. Die systemische Exposition gegenüber Capecitabin war sowohl bei Patienten mit mäßiger als auch mit schwerer Nierenfunktionsstörung um etwa 25% höher.

Wirkung von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Warfarin

Bei vier Krebspatienten chronische Verabreichung von Capecitabin (1250 mg / m)² bid) mit einer Einzeldosis von 20 mg Warfarin erhöhte die mittlere AUC von S-Warfarin um 57% und verringerte seine Clearance um 37%. Die baseline-korrigierte AUC von INR bei diesen 4 Patienten erhöhte sich um das 2,8-fache, und der maximal beobachtete mittlere INR-Wert wurde um 91% erhöht.

Wirkung von Antazida auf die Pharmakokinetik von Capecitabin

Bei Verabreichung von Maalox® (20 ml), einem aluminiumhydroxid- und magnesiumhydroxid-haltigen Antazid, unmittelbar nach Intacape (1250 mg / m)² n = 12 Krebspatienten), AUC und Cmax stiegen für Capecitabin um 16% bzw. 35% und für 5'-DFCR um 18% bzw. 22%. Bei den anderen drei Hauptmetaboliten (5'-DFUR, 5-FU, FBAL) von Intacape wurde kein Effekt beobachtet.

Wirkung von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel und Vice Versa

Eine Phase-1-Studie untersuchte die Wirkung von Intacape auf die Pharmakokinetik von Docetaxel (Taxotere®) und die Wirkung von Docetaxel auf die Pharmakokinetik von Intacape wurde bei 26 Patienten mit soliden Tumoren durchgeführt. Es wurde festgestellt, dass Intacape keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Docetaxel (Cmax und AUC) hat und Docetaxel keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Capecitabin und dem 5-FU-Vorläufer 5'- DFUR hat

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe führte die tägliche orale Verabreichung von Intacape an Cynomolgusaffen und -mäuse zu toxischen Wirkungen auf das für Fluorpyrimidine typische gastrointestinale, lymphoide und hämopoetische System. Diese Toxizitäten waren reversibel. Bei Intacape wurde eine Hauttoxizität beobachtet, die durch degenerative / progressive Veränderungen gekennzeichnet war. Intacape war frei von Leber- und ZNS-Toxizitäten. Herz-Kreislauf-Toxizität (z. PR- und QT-Intervallverlängerung) war bei Cynomolgus-Affen nach intravenöser Verabreichung (100 mg / kg) nachweisbar, jedoch nicht nach wiederholter oraler Dosierung (1379 mg / m)²/ Tag).

Eine zweijährige Studie zur Kanzerogenität von Mäusen ergab keine Hinweise auf Karzinogenität durch Intacape.

Während Standardfruchtbarkeitsstudien wurde bei weiblichen Mäusen, die Intacape erhielten, eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit beobachtet. Dieser Effekt war jedoch nach einer arzneimittelfreien Zeit reversibel. Während einer 13-wöchigen Studie traten außerdem atrophische und degenerative Veränderungen in den Fortpflanzungsorganen männlicher Mäuse auf. Diese Effekte waren jedoch nach einer medikamentenfreien Zeit reversibel.

In Embryotoxizitäts- und Teratogenitätsstudien an Mäusen wurde ein dosisabhängiger Anstieg der fetalen Resorption und Teratogenität beobachtet. Bei Affen wurden Abtreibung und Embryolethalität bei hohen Dosen beobachtet, es gab jedoch keine Hinweise auf Teratogenität.

Intacape war nicht mutagen in vitro an Bakterien (Ames-Test) oder Säugetierzellen (Genmutationstest des chinesischen Hamsters V79 / HPRT). Ähnlich wie bei anderen Nukleosidanaloga (dh 5-FU) war Intacape jedoch in menschlichen Lymphozyten klastogen (in vitro) und ein positiver Trend trat bei Maus-Knochenmark-Mikronukleus-Tests auf (in vivo).

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe führte die tägliche orale Verabreichung von Capecitabin an Cynomolgusaffen und -mäuse zu toxischen Wirkungen auf das für Fluorpyrimidine typische gastrointestinale, lymphoide und hämopoetische System. Diese Toxizitäten waren reversibel. Bei Capecitabin wurde eine Hauttoxizität beobachtet, die durch degenerative / progressive Veränderungen gekennzeichnet war. Capecitabin war frei von Leber- und ZNS-Toxizitäten. Herz-Kreislauf-Toxizität (z. PR- und QT-Intervallverlängerung) war bei Cynomolgus-Affen nach intravenöser Verabreichung (100 mg / kg) nachweisbar, jedoch nicht nach wiederholter oraler Dosierung (1379 mg / m)²/ Tag).

Eine zweijährige Kanzerogenitätsstudie an Mäusen ergab keine Hinweise auf Karzinogenität durch Capecitabin.

Während Standardfruchtbarkeitsstudien wurde bei weiblichen Mäusen, die Capecitabin erhielten, eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit beobachtet. Dieser Effekt war jedoch nach einer arzneimittelfreien Zeit reversibel. Während einer 13-wöchigen Studie traten außerdem atrophische und degenerative Veränderungen in den Fortpflanzungsorganen männlicher Mäuse auf. Diese Effekte waren jedoch nach einer medikamentenfreien Zeit reversibel.

In Embryotoxizitäts- und Teratogenitätsstudien an Mäusen wurde ein dosisabhängiger Anstieg der fetalen Resorption und Teratogenität beobachtet. Bei Affen wurden Abtreibung und Embryolethalität bei hohen Dosen beobachtet, es gab jedoch keine Hinweise auf Teratogenität.

Capecitabin war nicht mutagen in vitro an Bakterien (Ames-Test) oder Säugetierzellen (Genmutationstest des chinesischen Hamsters V79 / HPRT). Ähnlich wie bei anderen Nukleosidanaloga (dh 5-FU) war Capecitabin in menschlichen Lymphozyten klastogen (dhin vitro) und ein positiver Trend trat bei Maus-Knochenmark-Mikronukleus-Tests auf (in vivo).