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Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 06.04.2022
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Grelyse (auranofin) ist indiziert bei der Behandlung von Erwachsenen mit aktiver klassischer oder bestimmter rheumatoider arthritis (ara-Kriterien), die nicht ausreichend auf eine adäquate Studie mit vollen Dosen eines oder mehrerer nichtsteroidaler entzündungshemmender Arzneimittel reagiert haben oder diese nicht vertragen. Grelyse sollte zu einem umfassenden Basisprogramm Hinzugefügt werden, einschließlich nicht-medikamentöser Therapien.
Im Gegensatz zu entzündungshemmenden Medikamenten erzeugt Grelyse keine sofortige Reaktion. Therapeutische Wirkungen können nach drei bis vier Monaten Behandlung beobachtet werden, obwohl bei einigen Patienten vor sechs Monaten keine Besserung beobachtet wurde.
Wenn bereits Knorpel - und knochenschäden aufgetreten sind, kann gold strukturelle Schäden an Gelenken, die durch Vorerkrankungen verursacht wurden, nicht rückgängig machen. Der größte potenzielle nutzen tritt bei Patienten mit aktiver synovitis auf, insbesondere im Frühstadium.
In kontrollierten klinischen Studien, in denen Grelyse mit injizierbarem gold verglichen wurde, war Grelyse aufgrund von Nebenwirkungen mit weniger Aussetzern assoziiert, während injizierbares gold mit weniger Aussetzern wegen unzureichender oder schlechter therapeutischer Wirkung assoziiert war. Ärzte sollten diese Ergebnisse berücksichtigen, wenn Sie sich für die Anwendung von Grelyse bei Patienten entscheiden, die Kandidaten für eine Chemotherapie sind.
Übliche Erwachsenendosis
Die übliche erwachsenendosis von Grelyse (auranofin) beträgt 6 mg täglich, entweder als 3 mg zweimal täglich oder 6 mg einmal täglich. Der Beginn der Therapie in Dosierungen von mehr als 6 mg täglich wird nicht empfohlen, da dies mit einer erhöhten Diarrhoe-Inzidenz einhergeht. Wenn das ansprechen nach sechs Monaten unzureichend ist, kann ein Anstieg auf 9 mg (3 mg dreimal täglich) toleriert werden. Wenn das ansprechen nach einer dreimonatigen Studie mit 9 mg täglich unzureichend bleibt, sollte die Grelyse-Therapie abgebrochen werden. Die Sicherheit bei Dosierungen von mehr als 9 mg täglich wurde nicht untersucht.
Übertragung von Injizierbarem Gold
In kontrollierten klinischen Studien wurden Patienten mit injizierbarem gold durch absetzen des injizierbaren mittels und Beginn der oralen Therapie mit Grelyse, 6 mg täglich, auf Grelyse (auranofin) übertragen. Wenn Patienten zu Grelyse überführt werden, sollten Sie über das Profil der Nebenwirkungen, insbesondere über die gastrointestinalen Reaktionen, informiert werden. (Siehe PATIENTENINFORMATION.) Nach sechs Monaten war die Kontrolle der Krankheitsaktivität von Patienten, die auf Grelyse übertragen wurden und die auf dem injizierbaren Mittel aufrechterhalten wurden, nicht anders. Daten über sechs Monate sind nicht verfügbar.
Grelyse (auranofin) ist bei Patienten mit einer der folgenden goldinduzierten Erkrankungen in der Vorgeschichte kontraindiziert: anaphylaktische Reaktionen, nekrotisierende Enterokolitis, Lungenfibrose, exfoliative dermatitis, knochenmarkaplasie oder andere schwere hämatologische Störungen.
WARNHINWEISE
Gefahr Anzeichen einer möglichen goldtoxizität sind ein Abfall des Hämoglobins, Leukopenie unter 4.000 WBC/cu mm, Granulozyten unter 1.500/cu mm, Abnahme der Blutplättchen unter 150.000 / cu mm, Proteinurie, Hämaturie, Juckreiz, Hautausschlag, stomatitis oder anhaltender Durchfall.
Thrombozytopenie ist bei 1 aufgetreten–3% der Patienten (Siehe NEBENWIRKUNGEN) mit Grelyse behandelt (auranofin), einige von Ihnen entwickelten Blutungen. Die Thrombozytopenie scheint in der Regel peripheren Ursprungs zu sein und ist in der Regel reversibel nach Entzug von Grelyse. Sein Beginn steht in keinem Zusammenhang mit der Dauer der Grelyse-Therapie und sein Verlauf kann schnell sein. Während die thrombozytenzahlen der Patienten normalerweise mindestens monatlich überwacht werden sollten (Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN - Labortests), das auftreten eines steilen Rückgangs der Thrombozyten oder einer Thrombozytenzahl von weniger als 100.000 / cu mm oder Anzeichen und Symptome (e.g., purpura, ekchymosen oder Petechien), die auf Thrombozytopenie hindeuten, weist auf die Notwendigkeit hin, Grelyse und andere Therapien mit dem Potenzial, Thrombozytopenie zu verursachen, sofort zurückzuziehen und zusätzliche thrombozytenzahlen zu erhalten. Es sollte kein zusätzliches Grelyse verabreicht werden, es sei denn, die Thrombozytopenie löst sich auf und weitere Studien zeigen, dass Sie nicht auf eine goldtherapie zurückzuführen ist.
Proteinurie hat sich bei 3-9% der mit Grelyse behandelten Patienten (Siehe NEBENWIRKUNGEN) entwickelt. Wenn klinisch signifikante Proteinurie oder mikroskopische Hämaturie gefunden wird (Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN - Labortests), sollten Grelyse und andere Therapien, die Proteinurie oder mikroskopische Hämaturie verursachen können, sofort abgebrochen werden.
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
Die Sicherheit der gleichzeitigen Anwendung von Grelyse (auranofin) mit injizierbarem gold, hydroxychloroquin, Penicillamin, Immunsuppressiva (Z. B. Cyclophosphamid, Azathioprin oder Methotrexat) oder hohen Dosen von Kortikosteroiden wurde nicht nachgewiesen.
Medizinische Probleme, die sich auf die Anzeichen oder Symptome auswirken können, die zum Nachweis Der grelyse-Toxizität verwendet werden, sollten vor Beginn von Grelyse (auranofin) unter Kontrolle sein.
Die potenziellen Vorteile der Anwendung von Grelyse bei Patienten mit fortschreitender Nierenerkrankung, signifikanter hepatozellulärer Erkrankung, entzündlicher Darmerkrankung, Hautausschlag oder knochenmarkdepression in der Anamnese sollten abgewogen werden gegen 1) die potenziellen Risiken einer goldtoxizität auf Organsysteme, die zuvor beeinträchtigt waren oder eine verminderte reserve aufweisen, und 2) die Schwierigkeit, die toxische Wirkung schnell zu erkennen und korrekt zuzuschreiben.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Verwendung von goldpräparaten berichtet und erfordern eine änderung der Grelyse-Behandlung oder eine zusätzliche überwachung. Siehe NEBENWIRKUNGEN für die Ungefähre Inzidenz dieser Reaktionen, die speziell mit Grelyse berichtet wurden.
Gastrointestinale Reaktionen
Gastrointestinale Reaktionen, die mit goldtherapie berichtet werden, umfassen Durchfall / lockeren Stuhl, übelkeit, Erbrechen, Anorexie und Bauchkrämpfe. Die häufigste Reaktion auf Grelyse ist Durchfall/ weicher Stuhl, der bei etwa 50% der Patienten berichtet wird. Dies ist im Allgemeinen durch eine Dosisreduktion (Z. B. von 6 mg täglich auf 3 mg) beherrschbar und bei nur 6% der Patienten ist es notwendig, Grelyse (auranofin) dauerhaft abzubrechen. Ulzerative Enterokolitis ist eine seltene schwere allergische Reaktion. Daher sollten Patienten mit gastrointestinalen Symptomen auf das auftreten von gastrointestinalen Blutungen überwacht werden.
Hautreaktionen
Dermatitis ist die häufigste Reaktion auf injizierbare goldtherapie und die zweithäufigste Reaktion auf Grelyse. Jeder Ausbruch, insbesondere bei Juckreiz, der sich während der Behandlung entwickelt, sollte als golfreaktion betrachtet werden, bis das Gegenteil bewiesen ist. Pruritus tritt Häufig auf, bevor eine dermatitis sichtbar wird, und sollte daher als Warnsignal für eine Hautreaktion angesehen werden. Golddermatitis kann durch Sonneneinstrahlung verschlimmert werden oder es kann sich ein aktinischer Hautausschlag entwickeln. Die schwerwiegendste form der Hautreaktion, die mit injizierbarem gold berichtet wird, ist die generalisierte exfoliative dermatitis.
Schleimhautreaktionen
Stomatitis, eine weitere häufige allergische Reaktion, kann sich durch flache Geschwüre an den mundschleimhäuten, an den zungenrändern und am Gaumen oder im pharynx manifestieren. Stomatitis kann als einzige Nebenwirkung oder mit einer dermatitis auftreten. Manchmal entwickelt sich diffuse glossitis oder gingivitis. Ein metallischer Geschmack kann diesen mundschleimhautreaktionen vorausgehen und sollte als Warnsignal angesehen werden.
Nierenreaktionen
Gold kann ein nephrotisches Syndrom oder eine glomerulitis mit Proteinurie und Hämaturie hervorrufen. Diese nierenreaktionen sind in der Regel relativ mild und klingen vollständig ab, wenn Sie früh erkannt werden und die Behandlung abgebrochen wird. Sie können schwerwiegend und chronisch werden, wenn die Behandlung nach Beginn der Reaktion fortgesetzt wird. Daher ist es wichtig, regelmäßig urinanalysen durchzuführen und die Behandlung sofort abzubrechen, wenn sich Proteinurie oder Hämaturie entwickelt.
Hämatologische Reaktionen
Blutdyskrasien einschließlich Leukopenie, granulozytopenie, Thrombozytopenie und aplastische Anämie wurden alle als Reaktionen auf injizierbares gold und Grelyse berichtet. Diese Reaktionen können jederzeit während der Behandlung getrennt oder in Kombination auftreten. Da Sie potenziell schwerwiegende Folgen haben, sollten blutdyskrasien während der gesamten Behandlung ständig durch regelmäßige überwachung (mindestens monatlich) der gebildeten Elemente des Blutes beobachtet werden.
Verschiedene Reaktionen
Seltene Reaktionen, die gold zugeschrieben werden, umfassen cholestatische Gelbsucht; gold bronchitis und interstitielle pneumonitis und Fibrose; periphere Neuropathie; teilweiser oder vollständiger Haarausfall; Fieber.
Labortests
CBC mit differential -, Thrombozytenzahl -, Urinanalyse-sowie Nieren-und leberfunktionstests sollten vor der Grelyse-Therapie (auranofin) durchgeführt werden, um eine Grundlinie festzulegen und bereits vorhandene Zustände zu identifizieren.
CBC mit differential, Thrombozytenzahl und Urinanalyse sollten dann mindestens monatlich überwacht werden; andere Parameter sollten gegebenenfalls überwacht werden.
Karzinogenese/Mutagenese
In einer 24-monatigen Studie an Ratten wurden Tiere, die mit auranofin bei 0,4, 1,0 oder 2,5 mg/kg/Tag oral (3, 8 oder 21-fache der menschlichen Dosis) oder gold-natriumthiomalat bei 2 oder 6 mg/kg behandelt wurden, zweimal wöchentlich (4 oder 12-fache der menschlichen Dosis) mit unbehandelten kontrolltieren verglichen.
Es gab einen signifikanten Anstieg der Häufigkeit von renaler tubulärer zellkaryomegalie und Zytomegalie und nierenadenom bei den Tieren, die mit 1,0 oder 2,5 mg/kg/Tag auranofin und 2 oder 6 mg/kg zweimal wöchentlich gold-natriumthiomalat behandelt wurden. Maligne nierenepitheltumoren wurden bei 1,0 mg/kg/Tag und 2,5 mg/kg/Tag auranofin und bei 6 mg/kg zweimal wöchentlich bei mit natriumthiomalat behandelten Tieren beobachtet.
In einer 12-monatigen Studie entwickelten Ratten, die mit 23 mg/kg/Tag (192-fache der menschlichen Dosis) mit auranofin behandelt wurden, Tumore des renalen tubulären Epithels, während diejenigen, die mit 3, 6 mg/ kg/Tag (30-fache der menschlichen Dosis) behandelt wurden, dies nicht Taten.
In einer 18-monatigen Studie an Mäusen, die auranofin oral in Dosen von 1, 3 und 9 mg/kg/Tag (8, 24 und 72-fache der menschlichen Dosis) erhielten, gab es keinen statistisch signifikanten Anstieg über den Kontrollen in den Fällen von Tumoren.
Im mauslymphom-forward-mutationstest induzierte auranofin in hohen Konzentrationen (313 bis 700 ng/mL) in Gegenwart eines mikrosomalen Präparats der Rattenleber einen Anstieg der mutationsfrequenzen. Auranofin erzeugte keine mutationseffekte im Ames-test (Salmonellen), im in vitro - assay (Vorwärts-und Rückwärtsmutationsinduktions-Assay mit Saccharomyces), in der in vitro-transformation des BALB/T3-zellmaus-Assays oder im Dominanten letalen Assay.
Schwangerschaft
Teratogene Wirkungen
Schwangerschaftskategorie C. die Anwendung von Grelyse (auranofin) bei schwangeren wird nicht empfohlen. Darüber hinaus sollten Frauen im gebärfähigen Alter vor den potenziellen Risiken einer Grelyse-Therapie während der Schwangerschaft gewarnt werden. (Siehe unten.)
Schwangere Kaninchen erhalten auranofin in Dosen von 0.5, 3 oder 6 mg/kg/Tag (4.2-bis 50-fache der menschlichen Dosis) eine beeinträchtigte Nahrungsaufnahme, ein verringertes Gewicht der Mutter, ein verringertes Gewicht des Fötus und eine Zunahme der Inzidenz von resorptionen, Abtreibungen und angeborenen Anomalien, hauptsächlich bauchdefekte wie gastroschisis und Nabelbruch. Schwangere Ratten, denen auranofin in einer Dosis von 5 mg/kg/Tag (42-fache der menschlichen Dosis) verabreicht wurde, hatten einen Anstieg der Inzidenz von resorptionen und eine Abnahme der Wurfgröße und des Gewichts im Zusammenhang mit der mütterlichen Toxizität. Bei Ratten, denen 2 verabreicht wurde, wurden keine derartigen Wirkungen gefunden.5 mg/kg/Tag (21-fache der menschlichen Dosis).
Schwangere Mäuse, denen auranofin in einer Dosis von 5 mg/kg/Tag (42-fache der menschlichen Dosis) verabreicht wurde, hatten keine teratogenen Wirkungen.
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Grelyse-Studien bei schwangeren.
Stillende Mütter
Pflege während der Grelyse-Therapie wird nicht empfohlen.
Nach auranofin-Verabreichung an Ratten und Mäuse wird gold in die Milch ausgeschieden. Nach der Verabreichung von injizierbarem gold erscheint gold in der Milch stillender Frauen; menschliche Daten zu auranofin sind nicht verfügbar.
Pädiatrische Anwendung
Grelyse (auranofin) wird nicht zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten empfohlen, da seine Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen wurden.
Die unten aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Beobachtungen von 1) 4.784 mit Grelyse behandelten Patienten in klinischen Studien (2,474 US, 2,310 US), von denen 2,729 mehr als ein Jahr und 573 länger als drei Jahre behandelt wurden; und 2) postmarketing-Erfahrung. Die höchste Inzidenz ist in den ersten sechs Monaten der Behandlung; Reaktionen können jedoch nach vielen Monaten der Therapie auftreten. Mit seltenen Ausnahmen erhielten alle Patienten eine gleichzeitige nichtsteroidale entzündungshemmende Therapie; einige von Ihnen nahmen auch niedrige Dosen von Kortikosteroiden ein.
Reaktionen bei mehr als 1% der mit Grelyse behandelten Patienten
Magen-Darm: weicher Stuhl oder Durchfall (47%); Bauchschmerzen (14%); übelkeit mit oder ohne Erbrechen (10%); Verstopfung; Anorexie*; Blähungen*; Dyspepsie*; Dysgeusie.
Dermatologisch: Hautausschlag (24%); pruritus (17%); Haarausfall; Urtikaria.
Schleimhaut: stomatitis (13%); Konjunktivitis*; glossitis.
Hämatologisch: Anämie; Leukopenie; Thrombozytopenie; Eosinophilie.
Nieren: Proteinurie*; Hämaturie.
Leber: erhöhte Leberenzyme.
* Bei 3-9% der Patienten traten mit einem Stern markierte Reaktionen auf. Die anderen aufgeführten Reaktionen traten in 1-3% auf.
Reaktionen, die bei weniger als 1% der mit Grelyse behandelten Patienten auftreten
Gastrointestinal: Dysphagie; gastrointestinale Blutungen & Dolch; melena & Dolch; positiver Stuhl für okkultes Blut&Dolch;; ulzerative Enterokolitis.
Dermatologisch: Angioödem.
Schleimhaut: gingivitis & Dolch;.
Hämatologisch: aplastische Anämie; Neutropenie & Dolch;; Agranulozytose; Reine rote zellaplasie; Panzytopenie.
Leber: Gelbsucht.
Respiratory: interstitielle pneumonitis.
Neurologische: periphere Neuropathie.
Okular: goldablagerungen in der Linse oder Hornhaut, die klinisch nicht mit Augenstörungen oder Sehstörungen assoziiert sind.
& Dolch; mit einem Dolch markierte Reaktionen traten bei 0,1-1% der Patienten auf. Die anderen aufgeführten Reaktionen traten in weniger als 0,1% auf.
Reaktionen, die mit injizierbaren goldpräparaten berichtet wurden, jedoch nicht mit Grelyse (auranofin) (basierend auf klinischen Studien und postmarketing-Erfahrungen)
Hautreaktionen: generalisierte exfoliative dermatitis.
Inzidenz von Nebenwirkungen für Bestimmte Kategorien— 18 Vergleichende Studien
Grelyse (445 Patienten) | Injizierbares Gold (445 Patienten) | ||
Proteinurie | 0.9% | 5.4% | |
< | 26% | 39% | |
< | 42.5% | 13% | |
Stomatitis | 13% | 18% | |
Anämie | 3.1% | 2.7% | |
Leukopenie | 1.3% | 2.2% | |
Thrombozytopenie | 0.9% | 2.2% | |
erhöhte leberfunktionstests | 1.9% | 1.7% | |
< | 0.2% | 0.2% |
Die akute orale LD50 für auranofin beträgt 310 mg/ kg bei Erwachsenen Mäusen und 265 mg / kg bei Erwachsenen Ratten. Die minimale tödliche Dosis bei Ratten beträgt 30 mg / kg.
Bei akuter überdosierung wird eine sofortige Induktion von emesis oder Magenspülung und eine entsprechende unterstützende Therapie empfohlen.
Grelyse überdosierung Erfahrung ist begrenzt. Eine 50-jährige Frau, die zuvor 6 mg Grelyse täglich eingenommen hatte, nahm 10 Tage lang täglich 27 mg (9 Kapseln) ein und entwickelte eine Enzephalopathie und periphere Neuropathie. Grelyse wurde eingestellt und Sie erholte sich schließlich.
Es gab keine Erfahrung mit der Behandlung von Grelyse-überdosierungen mit Modalitäten wie Chelatbildnern. Sie wurden jedoch mit injizierbarem gold verwendet und können für eine Grelyse-überdosierung in Betracht gezogen werden.