Eraxis

ERAXIS ist kontraindiziert bei Personen mit bekannter überempfindlichkeit gegen anidulafungin, jede Komponente von ERAXIS, oder andere echinocandine.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Hepatische Wirkungen

Labor-Anomalien in leberfunktionstests wurden bei gesunden Freiwilligen und behandelten Patienten beobachtet mit ERAXIS. Bei einigen Patienten mit schweren Grunderkrankungen, die erhielten mehrere begleitmedikamente zusammen mit ERAXIS, klinisch signifikante leberanomalien sind aufgetreten. Einzelfälle von signifikanten Leberfunktionsstörungen, hepatitis oder Leberversagen wurden berichtet in Patienten; ein kausaler Zusammenhang mit ERAXIS wurde nicht festgestellt. Patient wer anormale leberfunktionstests während der ERAXIS-Therapie entwickelt, sollte sein auf Anzeichen einer Verschlechterung der Leberfunktion überwacht und ausgewertet für Risiko/nutzen der fortgesetzten ERAXIS-Therapie.

Überempfindlichkeit

Anaphylaktische Reaktionen, einschließlich Schock wurden berichtet mit der Verwendung von ERAXIS. Wenn diese Reaktionen auftreten, sollte ERAXIS abgebrochen werden und entsprechende Behandlung verabreicht.

Infusionsbedingte Nebenwirkungen, möglicherweise Histamin-vermittelte, wurden mit ERAXIS berichtet, einschließlich Hautausschlag, Urtikaria, flushing, pruritus, Bronchospasmus, Dyspnoe und Hypotonie. Um das auftreten dieser Reaktionen zu reduzieren, überschreiten Sie nicht eine rate von ERAXIS infusion von 1,1 mg / minute.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Langfristige Tierische karzinogenitätsstudien an anidulafungin wurden nicht durchgeführt.

Anidulafungin war im folgenden in vitro nicht genotoxisch Studien: bakterielle reverse mutation assays, ein chromosomenaberrationstest mit Chinesische hamster-eierstockzellen und ein vorwärtsgenmutations-assay mit Maus lymphomzellen. Anidulafungin war bei Mäusen, die den in-vivo-Mikronukleus verwendeten, nicht genotoxisch Assays.

Anidulafungin erzeugte keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit in männliche oder weibliche Ratten in intravenösen Dosen von 20 mg / kg /Tag (entspricht 2 mal die vorgeschlagene therapeutische Erhaltungsdosis von 100 mg / Tag auf der Grundlage von relative Körperoberfläche).

Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikoübersicht

Basierend auf Erkenntnissen aus Tierversuchen kann ERAXIS verursachen fetaler Schaden bei Verabreichung an eine schwangere Frau. Es gibt keine menschliche Daten zur Anwendung von ERAXIS bei schwangeren zur Information eines arzneimittelassoziierten Risikos von nachteilige Entwicklungsergebnisse. In tierexperimentelle Studien fetale Toxizität wurde in Gegenwart von mütterlicher Toxizität beobachtet, wenn anidulafungin war verabreicht an schwangere Kaninchen während der Organogenese bei 4 mal der vorgeschlagenen therapeutische Erhaltungsdosis von 100 mg / Tag auf der Grundlage des relativen Körpers FL. Informieren Sie schwangere Frau über das Risiko für den Fötus.

Das geschätzte hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebenen Populationen sind unbekannt. Im US-general Bevölkerung, das geschätzte hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften beträgt 2-4% und 15-20% jeweils.

Daten

Tierdaten

In einer kombinierten Fruchtbarkeit und embryo-fötalen Entwicklung Studie an Ratten, die 4 Wochen vor dem Zusammenleben mit anidulafungin dosiert wurden und durch Zusammenleben für Männer oder für 2 Wochen vor dem Zusammenleben und Fortsetzung durch schwangerschaftstag 19 für Frauen, es gab keine mütterliche oder embryo-fetale Toxizität bei intravenösen Dosen bis zu 20 mg/kg/Tag (entspricht 2 mal die vorgeschlagene therapeutische Erhaltungsdosis von 100 mg / Tag auf der Grundlage von relative Körperoberfläche).

In einer Kaninchen-embryo-fetalen entwicklungsstudie intravenös Gabe von anidulafungin (0, 5, 10 und 20 mg/kg/Tag) Tag der Trächtigkeit 7 bis 19, führte zu reduzierten fetalen gewichten und unvollständiger Ossifikation in das Vorhandensein von mütterlicher Toxizität (verminderte körpergewichtszunahme) bei 20 mg / kg / Tag (entspricht dem 4-fachen der vorgeschlagenen therapeutischen Erhaltungsdosis von 100 mg / Tag auf der Grundlage der relativen Körperoberfläche).

In einer Prä-und postnatalen entwicklungsstudie, schwangere Ratten wurden intravenös anidulafungin in Dosen von 2, 6 oder 20 mg/kg/Tag verabreicht von schwangerschaftstag 7 bis laktationstag 20. Mütterliche Toxizität wurde beobachtet at & ge;6 mg / kg / Tag (klinische Anzeichen bei & ge;6 mg / kg / Tag und reduzierter Körper Gewichtszunahme und Nahrungsaufnahme während der Schwangerschaft bei 20 mg / kg / Tag Gruppe). Dort gab keine Auswirkungen auf die Lebensfähigkeit oder das Wachstum und die Entwicklung der Nachkommen. In in dieser Studie wurde anidulafungin im fetalen plasma nachgewiesen, was darauf hinweist, dass es überquerte die plazentaschranke.

Stillzeit

Risikoübersicht

Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von anidulafungin in Muttermilch, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milch Produktion. Anidulafungin wurde in der Milch laktierender Ratten gefunden. Die Entwicklungs-und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten berücksichtigt werden zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an ERAXIS und möglichen nachteiligen Auswirkungen auf das gestillte Kind durch ERAXIS oder durch die zugrunde liegende Mutter Bedingung.

Daten

Tierdaten

Schwangere Ratten wurden intravenös verabreicht anidulafungin in Dosen von 2, 6 oder 20 mg / kg / Tag von Tag 7 bis Tag 20 der Laktation. Milchproben wurden von 5 Ratten pro Gruppe am Laktation Tag 14 bei etwa 1 Stunden nach der Dosis. Etwa dosisproportionale anidulafunginkonzentrationen wurden in der Milch von stillende Ratten.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ERAXIS bei Patienten ≤16 Jahre alt ist nicht etabliert.

Geriatrische Anwendung

Dosisanpassungen sind für die Geriatrie nicht erforderlich Patient.

Der Gesamtzahl der Probanden (N = 197) in der pivotalen klinische Studien mit anidulafungin, 35% waren 65 Jahre und älter, während 18% waren 75 Jahre und älter. Insgesamt keine Unterschiede bei Sicherheit oder Wirksamkeit wurden beobachtet zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden, und andere berichteten klinische Erfahrung hat keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen den ältere und jüngere Patienten, aber größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen nicht auszuschließen.

Leberinsuffizienz

Keine dosisanpassungen sind für Patienten mit Grad der Leberinsuffizienz. Anidulafungin wird nicht hepatisch metabolisiert. Anidulafungin Pharmakokinetik wurde bei Probanden mit Child-Pugh-Klasse untersucht A, B oder C Leberinsuffizienz. Anidulafungin-Konzentrationen waren nicht erhöht bei Probanden mit einem beliebigen Grad an Leberinsuffizienz. Obwohl eine leichte eine Abnahme der AUC wurde bei Patienten mit Child-Pugh C hepatic beobachtet die Zahl der Arbeitslosen in Deutschland ist im Mai um 0,2 Prozent gestiegen. gesunde Probanden.

Niereninsuffizienz

Dosisanpassungen sind für Patienten mit Grad der Niereninsuffizienz einschließlich derjenigen auf Hämodialyse. Anidulafungin hat vernachlässigbare (<1%) renale clearance. In einer klinischen Studie von Probanden mit leichte, mittelschwere, schwere oder Endstadium (dialyseabhängig) Niereninsuffizienz, die Pharmakokinetik von anidulafungin war ähnlich wie bei Probanden mit normale Nierenfunktion. Anidulafungin ist nicht dialysierbar und kann verabreicht werden ohne Rücksicht auf den Zeitpunkt der Hämodialyse.

In-vitro-Studien zeigten, dass anidulafungin nicht metabolisiert wird durch humanes Cytochrom P450 oder durch isolierte humane Hepatozyten und nicht signifikant hemmen die Aktivitäten von menschlichen CYP-Isoformen (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A) in klinisch relevanten Konzentrationen. Keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Arzneimitteln wurden mit Arzneimitteln beobachtet, die wahrscheinlich gleichzeitig verabreicht werden mit anidulafungin.

Cyclosporin (CYP3A4-Substrat)

In einer Studie, in der 12 gesunde Erwachsene Probanden erhielten eine Erhaltungsdosis von 100 mg anidulafungin pro Tag. eine beladungsdosis von 200 mg (an den Tagen 1 bis 8) und in Kombination mit 1,25 mg / kg oral Cyclosporin zweimal täglich (an den Tagen 5 bis 8), der stationäre CMAX von anidulafungin wurde durch Cyclosporin nicht signifikant verändert; der steady state AUC von anidulafungin wurde um 22% erhöht. Eine separate in-vitro-Studie zeigte, dass anidulafungin keinen Einfluss auf den Metabolismus von Cyclosporin hat.

Voriconazol (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 Inhibitor Und Substrat)

In einer Studie, in der 17 gesunde Probanden 100 erhielten Erhaltungsdosis von anidulafungin nach einer beladungsdosis von 200 mg / Tag, 200 mg zweimal täglich orales Voriconazol (nach zwei 400 mg ladedosen) und beide in Kombination die stationäre CMAX und AUC von anidulafungin und Voriconazol wurden durch co-administration nicht signifikant verändert.

Tacrolimus (CYP3A4-Substrat)

In einer Studie, in der 35 gesunde Probanden erhielten eine einzelne orale Dosis von 5 mg tacrolimus( am Tag 1), 100 mg/Tag Erhaltungsdosis von anidulafungin nach einer beladungsdosis von 200 mg (an den Tagen 4 bis 12) und beide in Kombination (am Tag 13), der stationären Cmax und AUC von anidulafungin und tacrolimus wurden durch gleichzeitige Anwendung nicht signifikant verändert.

Rifampin (potenter CYP450-Induktor)

Die Pharmakokinetik von anidulafungin wurde in 27 Patienten, denen anidulafungin und rifampin gleichzeitig verabreicht wurden. Bevölkerung pharmakokinetische Analyse zeigte, dass im Vergleich zu Daten von Patienten, die erhielt kein rifampin, die Pharmakokinetik von anidulafungin war nicht signifikant verändert durch gleichzeitige Verabreichung mit rifampin.

Amphotericin B Liposom Zur Injektion

Die Pharmakokinetik von anidulafungin wurde in 27 Patienten, denen liposomales amphotericin in der population gleichzeitig verabreicht wurde pharmakokinetische Analyse zeigte, dass im Vergleich zu Daten von Patienten, die amphotericin B nicht erhalten, die Pharmakokinetik von anidulafungin war nicht signifikant verändert durch gleichzeitige Verabreichung mit amphotericin B.

Risikoübersicht

Basierend auf Erkenntnissen aus Tierversuchen kann ERAXIS verursachen fetaler Schaden bei Verabreichung an eine schwangere Frau. Es gibt keine menschliche Daten zur Anwendung von ERAXIS bei schwangeren zur Information eines arzneimittelassoziierten Risikos von nachteilige Entwicklungsergebnisse. In tierexperimentelle Studien fetale Toxizität wurde in Gegenwart von mütterlicher Toxizität beobachtet, wenn anidulafungin war verabreicht an schwangere Kaninchen während der Organogenese bei 4 mal der vorgeschlagenen therapeutische Erhaltungsdosis von 100 mg / Tag auf der Grundlage des relativen Körpers FL. Informieren Sie schwangere Frau über das Risiko für den Fötus.

Das geschätzte hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebenen Populationen sind unbekannt. Im US-general Bevölkerung, das geschätzte hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften beträgt 2-4% und 15-20% jeweils.

Daten

Tierdaten

In einer kombinierten Fruchtbarkeit und embryo-fötalen Entwicklung Studie an Ratten, die 4 Wochen vor dem Zusammenleben mit anidulafungin dosiert wurden und durch Zusammenleben für Männer oder für 2 Wochen vor dem Zusammenleben und Fortsetzung durch schwangerschaftstag 19 für Frauen, es gab keine mütterliche oder embryo-fetale Toxizität bei intravenösen Dosen bis zu 20 mg/kg/Tag (entspricht 2 mal die vorgeschlagene therapeutische Erhaltungsdosis von 100 mg / Tag auf der Grundlage von relative Körperoberfläche).

In einer Kaninchen-embryo-fetalen entwicklungsstudie intravenös Gabe von anidulafungin (0, 5, 10 und 20 mg/kg/Tag) Tag der Trächtigkeit 7 bis 19, führte zu reduzierten fetalen gewichten und unvollständiger Ossifikation in das Vorhandensein von mütterlicher Toxizität (verminderte körpergewichtszunahme) bei 20 mg / kg / Tag (entspricht dem 4-fachen der vorgeschlagenen therapeutischen Erhaltungsdosis von 100 mg / Tag auf der Grundlage der relativen Körperoberfläche).

In einer Prä-und postnatalen entwicklungsstudie, schwangere Ratten wurden intravenös anidulafungin in Dosen von 2, 6 oder 20 mg/kg/Tag verabreicht von schwangerschaftstag 7 bis laktationstag 20. Mütterliche Toxizität wurde beobachtet at & ge;6 mg / kg / Tag (klinische Anzeichen bei & ge;6 mg / kg / Tag und reduzierter Körper Gewichtszunahme und Nahrungsaufnahme während der Schwangerschaft bei 20 mg / kg / Tag Gruppe). Dort gab keine Auswirkungen auf die Lebensfähigkeit oder das Wachstum und die Entwicklung der Nachkommen. In in dieser Studie wurde anidulafungin im fetalen plasma nachgewiesen, was darauf hinweist, dass es überquerte die plazentaschranke.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die bei ERAXIS berichtet wurden sind:

• Hepatische Wirkungen
• Überempfindlichkeit

Klinische Studien Erfahrung

Weil klinische Studien unter Bedingungen durchgeführt werden unterschiedliche Bedingungen, Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien eines Medikament kann nicht direkt mit raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Drogen und kann nicht die in der Praxis beobachteten raten widerspiegeln.

Die Sicherheit von ERAXIS zur Injektion wurde in 929 Personen, darunter 257 gesunde Probanden und 672 Patienten in klinischen Studien candidämie, andere Formen von Candida Infektionen und Speiseröhre candidiasis. Insgesamt 633 Patienten erhielten ERAXIS in täglichen Dosen von entweder 50 mg oder 100 mg. Insgesamt 481 Patienten erhielten ERAXIS für ≥ 14 Tage.

Candidämie / Andere Candida-Infektionen

Drei Studien (eine vergleichende vs. Fluconazol, zwei nicht vergleichend) bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit von ERAXIS (100 mg) in Patienten mit candidämie und anderen Candida - Infektionen.

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber ERAXIS wider und Fluconazol bei 127 bzw. 118 Patienten mit candidämie und anderen Formen der invasiven candidiasis, in der randomisierten, vergleichenden Studie der Wirksamkeit und Sicherheit von ERAXIS im Vergleich zu Fluconazol. In ERAXIS-behandelt Patienten, die Altersgruppe war 16-89 Jahre, die Geschlechterverteilung war 51% Männlich und 49% weiblich, und die rassenverteilung war 72% Weiß, 18% Schwarz / afrikanisch Amerikaner, 9% andere Rassen. Die Patienten wurden randomisiert, um einmal täglich IV ERAXIS zu erhalten (200 mg beladungsdosis gefolgt von 100 mg Erhaltungsdosis) oder IV Fluconazol (800 mg beladungsdosis, gefolgt von 400 mg Erhaltungsdosis). Behandlung war verabreicht für mindestens 14 und nicht mehr als 42 Tage.

Die Anzahl der Patienten mit Nebenwirkungen, die zu der Abbruch der studienmedikation Betrug 11, 5% im ERAXIS-arm und 21, 6% im die Fluconazol-arm. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Medikament führen absetzen von Multiorganversagen und systemischer Candida - Infektion im ERAXIS-arm.

Tabelle 2 zeigt Nebenwirkungen, die in ≥5% der Probanden, die in dieser Studie eine ERAXIS-oder Fluconazol-Therapie erhielten.max.

Candidiasis der Speiseröhre

Die unten beschriebenen Daten reflektieren Sie die Exposition gegenüber ERAXIS und Fluconazol bei 300 bzw., mit ösophagus-candidiasis in einer randomisierten Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von ERAXIS gegenüber der von oralem Fluconazol. In ERAXIS-behandelten Patienten, die Altersspanne war 18-68 Jahre, die Geschlechterverteilung war 42% Männlich und 58% weiblich und die rennverteilung war 15% Weiß, 49% Schwarz / Afroamerikaner, 15% Asiaten, 0.3 % Hispanic, 21% andere Rassen. Die Patienten wurden randomisiert, um IV ERAXIS zu erhalten (100 mg am Tag 1, gefolgt von 50 mg pro Tag) oder Fluconazol zum einnehmen (200 mg am Tag 1, gefolgt von 100 mg pro Tag) für 7 Tage über die Auflösung der Symptome (Bereich, 14-21 Tage).

Achtundzwanzig (9%) Patienten in die ERAXIS arm und 36 (12%) Patienten im Fluconazol-arm hatten negative Reaktionen, die zum absetzen der studienmedikation führen. Ufigsten Nebenwirkungen, die zum absetzen des Arzneimittels führten, waren makulopapulöser Hautausschlag für den ERAXIS arm. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu absetzen waren Hautausschlag und erhöhte AST für den Fluconazol-arm.

Tabelle 3 enthält: Reaktionen, die bei ≥5% der Patienten, die eine ERAXIS-Therapie erhielten, berichtet wurden.max.

Weniger Häufige Nebenwirkungen

Die folgenden ausgewählten Produkte Reaktionen aufgetreten <2% der Patienten:

Blut und Lymphe: koagulopathie, Thrombozytopenie

Herz: Vorhofflimmern, bündelastblock (rechts), sinusarrhythmie, ventrikuläre Extrasystolen

Auge: Augenschmerzen, vision verschwommen, Sehstörungen

allgemein und Verwaltung Website: infusionsbedingte Reaktion, periphere ödeme, Strapazen

Hepatobiliäre: abnorme Leber Funktionstests, Cholestase, lebernekrose

Infektionen: Clostridium Infektion

Untersuchungen: - amylase erhöht, bilirubin erhöht, CPK erhöht, Elektrokardiogramm QT verlängert, gammaglutamyltransferase erhöht, lipase erhöht, Kalium verringert, Prothrombinzeit verlängert, Harnstoff erhöht

Nervensystem: Krämpfe, Schwindel

Respiratorische, Thorakale und Des Mediastinums: Husten

Haut und Unterhautgewebe: angioneurotisches ödem, Erythem, Juckreiz, Schwitzen erhöht, Urtikaria

Gefäß: Spülung, heißer flushes, thrombophlebitis oberflächlich

Erfahrung Nach dem marketing

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der post-approval-Anwendung von anidulafungin identifiziert. Weil diese Reaktionen werden freiwillig von einer population von unsicherer Größe berichtet, es ist nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen Kausalzusammenhang herzustellen Beziehung zur drogenexposition.

Immun

Anaphylaktischer Schock, anaphylaktische Reaktion, Bronchospasmus.

Während klinischer Studien war eine einzelne 400 mg Dosis von ERAXIS versehentlich als beladungsdosis verabreicht. Keine klinischen unerwünschten Ereignisse waren berichten. In einer Studie mit 10 gesunden Probanden wurde eine belastungsdosis von 260 verabreicht mg gefolgt von 130 mg täglich, ERAXIS wurde im Allgemeinen gut vertragen; 3 der 10 Probanden erlebten vorübergehende, asymptomatische transaminase-Erhöhungen (≤3 x ULN).

Anidulafungin ist nicht dialysierbar.

Die maximale nicht-tödliche Dosis von anidulafungin bei Ratten war 50 mg / kg, eine Dosis, die dem zehnfachen der empfohlenen Tagesdosis für ösophagus-candidiasis (50 mg / Tag) oder entspricht dem 5-fachen der empfohlenen Tagesdosis Dosis für candidämie und andere Candida - Infektionen (100 mg/Tag), basierend auf relative Körperoberfläche Vergleiche.

Allgemeine Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von anidulafungin nach intravenöser (IV) die Verabreichung wurde bei gesunden Probanden charakterisiert, insbesondere Populationen und Patienten. Systemische Expositionen von anidulafungin sind Dosis-proportional und haben eine geringe intersubjektvariabilität (Koeffizient von variation <25%), wie in Tabelle 4 gezeigt. Der steady state wurde auf der Erster Tag nach einer beladungsdosis (zweimal die tägliche Erhaltungsdosis) und der der geschätzte plasmaakkumulationsfaktor im stationären Zustand beträgt ungefähr 2.

Tabelle 4: Mittelwert (%CV) Stationäre Pharmakokinetik Parameter von Anidulafungin Nach IV Verabreichung von Anidulafungin Einmal Täglich für 10 Tage bei Gesunden Erwachsenen Probanden