Crixivan

CRIXIVAN-Kapseln werden wie folgt geliefert:

No 3756 - 200 mg Kapseln: halbtransparentes Weiß. Kapseln mit der Codierung „CRIXIVAN ™ 200 mg“ in Blau.

Verfügbar als:

NDC 0006-0571-43 Einheitsflaschen mit 360 (mit Trockenmittel).

No 3758 - 400 mg Kapseln: halbtransparentes Weiß. Kapseln mit der Codierung „CRIXIVAN ™ 400 mg“ in Grün. Verfügbar als:

NDC 0006-0573-62 Einheitsflaschen mit 180 Stück (mit Trockenmittel)

Lagerung

Flaschen: In einem dicht verschlossenen Behälter lagern Raumtemperatur 15-30 ° C. Vor Feuchtigkeit schützen.

CRIXIVAN Kapseln sind feuchtigkeitsempfindlich. CRIXIVAN sollte im Originalbehälter abgegeben und gelagert werden. Der Trockenmittel sollte in der Originalflasche bleiben.

Dist. von: Merck Sharp & Dohme Corp., eine Tochtergesellschaft von MERCK & CO., INC., Whitehouse Station, NJ 08889, USA. Überarbeitet am 03/2015

CRIXIVAN in Kombination mit antiretroviralen Mitteln ist angezeigt für die Behandlung der HIV-Infektion. Diese Angabe basiert auf zwei klinische Studien mit einer Dauer von ungefähr 1 Jahr, die zeigten: 1) eine Reduktion im Risiko von AIDS-definierenden Krankheiten oder zum Tod; 2) eine anhaltende Unterdrückung von HIV-RNA .

Die empfohlene Dosierung von CRIXIVAN beträgt 800 mg (normalerweise zwei 400 mg Kapseln) oral alle 8 Stunden.

CRIXIVAN muss in Abständen von 8 Stunden eingenommen werden. Zum Bei optimaler Absorption sollte CRIXIVAN ohne Nahrung, jedoch mit Wasser verabreicht werden 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit. Alternativ kann CRIXIVAN sein verabreicht mit anderen Flüssigkeiten wie Magermilch, Saft, Kaffee oder Tee oder mit einer leichten Mahlzeit, z.trockener Toast mit Gelee, Saft und Kaffee mit Magermilch und Zucker; oder Cornflakes, Magermilch und Zucker. (Sehen KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Wirkung von Lebensmitteln auf die orale Resorption.)

Um eine angemessene Flüssigkeitszufuhr zu gewährleisten, wird dies empfohlen Erwachsene trinken während des Zeitraums mindestens 1,5 Liter (ungefähr 48 Unzen) Flüssigkeit der Verlauf von 24 Stunden.

Begleitende Therapie (Sehen KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Arzneimittelwechselwirkungenund / oder VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen.)

Delavirdine

Eine Dosisreduktion von CRIXIVAN auf 600 mg alle 8 Stunden sollte erfolgen bei der dreimal täglichen Verabreichung von 400 mg Delavirdin berücksichtigt werden.

Didanosin

Wenn Indinavir und Didanosin verabreicht werden Gleichzeitig sollten sie im Abstand von mindestens einer Stunde auf einer leeren verabreicht werden Magen (siehe Produktrundschreiben des Herstellers für Didanosin).

Itraconazol

Eine Dosisreduktion von CRIXIVAN auf 600 mg alle 8 Stunden ist empfohlen bei gleichzeitiger Verabreichung von 200 mg Itraconazol zweimal täglich.

Ketoconazol

Eine Dosisreduktion von CRIXIVAN auf 600 mg alle 8 Stunden ist empfohlen bei gleichzeitiger Verabreichung von Ketoconazol.

Rifabutin

Dosisreduktion von Rifabutin auf die Hälfte der Standarddosis (Geben Sie das Produktrundschreiben des Herstellers für Rifabutin an) und eine Dosiserhöhung von CRIXIVAN bis 1000 mg alle 8 Stunden werden empfohlen, wenn Rifabutin und CRIXIVAN werden gemeinsam verwaltet.

Leberinsuffizienz

Die Dosierung von CRIXIVAN sollte auf jeweils 600 mg reduziert werden 8 Stunden bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz aufgrund von Zirrhose.

Nephrolithiasis / Urolithiasis

Neben angemessener Flüssigkeitszufuhr medizinisches Management in Patienten mit Nephrolithiasis / Eurolithiasis können vorübergehende Patienten einschließen Unterbrechung (z.1 bis 3 Tage) oder Absetzen der Therapie.

CRIXIVAN ist bei Patienten mit klinischer Behandlung kontraindiziert signifikante Überempfindlichkeit gegen eine seiner Komponenten.

Die Hemmung von CYP3A4 durch CRIXIVAN kann zu einer Erhöhung führen Plasmakonzentrationen der folgenden Arzneimittel, die möglicherweise schwerwiegend sind oder lebensbedrohliche Reaktionen:

Tabelle 7: Arzneimittelwechselwirkungen mit Crixivan: Gegenanzeigen

WARNHINWEISE

ALARM: Informieren Sie sich über Medikamente, die NICHT sein sollten genommen mit CRIXIVAN . Diese Erklärung ist auf der Produktflasche enthalten Etikett.

Nephrolithiasis / Urolithiasis

Nephrolithiasis / Ulithiasis ist bei CRIXIVAN aufgetreten Therapie. Die kumulative Häufigkeit von Nephrolithiasis ist in wesentlich höher pädiatrische Patienten (29%) als bei erwachsenen Patienten (12,4%; Bereich über den Einzelnen Versuche: 4,7% bis 34,4%). Die kumulative Häufigkeit von Nephrolithiasis-Ereignissen steigt mit zunehmender Exposition gegenüber CRIXIVAN; das Risiko jedoch im Laufe der Zeit bleibt relativ konstant. In einigen Fällen hat Nephrolithiasis / Eurolithiasis wurde mit Niereninsuffizienz oder akutem Nierenversagen, Pyelonephritis, in Verbindung gebracht mit oder ohne Bakteriämie. Wenn Anzeichen oder Symptome von Nephrolithiasis / Ulolithiasis treten auf (einschließlich Flankenschmerzen mit oder ohne Hämaturie oder mikroskopische Hämaturie), vorübergehende Unterbrechung (z.1-3 Tage) oder ein Absetzen der Therapie kann in Betracht gezogen werden. Angemessene Flüssigkeitszufuhr ist empfohlen bei allen mit CRIXIVAN behandelten Patienten. (Siehe NEBENWIRKUNGEN und DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Nephrolithiasis / Urolithiasis.)

Hämolytische Anämie

Akute hämolytische Anämie, einschließlich der Fälle, die dazu führen Bei mit CRIXIVAN behandelten Patienten wurde über den Tod berichtet. Sobald eine Diagnose vorliegt offensichtlich sollten geeignete Maßnahmen zur Behandlung von hämolytischer Anämie sein eingeführt, einschließlich der Einstellung von CRIXIVAN .

Hepatitis

Hepatitis einschließlich Fällen, die zu Leberversagen führen und der Tod wurde bei Patienten berichtet, die mit CRIXIVAN behandelt wurden. Weil die Die Mehrheit dieser Patienten hatte verwirrende Erkrankungen und / oder erhielt gleichzeitige Therapie (en), ein kausaler Zusammenhang zwischen CRIXIVAN und diesen Ereignisse wurden nicht festgestellt.

Hyperglykämie

Neu auftretender Diabetes mellitus, Verschlimmerung bereits vorhandener Diabetes mellitus und Hyperglykämie wurden nach dem Inverkehrbringen gemeldet Überwachung bei HIV-infizierten Patienten, die eine Proteaseinhibitor-Therapie erhalten. Einige Patienten benötigten entweder eine Einleitung oder eine Dosisanpassung von Insulin oder oral Hypoglykämika zur Behandlung dieser Ereignisse. In einigen Fällen Diabetiker Ketoazidose ist aufgetreten. Bei Patienten, die Protease abbrachen Inhibitortherapie, in einigen Fällen bestand weiterhin Hyperglykämie. Weil diese Ereignisse wurden freiwillig während der klinischen Praxis berichtet, Schätzungen der Häufigkeit kann nicht gemacht werden und ein kausaler Zusammenhang zwischen Proteaseinhibitor-Therapie und Diese Ereignisse wurden nicht festgestellt.

Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen aufgrund von Drogen Wechselwirkungen

Einleitung von CRIXIVAN, einem CYP3A-Inhibitor, bei Patienten Erhalt von durch CYP3A metabolisierten Medikamenten oder Einleitung von Medikamenten Durch CYP3A metabolisiert bei Patienten, die bereits CRIXIVAN erhalten, kann das Plasma erhöht werden Konzentrationen von durch CYP3A metabolisierten Medikamenten. Einleitung von Medikamenten Das Hemmen oder Induktion von CYP3A kann die Konzentrationen von erhöhen oder verringern CRIXIVAN. Diese Wechselwirkungen können führen zu:

• Möglicherweise klinisch signifikante Nebenwirkungen Dies führt zu schweren, lebensbedrohlichen oder tödlichen Ereignissen durch eine stärkere Exposition von Begleitmedikamente.
• Klinisch signifikante Nebenwirkungen von größer Expositionen von CRIXIVAN .
• Verlust der therapeutischen Wirkung von CRIXIVAN und möglich Entwicklung des Widerstands.

In Tabelle 9 finden Sie Schritte, um diese zu verhindern oder zu verwalten und bekannte signifikante Arzneimittelwechselwirkungen, einschließlich Dosierungsempfehlungen. Berücksichtigen Sie das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen vor und während CRIXIVAN Therapie; Überprüfung von Begleitmedikamenten während der CRIXIVAN-Therapie; und überwachen für die mit den Begleitmedikamenten verbundenen Nebenwirkungen.

Gleichzeitige Anwendung von CRIXIVAN mit Lovastatin oder Simvastatin ist aufgrund eines erhöhten Myopathierisikos kontraindiziert, einschließlich Rhabdomyolyse. Bei gleichzeitiger Anwendung von CRIXIVAN ist Vorsicht geboten mit Atorvastatin oder Rosuvastatin. Titrieren Sie Atorvastatin und Rosuvastatin Dosen sorgfältig und verwenden Sie die niedrigste notwendige Dosis mit CRIXIVAN. (Siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen.)

Midazolam wird durch CYP3A4 weitgehend metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung mit CRIXIVAN mit oder ohne Ritonavir kann eine große Ursache verursachen Erhöhung der Konzentration dieses Benzodiazepins. Keine Arzneimittelwechselwirkungsstudie wurde für die gleichzeitige Anwendung von CRIXIVAN mit Benzodiazepinen durchgeführt. Basierend auf Daten anderer CYP3A4-Inhibitoren, Plasmakonzentrationen von Midazolam Es wird erwartet, dass sie signifikant höher sind, wenn Midazolam oral verabreicht wird. Daher sollte CRIXIVAN nicht zusammen mit oraler Verabreichung verabreicht werden Midazolam (siehe KONTRAINDIKATIONEN), während Vorsicht geboten ist gleichzeitige Anwendung von CRIXIVAN und parenteralem Midazolam. Daten von gleichzeitig Die Verwendung von parenteralem Midazolam mit anderen Proteaseinhibitoren lässt auf eine mögliche schließen 3-4-facher Anstieg der Midazolam-Plasmaspiegel. Wenn CRIXIVAN mit oder ohne Ritonavir wird zusammen mit parenteralem Midazolam verabreicht, es sollte in einem durchgeführt werden Einstellung, die eine genaue klinische Überwachung und angemessene medizinische Versorgung gewährleistet Management bei Atemdepression und / oder längerer Sedierung. Dosierung Eine Reduktion für Midazolam sollte in Betracht gezogen werden, insbesondere wenn mehr als eine einzige vorliegt Die Dosis von Midazolam wird verabreicht.

Bei der Verschreibung ist besondere Vorsicht geboten Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil bei Patienten, die Indinavir erhalten. Die gleichzeitige Anwendung von CRIXIVAN mit diesen Medikamenten wird erwartet die Plasmakonzentrationen von Sildenafil, Tadalafil und erheblich erhöhen Vardenafil und kann zu einer Zunahme unerwünschter Ereignisse führen, einschließlich Hypotonie, visuelle Veränderungen und Priapismus, die mit Sildenafil in Verbindung gebracht wurden Tadalafil und Vardenafil (siehe KONTRAINDIKATIONEN und VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen und PATIENTE INFORMATIONEN, und die Vollständige Verschreibungsinformationen des Herstellers für Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil).

Gleichzeitige Anwendung von CRIXIVAN und St. Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder Produkte, die St. Johanniskraut wird nicht empfohlen. Coadministration von CRIXIVAN und St. Es wurde gezeigt, dass Johns Würze erheblich abnimmt Indinavir-Konzentrationen (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, DROGEN INTERAKTIONEN) und kann zum Verlust der virologischen Reaktion führen und möglich Resistenz gegen CRIXIVAN oder gegen die Klasse der Proteaseinhibitoren.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Allgemeines

Indirekte Hyperbilirubinämie trat häufig auf während der Behandlung mit CRIXIVAN und wurde selten in Verbindung gebracht Zunahme der Serumtransaminasen (siehe auch NEBENWIRKUNGEN, Klinisch Versuche und Post-Marketing-Erfahrung). Es ist nicht bekannt, ob CRIXIVAN verschlimmert die physiologische Hyperbilirubinämie bei Neugeborenen. (Sehen Schwangerschaft.)

Tubulointerstitielle Nephritis

Berichte über tubulointerstitielle Nephritis mit medullärem Mittel Verkalkung und kortikale Atrophie wurden bei Patienten mit beobachtet asymptomatische schwere Leukozyturie (> 100 Zellen / Hochleistungsfeld). Patienten mit asymptomatischer schwerer Leukozyturie sollte genau verfolgt und überwacht werden häufig mit Urinalyses. Eine weitere diagnostische Bewertung kann gerechtfertigt sein, und Das Absetzen von CRIXIVAN sollte bei allen Patienten mit schweren Erkrankungen in Betracht gezogen werden Leukozyturie.

Das Immunrekonstitutionssyndrom wurde in berichtet Patienten, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt wurden, einschließlich CRIXIVAN . Während der Anfangsphase der antiretroviralen Kombinationsbehandlung Patienten, deren Reaktionen des Immunsystems können eine entzündliche Reaktion auf träge oder entwickeln verbleibende opportunistische Infektionen (wie Mycobacterium avium Infektion, Cytomegalovirus Pneumocystis jirovecii Lungenentzündung [PCP] oder Tuberkulose), die eine weitere Bewertung und Behandlung erforderlich machen kann. Autoimmun Störungen (wie Graves-Krankheit, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) Es wurde auch berichtet, dass sie bei der Einstellung der Immunrekonstitution auftreten. jedoch Die Zeit bis zum Einsetzen ist variabler und kann viele Monate nach der Einweihung auftreten der Behandlung.

Bestehende Bedingungen

Patienten mit Hämophilie: Es gab Berichte von spontanen Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A und B, die mit behandelt wurden Proteaseinhibitoren. Bei einigen Patienten war zusätzlicher Faktor VIII erforderlich. Im In vielen der gemeldeten Fälle wurde die Behandlung mit Proteaseinhibitoren fortgesetzt oder neu gestartet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen der Proteaseinhibitor-Therapie und diesen Episoden wurden nicht etabliert. (Sehen NEBENWIRKUNGEN, Nach dem Inverkehrbringen Erfahrung.)

Patienten mit Leberinsuffizienz aufgrund von Zirrhose: Bei diesen Patienten sollte die Dosierung von CRIXIVAN aufgrund von gesenkt werden verminderter Metabolismus von CRIXIVAN (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG). Patienten mit Niereninsuffizienz: Patienten mit Niereninsuffizienz waren nicht studiert.

Fette Umverteilung

Umverteilung / Ansammlung von Körperfett einschließlich zentraler Fettleibigkeit, dorsozervikale Fettvergrößerung (Büffelbuckel), periphere Verschwendung Gesichtsverschwendung, Brustvergrößerung und „Cushingoid-Aussehen“ waren beobachtet bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhielten. Der Mechanismus und Die langfristigen Folgen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Eine Kausalität Beziehung wurde nicht hergestellt.

Informationen für Patienten

Eine Erklärung gegenüber Patienten und Gesundheitsdienstleistern ist auf dem Flaschenetikett des Produkts enthalten. ALARM: Informieren Sie sich über Arzneimittel, die sollte NICHT mit CRIXIVAN eingenommen werden . Ein Patientenpaket (PPI) für CRIXIVAN steht zur Patienteninformation zur Verfügung.

CRIXIVAN ist kein Heilmittel für HIV-1-Infektionen und Patienten kann weiterhin Krankheiten im Zusammenhang mit einer HIV-1-Infektion erfahren, einschließlich opportunistische Infektionen. Die Patienten sollten unter der Obhut eines Arztes bleiben bei Verwendung von CRIXIVAN .

Patienten sollten angewiesen werden, Dinge zu vermeiden, die dies können HIV-1-Infektion auf andere übertragen.

• Teilen Sie keine Nadeln oder andere Injektionsgeräte.
• Teilen Sie keine persönlichen Gegenstände mit Blut oder Körperflüssigkeiten wie Zahnbürsten und Rasierklingen.
• Haben Sie keinen Sex ohne Schutz. Immer Üben Sie Safer Sex mit einem Latex- oder Polyurethan-Kondom, um die Wahrscheinlichkeit zu verringern des sexuellen Kontakts mit Sperma, Vaginalsekreten oder Blut.
• Nicht stillen. Wir wissen nicht, ob CRIXIVAN dies kann in Ihrer Muttermilch an Ihr Baby weitergegeben werden und ob es Ihrem Baby schaden könnte. Auch Mütter mit HIV-1 sollten nicht stillen, da HIV-1 weitergegeben werden kann das Baby in der Muttermilch.

Patienten sollten angewiesen werden, unter der Obhut von a zu bleiben Arzt bei Anwendung von CRIXIVAN und sollte die Behandlung nicht ändern oder abbrechen ohne vorher den Arzt zu konsultieren. Wenn daher eine Dosis versäumt wird, Patienten sollte die nächste Dosis zum regulären Zeitpunkt einnehmen und sollte sich nicht verdoppeln diese Dosis. Die Therapie mit CRIXIVAN sollte am eingeleitet und aufrechterhalten werden empfohlene Dosierung.

CRIXIVAN kann mit einigen Medikamenten interagieren. daher, Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt die Anwendung anderer zu melden verschreibungspflichtige, nicht verschreibungspflichtige Medikamente oder Kräuterprodukte, insbesondere St. Johns wort.

Für eine optimale Absorption sollte CRIXIVAN verabreicht werden ohne Essen, aber mit Wasser 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit. Alternativ kann CRIXIVAN zusammen mit anderen Flüssigkeiten wie Magermilch verabreicht werden Saft, Kaffee oder Tee oder mit einer leichten Mahlzeit, z.trockener Toast mit Gelee, Saft, und Kaffee mit Magermilch und Zucker; oder Cornflakes, Magermilch und Zucker (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Wirkung von Lebensmitteln auf die orale Resorption und DOSIERUNG UND VERWALTUNG). Einnahme von CRIXIVAN mit einer Mahlzeit mit hohem Kaloriengehalt, Fett, und Protein reduziert die Absorption von Indinavir.

Patienten, die eine Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) erhalten Inhibitor (Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) sollte darauf hingewiesen werden kann ein erhöhtes Risiko für PDE5-Inhibitor-assoziierte unerwünschte Ereignisse haben, einschließlich Hypotonie, visuelle Veränderungen und Priapismus und sollten unverzüglich welche melden Symptome für ihre Ärzte (siehe KONTRAINDIKATIONEN und WARNHINWEISE, DROGEN INTERAKTIONEN).

Die Patienten sollten über diese Umverteilung informiert werden oder Bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, kann es zu einer Akkumulation von Körperfett kommen und dass die Ursache und die langfristigen gesundheitlichen Auswirkungen dieser Zustände nicht bekannt sind zu dieser Zeit.

CRIXIVAN Kapseln sind feuchtigkeitsempfindlich. Patienten sollte darüber informiert werden, dass CRIXIVAN im Original gespeichert und verwendet werden sollte Behälter und Trockenmittel sollten in der Flasche bleiben.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien wurden an Mäusen und Ratten durchgeführt. Bei Mäusen wurde keine erhöhte Inzidenz eines Tumortyps beobachtet. Der höchste Die an Ratten getestete Dosis betrug 640 mg / kg / Tag. bei dieser Dosis ein statistisch signifikanter Eine erhöhte Inzidenz von Schilddrüsenadenomen wurde nur bei männlichen Ratten beobachtet. Dabei Dosis, die tägliche systemische Exposition bei Ratten war ungefähr 1,3-mal höher als tägliche systemische Exposition beim Menschen. Keine Hinweise auf Mutagenität oder Genotoxizität wurde in beobachtet in vitro mikrobielle Mutagenese (Ames) -Tests in vitro alkalisch Elutionstests für DNA-Bruch in vitro und in vivo Chromosomenaberration Studien und in vitro Säugetierzellmutagenese-Assays. Keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die Paarung, Fruchtbarkeit oder das Überleben des Embryos wurden bei weiblichen Ratten und beobachtet Bei männlichen Ratten wurden bei keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die Paarungsleistung beobachtet Dosen, die eine systemische Exposition bieten, die mit dieser vergleichbar oder geringfügig höher ist mit der klinischen Dosis. Zusätzlich wurden keine behandlungsbedingten Wirkungen beobachtet in Fruchtbarkeit oder Fruchtbarkeit von unbehandelten Frauen, die mit behandelten Männern gepaart wurden.

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C: Entwicklungstoxizität Studien wurden an Kaninchen (in Dosen von bis zu 240 mg / kg / Tag), Hunden (at Dosen bis zu 80 mg / kg / Tag) und Ratten (in Dosen bis zu 640 mg / kg / Tag). Der höchste Dosen in diesen Studien führten zu systemischen Expositionen bei diesen Arten vergleichbar zu oder etwas größer als die Exposition des Menschen. Keine behandlungsbedingte externe Bei Kaninchen oder Hunden wurden viszerale oder skelettale Veränderungen beobachtet. Nein behandlungsbedingte äußere oder viszerale Veränderungen wurden bei Ratten beobachtet. Die behandlungsbedingte Zunahme der Kontrollen bei der Inzidenz überzähliger Rippen (bei Expositionen bei oder unter denen beim Menschen) und von Halsrippen (bei Expositionen vergleichbar mit oder etwas größer als die beim Menschen) wurden bei Ratten gesehen. Im alle drei Arten, keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf das embryonale / fetale Überleben oder fetale Gewichte wurden beobachtet.

Bei Kaninchen in einer mütterlichen Dosis von 240 mg / kg / Tag kein Medikament wurde 1 Stunde nach der Dosierung im fetalen Plasma nachgewiesen. Fetale Plasmadrogenspiegel 2 Stunden nach der Dosierung betrugen ungefähr 3% der mütterlichen Plasmadrogenspiegel. Im Hunde waren bei einer mütterlichen Dosis von 80 mg / kg / Tag fetale Plasma-Arzneimittelwerte ungefähr 50% der mütterlichen Plasmadrogenspiegel sowohl 1 als auch 2 Stunden später Dosierung. Bei Ratten in mütterlichen Dosen von 40 und 640 mg / kg / Tag fetales Plasmadrogen Die Spiegel betrugen ungefähr 10 bis 15% und 10 bis 20% des mütterlichen Plasmadrogens Stufen 1 bzw. 2 Stunden nach der Dosierung.

Indinavir wurde Rhesusaffen während des drittes Schwangerschaftstrimester (in Dosen von bis zu 160 mg / kg zweimal täglich) und zu Rhesusaffen bei Neugeborenen (in Dosen von bis zu 160 mg / kg zweimal täglich). Bei Verabreichung Indinavir verursachte bei Neugeborenen eine Verschlimmerung der vorübergehenden physiologischen Hyperbilirubinämie bei dieser Art nach der Geburt gesehen; Serumbilirubinwerte waren ungefähr vierfach über Kontrollen bei 160 mg / kg zweimal täglich. Eine ähnliche Exazerbation tat es nicht bei Neugeborenen nach einer Uterusexposition gegenüber Indinavir während des dritten auftreten Trimester der Schwangerschaft. Bei Rhesusaffen waren fetale Plasma-Arzneimittelspiegel ungefähr 1 bis 2% der mütterlichen Plasmadrogenspiegel ungefähr 1 Stunde später mütterliche Dosierung bei 40, 80 oder 160 mg / kg zweimal täglich.

Während der Behandlung mit CRIXIVAN ist eine Hyperbilirubinämie aufgetreten (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN und NEBENWIRKUNGEN). Es ist nicht bekannt, ob CRIXIVAN, das der Mutter in der Perinatalperiode verabreicht wird, wird sich verschlimmern physiologische Hyperbilirubinämie bei Neugeborenen.

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien in schwangere Patienten. CRIXIVAN sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn die Der potenzielle Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Eine CRIXIVAN-Dosis von 800 mg alle 8 Stunden (mit Zidovudin 200 mg alle 8 Stunden und Lamivudin 150 mg zweimal täglich) wurde bei 16 HIV-infizierten untersucht schwangere Patienten nach 14 bis 28 Schwangerschaftswochen bei der Einschreibung (Studie PACTG 358). Angesichts der wesentlich geringeren beobachteten Antepartum-Expositionen und der begrenzten Daten in dieser Patientenpopulation, Indinavir-Verwendung wird in nicht empfohlen HIV-infizierte schwangere Patienten (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Schwanger Patienten).

Antiretrovirales Schwangerschaftsregister

Überwachung der mütterlich-fetalen Ergebnisse schwangerer Patienten CRIXIVAN ausgesetzt, wurde ein antiretrovirales Schwangerschaftsregister eingerichtet. Ärzte werden aufgefordert, Patienten unter der Rufnummer 1-800-258-4263 zu registrieren.

Stillende Mütter

Studien an stillenden Ratten haben dies gezeigt Indinavir wird in die Milch ausgeschieden. Obwohl nicht bekannt ist, ob CRIXIVAN ist In die Muttermilch ausgeschieden, besteht die Möglichkeit von Nebenwirkungen Indinavir bei stillenden Säuglingen. Mütter sollten angewiesen werden, abzubrechen Stillen, wenn sie CRIXIVAN erhalten. Dies stimmt mit dem überein Empfehlung der US-amerikanischen Gesundheitszentren für die Kontrolle von Krankheiten und Prävention, dass HIV-infizierte Mütter ihre Säuglinge nicht stillen, um dies zu vermeiden Risiko einer postnatalen Übertragung von HIV .

Pädiatrische Anwendung

Das optimale Dosierungsschema für die Verwendung von Indinavir in pädiatrische Patienten wurden nicht nachgewiesen. Eine Dosis von 500 mg / m² alle acht Stunden wurden in unkontrollierten Studien von 70 Kindern im Alter von 3 bis 18 Jahren untersucht Alter. Die pharmakokinetischen Profile von Indinavir bei dieser Dosis waren nicht vergleichbar zu Profilen, die zuvor bei Erwachsenen beobachtet wurden, die die empfohlene Dosis erhalten (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Pädiatrisch). Obwohl Virussuppression war beobachtet bei einigen der 32 Kinder, denen dieses Regime gefolgt wurde Nach 24 Wochen wurde eine wesentlich höhere Nephrolithiasis-Rate gemeldet, als im Vergleich zu historischen Daten von Erwachsenen (siehe WARNHINWEISE, Nephrolithiasis / Urolithiasis). Ärzte, die die Anwendung von Indinavir bei pädiatrischen Patienten ohne andere in Betracht ziehen Proteaseinhibitoroptionen sollten sich der begrenzten verfügbaren Daten bewusst sein diese Population und das erhöhte Risiko einer Nephrolithiasis.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien zu CRIXIVAN umfassten nicht ausreichend Anzahl der Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie ansprechen anders als jüngere Fächer. Im Allgemeinen Dosisauswahl für ältere Menschen Der Patient sollte vorsichtig sein und die größere Häufigkeit von Abnahmen widerspiegeln Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und Begleiterkrankungen oder andere Arzneimittel Therapie.

(auch sehen KONTRAINDIKATIONEN, WARNHINWEISE, VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen) Indinavir ist ein Inhibitor des Cytochrom P450-Isoform CYP3A4. Koadministration von CRIXIVAN und Medikamente, die hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden, können zu erhöhtem Plasma führen Konzentrationen des anderen Arzneimittels, die sein Arzneimittel erhöhen oder verlängern könnten therapeutische und nachteilige Wirkungen (siehe KONTRAINDIKATIONEN und WARNHINWEISE). Basierend auf in vitro Daten in menschlichen Lebermikrosomen, Indinavir hemmt nicht CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 und CYP2B6. Indinavir kann jedoch ein schwacher Inhibitor sein von CYP2D6.

Indinavir wird durch CYP3A4 metabolisiert. Drogen, die induzieren Es ist zu erwarten, dass die CYP3A4-Aktivität die Clearance von Indinavir erhöht was zu verringerten Plasmakonzentrationen von Indinavir führt. Gleichzeitige Verwaltung von CRIXIVAN und andere Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen, können die Clearance von Indinavir verringern und kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Indinavir führen.

Arzneimittelwechselwirkungsstudien wurden mit CRIXIVAN und durchgeführt andere Medikamente, die wahrscheinlich gleichzeitig verabreicht werden, und einige Medikamente, die üblicherweise als Sonden verwendet werden für pharmakokinetische Wechselwirkungen. Die Auswirkungen der gleichzeitigen Anwendung von CRIXIVAN Zu AUC sind Cmax und Cmin in Tabelle 2 zusammengefasst (Wirkung anderer Arzneimittel auf Indinavir) und Tabelle 3 (Wirkung von Indinavir auf andere Arzneimittel). Zur Information zu klinischen Empfehlungen siehe Tabelle 9 in VORSICHTSMASSNAHMEN.

Tabelle 2: Arzneimittelwechselwirkungen: Pharmakokinetische Parameter für Indinavir in Gegenwart des zusammen verabreichten Arzneimittels (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Tabelle 9 für empfohlene Änderungen in Dosis oder Regime)

Tabelle 3: Arzneimittelwechselwirkungen: Pharmakokinetische Parameter für gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel in Gegenwart von Indinavir (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Tabelle 9 für Empfohlene Änderungen in Dosis oder Regime)

Delavirdine

Delavirdin hemmt den Metabolismus von Indinavir wie z die gleichzeitige Anwendung von 400 mg oder 600 mg Indinavir dreimal täglich mit 400 mg Delavirdin verändern dreimal täglich die AUC, Cmax und Cmin von Indinavir (siehe Tabelle) 2). Indinavir hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Delavirdin (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Begleitende Therapie, Delavirdine), basierend auf einem Vergleich mit historische pharmakokinetische Delavirdin-Daten.

Methadon

Verabreichung von Indinavir (800 mg alle 8 Stunden) mit Methadon (20 mg bis 60 mg täglich) für eine Woche bei Patienten unter Methadon Die Wartung führte zu keiner Änderung der Methadon-AUC. Basierend auf einem Vergleich zu historische Daten, es gab wenig oder keine Veränderung in der Indinavir AUC .

Ritonavir

Im Vergleich zu historischen Daten bei Patienten, die erhalten haben Indinavir 800 mg alle 8 Stunden allein, zweimal tägliche gleichzeitige Anwendung zu Es traten zwei Wochen lang Freiwillige von Indinavir 800 mg und Ritonavir mit Nahrungsmitteln auf bei einer 2,7-fachen Erhöhung der Indinavir-AUC24h eine 1,6-fache Erhöhung der Indinavir-Cmax und eine 11-fache Erhöhung des Indinavir-Cmin für eine 100-mg-Ritonavir-Dosis und a 3,6-fache Erhöhung der Indinavir-AUC24h, eine 1,8-fache Erhöhung der Indinavir-Cmax und eine 24-fache Erhöhung des Indinavir-Cmin für eine 200-mg-Ritonavir-Dosis. Im selben Studie, zweimal tägliche gleichzeitige Anwendung von Indinavir (800 mg) und Ritonavir (100 oder 200 mg) führten zu einem Anstieg der AUC24h von Ritonavir gegenüber den gleichen Dosen von Ritonavir allein (siehe Tabelle 3).

Sildenafil

Die Ergebnisse einer veröffentlichten Studie an HIV-infizierten Männern (n = 6) gab an, dass Indinavir (800 mg alle 8 Stunden) gleichzeitig verabreicht wird chronisch) mit einer Einzeldosis von 25 mg Sildenafil führte ein Anstieg von 11% im Durchschnitt AUC0-8hr Indinavir und ein Anstieg des durchschnittlichen Indinavir-Peaks um 48% Konzentration (Cmax) im Vergleich zu 800 mg alle 8 Stunden allein. Durchschnittliches Sildenafil Die AUC wurde nach gleichzeitiger Anwendung von Sildenafil und um 340% erhöht Indinavir im Vergleich zu historischen Daten nach Verabreichung von Sildenafil allein (siehe KONTRAINDIKATIONEN, WARNHINWEISE, Drogeninteraktionen und VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen).

Vardenafil

Indinavir (800 mg alle 8 Stunden) zusammen mit a Die 10-mg-Einzeldosis Vardenafil führte zu einem 16-fachen Anstieg von Vardenafil AUC, eine 7-fache Zunahme von Vardenafil Cmax und eine 2-fache Zunahme von Vardenafil Halbwertszeit (siehe WARNHINWEISE, Drogeninteraktionen und VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen).

Schwangerschaftskategorie C: Entwicklungstoxizität Studien wurden an Kaninchen (in Dosen von bis zu 240 mg / kg / Tag), Hunden (at Dosen bis zu 80 mg / kg / Tag) und Ratten (in Dosen bis zu 640 mg / kg / Tag). Der höchste Dosen in diesen Studien führten zu systemischen Expositionen bei diesen Arten vergleichbar zu oder etwas größer als die Exposition des Menschen. Keine behandlungsbedingte externe Bei Kaninchen oder Hunden wurden viszerale oder skelettale Veränderungen beobachtet. Nein behandlungsbedingte äußere oder viszerale Veränderungen wurden bei Ratten beobachtet. Die behandlungsbedingte Zunahme der Kontrollen bei der Inzidenz überzähliger Rippen (bei Expositionen bei oder unter denen beim Menschen) und von Halsrippen (bei Expositionen vergleichbar mit oder etwas größer als die beim Menschen) wurden bei Ratten gesehen. Im alle drei Arten, keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf das embryonale / fetale Überleben oder fetale Gewichte wurden beobachtet.

Bei Kaninchen in einer mütterlichen Dosis von 240 mg / kg / Tag kein Medikament wurde 1 Stunde nach der Dosierung im fetalen Plasma nachgewiesen. Fetale Plasmadrogenspiegel 2 Stunden nach der Dosierung betrugen ungefähr 3% der mütterlichen Plasmadrogenspiegel. Im Hunde waren bei einer mütterlichen Dosis von 80 mg / kg / Tag fetale Plasma-Arzneimittelwerte ungefähr 50% der mütterlichen Plasmadrogenspiegel sowohl 1 als auch 2 Stunden später Dosierung. Bei Ratten in mütterlichen Dosen von 40 und 640 mg / kg / Tag fetales Plasmadrogen Die Spiegel betrugen ungefähr 10 bis 15% und 10 bis 20% des mütterlichen Plasmadrogens Stufen 1 bzw. 2 Stunden nach der Dosierung.

Indinavir wurde Rhesusaffen während des drittes Schwangerschaftstrimester (in Dosen von bis zu 160 mg / kg zweimal täglich) und zu Rhesusaffen bei Neugeborenen (in Dosen von bis zu 160 mg / kg zweimal täglich). Bei Verabreichung Indinavir verursachte bei Neugeborenen eine Verschlimmerung der vorübergehenden physiologischen Hyperbilirubinämie bei dieser Art nach der Geburt gesehen; Serumbilirubinwerte waren ungefähr vierfach über Kontrollen bei 160 mg / kg zweimal täglich. Eine ähnliche Exazerbation tat es nicht bei Neugeborenen nach einer Uterusexposition gegenüber Indinavir während des dritten auftreten Trimester der Schwangerschaft. Bei Rhesusaffen waren fetale Plasma-Arzneimittelspiegel ungefähr 1 bis 2% der mütterlichen Plasmadrogenspiegel ungefähr 1 Stunde später mütterliche Dosierung bei 40, 80 oder 160 mg / kg zweimal täglich.

Während der Behandlung mit CRIXIVAN ist eine Hyperbilirubinämie aufgetreten (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN und NEBENWIRKUNGEN). Es ist nicht bekannt, ob CRIXIVAN, das der Mutter in der Perinatalperiode verabreicht wird, wird sich verschlimmern physiologische Hyperbilirubinämie bei Neugeborenen.

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien in schwangere Patienten. CRIXIVAN sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn die Der potenzielle Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Eine CRIXIVAN-Dosis von 800 mg alle 8 Stunden (mit Zidovudin 200 mg alle 8 Stunden und Lamivudin 150 mg zweimal täglich) wurde bei 16 HIV-infizierten untersucht schwangere Patienten nach 14 bis 28 Schwangerschaftswochen bei der Einschreibung (Studie PACTG 358). Angesichts der wesentlich geringeren beobachteten Antepartum-Expositionen und der begrenzten Daten in dieser Patientenpopulation, Indinavir-Verwendung wird in nicht empfohlen HIV-infizierte schwangere Patienten (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Schwanger Patienten).

Antiretrovirales Schwangerschaftsregister

Überwachung der mütterlich-fetalen Ergebnisse schwangerer Patienten CRIXIVAN ausgesetzt, wurde ein antiretrovirales Schwangerschaftsregister eingerichtet. Ärzte werden aufgefordert, Patienten unter der Rufnummer 1-800-258-4263 zu registrieren.

Klinische Studien bei Erwachsenen

Nephrolithiasis / Ulolithiasis, einschließlich Flankenschmerzen mit oder ohne Hämaturie (einschließlich mikroskopischer Hämaturie) wurde in berichtet ungefähr 12,4% (301/2429; Bereich über einzelne Studien hinweg: 4,7% bis 34,4%) von Patienten, die CRIXIVAN in der empfohlenen Dosis in klinischen Studien mit erhalten eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 47 Wochen (Bereich: 1 Tag bis 242 Wochen; 2238 Patientenjahre Follow-up). Die kumulative Häufigkeit von Nephrolithiasis-Ereignissen nimmt mit zu Dauer der Exposition gegenüber CRIXIVAN; Das Risiko bleibt jedoch im Laufe der Zeit bestehen relativ konstant. Von den mit CRIXIVAN behandelten Patienten, die sich entwickelten Nephrolithiasis / Eurolithiasis in klinischen Studien während der Doppelblindphase Es wurde berichtet, dass 2,8% (7/246) Hydronephrose und 4,5% (11/246) entwickeln stent Platzierung unterzogen. Nach der akuten Episode 4,9% (12/246) von Patienten brachen die Therapie ab. (Sehen WARNHINWEISE und DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Nephrolithiasis / Urolithiasis.)

Asymptomatische Hyperbilirubinämie (totales Bilirubin ≥ 2,5 mg / dl), die überwiegend als erhöhtes indirektes Bilirubin gemeldet wurden, hat trat bei ungefähr 14% der mit CRIXIVAN behandelten Patienten auf. In <1% dies war mit Erhöhungen in ALT oder AST verbunden .

Hyperbilirubinämie und Nephrolithiasis / Eurolithiasis trat häufiger bei Dosen über 2,4 g / Tag auf als bei Dosen ≤ 2,4 g / Tag.

Klinische unerwünschte Erfahrungen in ≥ 2% von Patienten, die allein mit CRIXIVAN, CRIXIVAN in Kombination mit Zidovudin behandelt wurden oder Zidovudin plus Lamivudin, Zidovudin allein oder Zidovudin plus Lamivudin sind in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: Klinische unerwünschte Erfahrungen in ≥ 2% gemeldet von Patienten

In Phase I und II kontrolliert In Studien wurden die folgenden unerwünschten Ereignisse signifikant häufiger gemeldet häufig von jenen, die auf die Arme randomisiert sind, die CRIXIVAN enthalten, als von diesen randomisiert zu Nukleosidanaloga: Hautausschlag, Infektion der oberen Atemwege, trocken Haut, Pharyngitis, Geschmacksperversion.

Ausgewähltes Labor Anomalien von schwerer oder lebensbedrohlicher Intensität, die bei Patienten berichtet wurden behandelt mit CRIXIVAN allein, CRIXIVAN in Kombination mit Zidovudin oder Zidovudin plus Lamivudin, Zidovudin allein oder Zidovudin plus Lamivudin sind dargestellt in Tabelle 11.

Tabelle 11: Ausgewählte Laboranomalien von Schwerem oder lebensbedrohliche Intensität, die in den Studien 028 und ACTG 320 gemeldet wurde

Post-Marketing-Erfahrung

Körper als Ganzes: Umverteilung / Anhäufung von Körperfett (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Fette Umverteilung).

Herz-Kreislauf-System: Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich Myokardinfarkt und Angina pectoris; zerebrovaskuläre Störung.

Verdauungssystem: Leberfunktion Anomalien; Hepatitis einschließlich Berichten über Leberversagen (siehe WARNHINWEISE); Pankreatitis; Gelbsucht; Bauchdistanz; Dyspepsie.

Hämatologisch: spontan erhöht Blutungen bei Patienten mit Hämophilie (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN); akut hämolytisch Anämie (siehe WARNHINWEISE).

Endokrin / Stoffwechsel: neu auftretender Diabetes Mellitus, Verschlimmerung des bereits bestehenden Diabetes mellitus, Hyperglykämie (siehe WARNHINWEISE).

Überempfindlichkeit: anaphylaktoide Reaktionen; Urtikaria; Vaskulitis.

Bewegungsapparat: Arthralgie, Periarthritis.

Nervensystem / Psychiatrie: orale Parästhesie; Depression.

Haut- und Hautanhang: Ausschlag einschließlich Erythem Multiforme- und Stevens-Johnson-Syndrom; Hyperpigmentierung; Alopezie; eingewachsen Zehennägel und / oder Paronychia; Juckreiz.

Urogenitalsystem: Nephrolithiasis / Eurolithiasis, in einigen Fällen, die zu Niereninsuffizienz oder akutem Nierenversagen führen, Pyelonephritis mit oder ohne Bakteriämie (siehe WARNHINWEISE); interstitiell Nephritis manchmal mit Indinavir-Kristallablagerungen; bei einigen Patienten die interstitielle Nephritis löste sich nach Absetzen von CRIXIVAN nicht auf; Niereninsuffizienz; Nierenversagen; Leukozyturie (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN), Kristallurie; Dysurie.

Laboranomalien

Erhöhte Serumtriglyceride; erhöhtes Serumcholesterin.

Es gab mehr als 60 Berichte über akute oder chronische Überdosierung beim Menschen (bis zum 23-fachen der empfohlenen Tagesdosis von 2400 mg) mit CRIXIVAN. Die am häufigsten berichteten Symptome waren Nieren (z., Nephrolithiasis / Ulithiasis, Flankenschmerzen, Hämaturie) und Magen-Darm (z.B.Übelkeit, Erbrechen, Durchfall).

Es ist nicht bekannt, ob CRIXIVAN durch dialyzierbar ist Peritoneal- oder Hämodialyse.

Absorption

Indinavir wurde im nüchternen Zustand mit a schnell resorbiert Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von 0,8 ± 0,3 Stunden (Mittelwert ± S.D.) (n = 11). Ein mehr als dosisproportionaler Anstieg des Indinavir-Plasmas Konzentrationen wurden über den Dosisbereich von 200-1000 mg beobachtet. Bei einer Dosierung Regime von 800 mg alle 8 Stunden, stationäre Fläche unter dem Plasma Die Konzentrationszeitkurve (AUC) betrug 30.691 ± 11.407 nM ™ ™ Stunde (n = 16), Peakplasma Die Konzentration (Cmax) betrug 12.617 ± 4037 nM (n = 16) und die Plasmakonzentration Acht Stunden nach der Dosis (Trog) waren 251 ± 178 nM (n = 16).

Wirkung von Lebensmitteln auf die orale Absorption

Verabreichung von Indinavir mit einer kalorienreichen Mahlzeit Fett und Protein (784 kcal, 48,6 g Fett, 31,3 g Protein) führten zu 77% ± 8% Verringerung der AUC und Verringerung der Cmax um 84% ± 7% (n = 10). Verwaltung mit leichtere Mahlzeiten (z.eine Mahlzeit mit trockenem Toast mit Gelee, Apfelsaft und Kaffee mit Magermilch und Zucker oder einer Mahlzeit mit Cornflakes, Magermilch und Zucker) führte zu einer geringen oder keiner Änderung der AUC-, Cmax- oder Talspiegelkonzentration.

Verteilung

Indinavir war zu ungefähr 60% an menschliches Plasma gebunden Proteine über einen Konzentrationsbereich von 81 nM bis 16.300 nM .

Stoffwechsel

Nach einer 400-mg-Dosis von 14C-Indinavir 83 ± 1% (n = 4) und 19 ± 3% (n = 6) der gesamten Radioaktivität wurden in Kot und Urin gewonnen beziehungsweise; Die Radioaktivität aufgrund des Ausgangsarzneimittels im Kot und Urin betrug 19,1% und 9,4%. Sieben Metaboliten wurden identifiziert, ein Glucuronidkonjugat und sechs oxidative Metaboliten. In vitro Studien zeigen, dass Cytochrom P-450 3A4 (CYP3A4) ist das Hauptenzym, das für die Bildung des Oxidationsmittels verantwortlich ist Metaboliten.

Beseitigung

Weniger als 20% des Indinavirs werden unverändert in der ausgeschieden Urin. Die mittlere Urinausscheidung des unveränderten Arzneimittels betrug 10,4 ± 4,9% (n = 10) und 12,0 ± 4,9% (n = 10) nach einer Einzeldosis von 700 mg bzw. 1000 mg. Indinavir wurde mit einer Halbwertszeit von 1,8 ± 0,4 Stunden (n = 10) schnell eliminiert. Eine signifikante Akkumulation wurde nach Mehrfachdosierung von jeweils 800 mg nicht beobachtet 8 Stunden.