Elvenavir

Elvenavir in Kombination mit antiretroviralen Mitteln ist zur Behandlung einer HIV-Infektion indiziert. Diese Indikation basiert auf zwei klinischen Studien von ungefähr 1 Jahr Dauer, die zeigten: 1) eine Verringerung des Risikos von AIDS-definierenden Krankheiten oder Tod; 2) eine verlängerte Unterdrückung der HIV-RNA.

Die empfohlene Dosierung von Elvenavir beträgt 800 mg (normalerweise zwei 400-mg-Kapseln) oral alle 8 Stunden.

Elvenavir muss in Abständen von 8 Stunden eingenommen werden. Für eine optimale Resorption sollte Elvenavir 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit ohne Nahrung, jedoch mit Wasser verabreicht werden. Alternativ kann Elvenavir mit anderen Flüssigkeiten wie Magermilch, Saft, Kaffee oder Tee oder mit einer leichten Mahlzeit, Z. B. trockenem toast mit Gelee, Saft und Kaffee mit Magermilch und Zucker, oder Cornflakes, Magermilch und Zucker verabreicht werden. (Siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Wirkung von Lebensmitteln auf die Orale Resorption.)

Um eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu gewährleisten, wird empfohlen, dass Erwachsene im Laufe von 24 Stunden mindestens 1,5 Liter Flüssigkeit trinken.

Begleittherapie (Siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Arzneimittelwechselwirkungen und / oder VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN.)

Delavirdin

Eine Dosisreduktion von Elvenavir auf 600 mg alle 8 Stunden sollte in Betracht gezogen werden, wenn delavirdin 400 mg dreimal täglich verabreicht wird.

Didanosin

Wenn indinavir und Didanosin gleichzeitig verabreicht werden, sollten Sie mindestens eine Stunde auf nüchternen Magen verabreicht werden (konsultieren Sie die Produktempfehlung des Herstellers für Didanosin).

Itraconazol

Eine Dosisreduktion von Elvenavir auf 600 mg alle 8 Stunden wird empfohlen, wenn Itraconazol 200 mg zweimal täglich gleichzeitig verabreicht wird.

Ketoconazol

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ketoconazol wird eine Dosisreduktion von Elvenavir auf 600 mg alle 8 Stunden empfohlen.

Rifabutin

Dosisreduktion von rifabutin auf die Hälfte der Standarddosis (konsultieren Sie die Produktempfehlung des Herstellers für rifabutin) und eine dosiserhöhung von Elvenavir auf 1000 mg alle 8 Stunden werden empfohlen, wenn rifabutin und Elvenavir gleichzeitig verabreicht werden.

Leberinsuffizienz

Die Dosierung von Elvenavir sollte bei Patienten mit leichter tomoderater Leberinsuffizienz aufgrund von Zirrhose alle 8 Stunden auf 600 mg reduziert werden.

Nephrolithiasis/Urolithiasis

Neben einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr kann das medizinische management bei Patienten mit nephrolithiasis/urolithiasis eine vorübergehende Unterbrechung (Z. B. 1 bis 3 Tage) oder ein absetzen der Therapie umfassen.

Elvenavir ist bei Patienten mit klinisch signifikanter überempfindlichkeit gegen einen seiner Bestandteile kontraindiziert.

max.

WARNHINWEISE

WARNUNG: Informieren Sie sich über Arzneimittel, die nicht mit Elvenavir eingenommen werden sollten. Diese Aussage ist auf dem Flaschenetikett des Produkts enthalten.

Nephrolithiasis/Urolithiasis

Nephrolithiasis / urolithiasis ist mit Der elvenavir-Therapie aufgetreten. Die kumulative Häufigkeit von nephrolithiasis ist bei pädiatrischen Patienten (29%) wesentlich höher als bei Erwachsenen Patienten (12.4%; Reichweite über einzelne Studien hinweg: 4.7% bis 34.4%). Die kumulative Häufigkeit von Nephrolithiasis-Ereignissen nimmt mit Zunehmender Exposition gegenüber Elvenavir zu; das Risiko bleibt jedoch im Laufe der Zeit relativ konstant. In einigen Fällen wurde nephrolithiasis/urolithiasis mit Niereninsuffizienz oder akutem Nierenversagen, pyelonephritis mit oder ohne bakteriämie in Verbindung gebracht. Wenn Anzeichen oder Symptome einer nephrolithiasis / urolithiasis auftreten (einschließlich flankenschmerzen mit oder ohne Hämaturie oder mikroskopische Hämaturie), vorübergehende Unterbrechung (e.g., 1 - 3 Tage) oder absetzen der Therapie in Betracht gezogen werden. Bei allen mit Elvenavir behandelten Patienten wird eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr empfohlen. (Siehe NEBENWIRKUNGEN und DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Nephrolithiasis / Urolithiasis.)

Hämolytische Anämie

Akute hämolytische Anämie, einschließlich Todesfälle, wurde bei Patienten berichtet, die mit Elvenavir behandelt wurden. Sobald eine Diagnose gestellt ist, sollten geeignete Maßnahmen zur Behandlung der hämolytischen Anämie ergriffen werden, einschließlich des Abbruchs von Elvenavir.

Hepatitis

Hepatitis, einschließlich Fälle, die zu Leberversagen und Tod führten, wurde bei Patienten berichtet, die mit Elvenavir behandelt wurden. Da die Mehrheit dieser Patienten verwirrende Erkrankungen hatte und / oder eine Begleittherapie(ies) erhielt, wurde kein kausaler Zusammenhang zwischen Elvenavir und diesen Ereignissen festgestellt.

Hyperglykämie

Bei HIV-infizierten Patienten, die eine Proteaseinhibitor-Therapie erhielten, wurde über neu auftretenden diabetes mellitus, eine Verschlimmerung vorbestehender diabetes mellitus und Hyperglykämie während der überwachung nach dem Inverkehrbringen berichtet. Einige Patienten benötigten entweder die Einleitung oder Dosisanpassung von insulin oder oralen hypoglykämischen Mitteln zur Behandlung dieser Ereignisse. In einigen Fällen ist eine diabetische Ketoazidose aufgetreten. Bei Patienten, die die proteaseinhibitortherapie absetzten, Bestand in einigen Fällen eine Hyperglykämie. Da diese Ereignisse während der klinischen Praxis freiwillig gemeldet wurden, können keine frequenzschätzungen vorgenommen werden und es wurde kein kausaler Zusammenhang zwischen der proteasehemmertherapie und diesen Ereignissen hergestellt.

Risiko Schwerwiegender Nebenwirkungen aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen

Die Einleitung von Elvenavir, einem CYP3A-inhibitor, bei Patienten, die durch CYP3A metabolisierte Medikamente erhalten, oder die Einleitung von durch CYP3A metabolisierten Medikamenten bei Patienten, die bereits Elvenavir erhalten, kann die Plasmakonzentrationen von durch CYP3A metabolisierten Medikamenten erhöhen. Die Einleitung von Medikamenten, die CYP3A hemmen oder induzieren, kann die Konzentration von Elvenavir erhöhen bzw. verringern. Diese Wechselwirkungen können zu:

• Klinisch signifikanten Nebenwirkungen führen, die möglicherweise zu schweren, lebensbedrohlichen oder tödlichen Ereignissen aufgrund einer höheren Exposition gegenüber begleitmedikamenten führen können.
• Klinisch signifikante Nebenwirkungen durch höhere Exposition gegenüber Elvenavir.
• Verlust der therapeutischen Wirkung von Elvenavir und mögliche Entwicklung von Resistenzen.

In Tabelle 9 finden Sie Schritte zur Verhinderung oder Verwaltung dieser möglichen und bekannten signifikanten arzneimittelwechselwirkungen, einschließlich dosierungsempfehlungen. Berücksichtigen Sie das Potenzial für arzneimittelwechselwirkungen vor und während Der elvenavir-Therapie; überprüfen Sie begleitmedikamente während Der elvenavir-Therapie; und überwachen Sie die Nebenwirkungen, die mit den begleitmedikamenten verbunden sind.

Die gleichzeitige Anwendung von Elvenavir mit lovastatin oder simvastatin ist aufgrund eines erhöhten myopathierisikos einschließlich Rhabdomyolyse kontraindiziert. Vorsicht ist geboten, wenn Elvenavir gleichzeitig mit atorvastatin oder rosuvastatin angewendet wird. Titrieren Sie die Atorvastatin-und rosuvastatin-Dosen sorgfältig und verwenden Sie die niedrigste erforderliche Dosis mit Elvenavir. (Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN.)

Midazolam wird weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung mit Elvenavir mit oder ohne ritonavir kann zu einem starken Anstieg der Konzentration dieses benzodiazepins führen. Es wurde keine arzneimittelinteraktionsstudie zur gleichzeitigen Verabreichung von Elvenavir mit Benzodiazepinen durchgeführt. Basierend auf Daten anderer CYP3A4-Inhibitoren wird erwartet, dass die Plasmakonzentrationen von midazolam signifikant höher sind, wenn midazolam oral verabreicht wird. Daher sollte Elvenavir nicht zusammen mit oral verabreichtem midazolam verabreicht werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN), wohingegen bei gleichzeitiger Verabreichung von Elvenavir und parenteralem midazolam Vorsicht geboten ist. Daten aus der gleichzeitigen Anwendung von parenteralem midazolam mit anderen proteaseinhibitoren deuten auf einen möglichen 3-4-fachen Anstieg der Midazolam-Plasmaspiegel hin. Wenn Elvenavir mit oder ohne ritonavir zusammen mit parenteralem midazolam verabreicht wird, sollte Es in einer Umgebung durchgeführt werden, die eine enge klinische überwachung und ein angemessenes medizinisches management bei Atemdepression und/oder längerer Sedierung gewährleistet. Dosis-Reduktion für midazolam sollte in Betracht gezogen werden, insbesondere wenn mehr als eine Einzeldosis midazolam verabreicht wird.

Besondere Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von sildenafil, tadalafil oder vardenafil bei Patienten, die indinavir erhalten. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Verabreichung von Elvenavir mit diesen Medikamenten die Plasmakonzentrationen von sildenafil, tadalafil und vardenafil erheblich erhöht und zu einer Zunahme unerwünschter Ereignisse führen kann, einschließlich Hypotonie, visueller Veränderungen und Priapismus, die mit sildenafil, tadalafil und Vardenafil in Verbindung gebracht wurden (siehe KONTRAINDIKATIONEN und VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN und PATIENTENINFORMATIONEN, und vollständige verschreibungsinformationen des Herstellers für Sildenafil, tadalafil oder Vardenafil).

Die gleichzeitige Anwendung von Elvenavir und Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder Produkten, die Johanniskraut enthalten, wird nicht empfohlen. Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Elvenavir und Johanniskraut die indinavir-Konzentrationen erheblich senkt (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN) und zum Verlust der virologischen Reaktion und einer möglichen Resistenz gegen Elvenavir oder die Klasse der proteaseinhibitoren führen kann.

VORSICHTSMAßNAHMEN

allgemein

Indirekte Hyperbilirubinämie trat Häufig während der Behandlung mit Elvenavir auf und war selten mit einem Anstieg der serum-Transaminasen assoziiert (siehe auch NEBENWIRKUNGEN, Klinische Studien und Erfahrungen Nach dem Inverkehrbringen). Es ist nicht bekannt, ob Elvenavir die physiologische Hyperbilirubinämie bei Neugeborenen verschlimmert. (Siehe Schwangerschaft.)

Tubulointerstitielle Nephritis

Berichte über tubulointerstitielle nephritis mit markverkalkung und kortikaler Atrophie wurden bei Patienten mit asymptomatischer schwerer leukozyturie (> 100 Zellen / hochleistungsfeld). Patienten mit asymptomatischer schwerer leukozyturie sollten genau beobachtet und Häufig mit urinalysen überwacht werden. Eine weitere diagnostische Bewertung kann gerechtfertigt sein, und ein absetzen von Elvenavir sollte bei allen Patienten mit schwerer leukozyturie in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt wurden, einschließlich Elvenavir, wurde über ein immunrekonstitutionssyndrom berichtet. Während der Anfangsphase der kombinierten antiretroviralen Behandlung können Patienten, deren Immunsystem anspricht, eine entzündliche Reaktion auf indolente oder Verbleibende opportunistische Infektionen entwickeln (wie Mycobacterium avium Infektion, cytomegalovirus, Pneumocystis jirovecii Pneumonie [PCP] oder Tuberkulose), die eine weitere Bewertung und Behandlung erfordern können. Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Graves, polymyositis, und Guillain-Barré Syndrom) es wurde auch berichtet, dass Sie bei der Einstellung der immunrekonstitution auftreten; jedoch, die Zeit bis zum Beginn ist variabler, und kann viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Koexistierende Bedingungen

Patienten mit Hämophilie: es gab Berichte über spontane Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A und B, die mit proteaseinhibitoren behandelt wurden. Bei einigen Patienten war zusätzlicher Faktor VIII erforderlich. In vielen der gemeldeten Fälle wurde die Behandlung mit proteaseinhibitoren fortgesetzt oder neu gestartet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen der proteasehemmertherapie und diesen Episoden wurde nicht festgestellt. (Siehe NEBENWIRKUNGEN, Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen.)

Patienten mit Leberinsuffizienz aufgrund von Zirrhose: bei diesen Patienten sollte die Dosierung von Elvenavir aufgrund eines verminderten Metabolismus von Elvenavir gesenkt werden (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG). Patienten mit Niereninsuffizienz: Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht.

Fettumverteilung

Umverteilung / Ansammlung von Körperfett einschließlich zentraler Fettleibigkeit, dorsozervikale fettvergrößerung( büffelbuckel), periphere Verschwendung, gesichtsverschwendung, Brustvergrößerung und “cushingoide Aussehen” wurden bei Patienten beobachtet, die eine antiretrovirale Therapie erhielten. Der Mechanismus und die langfristigen Folgen dieser Ereignisse sind derzeit unbekannt. Ein kausaler Zusammenhang wurde nicht festgestellt.

Informationen für Patienten

Eine Erklärung an Patienten und Gesundheitsdienstleister ist auf dem Flaschenetikett des Produkts enthalten. WARNUNG: Informieren Sie sich über Arzneimittel, die nicht mit Elvenavir eingenommen werden sollten. zur Patienteninformation steht eine patientenpaketeinlage (PPI) für Elvenavir zur Verfügung.

Elvenavir ist kein Heilmittel gegen HIV-1-Infektionen, und bei Patienten können weiterhin Krankheiten im Zusammenhang mit HIV-1-Infektionen auftreten, einschließlich opportunistischer Infektionen. Patienten sollten bei der Anwendung von Elvenavir von einem Arzt betreut werden.

Patienten sollten geraten werden, Dinge zu vermeiden, die eine HIV-1-Infektion auf andere übertragen können.

• teilen Sie keine Nadeln oder andere injektionsgeräte.
• teilen Sie keine persönlichen Gegenstände, die Blut oder Körperflüssigkeiten enthalten können, wie Zahnbürsten und Rasierklingen.
• haben keine Art von sex ohne Schutz. üben Sie immer sicheren sex, indem Sie ein Latex-oder Polyurethan-Kondom verwenden, um die Wahrscheinlichkeit eines sexuellen Kontakts mit Sperma, vaginalsekreten oder Blut zu verringern.
• nicht stillen. Wir wissen nicht, ob Elvenavir in Ihrer Muttermilch an Ihr baby weitergegeben werden kann und ob es Ihrem baby Schaden könnte. Mütter mit HIV-1 sollten auch nicht stillen, da HIV-1 in der Muttermilch an das baby weitergegeben werden kann.

Den Patienten sollte geraten werden, bei der Anwendung von Elvenavir unter der Obhut eines Arztes zu bleiben und die Behandlung nicht ohne Vorherige Rücksprache mit dem Arzt zu ändern oder abzubrechen. Daher sollten Patienten, wenn eine Dosis verpasst wird, die nächste Dosis zum regelmäßig geplanten Zeitpunkt einnehmen und diese Dosis nicht verdoppeln. Die Therapie mit Elvenavir sollte in der empfohlenen Dosierung eingeleitet und aufrechterhalten werden.

Elvenavir kann mit einigen Medikamenten interagieren; daher sollte den Patienten geraten werden, Ihrem Arzt die Verwendung anderer verschreibungspflichtiger, nicht verschreibungspflichtiger Medikamente oder pflanzlicher Produkte, insbesondere Johanniskraut, zu melden.

Für eine optimale Resorption sollte Elvenavir 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit ohne Nahrung, jedoch mit Wasser verabreicht werden. Alternativ kann Elvenavir mit anderen Flüssigkeiten wie Magermilch, Saft, Kaffee oder Tee oder mit einer leichten Mahlzeit, Z. B. trockenem toast mit Gelee, Saft und Kaffee mit Magermilch und Zucker, oder Cornflakes, Magermilch und Zucker verabreicht werden (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Wirkung von Lebensmitteln auf die Orale Absorption und DOSIERUNG und VERABREICHUNG). Die Einnahme von Elvenavir zu einer kalorienreichen, Fett-und proteinreichen Mahlzeit reduziert die Aufnahme von indinavir.

Patienten, die einen phosphodiesterase-Typ-5 (PDE5) - inhibitor (sildenafil, tadalafil oder vardenafil) erhalten, sollten darauf hingewiesen werden, dass ein erhöhtes Risiko für PDE5-Inhibitor-assoziierte unerwünschte Ereignisse wie Hypotonie, visuelle Veränderungen und Priapismus besteht, und sollten umgehend Symptome an Ihre ärzte melden (siehe KONTRAINDIKATIONEN und WARNUNGEN, ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN).

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, eine Umverteilung oder Ansammlung von Körperfett auftreten kann und dass die Ursache und die langfristigen gesundheitlichen Auswirkungen dieser Erkrankungen zu diesem Zeitpunkt nicht bekannt sind.

Elvenavir Kapseln sind feuchtigkeitsempfindlich. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Elvenavir im Originalbehälter gelagert und verwendet werden und Das Trockenmittel in der Flasche verbleiben sollte.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien wurden an Mäusen und Ratten durchgeführt. Bei Mäusen wurde keine erhöhte Inzidenz eines tumortyps beobachtet. Die höchste Dosis, die an Ratten getestet wurde, Betrug 640 mg / kg / Tag; bei dieser Dosis wurde nur bei männlichen Ratten eine statistisch signifikant erhöhte Inzidenz von schilddrüsenadenomen beobachtet. Bei dieser Dosis Betrug die tägliche systemische Exposition bei Ratten ungefähr 1.3-mal höher als die tägliche systemische Exposition beim Menschen. In in vitro mikrobielle Mutagenese (Ames) - tests, in vitro alkalische elutionsassays für DNA-Bruch, in vitro und in vivo chromosomenaberrationsstudien und in vitro Mutagenese-Assays für Säugetierzellen wurden keine Hinweise auf mutagenität oder genotoxizität beobachtet. Bei weiblichen Ratten wurden keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die Paarung, Fertilität oder das überleben von Embryonen beobachtet, und bei männlichen Ratten wurden keine behandlungsbezogenen Auswirkungen auf die paarungsleistung in Dosen beobachtet, die eine systemische Exposition zeigten, die mit der klinischen Dosis vergleichbar oder geringfügig höher war. Darüber hinaus keine Behandlung-bedingten Effekte beobachtet wurden, in der Fruchtbarkeit oder Fertilität von unbehandelten Weibchen verpaart behandelten Männchen.

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C: entwicklungstoxizitätsstudien wurden an Kaninchen (in Dosen bis zu 240 mg/kg/Tag), Hunden (in Dosen bis zu 80 mg/kg/Tag) und Ratten (in Dosen bis zu 640 mg/kg/Tag) durchgeführt). Die höchsten Dosen in diesen Studien führten zu systemischen Expositionen bei diesen Arten, die mit der Exposition des Menschen vergleichbar oder geringfügig höher waren. Bei Kaninchen oder Hunden wurden keine behandlungsbedingten äußeren, viszeralen oder skelettalen Veränderungen beobachtet. Bei Ratten wurden keine behandlungsbedingten äußeren oder viszeralen Veränderungen beobachtet. Behandlungsbedingte Erhöhungen der Inzidenz überzähliger rippen (bei Exposition bei oder unter denen beim Menschen) und zervikaler rippen (bei Exposition, die mit oder geringfügig größer als bei Menschen vergleichbar ist) gegenüber Kontrollen wurden bei Ratten beobachtet. In allen drei Arten, keine Behandlung-bedingten Auswirkungen auf die embryonale/fetale überleben oder die fetalen GEWICHTE wurden beobachtet.

Bei Kaninchen wurde bei einer mütterlichen Dosis von 240 mg/kg/Tag 1 Stunde nach der Dosierung kein Arzneimittel im fetalen plasma nachgewiesen. Fetale plasmamedikamentspiegel 2 Stunden nach der Dosierung waren ungefähr 3% der mütterlichen plasmamedikamentspiegel. Bei Hunden Lagen bei einer mütterlichen Dosis von 80 mg/kg/Tag die fetalen plasmamedikamentspiegel 1 und 2 Stunden nach der Dosierung bei etwa 50% der mütterlichen plasmamedikamentspiegel. Bei Ratten betrugen die Plasmaspiegel bei mütterlichen Dosen von 40 und 640 mg/kg / Tag ungefähr 10 bis 15% und 10 bis 20% der Plasmaspiegel bei Müttern 1 bzw.

Indinavir wurde Rhesusaffen im Dritten schwangerschaftstrimester (zweimal täglich bis zu 160 mg/kg) und Neugeborenen Rhesusaffen (zweimal täglich bis zu 160 mg/kg) verabreicht). Bei Verabreichung an Neugeborene verursachte indinavir eine Verschlimmerung der vorübergehenden physiologischen Hyperbilirubinämie, die bei dieser Spezies nach der Geburt beobachtet wurde; die serum-bilirubin-Werte Lagen bei 160 mg/kg zweimal täglich etwa viermal über den Kontrollen. Eine ähnliche Exazerbation trat bei Neugeborenen nach in utero Exposition gegenüber indinavir während des Dritten Trimesters der Schwangerschaft nicht auf. Bei Rhesusaffen Betrug der Spiegel des fetalen plasmamedikaments ungefähr 1 bis 2% des plasmamedikaments der Mutter etwa 1 Stunde nach der Dosierung der Mutter bei 40, 80 oder 160 mg/kg zweimal täglich.

Während der Behandlung mit Elvenavir ist eine Hyperbilirubinämie aufgetreten (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN und NEBENWIRKUNGEN). Es ist nicht bekannt, ob Elvenavir, das der Mutter in der perinatalperiode verabreicht wird, die physiologische Hyperbilirubinämie bei Neugeborenen verschlimmert.

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Patienten. Elvenavir sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Eine elvenavir-Dosis von 800 mg alle 8 Stunden (mit Zidovudin 200 mg alle 8 Stunden und Lamivudin 150 mg zweimal täglich) wurde bei 16 HIV-infizierten schwangeren Patienten nach 14 bis 28 Schwangerschaftswochen bei der Einschreibung untersucht (Studie PACTG 358). Angesichts der wesentlich geringeren beobachteten antepartalen Exposition und der begrenzten Daten in dieser Patientenpopulation wird die Anwendung von indinavir bei HIV-infizierten schwangeren Patienten nicht empfohlen (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Schwangere Patienten).

Antiretrovirales Schwangerschaftsregister

Zur überwachung der Mutter-fötalen Ergebnisse schwangerer Patienten, die Elvenavir ausgesetzt waren, wurde ein Antiretrovirales Schwangerschaftsregister eingerichtet. Ärzte werden ermutigt, Patienten zu registrieren, indem Sie 1-800-258-4263 anrufen.

Stillende Mütter

Studien an laktierenden Ratten haben gezeigt, dass indinavir in die Milch ausgeschieden wird. Obwohl nicht bekannt ist, ob Elvenavir in die Muttermilch ausgeschieden wird, besteht das Potenzial für Nebenwirkungen von indinavir bei stillenden Säuglingen. Mütter sollten angewiesen werden, die Pflege abzubrechen, wenn Sie Elvenavir erhalten. Dies steht im Einklang mit der Empfehlung der US-amerikanischen Zentren Für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten, dass HIV-infizierte Mütter Ihre Säuglinge nicht stillen, um eine postnatale übertragung von HIV zu vermeiden.

Pädiatrische Anwendung

Das optimale Dosierungsschema für die Anwendung von indinavir bei pädiatrischen Patienten wurde nicht festgelegt. Eine Dosis von 500 mg / m² alle acht Stunden wurde in unkontrollierten Studien von 70 Kindern im Alter von 3 bis 18 Jahren untersucht. Die pharmakokinetischen profile von indinavir in dieser Dosis waren nicht vergleichbar mit Profilen, die zuvor bei Erwachsenen beobachtet wurden, die die empfohlene Dosis erhielten (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Pädiatrisch). Obwohl bei einigen der 32 Kinder, denen dieses Regime über 24 Wochen lang verabreicht wurde, eine virale Unterdrückung beobachtet wurde, wurde im Vergleich zu historischen Daten für Erwachsene eine wesentlich höhere rate an nephrolithiasis berichtet (siehe WARNUNGEN, Nephrolithiasis / Urolithiasis). Ärzte, die die Anwendung von indinavir bei pädiatrischen Patienten ohne andere proteaseinhibitoroptionen in Betracht ziehen, sollten sich der begrenzten Daten in dieser population und des erhöhten Risikos für nephrolithiasis bewusst sein.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit Elvenavir umfassten keine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Im Allgemeinen sollte die dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion und einer begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt.

Klinische Studien Bei Erwachsenen

Nephrolithiasis / urolithiasis, einschließlich flankenschmerzen mit oder ohne Hämaturie( einschließlich mikroskopischer Hämaturie), wurde in ungefähr 12 berichtet.4% (301/2429; Spanne zwischen den einzelnen Studien: 4.7% bis 34.4%) der Patienten, die Elvenavir in der empfohlenen Dosis in klinischen Studien mit einem medianen follow-up von 47 Wochen erhielten (Bereich: 1 Tag bis 242 Wochen; 2238 patientenjahre follow-up). Die kumulative Häufigkeit von Nephrolithiasis-Ereignissen nimmt mit der Dauer der Exposition gegenüber Elvenavir zu; das Risiko bleibt jedoch im Laufe der Zeit relativ konstant. Von den mit Elvenavir behandelten Patienten, die in klinischen Studien während der doppelblindphase nephrolithiasis/urolithiasis entwickelten, 2.Es wurde berichtet, dass 8% (7/246) Hydronephrose entwickeln und 4.5% (11/246) unterzog sich einer stent-Implantation. Nach der akuten episode 4.9% (12/246) der Patienten haben die Therapie abgebrochen. (Siehe WARNHINWEISE und DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Nephrolithiasis / Urolithiasis.)

Asymptomatische Hyperbilirubinämie (gesamtbilirubin ≥ 2,5 mg/dL), die vorwiegend als erhöhtes indirektes bilirubin berichtet wurde, trat bei etwa 14% der mit Elvenavir behandelten Patienten auf. In < 1% dies war mit Erhöhungen in ALT oder AST verbunden.

Hyperbilirubinämie und nephrolithiasis/urolithiasis traten häufiger bei Dosen über 2.4 g/Tag auf als Dosen ≤ 2.4 g/Tag.

Klinische Nebenwirkungen, die bei ≥ 2% der mit Elvenavir allein, Elvenavir in Kombination mit Zidovudin oder Zidovudin plus Lamivudin, Zidovudin allein oder Zidovudin plus Lamivudin behandelten Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 10 aufgeführt.max.6 16.0 12.0 1.9 0.7   Asthenie / Müdigkeit 2.1 4.2 3.6 2.4 4.5   Fieber 1.5 1.5 2.1 3.8 3.0   Unwohlsein 2.1 2.7 1.8 0 0 Verdauungssystem   Übelkeit 11.7 31.9 19.6 2.8 1.4   Durchfall 3.3 3.0 2.4 0.9 1.2   Erbrechen 8.4 17.8 9.0 1.4 1.4    Saures aufstoßen 2.7 5.4 1.8 0.4 0   Magersucht 2.7 5.4 3.0 0.5 0.2    Appetitzunahme 2.1 1.5 1.2 0 0   Dyspepsie 1.5 2.7 0.9 0 0   Gelbsucht 1.5 2.1 0.3 0 0 Hemic und Lymphatische System   Anämie 0.6 1.2 2.1 2.4 3.5 Muskel-Skelett-System   Rückenschmerzen 8.4 4.5 1.5 0.9 0.7 Nervensystem/ Psychiatrie   Kopfschmerzen 5.4 9.6 6.0 2.4 2.8   Schwindel 3.0 3.9 0.9 0.5 0.7   Somnolenz 2.4 3.3 3.3 0 0 Haut-und Haut-Anhängsel   Pruritus 4.2 2.4 1.8 0.5 0   Hautausschlag 1.2 0.6 2.4 1.1 0.5 Atmungssystem   Husten 1.5 0.3 0.6 1.6 1.0   Schwierigkeiten beim atmen / Dyspnoe/ Kurzatmigkeit 0 0.6 0.3 1.8 1.0 Urogenitalsystem   Nephrolithiasis/ urolithiasis 8.7 7.8 2.1 2.6 0.3   Dysurie 1.5 2.4 0.3 0.4 0.2 Besonderen Sinne.   Geschmack perversion 2.7 8.4 1.2 0.2 0 *einschließlich Nierenkolik und flankenschmerzen mit und ohne Hämaturie

In kontrollierten Studien der Phase I und II wurden die folgenden unerwünschten Ereignisse signifikant häufiger von den randomisierten Patienten berichtet, die Elvenavir in den Armen enthielten, als von denen, die zu nukleosidanaloga randomisiert waren: Hautausschlag, Infektion der oberen Atemwege, trockene Haut, pharyngitis, Geschmacks perversion.

Ausgewählte laboranomalien von schwerer oder lebensbedrohlicher Intensität, die bei Patienten berichtet wurden, die mit Elvenavir allein, Elvenavir in Kombination mit Zidovudin oder Zidovudin plus Lamivudin, Zidovudin allein oder Zidovudin plus Lamivudin behandelt wurden, sind in Tabelle 11 aufgeführt.max.0 g/dL 0.6 0.9 3.3 2.4 3.5 Verminderte Thrombozytenzahl < 50 THS/mm³ 0.9 0.9 1.8 0.2 0.9 Verminderte Neutrophilen < 0.75 THS/mm³ 2.4 2.2 6.7 5.1 14.6 Blutchemie Erhöhte ALT > 500% ULN* 4.9 4.1 3.0 2.6 2.6 Erhöhte AST > 500% ULN 3.7 2.8 2.7 3.3 2.8 Gesamt-serum-bilirubin > 250% ULN 11.9 9.7 0.6 6.1 1.4 Erhöhte serum-amylase > 200% ULN 2.1 1.9 1.8 0.9 0.3 Erhöhte Glukose > 250 mg/dL 0.9 0.9 0.6 1.6 1.9 Erhöhte Kreatinin > 300% ULN 0 0 0.6 0.2 0 *Obergrenze des normalbereichs.

Post-Marketing-Erfahrung

Körper Als Ganzes: Umverteilung / Ansammlung von Körperfett (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Fettumverteilung).

Herz-Kreislauf-System: Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich Myokardinfarkt und angina pectoris; zerebrovaskuläre Störung.

Verdauungssystem: Leberfunktionsstörungen; hepatitis einschließlich Berichte über Leberversagen (sieheWarnungen ); Pankreatitis; Gelbsucht; bauchdehnung; Dyspepsie.

Hämatologisch: erhöhte spontane Blutung bei Patienten mit Hämophilie (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN); akute hämolytische Anämie (siehe WARNHINWEISE).

Endokrin/Metabolisch: neu auftretender diabetes mellitus, Verschlimmerung vorbestehender diabetes mellitus, Hyperglykämie (siehe WARNHINWEISE).

Überempfindlichkeit: anaphylaktoide Reaktionen; Urtikaria; Vaskulitis.

Bewegungsapparat: Arthralgie, periarthritis.

Nervensystem / Psychiatrie: orale Parästhesien; depression.

Haut und Hautanhang: Hautausschlag einschließlich erythema multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom; Hyperpigmentierung; Alopezie; eingewachsene Zehennägel und / oder Paronychie; pruritus.

Urogenitalsystem: nephrolithiasis / urolithiasis, in einigen Fällen mit Niereninsuffizienz oder akutem Nierenversagen, pyelonephritis mit oder ohne bakteriämie (siehe WARNUNGEN); interstitielle nephritis manchmal mit indinavir-kristallablagerungen; bei einigen Patienten löste sich die interstitielle nephritis nach absetzen von Elvenavir nicht auf; Niereninsuffizienz; Nierenversagen; leukozyturie (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN), Kristallurie; Dysurie.

Laboranomalien

Erhöhte serumtriglyceride; erhöhtes Serumcholesterin.

es gab mehr als 60 Berichte über akute oder chronische überdosierung beim Menschen (bis zu 23 mal die empfohlene tägliche Gesamtdosis von 2400 mg) mit Elvenavir. Die am häufigsten berichteten Symptome waren Nieren - (Z. B. nephrolithiasis/urolithiasis, flankenschmerzen, Hämaturie) und Magen-Darm - (Z. B. übelkeit, Erbrechen, Durchfall).

es ist nicht bekannt, ob Elvenavir durch peritoneal-oder Hämodialyse dialysierbar ist.

Absorption

Indinavir wurde im nüchternen Zustand schnell resorbiert mit einer Zeit bis zum Höhepunkt der Plasmakonzentration (Tmax) von 0,8 ± 0,3 Stunden (Mittelwert ± S. D.) (n=11). Ein größer als dosisproportionaler Anstieg der indinavir-Plasmakonzentrationen wurde über den Dosisbereich von 200-1000 mg beobachtet. Bei einem Dosierungsschema von 800 mg alle 8 Stunden Betrug die stationäre Fläche unter der plasmakonzentrationszeitkurve (AUC) 30.691 ± 11,407 nMââ ' â¢Stunde (n=16), die spitzenplasmakonzentration (Cmax) Betrug 12,617 ± 4037 nM (n=16) und die Plasmakonzentration acht Stunden nach der Dosis (Trog) Betrug 251 ± 178 nM (n=16).

Wirkung von Lebensmitteln auf die Orale Resorption

Die Verabreichung von indinavir mit einer Mahlzeit mit hohem Kalorien -, Fett - und Proteingehalt (784 kcal, 48,6 g Fett, 31,3 g protein) führte zu einer 77% igen ± 8% igen Reduktion der AUC und einer 84% igen ± 7% igen Reduktion der Cmax (n=10). Die Verabreichung mit leichteren Mahlzeiten (Z. B. eine Mahlzeit mit trockenem toast mit Gelee, Apfelsaft und Kaffee mit Magermilch und Zucker oder eine Mahlzeit mit Cornflakes, Magermilch und Zucker) führte zu einer geringen oder keiner änderung der auc -, Cmax-oder trogkonzentration.

Verteilung

Indinavir war zu etwa 60% an menschliche Plasmaproteine über einen Konzentrationsbereich von 81 nM bis 16.300 nM gebunden.

Stoffwechsel

Nach einer 400-mg-Dosis von 14C-indinavir wurden 83 ± 1% (n=4) und 19 ± 3% (n=6) der gesamten Radioaktivität in Kot und Urin zurückgewonnen; die Radioaktivität aufgrund des Arzneimittels in Kot und Urin Betrug 19,1% bzw. Es wurden sieben Metaboliten identifiziert, ein glucuronidkonjugat und sechs oxidative Metaboliten. In vitro Studien zeigen, dass Cytochrom-P-450 3A4 (CYP3A4) ist das wichtige Enzym verantwortlich für die Bildung der oxidativen Metaboliten.

Beseitigung

Weniger als 20% indinavir werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Durchschnittliche Harnausscheidung des Arzneimittels Betrug 10,4 & plusmn; 4,9% (n=10) und 12,0 ± 4,9% (n=10) nach einer Einzeldosis von 700 mg bzw. Indinavir wurde schnell eliminiert mit einer Halbwertszeit von 1.8 & plusmn; 0.4 Stunden (n=10). Eine signifikante Akkumulation wurde nach mehrfachdosierung bei 800 mg alle 8 Stunden nicht beobachtet.